STADAMET - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

STADAMET

1000 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 780 mg metformínu ako 1000 mg metformíniumchlo­ridu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biela podlhovastá filmom obalená tableta s deliacimi ryhami na oboch stranách (deliteľná forma).

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liečba diabetu mellitus 2. typu u dospelých, predovšetkým u pacientov s obezitou, ak úprava diéty a samotné cvičenie nevedie k dostatočnej kompenzácii diabetu.

• U dospelých možno Stadamet použiť ako monoterapiu alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom.
• U detí od 10 rokov a dospievajúcich možno Stadamet použiť ako monoterapiu alebo

v kombinácii s inzulínom.

U dospelých pacientov s obezitou s diabetom 2. typu liečených metformínom ako liekom prvej voľby po zlyhaní diéty sa potvrdilo zníženie diabetických komplikácií (pozri časť 5.1 ).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Monoterapia a kombinácia s inými perorálnymi antidiabetikami

Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchlo­ridu 2 alebo 3-krát denne, podávaných počas alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch sa má dávka upraviť na základe meraní glukózy v krvi. Pomalé zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť.

Maximálna odporúčaná denná dávka metformíniumchlo­ridu sú 3 g denne, rozdelené do troch dávok. Ak je indikovaný prechod z iného perorálneho antidiabetika: vysaďte iný liek a nasaďte metformíniumchlorid s vyššie uvedenou dávkou.

Kombinácia s inzulínom

Metformíniumchlorid a inzulín možno používať v kombinovanej liečbe na dosiahnutie lepšej kontroly glukózy v krvi. Metformíniumchlorid sa podáva vo zvyčajnej začiatočnej dávke 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchlo­ridu dva až trikrát denne, zatiaľ čo sa dávkovanie inzulínu upraví na základe meraní glukózy v krvi.

Starší pacienti

V dôsledku potenciálneho zníženia funkcie obličiek u starších pacientov sa má dávkovanie metformíniumchlo­ridu upraviť na základe funkcie obličiek. Z tohto dôvodu je potrebná pravidelná kontrola funkcie obličiek (pozri časť 4.4 ).

Pediatrická populácia

Monoterapia a kombinácia s inzulínom

Stadamet možno použiť u detí od 10 rokov a dospievajúcich.

Zvyčajná začiatočná dávka je 500 mg (1/2 tablety Stadametu) až 850 mg metformíniumchlo­ridu jedenkrát denne, podávaných počas jedla alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch sa má dávka upraviť na základe meraní glukózy v krvi. Pomalé zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť. Maximálna odporúčaná dávka metformíniumchlo­ridu sú 2 g denne, rozdelené do 2 alebo 3 dávok.

Pokyny na použitie

Vzhľadom na deliteľnú formu tabliet možno filmom obalené tablety alternatívne deliť, podobne ako iné tablety, oboma rukami alebo ich položiť menšou ryhou (zárezom) nadol na pevný, rovný povrch a súčasne pritlačiť oboma palcami na pravú i ľavú stranu deliacej ryhy.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na metformíniumchlorid lebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Diabetická ketoacidóza, diabetická prekóma.
• Zlyhanie funkcie obličiek alebo dysfUnkcia obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min).
• Akútne stavy s možnou zmenou funkcie obličiek, ako je dehydrácia, závažná infekcia, šok.
• Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže vyvolať hypoxiu tkaniva, ako je srdcové alebo pľúcne zlyhanie, nedávny infarkt myokardu, šok.
• Hepatálna insuficiencia, akútna otrava alkoholom, alkoholizmus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je zriedkavá, ale závažná (vysoká úmrtnosť pri absencii rýchlej liečby) metabolická komplikácia, ktorá sa môže objaviť v dôsledku nahromadenia metformínu. Zaznamenané prípady laktátovej acidózy u pacientov na metformíne sa vyskytli predovšetkým u diabetických pacientov s významným zlyhaním obličiek. Výskyt laktátovej acidózy sa môže a má znížiť aj hodnotením ďalších súvisiacich rizikových faktorov (ako je nedostatočne kompenzovaný diabetes, ketonémia, hladovanie, nadmerné požívanie alkoholu, nedostatočná funkcia pečene a akýkoľvek stav spojený s hypoxiou).

