Súhrnné informácie o lieku - Sunitinib Teva 25 mg tvrdé kapsuly
1. NÁZOV LIEKU
Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé kapsuly Sunitinib Teva 25 mg tvrdé kapsuly
Sunitinib Teva 50 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
12,5 mg tvrdé kapsuly Každá kapsula obsahuje 12,5 mg sunitinibu.
25 mg tvrdé kapsuly
Každá kapsula obsahuje 25 mg sunitinibu.
50 mg tvrdé kapsuly
Každá kapsula obsahuje 50 mg sunitinibu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé kapsuly
Tvrdé želatínové kapsuly so stredne oranžovým nepriehľadným uzáverom a stredne oranžovým nepriehľadným telom s potlačou číslice „12,5“ čiernym atramentom na uzávere. Každá veľkosť 4 kapsuly (celková dĺžka približne 14,2 mm) obsahuje oranžový granulovaný prášok.
Sunitinib Teva 25 mg tvrdé kapsuly
Tvrdé želatínové kapsuly so svetlo oranžovým nepriehľadným uzáverom a stredne oranžovým nepriehľadným telom s potlačou číslice „25“ čiernym atramentom na uzávere. Každá veľkosť 3 kapsuly (celková dĺžka približne 15,8 mm) obsahuje oranžový granulovaný prášok.
Sunitinib Teva 50 mg tvrdé kapsuly
Tvrdé želatínové kapsuly so svetlo oranžovým nepriehľadným uzáverom a svetlo oranžovým nepriehľadným telom s potlačou číslice „50“ čiernym atramentom na uzávere. Každá veľkosť 2 kapsuly (celková dĺžka približne 17,6 mm) obsahuje oranžový granulovaný prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Gastrointestinálny stromálny tumor (gastrointestinal stromal tumor, GIST)
Sunitinib Teva je indikovaný na liečbu neresekovateľného a/alebo metastatického malígneho gastrointestinálneho stromálneho tumoru (GIST) u dospelých po zlyhaní liečby imatinibom v dôsledku rezistencie alebo neznášanlivosti.
Metastatický karcinóm z obličkových buniek (metastatic renal cell carcinoma, MRCC)
Sunitinib Teva je indikovaný na liečbu pokročilého/metastatického karcinómu z obličkových buniek (MRCC) u dospelých.
Pankreatické neuroendokrinné nádory (pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)
Sunitinib Teva je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastatických, dobre diferencovaných pankreatických neuroendokrinných nádorov (pNET) s progresiou ochorenia u dospelých.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Sunitinibom Teva má začať lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.
Dávkovanie
Pre GISTa MRCC odporúčaná dávka Sunitinibu Teva je 50 mg užívaná perorálne raz denne počas štyroch po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasleduje dvojtýždňová prestávka v liečbe (schéma 4/2), aby sa zavŕšil kompletný šesťtýždňový cyklus.
Pre pNET odporúčaná dávka Sunitinibu Teva je 37,5 mg užívaná perorálne raz denne bez plánovanej prestávky v liečbe.
Úprava dávky
Bezpečnosť a tolerabilita
Pre GISTa MRCC sa zmeny dávky môžu vykonávať postupne po 12,5 mg v závislosti na individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti. Denná dávka nesmie prekročiť 75 mg ani byť znížená pod 25 mg.
Pre pNET sa zmeny dávky môžu vykonávať postupne po 12,5 mg v závislosti od individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti. Maximálna dávka podávaná v 3. fáze štúdie s pNETbola 50 mg denne.
Prerušenie dávkovania sa môže vyžadovať v závislosti od individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti.
Inhibítory/induktory CYP3A4
Má sa vyhnúť súbežnému podávaniu sunitinibu so silnými induktormi CYP3A4, ako je rifampicín (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak to nie je možné, dávku sunitinibu bude možno potrebné zvýšiť po 12,5 mg prídavkoch (až na 87,5 mg denne pre GISTa MRCC alebo 62,5 mg denne pre pNET) na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti.
Má sa vyhnúť súbežnému podávaniu sunitinibu so silnými inhibítormi CYP3A4, ako je ketokonazol (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak to nie je možné, dávky sunitinibu bude možno potrebné znížiť na minimálnu dennú dávku 37,5 mg pre GISTa MRCC alebo 25 mg denne pre pNETna základe starostlivého monitorovania znášanlivosti.
Musí sa zvážiť výber alternatívnych súbežne podávaných liekov so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou indukovať alebo inhibovať CYP3A4.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť Sunitinibu Teva u pacientov mladších ako 18 rokov nebola stanovená.
V súčasnosti dostupné obmedzené údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Starší ľudia
Približne jedna tretina pacientov v klinických štúdiách, ktorá dostávala sunitinib, mala 65 rokov a viac. Medzi mladšími a staršími pacientmi sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely, čo sa týka bezpečnosti alebo účinnosti.
Porucha funkcie pečene
Pri podávaní sunitinibu pacientom s miernym alebo stredným (trieda A a B klasifikácie podľa Child-Pugha) poškodením pečene sa neodporúča úprava začiatočnej dávky. Sunitinib sa neskúmal u jedincov so závažným poškodením pečene (triedy C klasifikácie podľa Child-Pugha), a preto sa jeho užitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nemôže odporúčať (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Ak sa sunitinib podáva pacientom s poruchou funkcie obličiek (mierna až závažná) alebo s terminálnym ochorením obličiek (end stage renal disease, ESRD) na hemodialýze, úprava začiatočnej dávky sa nevyžaduje. Úprava dávky pri nasledujúcich podaniach má byť založená na individuálnej bezpečnosti a tolerabilite (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Sunitinib Teva je na perorálne podávanie. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.
Ak pacient vynechá dávku, nesmie sa mu podať dodatočná dávka. Pacient má užiť zvyčajnú predpísanú dávku na nasledujúci deň.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4, pretože sa môžu znížiť koncentrácie sunitinibu v plazme (pozri časti 4.2 a 4.5).
Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu so silnými inhibítormi CYP3A4, pretože sa môžu zvýšiť koncentrácie sunitinibu v plazme (pozri časti 4.2 a 4.5).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zmena sfarbenia kože, pravdepodobne v dôsledku farby liečiva (žltá), je veľmi častou nežiaducou reakciou vyskytujúcou sa približne u 30 % pacientov. Pacientov treba upozorniť, že počas liečby sunitinibom sa môže objaviť aj depigmentácia vlasov alebo kože. Medzi ďalšie dermatologické účinky patrí suchosť, zhrubnutie alebo praskanie kože, pľuzgiere alebo občasné vyrážky na dlaniach rúk a chodidlách nôh.
Vyššie uvedené reakcie neboli kumulatívne, zvyčajne boli reverzibilné a vo všeobecnosti neviedli k prerušeniu liečby. Boli hlásené prípady pyoderma gangrenosum, vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby sunitinibom. Boli hlásené závažné kožné reakcie, vrátane multiformného erytému (EM – erythema multiforme) a prípady podozrenia na Stevens-Johnsonov syndrómu (SJS) a toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN), z ktorých niektoré boli fatálne. Ak sú prítomné prejavy a príznaky SJS, TEN alebo EM (napr. progresívna kožná vyrážka často s pľuzgiermi alebo léziami slizníc), liečba sunitinibom má byť prerušená. Ak sa potvrdí diagnóza SJS alebo TEN, liečba už nesmie byť znovu obnovená. V niektorých prípadoch podozrivých z EM pacienti tolerujú opätovné podanie sunitinibu v nižšej dávke po ústupe reakcie; niektorí títo pacienti dostávali súbežnú liečbu kortikosteroidmi alebo antihistaminikami.
Krvácanie a krvácanie z tumoru
Hemoragické príhody, z ktorých niektoré boli smrteľné, hlásené po uvedení lieku na trh zahŕňali krvácanie z gastrointestinálneho traktu, dýchacej sústavy, močových ciest a krvácanie do mozgu.
Prípady krvácania sa vyskytli u 18 % pacientov užívajúcich sunitinib v 3. fáze štúdie s GIST
v porovnaní so 17 % pacientov užívajúcich placebo. Z pacientov užívajúcich sunitinib na doteraz neliečený MRCC malo krvácavé príhody 39 % v porovnaní s 11 % pacientov užívajúcich IFN-a.
Sedemnásť (4,5 %) pacientov liečených sunitinibom malo krvácanie 3. alebo vyššieho stupňa oproti 5 (1,7 %) pacientov užívajúcich IFN-a. Spomedzi pacientov užívajúcich sunitinib na MRCC rezistentný na cytokíny sa u 26 % objavilo krvácanie. Prípady krvácania, s vylúčením epistaxy, sa vyskytli u 21,7 % pacientov užívajúcich sunitinib v 3. fáze štúdie s pNETv porovnaní s 9,85 % pacientov, ktorí dostávali placebo. Rutinné vyšetrenie takejto udalosti má zahŕňať kompletný krvný obraz a fyzikálne vyšetrenie.
Epistaxa bola najčastejšou hemoragickou nežiaducou reakciou, ktorá bola hlásená približne u polovice pacientov so solídnymi tumormi, u ktorých sa vyskytli hemoragické príhody. Niektoré z týchto udalostí epistaxy boli závažné, ale veľmi zriedkavo smrteľné.
Boli hlásené prípady krvácania do tumoru, niekedy spojené s nádorovou nekrózou; niektoré z týchto hemoragických príhod boli smrteľné.
V klinických štúdiách sa krvácanie nádoru vyskytlo približne u 2 % pacientov s GIST. Takéto udalosti sa môžu objaviť náhle a v prípade pľúcnych nádorov sa môžu prejaviť ako závažné a život ohrozujúce hemoptýzy alebo pľúcna hemorágia. Prípady pľúcnej hemorágie, niektoré so smrteľným koncom, sa pozorovali v klinických skúšaniach a boli hlásené aj u pacientov s MRCC, GISTa karcinómom pľúc liečených sunitinibom po uvedení lieku na trh. Použitie Sunitinibu Teva nie je schválené u pacientov s karcinómom pľúc.
Pacientom, ktorí sú súbežne liečení antikoagulanciami (napr. warfarínom, acenokumarolom), sa má pravidelne kontrolovať krvný obraz (trombocyty), hemokoagulačné faktory (PT/INR) a robiť fyzikálne vyšetrenie.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami boli hnačka, nevoľnosť/vracanie, bolesť brucha, dyspepsia a stomatitída/bolesť v ústach. Hlásené boli aj prípady ezofagitídy (pozri časť 4.8).
Podporná starostlivosť pri gastrointestinálnych nežiaducich reakciách vyžadujúcich liečbu môže zahŕňať medikamentóznu liečbu antiemetikami, antidiaroikami alebo antacidami.
U pacientov s vnútrobrušnými malígnymi nádormi, ktorí boli liečení sunitinibom, sa vyskytli závažné, niekedy smrteľné gastrointestinálne komplikácie vrátane gastrointestinálnej perforácie. Smrteľné gastrointestinálne krvácanie sa vyskytlo u 0,98 % pacientov, ktorí dostávali placebo v 3. fáze štúdie s GIST.
