SomaKit TOC 40 mikrogramov kit na rádiofarmakum – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

SomaKit TOC 40 mikrogramov kit na rádiofarmakum

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 40 mikrogramov edotreotidu.

Rádionuklid nie je súčasťou kitu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Kit na rádiofarmakum obsahujúci:

• prášok na injekčný roztok: injekčná liekovka obsahuje biely lyofilizovaný prášok,
• reakčný tlmivý roztok: injekčná liekovka obsahuje číry, bezfarebný roztok.

Na označenie rádionuklidom pomocou roztoku chloridu galitého (⁶⁸Ga).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tento liek je určený len na diagnostické použitie.

Po označení rádionuklidom pomocou roztoku chloridu galitého (⁶⁸Ga) je získaný roztok gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu indikovaný na zobrazenie nadmernej expresie somatostatínových receptorov pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) u dospelých pacientov s potvrdenými dobre diferencovanými gastroenteropankreatickými neuroendokrinnými nádormi (GEP-NET) alebo s podozrením na také nádory, na účely lokalizácie primárnych nádorov a ich metastáz.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liek majú podávať len zaškolení zdravotnícki pracovníci, ktorí sú technicky spôsobilí na používanie diagnostických látok využívaných v nukleárnej medicíne a na manipuláciu s nimi, a to len v zariadení špecializovanom na nukleárnu medicínu.

Dávkovanie

Odporúčaná rádioaktivita u dospelých s hmotnosťou 70 kg je 100 až 200 MBq, podávaná priamou pomalou intravenóznou injekciou.

Rádioaktivita sa prispôsobí charakteristikám pacienta, typu použitej kamery na PET a režimu snímania.

Starší

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadny osobitný režim dávkovania.

Porucha funkcie obličiek/pečene

Bezpečnosť a účinnosť gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa neskúmali.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu v pediatrických populáciách, v ktorých môže byť účinná dávka iná ako u dospelých, neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne odporúčania na používanie lieku SomaKit TOC u pediatrických pacientov.

Spôsob podávania

Liek SomaKit TOC je určený len na jednorazové intravenózne použitie.

Tento liek sa má pred podaním pacientovi označiť rádionuklidom.

Bezprostredne pred podaním injekcie sa musí meračom rádioaktivity odmerať rádioaktivita gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu.

Injekcia gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu sa musí podať intravenózne tak, aby nedošlo k lokálnej extravazácii vedúcej k neúmyselnému ožiareniu pacienta a obrazovým artefaktom.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časti 6.6 a 12.

Príprava pacienta, pozri časť 4.4.

Snímanie

Liek SomaKit TOC označený rádionuklidom je vhodný na lekárske zobrazovanie metódou PET. Snímanie musí zahŕňať celé telo od hornej časti lebky po polovicu stehna. Odporúčaný čas zobrazovania je 40 až 90 minút po podaní injekcie. Čas začiatku a trvanie snímania sa majú prispôsobiť podľa používaného zariadenia, charakteristík pacienta a nádoru, aby získané snímky mali čo najvyššiu kvalitu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo na ktorúkoľvek zložku označeného rádiofarmaka.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Potenciálna precitlivenosť alebo anafylaktické reakcie

Ak sa vyskytne precitlivenosť alebo anafylaktické reakcie, podávanie lieku sa musí ihneď ukončiť a v prípade potreby sa musí začať s intravenóznou liečbou. Z dôvodu zabezpečenia okamžitej reakcie na núdzový stav musia byť k dispozícii potrebné lieky a zariadenie, napríklad endotracheálna trubica.

Individuálne odôvodnenie pomeru prínosu a rizika

Expozícia žiareniu u každého pacienta musí byť odôvodnená pravdepodobným prínosom. Podávaná rádioaktivita má byť v každom prípade čo najnižšia, ale dostatočná na získanie potrebných diagnostických informácií.

Porucha funkcie obličiek/pečene

Vzhľadom na možné zvýšenie expozície žiareniu je potrebné dôkladne posúdiť pomer prínosu a rizika u týchto pacientov.

Pediatrická populácia

Informácie o použití v pediatrickej populácii nájdete v časti 4.2.

Príprava pacienta

Pacient má byť pred začiatkom vyšetrenia náležite hydratovaný a má sa nabádať, aby počas prvých hodín po vyšetrení čo najčastejšie močil, aby sa tak znížila expozícia žiareniu.

Chyby v interpretácii snímok gálium ⁽⁶⁸Ga) edotreotidu

Snímky gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu získané metódou PET odzrkadľujú prítomnosť somatostatínových receptorov v tkanivách.

Medzi orgány s vysokou absorpciou gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu patrí slezina, obličky, pečeň, hypofýza, štítna žľaza a nadobličky. Možno pozorovať aj vysokú fyziologickú absorpciu gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu hákovitým výbežkom pankreasu.

Zvýšená absorpcia gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu nie je špecifická pre GEP-NET. Zdravotnícki pracovníci si majú byť vedomí toho, že na stanovenie diagnózy môžu byť potrebné ďalšie zobrazovacie alebo histologické a/alebo iné relevantné vyšetrenia.

Z dôvodu fyziologickej absorpcie gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu môže byť pomocou diagnostiky zameranej na somatostatínové receptory náhodne detegovaná splenóza a intrapankreaticky uložená akcesórna slezina. Boli hlásené prípady, v ktorých bola takáto absorpcia nesprávne diagnostikovaná ako neuroendokrinné nádory, čo viedlo k zbytočnej intervencii. Pri interpretácii výsledku diagnostiky zameranej na somatostatínové receptory sa majú preto ako relevantné faktory vziať do úvahy aj poruchy sleziny (napr. splenektómia, splenóza a intrapankreaticky uložená akcesórna slezina).

