Soolantra 10 mg/g krém - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Soolantra 10 mg/g krém

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden gram krému obsahuje 10 mg ivermektínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Jeden gram krému obsahuje 35 mg cetylalkoholu, 25 mg stearylalkoholu, 2 mg metylparabenu (E218), 1 mg propylparabenu (E216) a 20 mg propylénglykolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dermálny krém.

Biely až bledožltý hydrofilný krém.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Soolantra je indikovaná na topickú liečbu zápalových (papulopustulóz­nych) lézií rosacey u dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Jedna aplikácia denne, podáva sa v trvaní do 4 mesiacov. Soolantru je počas liečebnej kúry potrebné aplikovať denne. Liečebnú kúru je možné opakovať.

V prípade, ak nedôjde k zlepšeniu po 3 mesiacoch, liečbu treba prerušiť.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je potrebné postupovať s opatrnosťou.

Starší pacienti

U starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania (pozri tiež časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Soolantry u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na kožné použitie.

Liek sa aplikuje na kožu v množstve vo veľkosti hrášku na každú z piatich oblastí tváre: čelo, brada, nos a obidve líca. Liek je potrebné rozotrieť v tenkej vrstve po celej koži tváre, pričom je potrebné vynechať oči, pery a sliznice.

Soolantru možno aplikovať iba na tvár.

Po aplikácii lieku je potrebné umyť si ruky.

Kozmetické prípravky sa na miesta aplikácie môžu naniesť po vysušení lieku.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Soolantra sa nesledovala u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Liek obsahuje:

• – cetylalkohol a stearylalkohol, ktoré môžu vyvolávať lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu),

• – metylparaben (E218) a propylparaben (E216), ktoré môžu spôsobovať alergické reakcie (potenciálne i oneskorené),

• – a propylénglykol, ktorý môže spôsobovať podráždenie kože.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie (pozri časť 5.2 pre Biotransformáciu).

Súčasné užívanie Soolantry s inými topickými alebo systémovo podávanými liekmi určenými na liečbu rosacey sa neskúmalo.

• V in vitro štúdiách sa dokázalo, že metabolizmus ivermektínu prebieha primárne prostredníctvom CYP3A4.

• V dôsledku toho sa odporúča opatrnosť pri súčasnom podávaní silných inhibítorov CYP3A4, keďže sa tým môže významne zvýšiť prítomnosť liečiva v plazme.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o topickom použití ivermektínu u gravidných žien. Štúdie perorálnej reprodukčnej toxicity dokázali, že ivermektín je u potkanov a králikov teratogénny (pozri časť 5.3), avšak vzhľadom na nízku systémovú expozíciu po topickej aplikácii prípravku v rámci odporúčaného dávkovania je riziko z hľadiska bezpečnosti pre ľudský plod nízke. Soolantru sa neodporúča podávať počas gravidity.

Dojčenie

Ivermektín sa po perorálnom podaní vylučuje v nízkych koncentráciách do materského mlieka. Vylučovanie do materského mlieka sa po topickej aplikácii nehodnotilo. Dostupné farmakokinetické, resp. toxikologické údaje zo štúdií na zvieratách taktiež dokázali vylučovanie ivermektínu do mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Musí sa prijať rozhodnutie o potrebe prerušiť dojčenie alebo prerušiť, resp. vysadiť terapiu Soolantrou, pričom je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos terapie pre matku.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve ivermektínu na plodnosť u ľudí. U potkanov sa pri podávaní ivermektínu nepreukázal účinok z hľadiska párenia alebo fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Soolantra nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie uvádzanými nežiaducimi reakciami sú pocit pálenia kože, podráždenie kože, svrbenie a prejavy suchej kože, ktoré sa spolu vyskytovali u < 1 % pacientov, ktorým sa tento liek aplikoval v rámci klinických skúšaní. Nežiaduce účinky bývajú zväčša mierne až stredne závažné, pričom po prerušení liečby sa zvyčajne zmiernia. Medzi pacientmi vo veku 18–65 rokov a pacientmi vo veku > 65 sa nezaznamenali významné rozdiely v profile bezpečnosti.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sa klasifikujú triedami orgánových systémov a frekvenciou výskytu podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1,000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10,000 až <1/1,000), veľmi zriedkavé (< 1/10,000), neznáme (z dostupných údajov sa nedali posúdiť) a uvádzali sa v rámci klinických štúdií Soolantry (pozri Tabuľku 1).