Hypertenzia
Hypertenzia bola veľmi častou nežiaducou reakciou hlásenou v klinických skúšaniach. Dávkovanie sunitinibu bolo znížené alebo jeho podávanie dočasne prerušené u približne 2,7 % pacientov s hypertenziou. Ani u jedného z týchto pacientov nebola liečba sunitinibom natrvalo ukončená.
U 4,7 % pacientov so solídnymi tumormi sa vyskytla závažná hypertenzia (>200 mmHg systolického alebo 110 mmHg diastolického tlaku krvi). Hypertenzia bola hlásená približne u 33,9 % pacientov, ktorí dostávali sunitinib na liečbu doteraz neliečeného MRCC v porovnaní s 3,6 % pacientov užívajúcich IFN-a. Závažná hypertenzia sa vyskytla u 12 % doteraz neliečených pacientov užívajúcich sunitinib a u <1 % pacientov užívajúcich IFN-a. Hypertenzia bola hlásená u 26,5 % pacientov užívajúcich sunitinib v 3. fáze štúdie s pNETv porovnaní so 4,9 % pacientov užívajúcich placebo. Ťažká hypertenzia sa objavila u 10 % pacientov s pNETužívajúcich sunitinib a u 3 % pacientov na placebe. Pacienti majú byť preventívne vyšetrení na hypertenziu a v prípade potreby primerane liečení. Pacientom so závažnou a nedostatočne medikamentózne kontrolovanou hypertenziou sa odporúča dočasné prerušenie liečby. V liečbe je možné pokračovať, akonáhle je hypertenzia primerane kontrolovaná.
Hematologické poruchy
U 10 %, resp. 1,7 % pacientov v 3. fáze štúdie s GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientov v 3. fáze štúdie s MRCC a u 13 %, resp. 2,4 % pacientov v 3. fáze štúdie s pNETbol hlásený pokles absolútneho počtu neutrofilov 3., resp. 4. stupňa závažnosti. U 3,7 %, resp. 0,4 % pacientov v 3. fáze štúdie s GISTa u 8,2 %, resp. 1,1 % pacientov v 3. fáze štúdie s MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientov v 3. fázeštúdie s pNETbol hlásený pokles počtu trombocytov 3., resp. 4. stupňa závažnosti. Vyššie uvedené účinky neboli kumulatívne, zvyčajne boli reverzibilné a vo všeobecnosti neviedli k prerušeniu liečby. Žiadna z týchto udalostí v štúdiách fázy 3 nebola smrteľná, avšak zriedkavé smrteľné hematologické udalosti, vrátane hemorágie spojenej s trombocytopéniou a neutropenickými infekciami, boli hlásené po uvedení lieku na trh.
Počas liečby sunitinibom bol pozorovaný včasný, ale aj neskorý výskyt anémie; boli hlásené prípady
3. a 4. stupňa.
Na začiatku každého liečebného cyklu sunitinibom sa musí pacientom vyšetriť celkový krvný obraz.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Kardiovaskulárne príhody, vrátane zlyhania srdca, kardiomyopatie, ischémie myokardu a infarktu myokardu, z ktorých niektoré boli smrteľné, boli hlásené u pacientov liečených sunitinibom. Tieto údaje naznačujú, že sunitinib zvyšuje riziko kardiomyopatie. U liečených pacientov neboli okrem účinku špecifického pre liek identifikované žiadne špecifické dodatočné rizikové faktory pre kardiomyopatiu indukovanú sunitinibom. Sunitinib používajte s opatrnosťou u pacientov, u ktorých sa vyskytuje riziko týchto udalostí alebo ktorí majú tieto udalosti v anamnéze.
V klinických štúdiách sa poklesy ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) o >20 %, resp. pod dolný limit normy vyskytli u približne 2 % pacientov s GIST liečených sunitinibom , u 4 % pacientov s MRCC rezistentným na cytokíny a u 2 % pacientov s GIST liečených placebom. Tento pokles LVEF nejavil známky progresie a často sa upravil pri pokračovaní liečby. V štúdii s doteraz neliečeným MRCC malo 27 % pacientov na sunitinib a 15 % pacientov na interferóne-a (IFN-a) hodnotu LVEF pod dolnou hranicou normy. Dvom pacientom (<1 %) , ktorí dostávali sunitinib, bolo diagnostikované kongestívne zlyhávanie srdca (CHF).
Zlyhávanie srdca, kongestívne zlyhávanie srdca alebo zlyhanie ľavej komory bolo hlásené u 1,2 % pacientov s GIST liečených sunitinibom a u 1 % pacientov užívajúcich placebo. V pivotnej GISTštúdii
3. fázy (n = 312) sa s liečbou súvisiace fatálne srdcové reakcie vyskytli u 1 % pacientov v každom sledovanom ramene (t.j. v ramene so sunitinibom a placebom). V štúdii fázy 2 u pacientov s MRCC rezistentným na cytokíny sa u 0,9 % pacientov vyskytol fatálny infarkt myokardu a v štúdii fázy 3
u doteraz neliečených pacientov s MRCC sa fatálne srdcové príhody vyskytli u 0,6 % pacientov v IFN-a ramene a u 0 % pacientov v ramene so sunitinibom. Vo fáze 3 štúdie s pNETjeden (1 %) pacient, ktorý dostával sunitinib, mal fatálne zlyhanie srdca súvisiace s liečbou. Vzťah medzi inhibíciou receptorovej tyrozínkinázy (RTK) a funkciou srdca zostáva nejasný, ak vôbec nejaký existuje.
Z klinických štúdií so sunitinibom boli vylúčení pacienti s prítomnosťou srdcovej príhody do 12 mesiacov pred podaním sunitinibu, ako je infarkt myokardu (vrátane ťažkej/nestabilnej angíny), koronárny/periférny arteriálny bypass, symptomatické kongestívne zlyhávanie srdca, cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický ataku či pľúcna embólia. Nie je známe, či pacienti s týmito súbežnými stavmi môžu mať zvýšené riziko rozvoja dysfunkcie ľavej komory súvisiacej so sunitinibom.
Musí sa vykonať dôsledné monitorovanie klinických prejavov a príznakov kongestívneho srdcového zlyhávania, zvlášť u pacientov s kardiálnymi rizikovými faktormi a/alebo anamnézou ochorenia koronárnych artérií.
Odporúča sa, aby lekár zvážil toto riziko v porovnaní s možným prínosom liečby sunitinibom.
U týchto pacientov sa majú počas podávania sunitinibu starostlivo monitorovať klinické prejavy a príznaky CHF. Na začiatku liečby a potom v pravidelných intervaloch počas liečby sunitinibom sa má zvážiť vyšetrenie LVEF. U pacientov bez rizikových kardiálnych faktorov sa má zvážiť vyšetrenie ejekčnej frakcie pred začiatkom liečby.
Ak sú prítomné klinické prejavy kongestívneho zlyhávania srdca, odporúča sa liečbu sunitinibom ukončiť. Pacientom bez klinických prejavov CHF, avšak s ejekčnou frakciou <50 % a >20 % poklesom oproti východiskovej hodnote, sa musí podávanie sunitinibu prerušiť a/alebo znížiť dávka.
Predĺženie QT intervalu
Údaje z predklinických (in vitro a in vivo) štúdií pri dávkach vyšších ako je odporúčaná dávka pre ľudí ukazujú, že sunitinib má potenciál inhibovať repolarizačný proces srdcového akčného potenciálu (napr. predĺženie QT intervalu).
Predĺženie QTc intervalu nad 500 ms sa vyskytlo u 0,5 % a zmeny o viac ako 60 ms oproti vstupnej hodnote sa vyskytli u 1,1 % zo 450 pacientov so solídnym nádorom; oba z týchto parametrov sú uznané ako potenciálne signifikantné zmeny. Pri približne dvojnásobných terapeutických koncentráciách sa ukázalo, že sunitinib predlžuje QTcF interval (korekcia podľa Fridericiu).
Predĺženie QTc intervalu sa skúmalo v štúdii s 24 pacientmi vo veku 20 – 87 rokov s pokročilými malignitami. Výsledky tejto štúdie ukázali, že sunitinib mal vplyv na QTc interval (definovaný ako priemerná zmena upravená vhľadom k placebu o >10 ms s 90 % horným limitom intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI) >15 ms) pri terapeutickej koncentrácii (3. deň) za použitia korekčnej metódy oproti vstupnej hodnote v rámci dňa a pri koncentrácii väčšej ako je terapeutická (9. deň) za použitia oboch korekčných metód oproti vstupnej hodnote. Ani jeden pacient nemal hodnotu QTc >500 ms.
Hoci sa vplyv na QTcF interval pozoroval na 3. deň 24 hodín po podaní dávky (t.j. pri terapeutickej koncentrácii v plazme očakávanej po podaní odporúčanej úvodnej dávky 50 mg) za použitia korekčnej metódy oproti vstupnej hodnote v rámci dňa, klinický význam tohto nálezu nie je jasný.
Pri použití rozsiahlych sériových vyšetrení EKG v časoch korešpondujúcich buď s terapeutickou alebo vyššou ako terapeutickou expozíciou sa u žiadneho z pacientov v hodnotiteľnej alebo ITTpopulácii nepozoroval výskyt predĺženia QTc intervalu, ktorý by sa považoval za “závažný” (t.j. rovný alebo väčší ako 3. stupeň závažnosti podľa CTCAE verzia 3.0).
Pri terapeutických koncentráciách v plazme bola maximálna priemerná zmena QTcF intervalu (korekcia podľa Fridericiu) oproti vstupnej hodnote 9,6 ms (90 % IS15,1 ms). Pri približne dvojnásobných terapeutických koncentráciách bola maximálna zmena QTcF intervalu oproti vstupnej hodnote 15,4 ms (90 % IS: 22,4 ms). Moxifloxacín (400 mg), ktorý sa používa ako pozítívna kontrola, vykazoval maximálnu priemernú zmenu QTcF intervalu oproti vstupnej hodnote 5,6 ms. Ani u jedného pacienta nebol účinok na QTc interval vyšší ako 2. stupeň závažnosti (CTCAE verzia 3.0).
Predĺženie QTintervalu môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej arytmie vrátane torsade de pointes. Torsade de pointes sa pozorovalo u <0,1 % pacientov vystavených sunitinibu. Sunitinib sa má s opatrnosťou užívať u pacientov so známou anamnézou predĺženia QTintervalu, u pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo lieky, ktoré môžu predlžovať QTinterval alebo u pacientov s už existujúcim závažným ochorením srdca, bradykardiou alebo s poruchou elektrolytovej rovnováhy.
Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 sa musí obmedziť kvôli možnému zvýšeniu koncentrácie sunitinibu v plazme (pozri časti 4.2 a 4.5).
Venózne tromboembolické príhody
S liečbou súvisiace venózne tromboembolické príhody boli hlásené u približne 1,0 % pacientov so solídnymi nádormi, ktorí dostávali sunitinib v rámci klinických skúšaní, vrátane GISTa MRCC.
U siedmich pacientov (3 %) užívajúcich sunitinib a u žiadneho pacienta užívajúceho placebo sa v 3. fáze štúdie s GIST vyskytli venózne tromboembolické príhody; u piatich zo siedmich išlo o hlbokú venóznu trombózu (DVT = deep venous thrombosis) 3. stupňa a u dvoch išlo o 1. alebo 2. stupeň. Štyria z týchto siedmich pacientov s GISTprerušili liečbu po prvom spozorovaní DVT.