Pozitívne výsledky si tiež vyžadujú preskúmanie možnosti prítomnosti iného ochorenia typického vysokou lokálnou koncentráciou somatostatínových receptorov. K zvýšeniu hustoty somatostatínových receptorov môže napríklad dôjsť aj v dôsledku týchto patologických stavov: subakútne zápaly (oblasti koncentrácie lymfocytov, vrátane reaktívnych lymfatických uzlín napríklad po očkovaní), ochorenia štítnej žľazy (napr. autonómia štítnej žľazy a Hashimotova choroba), nádory hypofýzy, neoplazmy v pľúcach (malobunkový karcinóm), meningiómy, karcinómy mliečnej žľazy, lymfoproliferatívne ochorenie (napr. Hodgkinova choroba a non-Hodgkinov lymfóm) a nádory vznikajúce v tkanive embryologicky odvodenom od neurálnej lišty (napr. paragangliómy, medulárne karcinómy štítnej žľazy, neuroblastómy, feochromocytómy).

V prípade Cushingovho syndrómu môže dlhodobé vystavenie endogénnemu hyperkortizolizmu znížiť expresiu somatostatínových receptorov a negatívne ovplyvniť výsledky zobrazovania somatostatínových receptorov pomocou gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu. U pacientov s GEP-NET a Cushingovým syndrómom sa má pred PET s použitím gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu navrhnúť normalizácia hyperkortizolizmu.

Obmedzenia zobrazovacieho vyšetrenia gálium (⁶⁸Ga) edotreotidom

Pri GEP-NET je stabilným nálezom intenzívnejšia absorpcia gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu v porovnaní s normálnym pozadím. Avšak, lézie vyskytujúce sa pri GEP-NET, ktoré nemajú dostatočnú hustotu somatostatínových receptorov, nemožno pomocou gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu zobraziť. Snímky gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu získané metódou PET sa majú používať na vizuálnu interpretáciu a na klinickú interpretáciu snímok sa nemá používať semikvantitatívne meranie absorpcie gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu.

Údaje podporujúce účinnosť gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu na predpovedanie a sledovanie terapeutickej odpovede na liečbu rádionuklidom na označenie receptora peptidu (PRRT) v histologicky potvrdenými metastatickými NET sú obmedzené (pozri časť 5.1).

Súčasné užívanie analógov somatostatínu

Zobrazovanie pomocou gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu je vhodné vykonať v deň (dni) pred nasledujúcim podaním analógu somatostatínu. Pozri časť 4.5.

Po vyšetrení

V priebehu 12 hodín po podaní sa má obmedziť blízky kontakt s dojčatami a gravidnými ženami.

Osobitné upozornenia

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Vzhľadom na kyslé pH roztoku gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu označeného rádionuklidom môže náhodná extravazácia spôsobiť lokálne podráždenie. V prípade extravazácie sa podávanie injekcie musí zastaviť, musí sa zmeniť miesto vpichu a postihnutá oblasť sa má oplachovať roztokom chloridu sodného.

Bezpečnostné opatrenia v súvislosti s rizikom pre životné prostredie nájdete v časti 6.6.

4.5 Liekové a iné interakcie

Somatostatín a jeho analógy pravdepodobne súťažia o naviazanie sa na rovnaké somatostatínové receptory. V prípade liečby pacienta analógmi somatostatínu je preto zobrazovanie pomocou gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu vhodné vykonať v deň (dni) pred nasledujúcim podaním analógu somatostatínu. Dlhodobé vystavenie endogénnemu hyperkortizolizmu môže znížiť expresiu somatostatínových receptorov a negatívne ovplyvniť výsledky zobrazovania somatostatínových receptorov pomocou gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu. U pacientov s Cushingovým syndrómom sa má pred vykonaním PET s použitím lieku SomaKit TOC zvážiť normalizácia hyperkortizolizmu.

Existujú určité dôkazy o tom, že glukokortikoidy môžu indukovať zníženie somatostatínových receptorov 2. podtypu (somatostatin subtype 2 receptors, SSTR2). Opakované podávanie vysokých dávok glukokortikoidov pred podaním gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu môžu mať za následok nedostatočnú expresiu SSTR2 na to, aby bolo možné riadne vizualizovať NET pozitívne na somatostatínové receptory.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Keď majú byť žene vo fertilnom veku podané rádiofarmaká, je dôležité zistiť, či nie je gravidná. Každá žena, ktorá nedostala menštruáciu, sa má považovať za gravidnú, kým sa nepreukáže opak. Ak sú pochybnosti o možnej gravidite ženy (ak žena nedostala menštruáciu, ak je jej menštruácia veľmi nepravidelná atď.), pacientke sa majú ponúknuť iné metódy, pri ktorých sa nepoužíva ionizačné žiarenie (ak sú takéto metódy k dispozícii).

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití tohto lieku počas gravidity. Rádionuklidové vyšetrenia vykonávané u gravidných žien zahŕňajú aj dávku žiarenia pre plod. Počas gravidity sa preto majú vykonávať len nevyhnutné vyšetrenia, ktorých pravdepodobný prínos vysoko prevýši riziko pre matku a plod.