Diagnóza:

Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťami brucha a hypotermiou a následne kómou. Diagnostické laboratórne nálezy zahŕňajú znížené pH krvi, hladiny laktátu v plazme nad 5 mmol/l a zvýšenú aniónovú medzeru a pomer laktát/pyruvát. Pri podozrení na metabolickú acidózu sa má metformín vysadiť a pacient sa má okamžite hospitalizovať (pozri časť 4.9 ).

Lekári majú upozorniť pacientov na riziko a príznaky laktátovej acidózy.

Funkcia obličiek:

Keďže sa metformíniumchlorid vylučuje obličkami, hladiny sérového kreatinínu sa majú stanoviť pred začiatkom liečby a potom pravidelne:

• minimálne jedenkrát ročne u pacientov s normálnou funkciou obličiek
• minimálne dva až štyrikrát za rok u pacientov s hladinami sérového kreatinínu pri hornej hranici normálu a u starších jedincov.

Znížená funkcia obličiek u starších jedincov je častá a asymptomatická. Osobitná pozornosť sa má venovať situáciám, pri ktorých môže nastať zhoršenie funkcie obličiek, napríklad pri nasadení antihypertenznej liečby, diuretickej liečby alebo na začiatku liečby nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID)).

Podávanie jódových kontrastných látok:

Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže viesť k renálnemu zlyhaniu. To môže zahŕňať akumuláciu metformíniumchlo­ridu a riziko laktátovej acidózy. Je potrebné pred vyšetrením alebo počas vyšetrenia liečbu metformíniumchlo­ridom prerušiť a nepokračovať v nej skôr ako 48 hodín od skončenia vyšetrenia, pričom liečba môže pokračovať až po opätovnom zhodnotení renálnych funkcií a zistení, že nález je v norme (pozri časť 4.5).

Chirurgický výkon:

Metformíniumchlorid sa má vysadiť 48 hodín pred neakútnym chirurgickým výkonom pod celkovou, miechovou alebo peridurálnou anestéziou. Liečbu možno znova obnoviť najskôr 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení ústneho príjmu potravy a iba po potvrdení normálnej funkcie obličiek.

Pediatrická populácia:

Diagnóza diabetes mellitus 2. typu musí byť potvrdená skôr, ako sa začne liečba metformíniumchlo­ridom.

Počas kontrolovaných klinických štúdií trvajúcich jeden rok sa nezistil žiaden vplyv metformíniumchlo­ridu na rast a pubertu, ale nie sú k dispozícii žiadne dlhodobé údaje o týchto špecifických ukazovateľoch. Z tohto dôvodu sa u detí liečených metformíniumchlo­ridom, najmä u predpubertálnych detí, odporúča pozorné sledovanie vplyvu metformínu na tieto parametre.

Deti vo veku 10 až 12 rokov:

Iba 15 detí vo veku 10 až 12 rokov bolo zahrnutých do kontrolovaných klinických štúdií s deťmi a dospievajúcimi. Špeciálna pozornosť sa má venovať predpisovaniu metformíniumchlo­ridu deťom vo veku od 10 do 12 rokov, hoci účinnosť a bezpečnosť metformínu sa u týchto detí nelíšila od účinnosti a bezpečnosti u starších detí a dospievajúcich.

Ďalšie upozornenia:

Všetci pacienti majú naďalej pokračovať v diéte s rovnomerne rozloženým prísunom sacharidov počas dňa. Pacienti s nadváhou majú pokračovať v redukčnej diéte.

Zvyčajné laboratórne testy na sledovanie cukrovky sa majú vykonávať pravidelne.