U trinástich pacientov (3 %) užívajúcich sunitinib v 3. fáze štúdie na doteraz neliečený MRCC a u štyroch pacientov (2 %) v dvoch štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny boli hlásené venózne tromboembolické príhody. Deväť z týchto pacientov malo embolizáciu do pľúc, jedna bola 2. stupňa a osem bolo 4. stupňa. Osem z týchto pacientov malo DVT, jeden 1. stupňa, dvaja 2. stupňa, štyria
3. stupňa a jeden 4. stupňa. U jedného pacienta s pľúcnou embóliou v štúdii s MRCC rezistentným na cytokíny bolo prerušené podávanie lieku.
U pacientov s doteraz neliečeným MRCC užívajúcich IFN-a sa vyskytlo šesť (2 %) venóznych trombembolických príhod; jeden pacient (<1 %) prekonal DVT3. stupňa a päť pacientov (1 %) malo embolizáciu do pľúc, všetci 4. stupňa.
Venózne tromboembolické príhody sa vyskytli u 1 pacienta (1,2 %) užívajúceho sunitinib a u 5 pacientov (6,1 %) užívajúcich placebo v štúdii fázy 3 zameranej na pNET. U dvoch z týchto pacientov užívajúcich placebo išlo o hlbokú venóznu trombózu (DVT), pričom u jedného pacienta bola 2. stupňa a u druhého 3. stupňa.
V registračných štúdiách u pacientov s GIST, MRCC a pNETneboli hlásené žiadne prípady so smrteľným koncom. Prípady so smrteľným koncom sa pozorovali po uvedení lieku na trh (pozri respiračné príhody a časť 4.8).
Artériové tromboembolické príhody
Prípady artériových trombembolických príhod (ATP), niekedy fatálne, boli hlásené u pacientov liečených sunitinibom. Najčastejšie príhody zahŕňali cerebrovaskulárnu príhodu, tranzitórny ischemický atak a mozgový infarkt. Rizikové faktory spojené s ATP, okrem základného malígneho ochorenia a veku > 65 rokov, zahŕňali hypertenziu, diabetes mellitus a predchádzajúce tromboembolické ochorenie.
Trombotická mikroangiopatia (TMA)
Výskyt TMA, vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury (TTP) a hemolytického uremického syndrómu (HUS), ktorá môže spôsobovať renálne zlyhanie alebo môže mať fatálne následky, bol hlásený v klinických štúdiach a po uvedení sunitinibu na trh vo forme monoterapie a v kombinácii s bevacizumabom. Diagnózu TMA je potrebné zvážiť v prípade výskytu hemolytickej anémie, trombocytopénie, únavy, kolísavých neurologických prejavov, poškodenia obličiek a horúčky. U pacientov, u ktorých sa vyvinula TMA, musí byť liečba sunitinibom prerušená a je potrebná okamžitá liečba TMA. Po prerušení liečby bolo pozorované vymiznutie príznakov TMA (pozri časť 4.8).
Respiračné príhody
Pacienti, u ktorých sa vyskytla pľúcna embólia v predchádzajúcich 12 mesiacoch, boli vylúčení z klinických štúdií so sunitinibom.
U pacientov, ktorí dostávali sunitinib v registračných štúdiách 3. fázy, boli pľúcne príhody (t.j. dyspnoe, pleurálny výpotok, pľúcna embólia alebo pľúcny edém) hlásené u približne 17,8 % pacientov s GIST, u približne 26,7 % pacientov s MRCC a u 12 % pacientov s pNET.
Približne 22,2 % pacientov so solídnymi nádormi, vrátane GISTa MRCC, ktorí dostávali sunitinib v klinických skúšaniach, malo pľúcne príhody.
Prípady pľúcnej embólie boli pozorované u približne 3,1 % pacientov s GISTa u približne 1,2 % pacientov s MRCC, ktorí dostávali sunitinib v štúdiách 3. fázy (pozri časť 4.4 – Venózne tromboembolické príhody). U pacientov s pNET, ktorí užívali sunitinib v 3. fáze štúdie, sa nehlásila žiadna pľúcna embólia. Zriedkavé prípady s fatálnym koncom sa pozorovali po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8).
Dysfunkcia štítnej žľazy
U všetkých pacientov sa odporúča vykonať základné laboratórne vyšetrenia funkcie štítnej žľazy. Pacienti s už prítomnou hypotyreózou alebo hypertyreózou majú byť liečení podľa štandardných klinických postupov pred začiatkom liečby sunitinibom. Počas liečby sutinibom sa má každé 3 mesiace vykonávať rutinné monitorovanie funkcie štítnej žľazy. Okrem toho sa u pacientov počas liečby sunitinibom majú dôsledne sledovať prejavy a príznaky dysfunkcie štítnej žľazy a pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek prejavy a/alebo príznaky poukazujúce na dysfunkciu štítnej žľazy, sa má urobiť laboratórne vyšetrenie funkcie štítnej žľazy, ak je klinicky indikované. Pacientov, u ktorých sa vyvinie dysfunkcia štítnej žľazy, treba liečiť podľa zásad platných v medicínskej praxi.
Výskyt hypotyreózy bol pozorovaný na začiatku ako aj neskôr počas liečby sunitinibom.
Hypotyreóza bola hlásená ako nežiaduca reakcia u 7 pacientov (4 %) dostávajúcich sunitinib v dvoch štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny; u 61 pacientov (16 %) na sunitinibe a u troch pacientov (<1 %) v ramene s IFN-a v štúdii s doteraz neliečeným MRCC.
Navyše bolo hlásené zvýšenie hladiny tyreotropného hormónu (TSH) u 4 pacientov (2 %) s MRCC rezistentným na cytokíny. Celkovo malo 7 pacientov z MRCC súboru klinické alebo laboratórne príznaky hypotyreózy, ktorá si vyžadovala liečbu. Získaná hypotyreóza bola zaznamenaná u 6,2 % pacientov s GIST liečených sunitinibom oproti 1 % pacientov užívajúcich placebo. V 3. fáze štúdie s pNETbola u 6 pacientov (7,2 %) užívajúcich sunitinib a u jedného pacienta (1,2 %) užívajúceho placebo hlásená hypotyreóza.
Funkcia štítnej žľazy bola prospektívne monitorovaná v dvoch štúdiách u pacientov s karcinómom prsníka; sunitinib nie je schválený na liečbu karcinómu prsníka. V jednej štúdii bola hypotyreóza hlásená u 15 (13,6 %) pacientov na sunitinibe a u 3 (2,9 %) pacientov na štandardnej liečbe. Zvýšenie hladín TSH v krvi bolo hlásené u 1 (0,9 %) pacientov na sunitinibe a u žiadneho pacienta na štandardnej liečbe. Hypertyreóza nebola hlásená u žiadneho pacienta na sunitinibe ale bola hlásená u 1 (1,0 %) pacienta na štandardnej liečbe. V druhej štúdii bola hypotyreóza hlásená celkovo u 31 (13 %) pacientov na sunitinibe a u 2 (0,8 %) pacientov na kapecitabíne. Zvýšenie hladín TSH v krvi bolo hlásené u 12 (5,0 %) pacientov na sunitinibe a u žiadneho pacienta na kapecitabíne. Hypertyreóza bola hlásená u 4 (1,7 %) pacientov na sunitinibe a u žiadneho pacienta na kapecitabíne. Zníženie hladín TSH v krvi bolo hlásené u 3 (1,3 %) pacientov na sunitinibe a u žiadneho pacienta na kapecitabíne. Zvýšenie hladín T4 bolo hlásené u 2 (0,8 %) pacientov na sunitinibe a u 1 (0,4 %) pacientov na kapecitabíne. Zvýšenie hladín T3 bolo hlásené u 1 (0,8 %) pacienta na sunitinibe a u žiadneho pacienta na kapecitabíne. Všetky hlásené príhody súvisiace so štítnou žľazou boli 1. – 2. stupňa.
Prípady hypertyreózy, po niektorých z nich nasledovala hypotyreóza a prípady tyreoiditídy, boli menej často hlásené v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.
Pankreatitída
U pacientov s rôznymi solídnymi nádormi, ktorí dostávali sunitinib, sa pozorovalo zvýšenie aktivity sérovej lipázy a amylázy. Zvýšenie aktivity lipázy u pacientov s rôznymi solídnymi nádormi bolo prechodné a tento nález vo všeobecnosti nesprevádzali prejavy či príznaky pankreatitídy.
Pankreatitída bola pozorovaná menej často (<1 %) u pacientov, ktorí dostávali sunitinib kvôli GISTalebo MRCC.
Boli hlásené závažné pankreatické príhody, niektoré so smrteľným koncom.
Ak sú prítomné príznaky pankreatitídy, sunitinib sa má pacientom vysadiť a má im byť poskytnutá primeraná podporná starostlivosť.
V 3. fáze štúdie s pNET sa nehlásila žiadna pankreatitída súvisiaca s liečbou.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených sunitinibom bola pozorovaná hepatotoxicita. Prípady zlyhania pečene, niektoré so smrteľným koncom, sa pozorovali u <1 % pacientov so solídnymi nádormi, ktorí boli liečení sunitinibom. Pred začatím liečby, počas každého cyklu liečby a vždy, keď je to z klinického hľadiska indikované, monitorujte testy pečeňových funkcií (alanínaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], hladiny bilirubínu). Ak sú prítomné prejavy a príznaky zlyhávania pečene, liečba sunitinibom sa musí ukončiť a má sa poskytnúť vhodná podporná liečba.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Liečba sunitinibom sa spája so vznikom cholecystitídy vrátane akalkulóznej cholecystitídy a emfyzamatóznej cholecystitídy. V registračných klinických štúdiách bol výskyt cholecystitídy 0,5 %. Boli hlásené prípady cholecystitídy po uvedení lieku na trh.
Funkcia obličiek
Boli hlásené prípady poruchy funkcie obličiek, obličkového zlyhania a/alebo akútneho obličkového zlyhania, v niektorých prípadoch so smrteľným koncom.
Rizikové faktory spojené s poruchou funkcie/zlyhaním obličiek u pacientov užívajúcich sunitinib zahŕňali okrem prítomného karcinómu z renálnych buniek vyšší vek, diabetes mellitus, prítomnosť poruchy funkcie obličiek, zlyhanie srdca, hypertenziu, sepsu, dehydratáciu/hypovolémiu a rabdomyolýzu.
Bezpečnosť pokračujúcej liečby sunitinibom u pacientov so stredne závažnou až závažnou proteinúriou sa systematicky nehodnotila.
Boli hlásené prípady proteinúrie a zriedkavé prípady nefrotického syndrómu. Odporúča sa vstupné vyšetrenie moču a pacienti majú byť monitorovaní na rozvoj alebo zhoršenie proteinúrie. U pacientov s nefrotickým syndrómom ukončite podávanie sunitinibu.
Fistula
Ak dôjde k vytvoreniu fistuly, liečba sunitinibom sa má prerušiť. O pokračovaní v liečbe sunitinibom u pacientov s fistulou sú dostupné obmedzené informácie.