Dojčenie

Pred podaním rádiofarmák matke, ktorá dojčí, sa má zvážiť možnosť neskoršieho podania rádionuklidu až vtedy, keď matka prestane dojčiť, ako aj najvhodnejší výber rádiofarmák, pričom treba vziať na vedomie vylučovanie rádioaktivity do materského mlieka. Ak sa podanie lieku považuje za nevyhnutné, dojčenie sa má prerušiť na 12 hodín a získané mlieko sa má zlikvidovať.

V priebehu prvých 12 hodín po podaní injekcie sa má obmedziť blízky kontakt s dojčatami.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na posúdenie vplyvu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gálium (⁶⁸Ga) edotreotid nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Expozícia ionizujúcemu žiareniu je spojená s indukciou rakoviny a potenciálom rozvoja dedičných defektov. Keďže účinná dávka pri podaní maximálnej odporúčanej rádioaktivity 200 MBq je približne 4,5 mSv, očakáva sa nízka pravdepodobnosť výskytu týchto nežiaducich reakcií.

Nežiaduce reakcie sú rozdelené do skupín podľa frekvencií konvencie MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Neznáme: bolesť v mieste vpichu injekcie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Boli hlásené prípady, v ktorých bola fyziologická absorpcia gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu tkanivom sleziny nesprávne diagnostikovaná ako neuroendokrinný nádor, čo viedlo k zbytočnej intervencii (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania žiarením pri podaní lieku sa má podľa možnosti znížiť absorbovaná dávka u pacienta zvýšením eliminácie rádionuklidu z tela prostredníctvom zvýšenej hydratácie a častého močenia. Môže byť užitočné odhadnúť podanú účinnú dávku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Diagnostické rádiofarmaká, iné diagnostické rádiofarmaká na detekciu nádorov, ATC kód: V09IX09.

Mechanizmus účinku

Gálium (⁶⁸Ga) edotreotid sa viaže na somatostatínové receptory. In vitro sa toto rádiofarmakum s vysokou afinitou viaže na SSTR2, ale v menšej miere aj na SSTR5.

Nebola hodnotená semikvantitatívna korelácia in vivo medzi absorpciou gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu v nádoroch a hustotou STTR v histopatologických vzorkách ani u pacientov s GEP-NET ani v normálnych orgánoch. Okrem toho stále nie je známe viazanie gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu in vivo na štruktúry alebo receptory iné ako SSTR.

Farmakodynamické účinky

Zdá sa, že gálium (⁶⁸Ga) edotreotid nemá pri chemických koncentráciách používaných pri diagnostických vyšetreniach žiadny klinicky významný farmakodynamický účinok. Edotreotid je analóg somatostatínu. Somatostatín je neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme, no tiež hormón, ktorý sa viaže na bunky neuroendokrinného pôvodu a inhibuje uvoľňovanie rastového hormónu, inzulínu, glukagónu a gastrínu. K dispozícii nie sú žiadne údaje o tom, či intravenózne podávanie edotreotidu vedie k odchýlke hladín gastrínu a glukagónu v sére.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Na stanovenie primárneho miesta GEP-NET v prípade zvyšujúcich sa hladín príslušného biochemického nádorového markera alebo v prípade potvrdených metastáz NET, bola citlivosť 100 % (4 z 4) a špecifickosť metódy PET s gálium (⁶⁸Ga) edotreotidom 89 % (8 z 9) na základe pacienta v retrospektívnej štúdii Gabriela et al. 2007. Miera detekcie lézií bola 75 % (3 z 4) v podskupine pacientov s neznámym miestom primárneho nádoru v prospektívnej štúdii Frillinga et al. 2010. V retrospektívnych materiáloch Schreitera et al. 2014 porovnanie medzi jednotlivcami v podskupine s 20 pacientmi preukázalo, že gálium (⁶⁸Ga) edotreotide umožnilo lokalizovať primárny nádor u 9 z 20 (45 %) pacientov, zatiaľ čo indium (¹¹¹In) pentetreotid to dokázal u 2 z 20 (10 %).

Prospektívne porovnanie medzi jednotlivcami preukázalo, že gálium (⁶⁸Ga) edotreotide dokáže detegovať lézie lepšie ako indium (¹¹¹In) pentetreotid. Miera detekcie lézií 100 % (40 z 40) v porovnaní s 85 % (34 z 40) bola pozorovaná v štúdii Hofmanna et al. 2001, do ktorej boli zaradení pacienti s histologicky preukázanými prieduškovými NET (n = 2) alebo NET strednej časti zárodočnej zažívacej trubice (n = 6). V štúdii Schreitera et al. 2007, ktorá sa vykonávala s 27 pacientmi väčšinou s GEP-NET (59 %) alebo NET s neznámou primárnym nádorom (30 %), gálium (⁶⁸Ga) edotreotid identifikoval 279 lézií v porovnaní s 157 léziami pozorovanými v prípade indium (¹¹¹In) pentetreotidu. V štúdii Van Binnebeeka et al. 2015 s 53 pacientmi s metastatickými GEP-NET [hlavne GEP-NET (n = 39) alebo NET neznámeho pôvodu (n = 6)], miera detekcie gálium (⁶⁸Ga) edotreotidom na základe lézií bola 99,9 % (1 098 z 1 099) v porovnaní so 60 % (660 z 1 099) v prípade india (¹¹¹In) pentetreotidu na základe následných skenov. V štúdii Leea et al. 2015 s 13 pacientmi s GEP-NET bolo u 10 pacientov detegovaných spolu 35 pozitívnych lézií buď pomocou metódy PET/CT s gálium (⁶⁸Ga) edotreotidom, alebo pomocou metódy SPECT/CT s použitím india (¹¹¹In) pentetreotidu, zatiaľ čo 3 pacienti nepreukázali žiadne pozitívne lézie v žiadnej z metód zobrazovania. Gálium (⁶⁸Ga) edotreotid detegoval 35 z 35 (100 %) lézií v porovnaní s 19 z 35 (54 %) v prípade metódy SPECT/CT s použitím india (¹¹¹In) pentetreotidu. V štúdii Kowalskeho et al. 2003 so 4 pacientmi s GEP-NET, preukázalo gálium (⁶⁸Ga) edotreotid lepšiu mieru detekcie na základe pacienta (100 %) ako indium (¹¹¹In) pentetreotid (50 %).