Tabuľka 1 – Nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú hlásené prípady predávkovania Soolantrou.

Pri náhodnom alebo výraznom vystavení sa neznámym množstvám veterinárnych liekových foriem ivermektínu u ľudí, či už perorálnym užitím, inhaláciou, injekciou alebo expozíciou na kožnom povrchu sa najčastejšie uvádzali nasledujúce nežiaduce účinky: vyrážka, opuch, bolesti hlavy, závrat, slabosť, nauzea, vracanie a hnačka. Ostatné hlásené nežiaduce účinky zahŕňajú: záchvat, ataxiu, dýchavičnosť, bolesti brucha, parestéziu, žihľavku a kontaktnú dermatitídu.

Ak je to indikované, v prípade náhodného užitia by mala podporná terapia zahŕňať parenterálne podávanie tekutín a elektrolytov, podporu dýchania (v prípade nutnosti kyslík a mechanickú ventiláciu) a prípravky na kontrolu krvného tlaku v prípade klinicky významnej hypotenzie. Ak je to potrebné, môže byť indikované vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka, a to čo najskôr, s následným podaním preháňadiel a inými bežnými antidotami za účelom prevencie absorpcie užitej látky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, ATC kód: D11AX22

Mechanizmus účinku

Ivermektín patrí do skupiny avermektínu. Protizápalové účinky avermektínu sú výsledkom inhibície tvorby zápalových cytokínov vyvolanej lipopolysacharidmi. Protizápalové vlastnosti ivermektínu topicky aplikovaného na kožu sa pozorovali na zvieracích modeloch zápalu kože. Ivermektín taktiež spôsobuje úhyn parazitov, ktorý nastáva primárne v dôsledku selektívnej a vysokoafinitnej väzby na glutamátom riadené chloridové kanály v nervových a svalových bunkách bezstavovcov. Mechanizmus účinku Soolantry v liečbe zápalových lézií pri rosacei je neznámy, môže však súvisieť s protizápalovými účinkami ivermektínu, ako i s usmrcovaním roztočov rodu Demodex, ktoré sa uvádzajú ako faktor zápalu kože.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Soolantra aplikovaná raz denne pred spaním sa hodnotila v liečbe zápalových lézií pri rosacei v dvoch randomizovaných, vehikulom kontrolovaných dvojito zaslepených klinických štúdiách, ktoré mali identický dizajn. Tieto štúdie sa vykonali v súbore 1 371 pacientov vo veku 18 a viac rokov, ktorí sa liečili raz denne v trvaní 12 týždňov buď Soolantrou, alebo vehikulom.

Celkovo bolo 96 % pacientov kaukazskej rasy a 67 % tvorili ženy. Pri použití päťstupňovej stupnice celkového hodnotenia skúšajúcim (IGA) sa stav 79 % pacientov vo východiskovom stave hodnotil ako stredne ťažký (IGA = 3) a u 21 % pacientov sa hodnotil ako ťažký (IGA = 4).

Ko-primárne parametre účinnosti v obidvoch klinických štúdiách predstavovali miera úspešnosti na základe výsledku IGA (percento pacientov „čistých” a „takmer čistých” v 12. týždni štúdie) a absolútna zmena oproti východiskovému stavu z hľadiska počtu zápalových lézií. Stupnica IGA je založená na nasledujúcich definíciách:

Tabuľka 2: Stupnica celkového hodnotenia skúšajúcim (IGA)

Výsledky obidvoch klinických štúdií dokázali, že Soolantra aplikovaná raz denne v trvaní 12 týždňov vykazovala štatistickú superioritu voči vehikulu (krém) z hľadiska miery úspešnosti IGA a absolútnej zmeny počtu zápalových lézií (p < 0,001, pozri tabuľku 3 a obrázky 1–4).

Nasledujúca tabuľka a obrázky poskytujú závery o účinnosti z obidvoch štúdií.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti

Obrázky 1 a 2: Časový priebeh miery úspešnosti IGA v týždňoch

Soolantra preukázala štatistickú superioritu oproti vehikulu v obidvoch ko-primárnych parametroch účinnosti s časom do nástupu účinku po 4 týždňoch liečby (p < 0,05).