Zhoršené hojenie rán
Počas liečby sunitinibom boli hlásené prípady zhoršeného hojenia rán.
Nevykonali sa žiadne formálne klinické štúdie zamerané na účinok sunitinibu na hojenie rán.
U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok sa z preventívnych dôvodov odporúča dočasné prerušenie liečby sunitinibom. Existujú iba obmedzené klinické skúsenosti týkajúce sa načasovania opätovného začatia liečby následne po veľkom chirurgickom zákroku. Preto rozhodnutie pokračovať v liečbe sunitinibom následne po veľkom chirurgickom zákroku má byť založené na klinickom zhodnotení zotavovania sa po zákroku.
Osteonekróza čeľuste
U pacientov liečených sunitinibom boli hlásené prípady osteonekrózy čeľuste. Väčšina prípadov sa vyskytla u pacientov, ktorí predtým alebo súčasne dostávali liečbu intravenózne bisfosfonátmi, pre ktoré je osteonekróza čeľuste identifikovaným rizikom. Treba preto zvýšiť pozornosť, keď sa sunitinib a intravenózne bisfosfonáty používajú buď súčasne alebo postupne.
Invazívne stomatologické zákroky sú tiež identifikovaným rizikovým faktorom. Pred liečbou sunitinibom treba zvážiť vyšetrenie zubov a náležité preventívne ošetrenie zubov. U pacientov, ktorí predtým dostávali alebo dostávajú intravenózne bisfosfonáty, je potrebné vyhnúť sa invazívnym stomatologickým zákrokom, ak je to možné (pozri časť 4.8).
Hypersenzitivita/ angioedém
Ak sa v dôsledku hypersenzitivity vyskytne angioedém, má sa liečba sunitinibom prerušiť a poskytnúť štandardná lekárska starostlivosť.
Poruchy nervového systému
Dysgeúzia bola hlásená u približne 28 % pacientov dostávajúcich sunitinib v klinických skúšaniach.
Kŕče
V klinických štúdiách so sunitinibom a po uvedení lieku na trh sa pozorovali kŕče u pacientov
s rádiologicky dokázanými metastázami alebo bez rádiologicky dokázaných metastáz do mozgu. Navyše bolo hlásených niekoľko (<1 %), niekedy fatálnych prípadov, pacientov s kŕčmi a rádiologickými prejavmi syndrómu posteriórnej reverzibilnej leukoencefalopatie (RPLS). Pacientov s kŕčmi a prejavmi/príznakmi svedčiacimi pre RPLS, ako je hypertenzia, bolesť hlavy, zníženie bdelosti, zmenené mentálne funkcie a strata zraku, vrátane kortikálnej slepoty, treba kontrolovať a liečiť vrátane liečby hypertenzie. Odporúča sa dočasne prerušiť liečbu sunitinibom; po úprave stavu sa môže liečba obnoviť podľa uváženia ošetrujúceho lekára.
Syndróm nádorového rozpadu (Tumor Lysis Syndrome, TLS)
Prípady TLS, niektoré smrteľné, boli zriedkavo pozorované v klinických skúšaniach a boli hlásené aj u pacientov liečených sunitinibom po uvedení lieku na trh. Rizikové faktory pre TLS zahŕňajú veľkú nádorovú masu, už existujúcu chronickú renálnu insuficienciu, oligúriu, dehydratáciu, hypotenziu a kyslý moč.Títo pacienti majú byť prísne monitorovaní a liečení podľa klinických indikácií a má sa zvážiť profylaktická hydratácia.
Infekcie
Boli hlásené závažné infekcie, s neutropéniou alebo bez nej, vrátane niektorých so smrteľnými následkami. Najčastejšie pozorované infekcie pri liečbe sunitinibom sú infekcie typicky sa vyskytujúce u pacientov s nádormi, napr. respiračné infekcie, infekcie močového traktu, kožné infekcie a sepsa.
Boli zaznamenané zriedkavé prípady nekrotizujúcej fasciitídy, vrátane perinea, niekedy smrteľné. U pacientov, u ktorých sa rozvinie nekrotizujúca fasciitída, sa má liečba sunitinibom ukončiť a okamžite sa má začať s vhodnou liečbou.
Hypoglykémia
Počas liečby sunitinibom boli zaznamenané poklesy v hladine glukózy v krvi, ktoré boli v niektorých prípadoch klinicky symptomatické a vyžiadali si hospitalizáciu z dôvodu straty vedomia. V prípade symptomatickej hypoglykémie sa má podávanie sunitinibu dočasne prerušiť. U pacientov s diabetes mellitus sa majú pravidelne kontrolovať hladiny glukózy v krvi, aby sa posúdilo, či je na minimalizáciu rizika hypoglykémie potrebné upraviť dávkovanie antidiabetického lieku.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie sunitinibu
Súbežné podávanie jednorazovej dávky sunitinibu zdravým dobrovoľníkom so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazolom, viedlo k 49 % zvýšeniu maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) komplexu [sunitinib + primárny metabolit] a k 51 % zvýšeniu plochy pod krivkou (AUC’i)-,) tohto komplexu.
Podávanie sunitinibu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ritonavir, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, grapefruitová šťava) môže zvýšiť koncentrácie sunitinibu.
Preto sa má kombináciám s CYP3A4 inhibítormi vyhnúť alebo zvážiť výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou inhibovať CYP3A4.
Ak to nie je možné, dávku sunitinibu bude možno potrebné znížiť na minimálnu dennú dávku 37,5 mg pre GISTa MRCC alebo 25 mg denne pre pNETna základe starostlivého monitorovania znášanlivosti (pozri časť 4.2).
Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie sunitinibu
Súbežné podávanie jednorazovej dávky sunitinibu zdravým dobrovoľníkom s induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo k 23 % zníženiu maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) komplexu [sunitinib + primárny metabolit] a k 46 % zníženiu plochy pod krivkou (AUC’i)-,) tohto komplexu.
Podávanie sunitinibu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo fytofarmaká obsahujúce ľubovník bodkovaný/Hypericum perforatum) môže znížiť koncentrácie sunitinibu. Preto sa má kombináciám s CYP3A4 induktormi vyhnúť, prípadne zvážiť výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou indukovať CYP3A4.
Ak to nie je možné, dávku sunitinibu bude možno potrebné zvýšiť po 12,5 mg prídavkoch (až na 87,5 mg/deň pre GISTa MRCC alebo 62,5 mg/deň pre pNET) na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti (pozri časť 4.2).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby počas liečby Sunitinibom Teva používali účinnú antikoncepciu a vyhli sa tak otehotneniu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie o užití sunitinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií plodu (pozri časť 5.3). Sunitinib Teva má užívať počas gravidity alebo u žien, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu iba v prípade, že potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Ak sa Sunitinib Teva užíva počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby Sunitinibom Teva, musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Dojčenie
Sunitinib a/alebo jeho metabolity sa u potkanov vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa sunitinib alebo jeho primárny aktívny metabolit vylučujú do materského mlieka u človeka. Vzhľadom na to, že u človeka sa liečivá obvykle vylučujú do materského mlieka ako aj kvôli potenciálnemu riziku závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí, ženy nesmú dojčiť počas užívania Sunitinibu Teva.
Fertilita
Podľa výsledkov predklinických skúmaní môže liečba sunitinibom nepriaznivo vplývať na mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Sunitinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že sa u nich počas liečby sunitinibom môžu vyskytnúť závraty.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie spájané so sunitinibom, niekedy fatálne, sú renálne zlyhanie, srdcové zlyhanie, pľúcna embólia, gastrointestinálna perforácia a hemorágie (napr. krvácanie z dýchacej sústavy, gastrointestinálneho traktu, močových ciest, krvácanie do nádoru a do mozgu). Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa závažnosti (s výskytom u pacientov v registračných klinických skúšaniach s RCC, GISTa pNET) zahŕňali zníženú chuť do jedla, poruchu chuti, hypertenziu, únavu, poruchy gastrointestinálneho traktu (napr. hnačka, nevoľnosť, stomatitída, dyspepsia a vracanie), zmeny sfarbenia kože, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie. Tieto príznaky môžu slabnúť pri pokračovaní liečby. Počas liečby sa môže vyvinúť hypotyreóza. Hematologické poruchy (napr. neutropénia, trombocytopénia a anémia) patria medzi najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie.