Dostupné údaje o klinickej účinnosti gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu na indikáciu predikcie a sledovania terapeutickej odpovede na liečbu rádionuklidom na označenie receptora peptidu (PRRT) v histologicky potvrdených metastatických NET sú obmedzené. Bolo predložených päť štúdií, z toho jedna bola prospektívna (Gabriel et al. 2009) a štyri retrospektívne (Kroiss et al. 2013, Ezziddin et al. 2012, Kratochwil et al. 2015 a Luboldt et al. 2010a). V štúdii Gabriela et al. 2009 pred PRRT sa gálium (⁶⁸Ga) edotreotid porovnával s metódou CT alebo MRI s použitím kritérií na hodnotenie odpovede u solídnych nádorov (RECIST). Metódy PET a CT s gálium (⁶⁸Ga) edotreotidom preukázali zhodný výsledok u 32 pacientov (70 %) a rozdiely u 14 pacientov (30 %), pričom u 9 z nich sa prejavila progresia ochorenia a u 5 remisia.

Retrospektívna štúdia Kroissa et al. 2013 s 249 pacientmi s NET preukázala, že PRRT výraze neovplyvňuje semikvantitatívnu absorpciu pri gálium (⁶⁸Ga) edotreotide v metóde PET, okrem metastáz na pečeni u pacientov s NET, no v štúdii chýbalo histologické potvrdenie. Do troch zostávajúcich retrospektívnych štúdií bola zaradená malá vzorka (v rozmedzí od 20 do 28 pacientov s GEP-NET alebo s nádorom neznámeho pôvodu) a zistilo sa, že PET sken semikvantitatívnej absorpcie gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu pred PRRT koreloval s dávkami absorbovanými nádorom na injikovanú aktivitu následného prvého cyklu liečby, líšil sa medzi tými léziami, ktoré boli klasifikované ako odpovedajúce a neodpovedajúce po troch cykloch PRRT, a pomohol rozlíšiť metastázy na pečeni od normálneho pečeňového tkaniva.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Po intravenóznej injekcii sa gálium (⁶⁸Ga) edotreotid rýchlo odbúrava z krvi prostredníctvom biexponenciálnej eliminácie rádioaktivity s polčasmi 2,0 ± 0,3 min., resp. 48 ± 7 min.

Absorpcia orgánmi

Orgánom s najvyššou absorpciou gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu je slezina, po nej nasledujú obličky. Absorpcia v pečeni, hypofýze, štítnej žľaze a nadobličkách je nižšia. Možno tiež pozorovať vysokú fyziologickú absorpciu gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu v podkove pankreasu. Po 50 minútach od intravenózneho podania dosahuje akumulácia gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu maximálnu stabilnú úroveň vo všetkých orgánoch.

Preukázalo sa, že v normálnych dospelých ľudských tkanivách je absorpcia orgánmi závislá od veku a takisto prevažne nezávislá od pohlavia (s výnimkou štítnej žľazy a hlavy pankreasu).

Eliminácia

Po 4 hodinách od intravenóznej injekcie gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu sa v sére nezistili žiadne rádioaktívne metabolity.

Približne 16 % rádioaktivity gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu sa z tela odstráni močom počas prvých štyroch hodín po podaní injekcie. Peptid sa vylučuje obličkami ako neporušená zlúčenina.

Polčas

Keďže rýchlosť eliminácie je podstatne nižšia ako fyzikálny polčas gália ⁶⁸Ga (68 min.), biologický polčas bude mať len malý vplyv na účinný polčas lieku, ktorý bude teda podľa očakávania o niečo nižší ako 68 minút.

Porucha funkcie obličiek/pečene

Farmakokinetické vlastnosti u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli charakterizované.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje neodhalili žiadne osobitné riziko gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu pre ľudí.

Pri hodnotení miestnej tolerancie sa u niektorých zvierat zistili mierne až stredne závažné prejavy zápalu v perivaskulárnej oblasti, čo možno prisúdiť kyslému pH roztoku.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility, embryológie, mutagenicity ani dlhodobej karcinogenity.

Pokiaľ ide o novú pomocnú látku (1,10-fenantrolín), v štúdii toxicity vykonanej s kitom SomaKit TOC obsahujúcou aj 1,10-fenantrolín v dávke 400-krát vyššej ako dávka u človeka sa nepozorovali žiadne prejavy toxicity.