Metformín samotný nespôsobuje hypoglykémiu, ale opatrnosť sa odporúča pri jeho používaní

v kombinácii s inzulínom alebo inými perorálnymi antidiabetikami (napr. deriváty sulfonylurey alebo meglitinidy).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neodporúčané kombinácie

Alkohol

Akútna intoxikácia alkoholom súvisí so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy predovšetkým

v prípade: hladovania alebo podvýživy, nedostatočnej funkcie pečene.

Vyhnite sa požívaniu alkoholu alebo liekov s obsahom alkoholu.

Jódové kontrastné látky:

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k zlyhaniu obličiek s následnou kumuláciou metformíniumchlo­ridu a zvýšeným rizikom laktátovej acidózy.

Metformíniumchlorid sa má vysadiť pred alebo počas vyšetrenia a potom sa do 48 hodín nemôže znova nasadiť, a to iba po opätovnom vyhodnotení funkcie obličiek a zistení, že je normálna (pozri časť 4.4).

Kombinácie, ktoré si vyžadujú špecifické preventívne opatrenia na použitie

Lieky s vnútornou hyperglykmickou aktivitou (napr. glukokortikoidy (systémové a lokálne podanie) a sympatomimetiká):

Vykonávajte častejšie glykemické kontroly, najmä na začiatku liečby. Ak je to potrebné, upravte dávkovanie metformínu počas liečby a po ukončení liečby príslušným liekom.

Diuretiká, najmä slučkové diuretiká

Diuretiká, najmä slučkové diuretiká, môžu zvyšovať riziko laktátovej acidózy vzhľadom na ich potenciál znižovať renálnu funkciu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nekontrolovaný diabetes počas gravidity (gestačný alebo trvalý) je spojený so zvýšeným rizikom kongenitálnych abnormalít a perinatálnej mortality.

Obmedzené množstvo údajov o použití metformíniumchlo­ridu u gravidných žien nenaznačilo zvýšené riziko kongenitálnych abnormalít. Testy na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na graviditu, embryonálny alebo fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.

Pacientkam plánujúcim tehotenstvo a počas gravidity sa neodporúča liečiť diabetes metformíniumchlo­ridom, ale na zníženie rizika malformácií plodu sa na udržanie krvných hladín cukru čo najbližšie k fyziologickej hladine používa inzulín.

Dojčenie

Metformíniumchlorid sa vylučuje do ľudského materského mlieka. U dojčených novorodencov/doj­čiat sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky. Keďže však sú k dispozícii len obmedzené údaje, počas liečby metformínom sa neodporúča dojčiť. Pri rozhodnutí, či prerušiť dojčenie, je potrebné zohľadniť prínos dojčenia a možné riziko nežiaducich účinkov pre dieťa.

Fertilita

Metformín nemal vplyv na fertilitu u samcov a samíc potkanov, aj keď bol podávaný v dávkach až do výšky 600 mg/kg/deň, čo predstavuje, na základe porovnania plochy tela, približne trojnásobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Monoterapia metformíniumchlo­ridom nespôsobuje hypoglykémiu, a preto nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba upozorniť na riziko hypoglykémie, ak sa metformíniumchlorid používa v kombinácii s inými antidiabetikami (sulfonylmočovina, inzulín, alebo meglitinidy).

4.8. Nežiaduce účinky

Na začiatku liečby sú najčastejšie nežiaduce reakcie nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla, ktoré vo väčšine prípadov spontánne vymiznú. Na ich prevenciu sa odporúča užívať metformín v 2 až 3 denných dávkach a zvyšovanie dávky má byť postupné.

Pri liečbe metformíniumchlo­ridom sa môžu objaviť nasledovné nežiaduce účinky.

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté >1/10; časté >1/100 až <1/10; menej časté >1/1 000 až <1/100; zriedkavé >1/10 000 až <1/1 000; veľmi zriedkavé <1/10 000, neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy metabolizmu a výživy :

Veľmi zriedkavé: Laktátová acidóza (pozri časť 4.4).