Smrteľné príhody, iné ako sú uvedené v časti 4.4 vyššie alebo v časti 4.8 nižšie, ktoré sa považovali za pravdepodobne súvisiace so sunitinibom, zahŕňali multiorgánové zlyhanie, rozptýlenú intravaskulárnu koaguláciu, peritoneálne krvácanie, insuficienciu nadobličiek, pneumotorax, šok a náhlu smrť.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené u pacientov s GIST, MRCC a pNETv spoločnom súbore údajov o 7 115 pacientoch, sú uvedené nižšie a zoradené podľa tried orgánových systémov, frekvencie a stupňa závažnosti (NCI-CTCAE). Uvedené sú aj nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách po uvedení lieku na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1 – Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach
Trieda orgánových systémov | Veľmi časté >1/10 | Časté >1/100 až <1/10 | Menej časté >1/1 000 až <1/100 | Zriedkavé >1/10 000 až <1/1 000 |
Infekcie a nákazy | vírusové infekciea, infekcie dýchacích ciestb,* abscesc,* mykotické infekcied infekcia močového ústrojenstva, kožné infekciee sepsaf, | nekrotizujúca fasciitída bakteriálne infekcieg | ||
Poruchy krvi a lymfatického systému | neutropénia trombocytopénia anémia leukopénia | lymfopénia | pancytopénia | trombotická mikroangiopatiah, |
Poruchy imunitného systému | hypersenzitivita | angioedém | ||
Poruchy endokrinného systému | hypotyreóza | hypertyreóza | tyreoiditída | |
Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedlai | dehydratácia, hypoglykémia | syndróm lýzy tumoru | |
Psychické poruchy | insomnia | depresia | ||
Poruchy nervového systému | závraty bolesť hlavy poruchy chutij | periférna neuropatia parestézia hypestézia hyperestézia | cerebrálne krvácanie* cerebrovaskulárne príhody* tranzientný ischemický atak | syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie |
Poruchy oka | opuch okolo očí opuch očných viečok zvýšené slzenie | |||
Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ischémia myokarduk, pokles ejekčnej frakciel | kongestívne srdcové zlyhanie infarkt myokardum,* srdcové zlyhanie* kardiomyopatia* perikardiálny výpotok predĺženie QT na elektrokardiograme | zlyhanie ľavej srdcovej komory* torsade de pointes |
Trieda orgánových systémov | Veľmi časté >1/10 | Časté >1/100 až <1/10 | Menej časté >1/1 000 až <1/100 | Zriedkavé >1/10 000 až <1/1 000 |
Poruchy ciev | hypertenzia | hlboká žilová trombóza návaly tepla sčervenanie kože | krvácanie nádoru* | |
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | dyspnoe epistaxa kašeľ | pľúcna embólia* pleurálny výpotok* hemoptýza ponámahové dyspnoe orofaryngeálna bolesťn nazálna kongescia suchosť nosa | pľúcne krvácanie* respiračné zlyhanie | |
Poruchy gastrointestinál-neho traktu | stomatitída0 bolesť bruchap vracanie hnačka dyspepsia nauzea zápcha | gastroezofágová refluxná choroba dysfágia gastrointestinálne krvácanie ezofagitída* abdominálna distenzia abdominálny diskomfort krvácanie z konečníka krvácanie z ďasien ulcerácie v ústach proktalgia cheilitída hemoroidy glosodýnia bolesť v ústach sucho v ústach flatulencia, diskomfort v ústach eruktácia | perforácia gastrointestinálneho traktu q,* pankreatitída fistula v konečníku | |
Poruchy pečene a žlčových ciest | zlyhanie pečene* cholecystitída r,* porucha funkcie pečene | hepatitída | ||
Poruchy kože a podkožného tkaniva | zmena sfarbenia pokožkyS syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie vyrážkat zmeny sfarbenia vlasov suchosť kože | exfoliácia kože kožná reakciau ekzém, pľuzgier, erytém, alopécia akné pruritus hyperpigmentácia kože kožná lézia hyperkeratóza dermatitída poruchy nechtovV | multiformný erytém* Stevens- Johnsonov syndróm* pyoderma gangrenosum toxická epidermálna nekrolýza |
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | bolesť v končatinách artralgia bolesť chrbta | muskuloskeletálne bolesti svalové kŕče myalgia svalová slabosť | osteonekróza čeľuste fistula | rabdomyolýza* myopatia |
Poruchy obličiek a močových ciest | zlyhanie obličiek* akútne zlyhanie obličiek* chromatúria proteinúria | krvácanie z močových ciest | nefrotický syndróm | |
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | zápal slizníc únavaW edémX pyrexia | bolesť na hrudi bolesť ochorenie podobné chrípke zimnica | zhoršené hojenie | |
Laboratórne a funkčné vyšetrenia | pokles hmotnosti znížený počet bielych krviniek zvýšená lipáza pokles počtu trombocytov znížený hemoglobín zvýšená amylázay zvýšená hladina aspartátaminotransferázy zvýšená hladina alanínaminotransferázy zvýšený kreatinín v krvi zvýšený krvný tlak zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi | zvýšená hladina kreatín fosfokinázy v krvi, zvýšená hladina tyreostimulačného hormónu v krvi |
Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
a Zápal nosohltanu a ústny opar
b Zápal priedušiek, infekcia dolných dýchacích ciest, zápal pľúc a infekcia dýchacích ciest
c Absces, absces končatiny, análny absces, absces ďasien, absces pečene, absces pankreasu, perineálny absces, perirektálny absces, absces konečníka, podkožný absces a zubný absces d Kvasinková infekcia pažeráka a úst
e Celulitída a infekcia kože
f Sepsa a septický šok
g Brušný absces, brušná sepsa, divertikulitída a osteomyelitída
h Trombotická mikroangiopatia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndróm
i Znížená chuť do jedla a anorexia
j Dysgeúzia, ageúzia a poruchy vnímania chuti
k Akútny koronárny syndróm, angina pectoris, nestabilná angína, oklúzia koronárnej artérie, ischémia myokardu
l Pokles ejekčnej frakcie/abnormálna ejekčná frakcia
m Akútny infarkt myokardu, infarkt myokardu, tichý infarkt myokardu
n Orofaryngeálna a faryngolaryngeálna bolesť
o Stomatitída a aftózna stomatitída
p Abdominálna bolesť, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha
q Perforácia gastrointestinálneho traktu a perforácia čreva
r Cholecystitída a akalkulózna cholecystitída
s Žlté sfarbenie kože, zmeny sfarbenia kože a porucha pigmentácie
t Psoriasiformná dermatitída, exfoliatívna vyrážka, vyrážka, erytémová vyrážka, folikulárna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulo-papulózna vyrážka, papulózna vyrážka a pruritická vyrážka
u Kožná reakcia a porucha kože
v Poškodenie a zmena sfarbenia nechtov
w Únava a asténia
x Opuch tváre, edém a periférny edém
y Amyláza a zvýšená amyláza
* Vrátane smrteľných príhod
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy
Boli hlásené prípady závažných infekcií (s neutropéniou alebo bez neutropénie), vrátane prípadov so smrteľným koncom. Boli hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy, vrátane perinea, niekedy smrteľné (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy krvi a lymfatického systému
Boli hlásené prípady trombotickej mikroangiopatie, v niektorých prípadoch so smrteľným koncom (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy imunitného systému
Boli hlásené hypersenzitívne reakcie, vrátane angioedému.
Poruchy nervového systému
Bolo hlásených niekoľko prípadov pacientov, niektoré z nich fatálne, ktorí udávali záchvaty a mali prítomný rádiologicky potvrdený RPLS (pozri tiež časť 4.4).
Poruchy metabolizmu a výživy
U pacientov s pNET bola hlásená vyššia miera incidencie hypoglykemických udalostí v porovnaní s pacientami s MRCC a GIST. Väčšina týchto nežiaducich udalostí pozorovaných v klinických štúdiách sa však nepovažuje za súvisiacu s liečbou v rámci štúdie.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Bola hlásená hepatálna dysfunkcia, ktorá môže zahŕňať odchýlky testov pečeňových funkcií, hepatitídu alebo zlyhanie pečene.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Boli hlásené prípady pyoderma gangrenosum, vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby sunitinibom (pozri časť 4.4).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Boli hlásené prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy, niektoré s akútnym renálnym zlyhaním. Pacienti s prejavmi alebo príznakmi svalovej toxicity majú byť liečení štandardnými lekárskymi postupmi.
Boli hlásené prípady vytvorenia fistuly, niekedy spojené s nekrózou nádoru a regresiou, v niektorých prípadoch so smrteľnými následkami.
U pacientov liečených sunitinibom boli hlásené prípady osteonekrózy čeľuste, z ktorých sa väčšina vyskytla u pacientov, ktorí mali identifikované rizikové faktory pre osteonekrózu čeľuste, zvlášť expozíciu intravenóznymi bisfosfonátmi a/alebo stomatologické ochorenie v anamnéze vyžadujúce invazívny stomatologický zákrok (pozri tiež časť 4.4).
Pediatrická populácia
Štúdia fázy I so zvyšujúcou sa dávkou perorálneho sunitinibu sa uskutočnila u 35 pediatrických a mladých dospelých pacientov (vo veku 2–21 rokov) s refraktérnymi solídnymi nádormi, pričom u väčšiny z nich sa primárne diagnostikoval mozgový nádor. U všetkých účastníkov štúdie došlo k nežiaducim reakciám na liek a u tých pacientov, ktorí boli predtým vystavení antracyklínom alebo ožarovaniu srdca, bola väčšina z týchto reakcií závažná (stupeň toxicity > 3) a zahŕňala aj srdcovú toxicitu. Riziko srdcových nežiaducich reakcií na liek sa ukazuje byť vyššie u tých pediatrických pacientov, ktorí boli predtým vystavení ožarovaniu srdca a antracyklínom v porovnaní s pediatrickými pacientmi bez predchádzajúcej expozície. Pre túto populáciu pacientov sa neidentifikovala žiadna maximálne tolerovaná dávka sunitinibu a to v dôsledku dávky limitujúcich toxicít (pozri časť 5.1). U pediatrických pacientov, ktorí predtým neboli vystavení antracyklínom alebo ožarovaniu srdca, patrili medzi najčastejšie nežiaduce reakcie gastrointestinálna toxicita, neutropénia, únava a zvýšenie ALT.
Na základe populačnej farmakokinetickej (PK) a farmakokinetickej farmakodynamickej (PK/PD) analýzy sa predpokladá, že sunitinib v dávkach 25 mg/m2/deň v Schéme 4/2 u pediatrických pacientov (vo veku 6 – 11 a 12 – 17 rokov) s GIST poskytne porovnateľné plazmatické expozície sunitinibu a následne aj profily bezpečnosti a účinnosti ako u dospelých pacientov s GIST liečených 50 mg/deň v Schéme 4/2.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .
4.9 Predávkovanie
Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie sunitinibom a liečba predávkovania má spočívať vo všeobecných podporných opatreniach. V indikovaných prípadoch sa môže eliminácia neabsorbovaného liečiva dosiahnuť vracaním alebo výplachom žalúdka. Boli hlásené prípady predávkovania; niektoré prípady boli spojené s nežiaducimi reakciami v súlade so známym bezpečnostným profilom sunitinibu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01XE04
Mechanizmus účinku
Sunitinib inhibuje početné receptorové tyrozínkinázy (RTK), ktoré sa podieľajú na raste nádoru, neoangiogenéze a metastatickom šírení nádoru. Sunitinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov pre doštičkový rastový faktor (PDGFRa a PDGFRP), receptorov pre rastový faktor cievneho endotelu (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru pre faktor kmeňových buniek (KIT), tyrozínkinázy 3 podobnej Fms (FLT3), receptoru pre faktor stimulujúci kolónie (CSF-1R) a receptoru pre neurotrofický faktor odvodený od gliálnej línie buniek (RET). V biochemických a bunkových testoch vykazuje primárny metabolit podobnú účinnosť ako sunitinib.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická bezpečnosť a účinnosť sunitinibu bola skúmaná v liečbe pacientov s GIST, ktorí boli rezistentní na
imatinib (t.j. počas alebo po liečbe imatinibom u nich došlo k progresii ochorenia), alebo netolerovali imatinib (t.j. počas liečby imatinibom u nich vznikli prejavy závažnej toxicity, ktoré znemožnili pokračovať v liečbe), v liečbe pacientov s MRCC a liečbe pacientov s neresekovateľným pNET.
Účinnosť je pri GIST založená na čase do progresie nádoru (time to tumour progression, TTP) a zlepšení prežívania, u pacientov s doteraz neliečeným MRCC na prežívaní bez progresie (PFS), resp. na miere objektívnej odpovede (ORR) pri MRCC rezistentnom na cytokíny a na PFS u pacientov s pNET.
Gastrointestinálne stromálne tumory
U pacientov s GIST po zlyhaní liečby imatinibom (medián maximálnej dennej dávky 800 mg) v dôsledku rezistencie alebo intolerancie bola vykonaná počiatočná otvorená štúdia so stúpajúcimi dávkami sunitinibu. Deväťdesiatsedem pacientov bolo zaradených do štúdie pri rôznom dávkovaní a schémach podávania; 55 pacientov dostávalo 50 mg sunitinibu v odporúčanej liečebnej schéme 4 týždne liečba /2 týždne prestávka („schéma 4/2“).
Medián TTP bol v tejto štúdii 34 týždňov (95 % IS = 22,0 – 46,0 týždňov).
U pacientov s GIST, ktorí netolerovali imatinib alebo u nich počas alebo po tejto liečbe ochorenie progredovalo (medián maximálnej dennej dávky imatinibu 800 mg), bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy so sunitinibom. V tejto štúdii bolo randomizovaných 312 pacientov (2 : 1) na perorálne podávanie 50 mg sunitinibu alebo placeba raz za deň v schéme 4/2 až do progresie ochorenia alebo do vyradenia zo štúdie kvôli inej príčine (207 pacientov dostávalo sunitinib, 105 pacientov placebo). Primárny cieľ v rámci hodnotenia účinnosti v tejto štúdii bol TTP definovaný ako čas od randomizácie po prvý objektívny dôkaz progresie nádoru.