V štúdiách genotoxicity 1,10-fenantrolínu, ktoré sú dostupné v literatúre, sa zistili negatívne výsledky v teste bakteriálnej mutácie (Amesov test), kým v teste s myšacím lymfómom sa zistila možná genotoxicita pri koncentráciách 750-krát vyšších ako maximálna koncentrácia 1,10-fenantrolínu v krvi dosiahnuteľná u pacientov. Aj keby sa však ako najhorší scenár použili limity genotoxických a karcinogénnych nečistôt, riziko spojené so stopovým množstvom 1,10-fenantrolínu v lieku SomaKit TOC sa považuje za zanedbateľné v dávke, ktorá sa má podávať pacientom: expozícia 1,10-fenantrolínu (5 µg/dávku) je 24-krát nižšia ako prípustný denný príjem genotixických nečistôt (120 µg/deň pre expozície < 1 mesiac).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok

1,10-fenantrolín

kyselina gentisová

manitol (E421)

Tlmivý roztok

kyselina mravčia

hydroxid sodný (E524)

voda na injekcie

Po označení rádionuklidom obsahuje získaný roztok ako pomocnú látku aj kyselinu chlorovodíkovú z eluátu generátora.

6.2 Inkompatibility

Označovanie molekúl nosiča rádionuklidom pomocou chloridu galitého (⁶⁸Ga) je veľmi citlivé na prítomnosť stopových kovových nečistôt. Majú sa používať jedine injekčné striekačky a injekčné ihly, ktoré sú schopné minimalizovať množstvo stopových kovových nečistôt (napríklad plastové striekačky a nekovové ihly alebo ihly potiahnuté silikónom).

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 12.

6.3 Čas použiteľnosti

Kit v predajnom balení

2 roky.

Po označení rádionuklidom

4 hodiny.

Po označení rádionuklidom uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa liek nepoužije ihneď, čas a podmienky uchovávania pred použitím sú na zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C až 8°C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po označení lieku rádionuklidom, pozri časť 6.3.

Rádiofarmaká sa majú uchovávať v súlade s vnútroštátnymi predpismi týkajúcimi sa rádioaktívnych materiálov.

6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenie na použitie

Každé balenie obsahuje:

• jednu injekčnú liekovku s práškom na injekčný roztok: 10 ml injekčná liekovka zo skla typu I so zátkou z brómobutylovej gumy uzavretá vyklápacím viečkom. Každá injekčná liekovka obsahuje 40 mikrogramov edotreotidu,
• jednu injekčnú liekovku s reakčným tlmivým roztokom: 10 ml injekčná liekovka z polyméru cyklického olefínu s teflónovou zátkou uzavretá vyklápacím viečkom. Každá injekčná liekovka obsahuje 1 ml reakčného tlmivého roztoku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné upozornenia

Rádiofarmaká môžu preberať, používať a podávať len oprávnené osoby v určených klinických zariadeniach. Ich prevzatie, uchovávanie, používanie, prenos a likvidácia podliehajú predpisom a/alebo príslušným povoleniam príslušnej oficiálnej organizácie.

Rádiofarmaká sa majú pripravovať spôsobom, ktorý zodpovedá požiadavkám na radiačnú bezpečnosť a kvalitu lieku. Majú sa dodržiavať vhodné aseptické opatrenia.

Obsah injekčných liekoviek je určený len na použitie pri príprave injekčného roztoku gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu a nemá sa priamo podávať pacientovi bez predchádzajúceho vykonania postupu prípravy.

Každá 40-mikrogramová injekčná liekovka obsahuje nadmerné množstvo lieku. Odporúča sa však pripraviť injekčnú liekovku podľa pokynov a použiť ju na podanie dávky jednému pacientovi v závislosti od rádioaktivity, ktorá sa má podať. Zvyšný materiál sa má po označení rádionuklidom a použití zlikvidovať.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Pokyny na označenie lieku rádionuklidom pred podaním, pozri časť 12.

Ak sa kedykoľvek počas prípravy tohto lieku poruší celistvosť injekčných liekoviek, liek sa nemá použiť.

Postupy podania lieku sa majú vykonať tak, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie lieku a ožiarenia pracovníkov. Povinné je primerané tienenie.

Obsah kitu pred označením rádionuklidom nie je rádioaktívny. Po pridaní roztoku chloridu galitého (⁶⁸Ga) sa však musí udržiavať primerané tienenie konečného prípravku.

Pri podávaní rádiofarmák vzniká riziko vonkajšieho ožiarenia ďalších osôb alebo kontaminácie zapríčinenej vyliatím moču, zvratkov, krvi atď. Preto sa musia dodržiavať opatrenia na ochranu pred žiarením v súlade s vnútroštátnymi predpismi.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/16/1141/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08. december 2016

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. november 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11. DOZIMETRIA

Gálium-68 sa rozpadá s polčasom 68 minút na stabilný zinok 68, a to z 89 % prostredníctvom emisie pozitrónov s priemernou energiou 836 keV, po ktorej nasleduje fotónové anihilačné žiarenie s energiou 511 keV (178 %), z 10 % prostredníctvom orbitálového zachytenia elektrónov (röntgenové alebo Augerove emisie) a z 3 % prostredníctvom 13 gama prechodov z 5 excitovaných stavov.

Dozimetria gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu sa vypočítala podľa Sandstroma et al. (2013) s použitím softvéru OLINDA/EXM 1.1 (tabuľka 1).

Tabuľka 1 Dozimetria lieku gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu

Účinná dávka v dôsledku podania rádioaktivity 200 MBq dospelému s hmotnosťou 70 kg je približne 4,2 mSv.

Pri podaní rádioaktivity 200 MBq je typická absorbovaná dávka žiarenia v kritických orgánoch 24 mGy pre stenu močového mechúra, 22 mGy pre slezinu, 16 mGy pre obličky a 15 mGy pre nadobličky.