IGA skóre sa hodnotilo počas 40-týždňového predĺženia týchto dvoch klinických štúdií a percentá pacientov liečených Soolantrou a dosahujúcich IGA skóre 0 alebo 1 pokračovali v náraste až do 52 týždňov od začiatku liečby. Miera úspešnosti (IGA = 0 alebo 1) v 52. týždni bola 71 % v štúdii 1 a 76 % v štúdii 2.

Účinnosť a bezpečnosť tohto lieku v terapii zápalových lézií pri rosacei sa taktiež hodnotili v randomizovanej a aktívne kontrolovanej klinickej štúdii zaslepenej z hľadiska skúšajúceho. Štúdia sa vykonala v súbore 962 pacientov vo veku 18 a viac rokov, ktorí sa liečili v trvaní 16 týždňov buď Soolantrou podávanou raz denne alebo krémom s obsahom metronidazolu 7,5 mg/g, ktorý sa aplikoval dvakrát denne. V tejto štúdii bolo 99,7 % pacientov kaukazskej rasy a 65,2 % bolo žien; podľa stupnice IGA sa vo východiskovom stave hodnotil stav 83,3 % pacientov ako stredne ťažký (IGA = 3) a stav 16,7 % pacientov ako ťažký (IGA = 4) (pozri obrázok 5).

Výsledky tejto štúdie dokázali štatistickú superioritu Soolantry voči krému s obsahom metronidazolu 7,5 mg/g na primárny parameter účinnosti (priemerná zmena v percente počtov zápalových lézií) so znížením 83,0 % pre ivermektín a 73,7 % pre metronidazol po 16 týždňoch liečby oproti východiskovým hodnotám (p < 0,001). Superiorita Soolantry v 16. týždni sa potvrdila na miere úspešnosti založenej na IGA a skóre absolútnej zmeny v počte zápalových lézií (sekundárne parametre (p < 0,001).

Obrázok 5:

Časový priebeh priemerného percenta zmeny v týždňoch

Približne 300 pacientov vo veku 65 a viac rokov sa liečilo v rámci všetkých klinických štúdií tohto lieku. V profiloch bezpečnosti a účinnosti sa nepozorovali žiadne významné rozdiely medzi staršími pacientmi a pacientmi vo veku od 18 do 65 rokov veku.

Profil bezpečnosti, ktorý je popísaný v časti 4.8, ostal stabilný za podmienok dlhodobej aplikácie, tak ako bol pozorovaný počas dlhodobých terapií trvajúcich až jeden rok.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Soolantrou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri papulopustulárnej rosacei (informácia o použití v pediatrii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia ivermektínu zo Soolantry sa hodnotila v klinickej štúdii u dospelých pacientov s ťažkou papulopustulárnou rosaceou v podmienkach maximálnej aplikácie. V rovnovážnom stave (po 2 týždňoch od začatia liečby) sa najvyššie priemerné koncentrácie ivermektínu v plazme (± štandardná odchýlka) dosahovali 10 ± 8 hodín po aplikácii (Cmax: 2,1 ± 1,0 ng/ml, rozsah: 0,7–4,0 ng/ml) a najvyššia priemerná hodnota AUC0–24h (± štandardná odchýlka) bola 36 ± 16 ng.h/ml (rozsah: 14–75ng.h/ml). Hladiny systémovej expozície ivermektínu dosiahli plató po dvoch týždňoch liečby (podmienky rovnovážneho stravu). Pri dlhšom trvaní liečby v rámci klinických štúdií fázy III boli hladiny systémovej expozície ivermektínu podobné tým, ktoré sa pozorovali po dvoch týždňoch liečby. V podmienkach rovnovážneho stavu boli hladiny systémovej expozície ivermektínu (AUC0–24h:36 ±16 ng.h/ml) nižšie ako tie, ktoré sa dosiahli po jednorazovej perorálnej dávke 6 mg podanej zdravým dobrovoľníkom (AUC0–24h:134 ± 66 ng.h/ml).

Distribúcia

• V in vitro štúdii sa dokázalo, že ivermektín sa z viac ako 99 % viaže na proteíny plazmy, pričom sa primárne viaže na ľudský sérový albumín. Nepozorovala sa žiadna významná väzba ivermektínu na erytrocyty.

Biotransformácia

In vitro štúdie, v ktorých sa používali ľudské hepatálne mikrozómy a rekombinantné enzýmy CYP450 dokázali, že ivermektín sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A4.