-
V čase vopred stanovenej predbežnej analýzy bol medián TTP pri liečbe sunitinibom 28,9 týždňa (95 % IS = 21,3 – 34,1 týždňa) podľa hodnotenia investigátorov a 27,3 týždňa (95 % IS = 16,0 – 32,1 týždňa) podľa hodnotenia nezávislej komisie a zároveň bol štatisticky signifikantne dlhší ako TTP pri liečbe placebom 5,1 týždňa (95 % IS = 4,4 – 10,1 týždňa) podľa hodnotenia investigátorov a 6,4 týždňa (95 % IS = 4,4 – 10,0 týždňa) podľa hodnotenia nezávislej komisie. Rozdiel v celkovom prežívaní (overall survival, OS) vychádzal štatisticky v prospech sunitinibu [miera rizika (hazard ratio, HR): 0,491 (95 % IS: 0,290 – 0,831)]; riziko úmrtia bolo v placebovom ramene dvakrát vyššie v porovnaní so sunitinibovým ramenom.
-
V otvorenej fáze štúdie dostávalo sunitinib celkovo 255 pacientov vrátane 99 pacientov, ktorí boli pôvodne liečení placebom.
Analýza primárnych a sekundárnych cieľov v otvorenej fáze štúdie opakovane potvrdila výsledky získané v čase predbežnej analýzy, ako je uvedené dole v Tabuľke 2:
Tabuľka 2 – Súhrn cieľov účinnosti (ITT populácia)
Dvojito z | aslepená liečbaa | |||
Median (95% IS) | Miera rizika | Liečená skupina s placebom | ||
Cieľ | SUNITINIB Placebo | (95% IS) | p |
s prestupom na aktívnu liečbub | |||||
Primárny: TTP (týždne) | |||||
Predbežná analýza | 27,3 (16,0 až 32,1) | 6,4 (4,4 až 10,0) | 0,329 (0,233 až 0,466) | <0,001 | |
Finálna analýza | 26,6 (16,0 až 32,1) | 6,4 (4,4 až 10,0) | 0,339 (0,244 až 0,472) | <0,001 | 10,4 (4,3 až 22,0) |
Sekundárny | |||||
PFS (týždne) c | |||||
Predbežná analýza | 24,1 (11,1 až 28,3) | 6,0 (4,4 až 9,9) | 0,333 (0,238 až 0,467) | <0,001 | |
Finálna analýza | 22,9 (10,9 až 28,0) | 6,0 (4,4 až 9,7) | 0,347 (0,253 až 0,475) | <0,001 | |
ORR (%) d | |||||
Predbežná analýza | 6,8 (3,7 až 11,1) | 0(-) | NA | 0,006 | |
Finálna analýza | 6,6 (3,8 až 10,5) | 0(-) | NA | 0,004 | 10,1 (5,0 až 17,8) |
OS (týždne) e | |||||
Predbežná analýza | 0,491 (0,290 až 0,831) | 0,007 | |||
Finálna analýza | 72,7 (61,3 až 83,0) | 64,9 (45,7 až 96,0) | 0,876 (0,679 až 1,129) | 0,306 | |
a Výsledky d centrálneho rád b Výsledky ú po odslepení. Vstupné hodno hodnotení inve c Predbežné d Výsledky p rámci 95 % IS. e Medián ne | vojito zaslepenej liečby pochádzajú z iológa tam, kde to bolo vhodné. činnosti pre 99 subjektov, ktorým bola ty boli vymazané v čase zmeny liečby stigátorov. hodnoty PFS boli aktualizované na zák re ORR sú udávané ako percento pacie ol dosiahnutý, pretože údaje ešte nebo | TT populácie s použitím merania zmenená liečba z placeba na Sunitinib Teva a analýza účinnosti je založená na lade prepočítania pôvodných údajov. ntov, u ktorých bola potvrdená odpoveď v li zrelé. |
Medián OS v ITT populácii bol 72,7 týždňa v skupine pacientov liečených sunitinibom a 64,9 týždňa v skupine pacientov na placebe (HR 0,876; 95 % IS: 0,679 – 1,129, p = 0,306). V tejto analýze boli do liečebného ramena s placebom zaradení aj pacienti pôvodne randomizovaní na placebo, ktorí následne boli liečení sunitinibom v otvorenej fáze štúdie.
Doteraz neliečený metastatický karcinóm z obličkových buniek
Randomizovaná multicentrická medzinárodná štúdia 3. fázy hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu v porovnaní s interferónom IFN-a bola vykonaná u pacientov s doteraz neliečeným karcinómom z obličkových buniek MRCC. Sedemstopäťdesiat pacientov bolo randomizovaných do liečebných ramien 1:1; pacienti boli liečení buď sunitinibom v opakovaných 6-týždňových cykloch pozostávajúcich zo 4 týždňov perorálneho podávania 50 mg denne, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby (Schéma 4/2), alebo IFN-a podávaným ako subkutánna injekcia s 3 miliónmi jednotiek (MU) prvý týždeň, 6 MU druhý týždeň a 9 MU tretí týždeň a potom 3-krát týždenne obdeň.
Medián trvania liečby sunitinibom bol 11,1 mesiacov (rozsah: 0,4 – 46,1) a 4,1 mesiacov (rozsah 0,1 –45,6) pri liečbe IFN-a. S liečbou súvisiace závažné nežiaduce účinky (treatment related serious adverse events, TRSAEs) boli hlásené u 23,7 % pacientov liečených sunitinibom a u 6,9 % pacientov liečených IFN-a. Avšak miera prerušenia z dôvodu nežiaducich účinkov bola 20 % pri sunitinibe a 23 % pri IFN-a. Prerušenie podávania sa vyskytlo u 202 pacientov (54 %) na sunitinibe a 141 pacientov (39 %) na IFN-a. Redukcia dávky sa vyskytla u 194 pacientov (52 %) na sunitinibe a 98 pacientov (27 %) na IFN-a. Pacienti boli liečení do progresie ochorenia alebo do odstúpenia zo štúdie. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS). Plánovaná priebežná analýza ukázala štatisticky signifikantnú výhodu pre sunitinib oproti IFN-a, v tejto štúdii medián PFS pre sunitinibom liečenú skupinu bol 47,3 týždňa v porovnaní s 22,0 týždňami pre skupinu liečenú IFN-a; miera rizika bola 0,415 (95 % IS = 0,320 – 0,539, p-hodnota <0,001). Ostatné ciele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR), OS a bezpečnosť. Centrálne rádiologické vyšetrenia boli pozastavené po dosiahnutí primárneho cieľa. V čase finálnej analýzy bola ORR stanovená na podklade vyšetrení investigátormi 46 % (95 % IS: 41 –51) pre rameno so sunitinibom a 12,0 % (95 % IS: 9 – 16) pre rameno s IFN-a (p<0,001).
Liečba sunitinibom bola spojená s dlhším prežívaním v porovnaní s IFN-a. Medián OS bol 114,6 týždňa pre rameno so sunitinibom (95 % IS: 100,1 – 142,9 týždňov) a 94,9 týždňov pre rameno s IFN-a (95 % IS: 77,7 – 117,0 týždňov) pri miere rizika 0,821 (95 % IS: 0,673 – 1,001; p = 0,0510 podľa nestratifikovaného “log-rank“ testu).
Celkové PFS a OS pozorované v ITT populácii, tak ako boli stanovené vyšetrením v centrálnom rádiologickom laboratóriu, sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie:
Tabuľka 3 – Súhrn cieľov účinnosti (ITT populácia)
Súhrn výsledkov prežívania bez progresie | Sunitinib (N=375) | IFN-a (N=375) |
Pacienti, u ktorých ochorenie neprogredovalo, alebo ktorí nezomreli [n (%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
Pacienti, u ktorých bola pozorovaná progresia, alebo ktorí zomreli [n (%)] | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
PFS (týždne) | ||
Kvartil (95% IS) | ||
25% | 22,7 (18,0 až 34,0) | 10,0 (7,3 až 10,3) |
50% | 48,3 (46,4 až 58,3) | 22,1 (17,1 až 24.0) |
75% | 84,3 (72,9 až 95,1) | 58,1 (45,6 až 82,1) |
Nestratifikovaná analýza | ||
Miera rizika (sunitinib oproti IFN-a) | 0,5268 | |
95% IS pre mieru rizika | (0,4316 až 0,6430) | |
Hodnota pa | <0,0001 |
aPodľa dvojstranného log-rank testu
Súhrn výsledkov celkového prežívania | Sunitinib (N=375) | IFN-a (N=375) |
Pacienti, o ktorých nie je známe, že zomreli [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
Pacienti, u ktorých bolo zistené úmrtie [n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
OS (týždne) | ||
Kvartil (95% IS | ||
25% | 56,6 (48,7 až 68,4) | 41,7 (32,6 až 51,6) |
50% | 114,6 (100,1 až 142,9) | 94,9 (77,7 až 117,0) |
75% | NA (NA až NA) | NA (NA až NA) |
Nestratifikovaná analýza | |
Miera rizika (sunitinib oproti IFN-a) | 0,8209 |
95% IS pre mieru rizika | (0,6730 až 1,0013) |
Hodnota pa | 0,0510 |
a Podľa dvojstranného log-rank testu NA: nedostupný (nedosiahnutý)
Metastatický karcinóm z obličkových buniek rezistentný na cytokíny
U pacientov refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu interleukínom 2 alebo IFN-a bola vykonaná klinická štúdia 2. fázy so sunitinibom. Šesťdesiatim trom pacientom sa podávala začiatočná dávka sunitinibu 50 mg perorálne raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby, aby sa zavŕšil kompletný 6-týždňový cyklus (Schéma 4/2). Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola ORR hodnotená na podklade kritérií pre odpoveď na liečbu u solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).
-
V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede 36,5 % (95 % IS: 24,7 % – 49,6 %) a medián času do progresie (TTP) bol 37,7 týždňa (95 % IS: 24,0 – 46,4 týždňa).
-
V tejto štúdii bola ORR 35,8 % (95 % IS: 26,8% – 47,5 %). Medián pre DR a OS sa doteraz nedosiahol.
Pankreatické neuroendokrinné nádory
Podporná otvorená, multicentrická štúdia 2. fázy hodnotila účinnosť a bezpečnosť monoterapie sunitinibom v dávke 50 mg denne v Schéme 4/2 [4 týždne liečba, 2-týždňová prestávka v liečbe] u pacientov s neresekovateľným pNET. V kohorte 66 pacientov s nádorom z buniek pankreatických ostrovčekov bola primárnym cieľom miera odpovede 17 %.
U pacientov s neresekovateľným pNET sa vykonala pivotná multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy s monoterapiou sunitinibom.
Pacienti, u ktorých sa vyžadovalo, aby mali potvrdenú progresiu za základe RECIST kritérií v rámci predchádzajúcich 12 mesiacov, boli randomizovaní (1:1) na liečbu buď sunitinibom v dávke 37,5 mg raz denne bez plánovanej prestávky v liečbe (n = 86) alebo placebom (n = 85).