12. POKYNY NA PRÍPRAVU RÁDIOFARMÁK

Radiačná bezpečnosť – manipulácia s liekom

Pri manipulácii s liekom SomaKit TOC označeným rádionuklidom používajte nepremokavé rukavice, účinné tienenie žiarenia a príslušné bezpečnostné opatrenia, aby ste zabránili zbytočnej expozícii žiareniu u pacienta, pracovníkov, personálu kliniky a ďalších osôb.

Rádiofarmaká majú používať zdravotnícki pracovníci, ktorí sú kvalifikovaní na základe osobitného školenia a majú skúsenosti s bezpečným používaním rádionuklidov a manipuláciou s nimi a ktorých skúsenosti a školenie schválila príslušná štátna agentúra oprávnená povoľovať používanie rádionuklidov, prípadne sa majú používať pod dohľadom takých zdravotníckych pracovníkov.

Roztok gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu sa musí pripraviť v súlade s normami ochrany pred žiarením a kvality liekov, a to najmä v súvislosti s aseptickou technikou. Ak sa kedykoľvek počas prípravy tohto lieku poruší celistvosť injekčných liekoviek, liek sa nemá použiť.

Na presné odmeranie primeraného objemu reakčného tlmivého roztoku, ktorý sa má pridať počas prípravy, sa musí použiť 1 ml plastová injekčná striekačka s malým mŕtvym priestorom. Sklenená injekčná striekačka sa nesmie použiť.

Na účely podania sa má roztok odobrať cez zátku pomocou jednodávkovej injekčnej striekačky vybavenej vhodným ochranným tienením a jednorazovou sterilnou injekčnou ihlou alebo pomocou schváleného systému na automatické podanie.

Metóda prípravy

Liek SomaKit TOC sa dodáva ako kit obsahujúci dve injekčné liekovky. Je určený na rekonštitúciu a označenie rádionuklidom pomocou roztoku chloridu galitého (⁶⁸Ga) z generátora schváleného ako liek a s eluovanou aktivitou do 1 295 MBq (35 mCi).

Preukázala sa kompatibilita týchto schválených generátorov s liekom SomaKit TOC:

• GalliaPharm, germánium-68/gálium-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga), rádionuklidový generátor (Eckert & Ziegler

  Radiopharma GmbH),

• Galli Ad, germánium-68/gálium-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga), rádionuklidový generátor (IRE-ELiT).

Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre konkrétny generátor.

Intravenózny injekčný roztok gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu sa musí pripraviť aseptickým postupom v súlade s miestnymi predpismi a podľa nasledujúcich pokynov.

Rekonštitúcia a rádionuklidové značenie pomocou generátora GalliaPharm

a. Ak je to možné, na pohodlnejšiu prípravu lieku SomaKit TOC označeného rádionuklidom sa má hneď vedľa generátora umiestniť výhrevná platňa.

b. Nastavte teplotu tieneného suchého kúpeľa s otvormi o priemere 25 mm na 95°C. Pred začatím procesu rekonštitúcie zabezpečte pomocou teplomera, aby teplota dosiahla stanovený bod a stabilizovala sa.

c. Odklopte viečko z injekčnej liekovky s práškom (1. injekčná liekovka), vhodným antiseptickým prostriedkom utrite vrchnú časť uzáveru injekčnej liekovky, aby ste dezinfikovali povrch, potom nechajte zátku oschnúť.

d. Prepichnite priehradku 1. injekčnej liekovky (prášok na injekčný roztok) 0,2 µm sterilným ventilačným filtrom, ktorý bude v procese označovania rádionuklidom udržiavať v injekčnej liekovke atmosférický tlak. Injekčná ihla s 0,2 µm sterilným ventilačným filtrom nemá nikdy prísť do kontaktu s eluátom, aby sa zabránilo kontaminácii kovmi.

e. Odklopte viečko z 2. injekčnej liekovky (reakčný tlmivý roztok), vhodným antiseptickým prostriedkom utrite vrchnú časť uzáveru injekčnej liekovky, aby ste dezinfikovali povrch, potom nechajte zátku oschnúť. Pomocou 1 ml sterilnej injekčnej striekačky s malým mŕtvym priestorom opatrne odoberte 0,5 ml reakčného tlmivého roztoku a nechajte reakčný tlmivý roztok v injekčnej striekačke až do kroku „i“.

f. Pripojte zasúvací konektor typu Luer na výstupnej hadičke generátora ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga k sterilnej injekčnej ihle (potiahnutej silikónom alebo iným vhodným materiálom schopným znížiť stopy kovových nečistôt).

g. Pripojte 1. injekčnú liekovku k výstupnej hadičke generátora zatlačením elučnej injekčnej ihly cez gumenú priehradku. Pridržte elučnú injekčnú ihlu pod injekčnou ihlou s 0,2 µm sterilným ventilačným filtrom. Zabezpečte, aby injekčné ihly neprišli do vzájomného kontaktu a nikdy neboli ponorené do eluátu.

h. Eluujte generátor priamo do 1. injekčnej liekovky (cez injekčnú ihlu) podľa návodu na použitie výrobcu generátora, aby sa prášok rekonštituoval s eluovanou aktivitou do 1 295 MBq (35 mCi). Elúciu možno vykonať ručne alebo pomocou čerpadla.

i. Na konci elúcie odpojte generátor od 1. injekčnej liekovky, vytiahnite injekčnú ihlu z gumenej priehradky a ihneď pridajte reakčný tlmivý roztok, ktorý ste si predtým pripravili do 1 ml sterilnej injekčnej striekačky. Vytiahnite injekčnú striekačku a 0,2 µm sterilný ventilačný filter a pomocou klieštikov vložte injekčnú liekovku do otvoru suchého kúpeľa zohriateho na teplotu 95°C. Nechajte injekčnú liekovku pri teplote 95°C aspoň 7 minút (nezahrievajte dlhšie ako 10 minút) bez pretrepávania alebo miešania.

j. Po 7 minútach vyberte injekčnú liekovku zo suchého kúpeľa, vložte ju do vhodne označenej olovenej tieniacej nádoby a nechajte ochladzovať na izbovú teplotu približne 10 minút. k. Odmerajte rádioaktivitu v injekčnej liekovke pomocou vhodného kalibračného systému na rádioaktivitu a zaznamenajte výsledok. Hodnotu rádioaktivity, čas kalibrácie, číslo šarže a dátum exspirácie napíšte na označenie tieniacej nádoby, ktoré je súčasťou balenia a ktoré sa má pripevniť na olovenú tieniacu nádobu po označení rádionuklidom.

l. Vykonajte kontrolu kvality podľa odporúčaných metód s cieľom overiť súlad so špecifikáciami

(pozri časť „Kontrola kvality“).

m. Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať. Použiť sa majú len číre roztoky bez viditeľných častíc. Vizuálna kontrola sa má vykonať pod tienenou clonou určenou na ochranu pred žiarením.

n. Injekčnú liekovku s roztokom gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu uchovávajte až do použitia pri teplote neprevyšujúcej 25°C. V čase podania sa liek musí odobrať asepticky v súlade s normami ochrany pred žiarením. Dávka pre pacienta sa má odmerať vhodným kalibračným systémom na rádioaktivitu bezprostredne pred podaním pacientovi. Majú sa zaznamenať aj údaje o podaní lieku.

Na Obrázku 1 sa nachádza schematické znázornenie postupu označovania rádionuklidom.

Obrázok 1 Postup označovania rádionuklidom pri použití generátora GalliaPharm

Rekonštitúcia a rádonuklidové značenie pomocou generátora Galli Ad

a. Ak je to možné, na pohodlnejšiu prípravu lieku SomaKit TOC označeného rádionuklidom sa má hneď vedľa generátora umiestniť výhrevná platňa.

b. Nastavte teplotu tieneného suchého kúpeľa s otvormi o priemere 25 mm na 95°C. Pred začatím procesu rekonštitúcie zabezpečte pomocou teplomera, aby teplota dosiahla stanovený bod a stabilizovala sa.

c. Odklopte viečko z injekčnej liekovky s práškom (1. injekčná liekovka), vhodným antiseptickým prostriedkom utrite vrchnú časť uzáveru injekčnej liekovky, aby ste dezinfikovali povrch, potom nechajte zátku oschnúť.

d. Prepichnite priehradku 1. injekčnej liekovky (prášok na injekčný roztok) 0,2 µm sterilným ventilačným filtrom, ktorý bude v procese označovania rádionuklidom udržiavať v injekčnej liekovke atmosférický tlak. Injekčná ihla s 0,2 µm sterilným ventilačným filtrom nemá nikdy prísť do kontaktu s eluátom, aby sa zabránilo kontaminácii kovmi.

e. Odklopte viečko z 2. injekčnej liekovky (reakčný tlmivý roztok), vhodným antiseptickým prostriedkom utrite vrchnú časť uzáveru injekčnej liekovky, aby ste dezinfikovali povrch, potom nechajte zátku oschnúť. Pomocou 1 ml sterilnej injekčnej striekačky s malým mŕtvym priestorom opatrne odoberte 100 µl reakčného tlmivého roztoku a nechajte reakčný tlmivý roztok v injekčnej striekačke až do kroku „g“.

f. Pomocou 5 ml sterilnej injekčnej striekačky a sterilnej injekčnej ihly (potiahnutej silikónom alebo iným vhodným materiálom schopným znížiť stopy kovových nečistôt) opatrne odoberte 4 ml vody na injekciu a rekonštituujte prášok v 1. injekčnej liekovke.

g. Pridajte reakčný tlmivý roztok, ktorý ste si predtým pripravili do 1 ml sterilnej injekčnej striekačky.

h. Pripojte zasúvací konektor typu Luer na výstupnej hadičke generátora ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga k sterilnej injekčnej ihle (potiahnutej silikónom alebo iným vhodným materiálom schopným znížiť stopy kovových nečistôt).

i. Pripojte 1. injekčnú liekovku k výstupnej hadičke generátora zatlačením elučnej injekčnej ihly cez gumenú priehradku. Pridržte elučnú injekčnú ihlu pod injekčnou ihlou s 0,2 µm sterilným ventilačným filtrom. Zabezpečte, aby injekčné ihly neprišli do vzájomného kontaktu a nikdy neboli ponorené do eluátu. Otočte gombík o 90° do plniacej polohy a skôr než otočíte gombík do začiatočnej polohy počkajte 10 sekúnd podľa návodu na použitie výrobcu generátora. j. Pomocou 0,2 µm sterilného ventilačného filtra pripojte 1. injekčnú liekovku k vákuovej injekčnej liekovke alebo k pumpe, aby sa spustila elúcia. Eluujte generátor priamo do