Znížené vstrebávanie vitamínu B12 s poklesom jeho koncentrácie v sére počas dlhodobej liečby metformínom. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu, ak sa u pacienta prejavuje megaloblastická anémia.

Poruchy nervového systému:

Časté: Poruchy chuti.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Veľmi časté: Poruchy gastrointesti­nálneho traktu ako nauzea, vracanie, hnačka, abdominálna bolesť a strata chuti do jedla. Tieto nežiaduce účinky sa najčastejšie vyskytujú na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne odznejú. Pomalé zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé: Jednotlivé hlásenia funkčných abnormalít pečene alebo hepatitídy, ktoré odzneli po prerušení užívania metformínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi zriedkavé: Kožné reakcie ako je erytém, svrbenie, žihľavka.

Pediatrická populácia

V publikovaných a postmarketingových údajoch a v kontrolovaných klinických štúdiách s limitovanou detskou populáciou vo veku 10 až 16 rokov liečenou počas 1 roka boli zaznamenaná nežiaduca udalosť podobná charakterom i závažnosťou tým, ktoré sa zaznamenali u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9. Predávkovanie

Pri dávkach metformínu až do 85 g sa nepozorovala hypoglykémia, hoci sa v týchto situáciách objavila laktátová acidóza. Vysoké predávkovanie metformíniumchlo­ridom alebo sprievodné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je náhly stav, ktorý sa musí sa liečiť v nemocnici.

Najúčinnejšia metóda na odstránenie laktátu a metformíniumchlo­ridu je hemodialýza.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, biguanidy.

ATC kód: A10BA02

Metformín je biguanid s antihypergly­kemickými účinkami, ktorý znižuje tak bazálnu, ako aj postprandiálnu hladinu glukózy v krvi. Nestimuluje uvoľňovanie inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformíniumchlorid pravdepodobne pôsobí prostredníctvom troch mechanizmov:

• (1) znížením tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;

• (2) v svalstve zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšuje periférne vychytávanie a využitie glukózy;

• (3) spomaľuje absorpciu glukózy v črevách.

Metformíniumchlorid stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu pôsobením na glykogénsyntetázu.

Metformíniumchlorid zvyšuje kapacitu prenosu všetkých typov dosiaľ známych membránových transportov glukózy (GLUT).

V klinických štúdiách sa použitie metformínu spájalo s buď stabilnou telesnou hmotnosťou, alebo s miernym poklesom hmotnosti.

U ľudí má metformín priaznivé účinky na metabolizmus lipidov nezávisle od jeho účinku na krvnú glukózu. Dokázalo sa to pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: Metformíniumchlorid znižuje celkový cholesterol, LDL cholesterol a hladiny triglyceridov.

Klinická účinnosť:

Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) potvrdila dlhodobý prínos pri kontrole glukózy v krvi dospelých pacientov pri diabete 2. typu.

Analýza výsledkov u obéznych pacientov liečených metformíniumchlo­ridom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:

• – významné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie súvisiacej s diabetom v skupine s metformínium­chloridom (29,8 udalostí/1000 pacientských rokov) oproti samotnej diéte (43,3 udalostí/1000 pacientských rokov), p = 0,0023 a oproti zlúčeným skupinám

• – významné zníženie absolútneho rizika mortality súvisiacej s diabetom: metformíniumchlorid

• 7.5 udalostí/1000 pacientských rokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1000 pacientských rokov, p = 0,017;

• – významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformíniumchlorid

• 13.5 udalostí/1000 pacientských rokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1000 pacientských rokov (p = 0,011) a oproti zlúčeným skupinám so sulfonylmočovinou a inzulínom v monoterapii 18,9 udalostí/1000 pacientských rokov (p=0,021);

• – významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformíniumchlorid

11 udalostí/1000 pacientských rokov, samotná diéta 18 udalostí/1000 pacientských rokov (p = 0,01).

Prínos z hľadiska klinických ukazovateľov metformíniumchlo­ridu, použitého ako liek druhej voľby

v kombinácii so sulfonylmočovinou, nebol dosiaľ dokázaný.

Pri diabete 1. typu sa použila kombinácia metformíniumchlo­ridu a inzulínu u vybraných pacientov, avšak klinický prínos tejto kombinácie nebol stanovený.

Pediatrická populácia

Kontrolované klinické štúdie s limitovanou detskou populáciou vo veku 10–16 rokov liečenou počas 1 roka ukázali podobnú odpoveď pri kompenzácii diabetu, ako sa pozorovala u dospelých.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej dávke metformínu sa dosiahne maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) za približne

• 2,5 hodiny (tmax). Absolútna biologická dostupnosť 500 mg alebo 850 mg filmom obalenej tablety metformíniumchlo­ridu je približne 50 – 60 % u zdravých jedincov. Po perorálnej dávke bola extrahovaná neabsorbovaná frakcia v stolici 20 – 30 %.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformíniumchlo­ridu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna.

Pri odporúčaných dávkach a zvyčajných dávkovacích schémach sa rovnovážne koncentrácie v plazme dosiahnu v priebehu 24 až 48 hodín a spravidla sú nižšie ako 1 pg/ml.

V kontrolovaných klinických štúdiách neprekročili maximálne hladiny metformínu v plazme (Cmax)

4 pg/ml, dokonca ani pri maximálnych dávkach.

Potraviny znižujú rozsah a mierne spomaľujú absorpciu metformíniumchlo­ridu. Po podaní dávky 850 mg sa pozorovalo 40 % zníženie maximálnej plazmatickej koncentrácie, 25 % zníženie AUC (plocha pod krivkou) a 35-minútové predĺženie času nástupu maximálnej plazmatickej koncentrácie. Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformíniumchlorid prechádza do erytrocytov. Maximálna hladina v krvi je nižšia ako maximálna hladina v plazme a objavuje sa približne v rovnakom čase. Červené krvinky pravdepodobne predstavujú sekundárny distribučný kompartment. Stredný distribučný objem Vd sa pohybuje medzi 63 a 276 l.

Biotransformácia

Distribúcia Metformíniumchlorid sa vylučuje nezmenený v moči. U ľudí neboli identifikované žiadne metabolity.

Eliminácia

Renálny klírens metformíniumchlo­ridu je >400 ml/min, čo naznačuje, že metformíniumchlorid sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnej dávke je zdanlivý konečný eliminačný polčas približne 6,5 hodiny.

Pri porušenej funkcii obličiek je renálny klírens znížený úmerne ku kreatinínu, a teda zdanlivý polčas eliminácie sa predlžuje, čo vedie k zvýšeným koncentráciám metformíniumchlo­ridu v plazme.

Pediatrická populácia

Štúdia jednorazového podania: Po jednorazových dávkach 500 mg metformíniumchlo­ridu sa u detských pacientov ukázal podobný farmakokinetický profil, ako sa pozoroval u zdravých dospelých.

Štúdia viacnásobného podávania: Údaje sú obmedzené na jednu štúdiu. Po opakovaných dávkach 500 mg dvakrát denne počas 7 dní sa u detských pacientov znížila maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a systémová expozícia (AUC0-t) približne o 33%, resp. 40% v porovnaní s dospelými diabetikmi, ktorí dostávali opakované dávky 500 mg dvakrát denne počas 14 dní. Keďže dávka je individuálne titrovaná na kompenzáciu diabetu, má to iba obmedzený klinický význam.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1.   Zoznam pomocných látok

Hypromelóza

makrogol 6000

magnéziumstearát povidón K25 oxid titaničitý (E171)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Balenia po 15, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 118, 120 150, 180, 200, 600 filmom obalených tabliet v blistrových baleniach (PVC-hliník alebo PVC/PVDC-hliník).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel

Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

18/0427/05-S