Primárnym cieľom bolo porovnanie PFS u pacientov užívajúcich sunitinib a u pacientov užívajúcich placebo. Ostatné ciele zahŕňali OS, ORR, subjektívne výsledky udávané pacientami (Patient-reported Outcomes, PRO) a bezpečnosť.
Demografické charakteristiky skupín liečených sunitinibom a placebom boli porovnateľné. Navyše malo 49 % pacientov liečených sunitinibom a 52 % pacientov na placebe nefunkčné nádory a 92 % pacientov v oboch ramenách malo metastázy v pečeni.
Použitie somatostatínových analógov bolo v štúdii povolené.
Celkovo 66 % pacientov na sunitinibe v porovnaní so 72 % pacientov na placebe dostávalo predchádzajúcu systémovú liečbu. Navyše 24 % pacientov na sunitinibe v porovnaní s 22 % pacientov na placebe dostávalo analógy somatostatínu.
Pri PFS hodnotenom investigátormi sa pozorovala klinicky signifikantná výhoda sunitinibu oproti placebu. Medián PFS bol 11,4 mesiacov pre rameno so sunitinibom v porovnaní s 5,5 mesiacmi pre rameno s placebom [miera rizika: 0,418 (95 % IS: 0,263 – 0,662), p = 0,0001]; podobné výsledky sa pozorovali, ak sa na stanovenie progresie ochorenia použili odvodené vyšetrenia odpovede nádorov založené na aplikácii RECIST kritérií na merania nádorov investigátormi, ako je uvedené v Tabuľke 4. Miera rizika v prospech sunitinibu sa pozorovala vo všetkých podskupinách pacientov odvodených od hodnotených vstupných charakteristík vrátane analýzy podľa počtu predchádzajúcich systémových terapií. Celkovo 29 pacientov v ramene so sunitinibom a 24 pacientov v ramene s placebom neužívalo predtým žiadnu systémovú terapiu; u týchto pacientov bola miera rizika pre PFS 0,365 (95 % IS:0,156 – 0,857), p = 0,0156. Podobne u 57 pacientov v ramene so sunitinibom (vrátane 28 pacientov s 1 predchádzajúcou systémovou terapiou a 29 pacientov s 2 a viac predchádzajúcimi systémovými terapiami) a u 61 pacientov v ramene s placebom (vrátane 25 pacientov s 1 predchádzajúcou systémovou terapiou a 36 pacientov s 2 a viac predchádzajúcimi systémovými terapiami), bola miera rizika pre PFS 0,456 (95 % IS: 0,264 – 0,787), p = 0,0036.
Tam, kde bola progresia založená na meraní nádorov udávanom investigátormi a kde všetci pacienti cenzurovaní pre iné príčiny ako ukončenie štúdie boli považovaní za PFS príhody, sa vykonala analýza senzitivity PFS. Táto analýza poskytla konzervatívny odhad liečebného efektu sunitinibu a podporila primárnu analýzu tým, že demonštrovala mieru rizika 0,507 (95% IS: 0,350 – 0,733), p = 0,000193. Pivotná štúdia s pankreatickým NET bola predčasne ukončená na odporúčanie nezávislého Výboru pre monitorovanie liekov (Drug Monitoring Committee) a primárny cieľ sa založil na hodnotení investigátorov, pričom obe skutočnosti mohli ovplyvniť odhad efektu liečby.
S cieľom vylúčiť skreslenia (bias) v hodnotení PFS založenom na vyšetreniach investigátorov sa vykonalo zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie skenov; toto hodnotenie potvrdilo hodnotenie investigátorov, ako je uvedené v Tabuľke 4.
Tabuľka 4 – Výsledky účinnosti pNET zo štúdie 3. fázy
Parametre účinnosti | Sunitinib (n = 86) | Placebo (n = 85) | HR (95 % IS) | Hodnota p |
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa hodnotenia investigátorov | 11,4 (7,4; 19,8) | 5,5 (3,6; 7,4) | 0,418 (0,263; 0,662) | 0,0001a |
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa odvodených vyšetrení odpovede nádorov založených na aplikácii RECIST kritérií na merania nádorov investigátormi | 12,6 (7,4; 16,9) | 5,4 (3,5; 6,0) | 0,401 (0,252; 0,640) | 0,000066a |
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa zaslepeného nezávislého centrálneho prehodnotenia vyšetrení nádorov | 12,6 (11,1; 20.6) | 5,8 (3,8; 7,2) | 0,315 (0,181; 0,546) | 0,000015a |
Celkové prežívanie [sledovanie počas 5 rokov] [medián, mesiace (95 % IS)] | 38,6 (25,6; 56,4) | 29,1 (16,4; 36,8) | 0,730 (0,504; 1,057) | 0,0940a |
Miera objektívnej odpovede [%, (95 % IS)] | 9,3 (3,2; 15,4) | 0 | NA | 0,0066b |
IS = interval spoľahlivosti (Confidence interval) , HR = miera rizika (Hazard ratio), NA = neaplikovateľné (Not applicable) a2-stranný nestratifikovaný log-rank test bFisherov exaktný test
Obr. 1 – Kaplan-Meierova krivka PFS v štúdii 3. fázy s pNET
Pravdep odobnos
prežívan 0 | 36 | 9 | 12 | 15 18 21 |
ia bez | Čas (mesiace) | |||
progresi | ||||
e (%Po)čet ohrozených subjektov | ||||
Sunitinib 86 52 | 34 | 20 | 15 4 2 | |
8P8la8c8e8b8o868o5o86 42 | 20 | 9 | 222 |
(ObrázokTE1 VbAol 8p6revzatý z SPC lieku SUTENT)
Údaje o OS neboli zrelé v čase ukončenia štúdie [20,6 mesiacov (95% IS: 20,6; NR) pre rameno so sunitinibom v porovnaní s NR (95% IS: 15,5; NR) pre rameno s placebom, miera rizika: 0,409 (95% IS: 0,187; 0,894), p = 0,204]. V ramene so sunitinibom sa vyskytlo 9 úmrtí a v ramene s placebom 21 úmrtí.
Po progresii ochorenia boli pacienti odslepení a pacientom, ktorí užívali placebo, bola ponúknutá nezaslepená liečba sunitinibom v samostatnej pokračovacej štúdii. V dôsledku predčasného ukončenia štúdie bola liečba ostávajúcich pacientov odslepená a bola im ponúknutá nezaslepená liečba sunitinibom v pokračovacej štúdii. Celkovo 59 z 85 pacientov (69,4 %) z ramena s placebom prešlo na nezaslepenú liečbu sunitinibom po progresii ochorenia alebo pri odslepení v čase predčasného ukončenia. OS pozorované po 5 rokoch sledovania v pokračujúcej štúdii preukázalo mieru rizika 0,730 (95% IS: 0,504; 1,057).
Výsledky dotazníka kvality života od Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C-30) ukázali, že celková všeobecná so zdravím súvisiaca kvalita života a päť funkčných domén (fyzická, funkčná, kognitívna, emocionálna a sociálna) sa zachovali u pacientov liečených sunitinibom v porovnaní s placebom s obmedzenými nežiaducimi symptomatickými prejavmi.
Vykonala sa medzinárodná, multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia fázy 4 hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu u pacientov s progredujúcim, pokročilým/metastatickým, dobre diferencovaným, neresekovateľným pNET.
Stošesť pacientov (61 pacientov v kohorte bez predchádzajúcej liečby a 45 pacientov v kohorte neskoršej línie) dostalo perorálne liečbu sunitinibom s dávkou 37,5 mg jedenkrát denne v režime kontinuálneho denného dávkovania (CDD – continuous daily dosing).
Medián PFS hodnotený skúšajúcim lekárom bol 13,2 mesiaca v celkovej populácii (95 % IS: 10,9; 16,7) aj v kohorte bez predchádzajúcej liečby (95 % IS: 7,4; 16,8).
Pediatrická populácia
Skúsenosti s užívaním sunitinibu u pediatrických pacientov sú obmedzené (pozri časť 4.2 Pediatrická populácia).
Štúdia fázy I so zvyšujúcou sa dávkou perorálneho sunitinibu sa uskutočnila u pediatrických a mladých dospelých pacientov (vo veku 2 – 21 rokov) s refraktérnymi solídnymi nádormi, pričom väčšina z nich mala pri zaradení do štúdie primárne diagnostikovaný mozgový nádor. V prvej časti štúdie sa pozorovala dávku obmedzujúca kardiotoxicita, a preto sa štúdia zmenila tak, aby sa vylúčili pacienti, ktorí boli predtým vystavení potenciálne kardiotoxickým terapiám (vrátane antracyklínov) alebo ožarovaniu srdca. V druhej časti štúdie, do ktorej boli zahrnutí pacienti s predchádzajúcou protinádorovou liečbou, ale bez rizikových faktorov srdcovej toxicity, bol sunitinib vo všeobecnosti tolerovateľný a klinicky manažovateľný v dávke 15 mg/m2/deň v Schéme 4/2. U žiadneho zo subjektov sa nedosiahla kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Stabilizované ochorenie sa pozorovalo u 6 pacientov (17 %). Jeden pacient s GIST sa zapojil do štúdie na dávkovej úrovni 15 mg/m2, pričom sa nedokázal žiadny prínos terapie. Celkovo sa pozorovali podobné nežiaduce reakcie na liek ako u dospelých (pozri časť 4.8).
Uskutočnila sa populačná PK a PK/PD analýza za účelom extrapolovať PK a kľúčové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientov s GIST (veková skupina 6 – 17 rokov). Táto analýza bola založená na údajoch získaných od dospelých pacientov s GIST alebo solídnymi nádormi a od pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Na základe modelových analýz sa ukázalo, že nižší vek a menšia veľkosť tela nemajú negatívny vplyv na bezpečnosť a účinnosť vo vzťahu k plazmatickej expozícii sunitinibu. Neukázalo sa, že by bol pomer prínosu a rizika pre sunitinib negatívne ovplyvnený nižším vekom a menšou veľkosťou tela a na tento pomer mala hlavný vplyv jeho plazmatická expozícia.
Na základe výsledkov skúšobnej simulácie PK, bezpečnosti a účinnosti sa predpokladá, že začiatočná dávka približne 25 mg/m2/deň v Schéme 4/2 u pediatrických pacientov s GIST (vo veku 6 – 11 a 12 –17 rokov) poskytne porovnateľné plazmatické expozície sunitinibu a následnú bezpečnosť a účinnosť u dospelých pacientov s GIST liečených 50 mg/deň v Schéme 4/2.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sunitinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu gastrointestinálneho stromálneho tumoru (GIST) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sunitinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu z obličkových buniek a karcinómu obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, jasnobunkového sarkómu, mezoblastického nefrómu, renálneho medulárneho karcinómu a rabdoidného tumoru obličky) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sunitinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu gastroenteropankreatických neuroendokrinných tumorov (okrem neuroblastómu, neuroganglioblastómu, feochromocytómu) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika sunitinibu bola hodnotená u 135 zdravých dobrovoľníkov a 266 pacientov so solídnymi nádormi. Farmakokinetika bola podobná u celej sledovanej populácie so solídnymi nádormi a u zdravých dobrovoľníkov.