1. 1. injekčnej liekovky (cez injekčnú ihlu), s eluovanou aktivitou až 1 295 MBq (35 mCi). k. Na konci elúcie najprv vytiahnite injekčnú ihlu z vákuovej injekčnej liekovky, aby sa v 1. injekčnej liekovke vytvoril atmosférický tlak, potom odpojte 1. injekčnú liekovku od generátora vytiahnutím ihly z gumovej priehradky. Nakoniec vytiahnite 0,2 µm sterilný ventilačný filter a pomocou klieštikov vložte injekčnú liekovku do otvoru suchého kúpeľa zohriateho na teplotu 95 °C. Nechajte injekčnú liekovku pri teplote 95°C aspoň 7 minút (nezahrievajte dlhšie ako 10 minút) bez pretrepávania alebo miešania.

l. Po 7 minútach vyberte injekčnú liekovku zo suchého kúpeľa, vložte ju do vhodne označenej olovenej tieniacej nádoby a nechajte ochladzovať na izbovú teplotu približne 10 minút. m. Odmerajte rádioaktivitu v injekčnej liekovke pomocou vhodného kalibračného systému na rádioaktivitu a zaznamenajte výsledok. Hodnotu rádioaktivity, čas kalibrácie, číslo šarže a dátum exspirácie napíšte na označenie tieniacej nádoby, ktoré je súčasťou balenia a ktoré sa má pripevniť na olovenú tieniacu nádobu po označení rádionuklidom.

n. Vykonajte kontrolu kvality podľa odporúčaných metód s cieľom overiť súlad so špecifikáciami

(pozri časť „Kontrola kvality“).

o. Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať. Použiť sa majú len číre roztoky bez viditeľných častíc. Vizuálna kontrola sa má vykonať pod tienenou clonou určenou na ochranu pred žiarením.

p. Injekčnú liekovku s roztokom gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu uchovávajte až do použitia pri teplote neprevyšujúcej 25°C. V čase podania sa liek musí odobrať asepticky v súlade s normami ochrany pred žiarením. Dávka pre pacienta sa má odmerať vhodným kalibračným systémom na rádioaktivitu bezprostredne pred podaním pacientovi. Majú sa zaznamenať aj údaje o podaní lieku.

Na Obrázku 2 sa nachádza schematické znázornenie postupu označovania rádionuklidom.

Obrázok 2 Postup označovania rádionuklidom pri použití generátora Galli Ad

Roztok gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu je stabilný do 4 hodín od prípravy. Roztok označený rádionuklidom teda možno použiť do 4 hodín od prípravy, aby podaná rádioaktivita zodpovedala požiadavkám.

Rádioaktívny odpad sa musí zlikvidovať v súlade s príslušnými vnútroštátnymi predpismi.

Po označení rádionuklidom s použitím správneho objemu reakčného tlmivého roztoku a eluátu generátora je akékoľvek ďalšie riedenie s akýmkoľvek riedidlom zakázané.

Kontrola kvality

Tabuľka 2 Špecifikácie lieku (gálium (⁶⁸Ga) edotreotid) určeného na zobrazovanie

Kontroly kvality sa majú vykonať pod tienenou clonou určenou na účely ochrany pred žiarením.

Odporúčaná metóda stanovenia účinnosti označenia gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu:

ITLC1:

Materiál

• papier na ITLC zo sklených vlákien (napr. Agilent ITLC SGI001) vopred narezaný na prúžky
• mobilná fáza: octan amónny 1M:Metanol (1:1 V/V),
• nádoba na vývojku,
• rádiometrický skener na TLC.

Analýza vzorky

a. Nádoba s vývojkou na TLC sa pripraví naliatím mobilnej fázy do výšky 3 až 4 mm. Nádobu zakryte a nechajte dosiahnuť rovnováhu.

b. Naneste kvapku gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu na tenkú čiaru vo vzdialenosti 1 cm od spodku prúžku na ITLC.

c. Vložte prúžok na ITLC do nádoby s vývojkou a nechajte vyvíjať do vzdialenosti 9 cm od miesta nanesenia.

d. Vykonajte sken ITLC pomocou rádiometrického skenera na TLC.

e. Špecifikácie retenčného faktora (Rf):

gálium (⁶⁸Ga), ktoré nevytvorilo komplexy = 0 až 0,1,

gálium (⁶⁸Ga) edotreotid = 0,8 až 1.

Účinnosť označenia sa vypočíta integráciou vrcholu s Rf = 0 až 0,1, pričom výsledná hodnota musí byť ≤ 3 %.

ITLC2:

Materiál

• papier na ITLC zo sklených vlákien (napr. Agilent ITLC SGI001) vopred narezaný na prúžky
• mobilná fáza: citran sodný 0,1 M (pH 5) vo vode,
• nádoba na vývojku,
• rádiometrický skener na TLC.

Analýza vzorky

a. Nádoba s vývojkou na TLC sa pripraví naliatím mobilnej fázy do výšky 3 až 4 mm. Nádobu zakryte a nechajte dosiahnuť rovnováhu.

b. Naneste kvapku roztoku gálium (⁶⁸Ga) edotreotidu na tenkú čiaru vo vzdialenosti 1 cm od spodku prúžku na ITLC.

c. Vložte prúžok na ITLC do nádoby s vývojkou a nechajte vyvíjať do vzdialenosti 9 cm od miesta nanesenia.

d. Vykonajte sken ITLC pomocou rádiometrického skenera na TLC.

Špecifikácie retenčného faktora (Rf):

gálium (⁶⁸Ga) edotreotid = 0,1 až 0,2,

voľné gálium-68 = 0,9 až 1.

Účinnosť označenia sa vypočíta integráciou vrcholu s Rf = 0,9 až 1,0, pričom výsledná hodnota musí byť ≤ 2 %.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.