In vitro štúdie ukazujú, že ivermektín neinhibuje CYP450 izoenzýmy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 alebo 2E1. Ivermektín neindukuje expresiu enzýmov CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 alebo 3A4) v kultúre ľudských hepatocytov.

• V rámci štúdie klinickej farmakokinetiky s maximálnym použitím lieku sa identifikovali dva hlavné metabolity ivermektínu, ktoré sa hodnotili v priebehu klinických štúdií fázy II (3''-O-demetylivermektín a 4a-hydroxyivermektín). Podobne ako v prípade materskej látky, metabolity dosiahli rovnovážny stav do 2 týždňov od začatia liečby, pričom do 12 týždňov sa nezaznamenal dôkaz akumulácie. Navyše systémová expozícia metabolitov (hodnotená parametrami Cmax a AUC) dosiahnutá v rovnovážnom stave bola oveľa nižšia ako tá, ktorá sa pozorovala po perorálnom podaní ivermektínu.

Eliminácia

Priemerný terminálny polčas eliminácie bol 6 dní (priemer: 145 hodín, rozsah 92–238 hodín), vzťahoval sa na pacientov, ktorým sa liek aplikoval jedenkrát denne na kožu v trvaní 28 dní v rámci klinickej farmakokinetickej štúdie s maximálnym použitím lieku. Po topickej aplikácii Soolantry je vylučovanie liečiva závislé od absorpcie. Farmakokinetika ivermektínu sa nesledovala u pacientov poruchou funkcie obličiek a pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie po opakovanom podávaní v trvaní až do 9 mesiacov cestou dermálnej aplikácie ivermektínu vo forme dermálneho krému 10 mg/g u miniprasiatok nedokázali prítomnosť toxických účinkov alebo lokálnu toxicitu v rámci hladiny systémovej expozície porovnateľnej s klinickou expozíciou.

Ivermektín nepreukázal genotoxicitu v súbore in vitro a in vivo testov. Dvojročná štúdia karcinogénnosti prostredníctvom dermálnej aplikácie krému 10 mg/g u myší nedokázala vyšší výskyt tumorov.

Štúdie reprodukčnej toxicity po perorálnom podávaní ivermektínu preukázali teratogénne účinky u potkanov (rázštep podnebia) a králikov (karpálne flexúry) po aplikácii vysokých dávok (hranica expozície NOAEL [úroveň bez pozorovaných nežiaducich účinkov] bola minimálne 70-násobná v porovnaní s klinickou expozíciou).

Neonatálna toxicita v perorálnych štúdiách na potkanoch nesúvisela s expozíciou in utero, ale s postnatálnou expozíciou prostredníctvom materského mlieka, ktorej výsledkom boli vysoké koncentrácie ivermektínu v mozgu a plazme potomstva. Ivermektín vo forme 10 mg/g krému preukazuje kožnú dráždivosť, senzibilizačné a fotosenzibilizačné vlastnosti u morčiat, nie je však fototoxický.

Hodnotenie environmentálneho rizika (ERA)

Ivermektín je pre bezstavovce veľmi toxický, pričom riziko sa identifikovalo pre vodný kompartment, sediment, ako aj terestriálny kompartment. Pozornosť je potrebné venovať prevencii kontaminácie životného prostredia, obzvlášť v rámci vodného prostredia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Glycerol

Izopropylpalmitát

Karbomér, kopolymér

Dimetikón

Edetan disodný

Monohydrát kyseliny citrónovej

Cetylalkohol

Stearylalkohol

Makrogolcetos­tearyléter

Sorbitánstearát

Metylparaben (E218)

Propylparaben (E216)

Fenoxyetanol

Propylénglykol

Oleylalkohol

Hydroxid sodný

Purifikovaná voda

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

2 roky.

Po prvom otvorení tuby: spotrebujte do 8 týždňov.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Laminované plastové biele tuby z materiálu polyetylén (PE)/alumínium (Al)/ polyetylén (PE) s:

• – Bielou hlavou z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) a polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom pre 15 g, 30 g, 45 g alebo 60 g tuby

• – Polypropylénovým (PP) bielym uzáverom pre 2 g tuby (uzáver, ktorý nie je detským bezpečnostným uzáverom)

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Je potrebné prijať opatrenia na prevenciu alebo redukciu kontaminácie, obzvlášť vo vodných médiách. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku je potrebné zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Galderma International

Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin – La Défense 4

La Défense Cedex 92927

Francúzsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA

46/0218/15-S