Pri dávkovaní od 25 mg do 100 mg sa proporcionálne k dávke zvyšuje plazmatická koncentrácia pod krivkou (AUC = area under curve) a Cmax. Pri opakovanom podávaní denne sa sunitinib kumuluje 3– až 4-násobne a jeho primárny aktívny metabolit sa kumuluje 7– až 10-násobne. Ustálené koncentrácie sunitinibu a jeho primárneho aktívneho metabolitu sa dosiahnu do 10 až 14 dní. Na 14. deň sú kombinované plazmatické koncentrácie sunitinibu a jeho aktívneho metabolitu 62,9 – 101 ng/ml, čo predstavujú cieľové koncentrácie predpokladané z predklinických údajov na inhibíciu receptorovej fosforylácie in vitro, ktorá vedie in vivo k zastaveniu/redukcii rastu nádorov. Primárny aktívny metabolit tvorí 23 až 37 % celkovej expozície. Pri opakovanom podávaní denne alebo opakovaných liečebných cykloch v testovaných dávkových režimoch sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny farmakokinetiky sunitinibu alebo jeho primárneho aktívneho metabolitu.
Absorpcia
Po perorálnom podaní sunitinibu sa maximálna koncentrácia (Cmax) obvykle pozoruje po 6 – 12 hodinách času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (Tmax) po podaní.
Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť sunitinibu.
Distribúcia
V in vitro testoch sa sunitinib, resp. jeho primárny aktívny metabolit viazal na bielkoviny ľudskej plazmy v 95 %, resp. 90 % bez evidentnej závislosti od koncentrácie. Zdanlivý distribučný objem sunitinibu (Vd) bol veľký, 2230 l, čo svedčí o distribúcii do tkanív.
Metabolické interakcie
In vitro kalkulované hodnoty Ki pre všetky cytochrómové testované izoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) ukazujú, že je nepravdepodobné, aby sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit indukovali, v akomkoľvek klinicky významnom rozsahu, metabolizmus iných liečiv, ktoré by mohli byť metabolizované týmito enzýmami.
Biotransformácia
Sunitinib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, izoformy cytochrómu P450, pričom vzniká jeho primárny aktívny metabolit, desetylsunitinib, ktorý sa takisto ďalej metabolizuje prostredníctvom toho istého izoenzýmu.
Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu sunitinibu so silným induktormi alebo inhibítormi CYP3A4, lebo môžu byť zmenené plazmatické hladiny sunitinibu (pozri časť 4.4 a 4.5).
Eliminácia
Vylučovanie sa deje predovšetkým prostredníctvom stolice (61 %), vylučovanie nezmeneného liečiva a jeho metabolitov obličkami dosahuje 16 % podanej dávky. Sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit boli hlavnými zlúčeninami, ktoré boli identifikované v plazme, moči a stolici, čo predstavovalo 91,5 %, 86,4 %, resp. 73,8 % rádioaktivity v odobraných vzorkách. Menej významné metabolity boli identifikované v moči a stolici, ale spravidla sa nezistili v plazme. Celkový klírens perorálnej dávky (CL/F) je 34 – 62 l/h. Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom boli eliminačné polčasy sunitinibu a jeho primárneho aktívneho desetylmetabolitu približne 40 – 60 hodín a 80 – 110 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Sunitinib a jeho primárny metabolit sa metabolizujú prevažne v pečeni. Systémové expozície po jednorazovej dávke sunitinibu boli u jedincov s miernym alebo stredným (trieda A a B klasifikácie podľa Child-Pugha) poškodením pečene podobné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Sunitinib sa neskúmal u jedincov so závažným (trieda C klasifikácie podľa Child-Pugha) poškodením pečene.
Zo štúdií u pacientov s nádorovým ochorením boli vylúčení pacienti s hodnotou ALT alebo AST >2,5 x ULN (upper limit of normal = horný limit normy) alebo s hodnotou >5,0 x ULN, ak bolo zvýšenie spôsobené metastázami do pečene.
Porucha funkcie obličiek
Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu nebol ovplyvnený klírensom kreatinínu v rámci meraného rozmedzia (42 – 347 ml/min). Systémové expozície po podaní jednotlivej dávky sunitinibu boli podobné u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CLcr < 30 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (CLcr> 80 ml/min). Aj keď sa sunitinib a jeho primárny metabolit neeliminovali prostredníctvom hemodialýzy u pacientov s ESRD, celkové systémové expozície boli nižšie o 47 % pre sunitinib a 31 % pre jeho primárny metabolit v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.
Hmotnosť, skóre
Populačné farmakokinetické analýzy hodnotiace demografické údaje naznačujú, že nie sú potrebné úpravy dávky vzhľadom na hmotnosť alebo skóre ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
Pohlavie
Dostupné údaje ukazujú, že ženy môžu mať asi o 30 % nižší zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu ako muži, tento rozdiel však nevyžaduje úpravu dávky.
Pediatrická populácia
Skúsenosti s užívaním sunitinibu u pediatrických pacientov sú obmedzené (pozri časť 4.2 Pediatrická populácia). Realizovali sa populačné PK analýzy spojených dátových súborov od dospelých pacientov s GIST a solídnymi nádormi a pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Uskutočnili sa postupné kovariančné modelové analýzy na vyhodnotenie účinku veku a veľkosti tela (telesnej hmotnosti alebo plochy povrchu tela), ako aj iných spoločných premenných na dôležité PK parametre pre sunitinib a jeho aktívny metabolit. Pokiaľ ide o testované spoločné premenné súvisiace s vekom a veľkosťou tela bol vek signifikantnou spoločnou premennou pre zdanlivý klírens sunitinibu (čím nižší vek pediatrického pacienta, tým nižší zdanlivý klírens). Podobne signifikantnou spoločnou premennou zdanlivého klírensu aktívneho metabolitu bola plocha povrchu tela (čím menšia povrchová plocha tela, tým nižší zdanlivý klírens). Na základe výsledkov finálnej PK modelovej skúšobnej simulácie, berúc do úvahy všetky účinky spoločných premenných, sa predpokladá, že dávka sunitinibu 25 mg/m2/deň u pediatrických pacientov (vo veku 6 – 11 a 12 – 17 rokov) s GIST dosiahne porovnateľné plazmatické expozície sunitinibu ako dávka 50 mg/deň v Schéme 4/2 u dospelých pacientov s GIST.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
-
V štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach boli pri opakovanom podávaní v trvaní do 9 mesiacov primárne účinky na cieľové orgány zistené v tráviacom trakte (vracanie a hnačka u opíc); v nadobličkách (kortikálna kongescia a/alebo hemorágia u potkanov a opíc, s nekrózou a následnou fibrózou u potkanov); v hemolymfopoetickom systéme (hypocelularita kostnej drene a lymfoidná deplécia týmu, sleziny a lymfatických uzlín); v exokrinnej časti pankreasu (degranulácia acinárnych buniek s nekrózou jednotlivých buniek); v slinných žľazách (acinárna hypertrofia); v kostných spojeniach (zhrubnutie rastových platničiek); v maternici (atrofia); a vo vaječníkoch (spomalený vývoj folikulov). Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri klinicky relevantných expozičných plazmatických hladinách sunitinibu. Ďalšie účinky pozorované v iných štúdiách zahŕňali: predĺženie QTc intervalu, pokles LVEF a atrofiu semenníkových tubulov, zmnoženie mezangia v obličke, hemorágie v tráviacom trakte a na sliznici úst a hypertrofiu buniek prednej hypofýzy. Predpokladá sa, že zmeny na maternici (atrofia endometria) a rastovej platničke kostí (zahustenie epifyzárnej chrupavky alebo dysplázia chrupavky) súvisia s farmakologickým účinkom sunitinibu. Väčšina týchto prejavov bola reverzibilná po 2 až 6 týždňoch bez liečby.
Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu bol hodnotený in vitro a in vivo. Sunitinib nebol mutagénny pre baktérie pri metabolickej aktivácii v pečeni potkanov. In vitro nevyvolal sunitinib štrukturálne chromozómové aberácie v lymfocytoch z periférnej krvi človeka. In vitro sa pozorovala na lymfocytoch z periférnej krvi človeka polyploidia (numerické chromozómové aberácie) v prítomnosti aj neprítomnosti metabolickej aktivácie. U potkanov nebol sunitinib in vivo klastogénny v kostnej dreni. Hlavný aktívny metabolit sa nehodnotil z hľadiska genotoxického potenciálu.
Karcinogenicita
-
V 1-mesačnej štúdii s perorálnym plnením žalúdka sondou zameranej na zistenie rozsahu dávky
-
V 2-ročnej štúdii zameranej na karcinogenicitu u potkanov (v dávkach 0; 0,33; 1 alebo 3 mg/kg/deň) malo podávanie sunitinibu počas 28-dňového cyklu s následnou 7-dňovou prestávkou v liečbe za následok zvýšenie incidencie feochromocytómu a hyperpláziu drene nadobličky samcov potkanov pri dávke 3 mg/kg/deň po > 1-ročnom podávaní (> 7,8-násobok AUC u pacientov liečených odporúčanou dennou dávkou). Nádor Brunnerových žliaz duodéna sa objavil u samíc pri dávke > 1 mg/kg/deň a u samcov pri dávke 3 mg/kg/deň a hyperplázia buniek sliznice v žľazovom tkanive žalúdka bola evidentná u samcov pri dávke 3 mg/kg/deň, čo predstavuje > 0,9-, 7,8– a 7,8-násobok AUC v uvedenom poradí u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka. Význam malígnych nálezov pozorovaných u (rasH2 transgénnych) myší a potkanov v rámci štúdií karcinogenicity počas liečby sunitinibom pre človeka nie je známy.
Reprodukčná a vývojová toxicita
-
V štúdiách reprodukčnej toxicity sa nepozorovalo žiadne ovplyvnenie fertility samcov alebo samíc. Avšak v štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach sa pri opakovanom podávaní pri dosiahnutí klinicky významných systémových expozičných hladín pozorovalo ovplyvnenie fertility samíc vo forme folikulárnej atrézie, degenerácie žltých teliesok, zmien na endometriu v maternici a poklese hmotnosti maternice a vaječníkov. Pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 25-násobok systémovej expozície u ľudí sa pozorovalo ovplyvnenie fertility samcov potkanov vo forme tubulárnej atrofie v semenníkoch, zníženia počtu spermatozoí v nadsemenníkoch a koloidnej deplécie v prostate a semenných vačkoch.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly manitol
povidón (K-25) kroskarmelóza, sodná soľ stearan horečnatý
Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
Dodatočne pre sily 12,5 mg, 25 mg a 50 mg
červený oxid železitý (E172)
Potlačový atrament
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol
amoniak, koncentrovaný roztok
hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Biela fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) a polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 30 kapsúl.
PVC/Aclar/PVC/blistre z hliníkovej fólie
Balenie obsahuje 28 alebo 30 tvrdých kapsúl v blistroch alebo 28×1 a 30×1 tvrdých kapsúl
v jednotlivých blistroch.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva B.V.,
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem,
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé kapsuly: 44/0195/18-S
Sunitinib Teva 25 mg tvrdé kapsuly: 44/0196/18-S
Sunitinib Teva 50 mg tvrdé kapsuly: 44/0197/18-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: