Sunlenca 300, 464 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Sunlenca 464 mg injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá jednodávková injekčná liekovka obsahuje sodnú soľ lenakapaviru zodpovedajúcu 463,5 mg lenakapaviru v 1,5 ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Číry, žltý až hnedý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Injekcia Sunlenca je v kombinácii s iným(i) antiretrovirotikom (antiretrovirotikami) indikovaná na liečbu dospelých s mnohopočetnou liekovou rezistenciou voči infekcii HIV-1, pre ktorých nie je inak možné zostaviť supresívny antivírusový režim (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má predpisovať lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.

Každá injekcia má byť podaná zdravotníckym pracovníkom.

Pred začiatkom liečby lenakapavirom má zdravotnícky pracovník starostlivo vybrať pacientov, ktorí súhlasia s požadovaným harmonogramom podávania injekcií a poučiť ich o dôležitosti dodržiavania naplánovaných návštev z dôvodu podania dávky, s cieľom udržať potlačenie vírusu a znížiť riziko opätovného vzostupu vírusu a prípadného rozvoja rezistencie v súvislosti s vynechanými dávkami. Zdravotnícky pracovník má okrem toho pacientov poučiť o dôležitosti dodržiavania optimalizovaného základného režimu (optimised background regimen, OBR) na ďalšie zníženie rizika opätovného vzostupu vírusu a možného rozvoja rezistencie.

Ak sa Sunlenca vysadí, je dôležité, ak je to možné, prijať alternatívny, plne supresívny antiretrovírusový režim najneskôr 28 týždňov po poslednej injekcii Sunlency (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Začiatok liečby

V 1. deň a 2. deň liečby je odporúčaná dávka 600 mg Sunlency na deň užívaná perorálne. V 8. deň liečby je odporúčaná dávka 300 mg užívaná perorálne. Následne sa v 15. deň liečby odporúča dávka 927 mg podávaná formou subkutánnej injekcie.

Perorálne tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku pre tabletu Sunlenca).

Udržiavacia liečba

Odporúčaná dávka je 927 mg Sunlency podávaných formou subkutánnej injekcie raz za každých 6 mesiacov (26 týždňov) od dátumu podania poslednej injekcie (+/- 2 týždne).

Tabuľka 1: Odporúčaný liečebný režim pre Sunlencu: harmonogram podávania dávok na začiatku liečby a pri udržiavacej liečbe

a Dve injekcie, každá do iného miesta na bruchu.

b Od dátumu podania poslednej injekcie.

Vynechaná dávka

Ak počas obdobia udržiavacej liečby uplynulo od podania poslednej injekcie viac ako 28 týždňov a ak je klinicky vhodné pokračovať v liečbe Sunlencou, je potrebné opätovne začať podľa režimu od 1. dňa (pozri tabuľku 1).

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Sunlency (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 15 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Sunlency. U pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 15 ml/min alebo na renálnej substitučnej liečbe) sa Sunlenca neskúmala (pozri časť 5.2), preto sa má Sunlenca u týchto pacientov používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (Childova-Pughova trieda A) alebo stredne závažnou (Childova-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky Sunlency. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa Sunlenca neskúmala (pozri časť 5.2), z tohto dôvodu sa má Sunlenca u týchto pacientov používať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Sunlency u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na subkutánne použitie.

Injekcie Sunlenca sa musia podávať iba subkutánne do brucha (dve injekcie, každá do iného miesta) zdravotníckym pracovníkom (pozri časť 6.6). Injekcie Sunlenca sa NESMÚ podávať intradermálne (pozri časť 4.4). Pokyny na prípravu a podanie, pozri „Pokyny na použitie“ v písomnej informácii pre používateľa. „Pokyny na použitie“ sú k dispozícii aj vo forme karty v injekčnej súprave.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A, P-gp a UGT1A1, ako sú:

• antimykobakteriálne liečivá: rifampicín,
• antikonvulzíva: karbamazepín, fenytoín,
• rastlinné lieky: ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Riziko vzniku rezistencie po vysadení liečby

Ak sa Sunlenca vysadí, na minimalizáciu rizika vzniku vírusovej rezistencie je dôležité prijať, ak je to možné, alternatívny, plne supresívny antiretrovírusový režim najneskôr 28 týždňov po poslednej injekcii Sunlency.

Ak existuje podozrenie na virologické zlyhanie, je potrebné, ak je to možné, prijať alternatívny režim.

Použitie iných liekov po vysadení lenakapaviru

Ak sa Sunlenca vysadí, v systémovom obehu pacientov môžu dlhší čas ostať reziduálne koncentrácie lenakapaviru. Tieto koncentrácie môžu ovplyvniť expozície iných liekov (t. j. citlivé substráty CYP3A), ktoré sa začnú podávať počas 9 mesiacov od podania poslednej subkutánnej dávky Sunlency (pozri časť 4.5). Neočakáva sa, že tieto koncentrácie ovplyvnia expozície iných antiretrovírusových látok, ktoré sa začnú podávať po vysadení Sunlency.

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U pacientov s HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa typicky pozorovali počas prvých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená baktériou Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek príznaky zápalu sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba.

V dôsledku imunitnej reaktivácie boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas do ich nástupu je však rôzny a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie v mieste podania injekcie pri nesprávnom podaní

Nesprávne podanie (intradermálna injekcia) sa spájalo so závažnými reakciami v mieste podania injekcie, vrátane nekrózy a vredov. Injekcie Sunlenca sa musia podávať iba subkutánne (pozri časť 4.2).

Pomaly ustupujúce alebo pretrvávajúce hrčky a indurácie v mieste podania injekcie Podanie Sunlency môže viesť k lokálnym reakciám v mieste podania injekcie, (injection site reaction, ISR) zahŕňajúcim hrčky a indurácie. Zdravotnícky pracovník má informovať pacientov, že v porovnaní s inými ISR môže trvať dlhšie, kým hrčky a indurácie v mieste podania injekcie ustúpia, prípadne vôbec nemusí dôjsť k ich vymiznutiu. V štúdii CAPELLA (pozri časť 5.1) hrčky spojené s podaním prvých injekcií Sunlency nevymizli u 10 % účastníkov po mediáne následného sledovania 554 dní, zatiaľ čo všetky indurácie ustúpili (pozri časť 4.8). Mechanizmus zapríčiňujúci pretrvávanie hrčiek v mieste podania injekcie nie je v prípade niektorých účastníkov úplne jasný, môže to však súvisieť s prítomnosťou podkožného depotu lieku a súvisiacou reakciou na cudzie teleso v mieste podania injekcie. Neustupujúce ISR majú byť predmetom klinického monitorovania.

Oportúnne infekcie

Pacientov je potrebné informovať, že Sunlenca ani iná antiretrovírusová terapia neliečia infekciu HIV a že sa u nich môžu aj naďalej vyskytnúť oportúnne infekcie a iné komplikácie infekcie HIV. Pacienti majú byť preto aj naďalej pozorne klinicky sledovaní lekármi so skúsenosťami s liečbou pacientov s ochoreniami súvisiacimi s infekciou HIV.

Súbežné podávanie iných liekov

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú stredne silnými induktormi CYP3A a P-gp (napr. efavirenz), sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré majú silný inhibičný účinok na CYP3A, P-gp a UGT1A1 súbežne (t. j. všetky 3 dráhy), ako je atazanavir/kobicistát, sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekcii, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na farmakokinetiku lenakapaviru

Lenakapavir je substrátom CYP3A, P-gp a UGT1A1. Silné induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1, ako je napr. rifampicín, môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, čo vedie k strate terapeutického účinku a rozvoju rezistencie, a preto je súbežné podávanie kontraindikované (pozri časť 4.3). Stredne silné induktory CYP3A a P-gp, ako je napr. efavirenz, môžu takisto významne znížiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, a preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4).

Liečivá so silným inhibičným účinkom na CYP3A, P-gp a UGT1A1 súbežne (t. j. všetky 3 dráhy), ako je atazanavir/kobicistát, môžu významne zvýšiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, a preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4).

Liečivá so silným inhibičným účinkom na CY3A4 (napr. vorikonazol) alebo liečivá so silným inhibičným účinkom na CYP3A4 a P-gp súbežne (napr. kobicistát) nevedú ku klinicky významnému zvýšeniu expozícií lenakapaviru.

Účinok lenakapaviru na farmakokinetiku iných liekov

Lenakapavir je stredne silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp. Ak sa Sunlenca podáva súbežne s citlivým substrátom CYP3A a/alebo P-gp s úzkym terapeutickým indexom, odporúča sa opatrnosť. Lenakapavir nie je klinicky významným inhibítorom BCRP a neinhibuje OATP.

Tabuľka 2: Interakcie medzi Sunlencou a inými liekmi

a Nalačno.

b Táto štúdia sa vykonala s použitím jednorazovej dávky lenakapaviru 300 mg podanej perorálne. c Vyhodnotený ako silný induktor CYP3A a induktor P-gp a UGT.

d Po jedle.

e Vyhodnotený ako silný inhibítor CYP3A a inhibítor UGT1A1 a P-gp.

f Vyhodnotený ako stredne silný induktor CYP3A a induktor P-gp.

g Vyhodnotený ako silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp.

h Vyhodnotený ako silný inhibítor CYP3A a inhibítor a induktor P-gp.

i Táto štúdia sa vykonala s použitím jednorazovej dávky lenakapaviru 600 mg po režime so zaťažujúcou dávkou 600 mg dvakrát denne počas 2 dní a jednotlivé dávky lenakapaviru 600 mg sa podávali s každým súbežne podávaným liekom. j Vyhodnotený ako substrát P-gp.

k Tenofovir-alafenamid sa in vivo premieňa na tenofovir.

l Vyhodnotený ako substrát OATP.

m Vyhodnotený ako substrát BCRP.

n Vyhodnotený ako substrát CYP3A.

o Hlavný aktívny metabolit midazolamu.

p Vyhodnotený ako silný inhibítor CYP3A.

q Táto štúdia sa vykonala s použitím zaťažujúcej dávky vorikonazolu 400 mg dvakrát denne počas jedného dňa a nasledovala udržiavacia dávka 200 mg dvakrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lenakapaviru u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, fetálneho vývinu, pôrodu alebo postnatálneho vývinu (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Sunlency počas gravidity, ak klinický stav žien nevyžaduje liečbu Sunlencou.

Dojčenie

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili.

Nie je známe, či sa lenakapavir vylučuje do ľudského mlieka. Po podaní potkanom počas gravidity a laktácie sa lenakapavir zistil v nízkych hladinách v plazme dojčených mláďat potkanov bez účinkov na tieto dojčené mláďatá.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku lenakapaviru na fertilitu u mužov alebo žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú žiadne účinky lenakapaviru na mužskú alebo ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Očakáva sa, že Sunlenca nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami u dospelých účastníkov s HIV po intenzívnej predchádzajúcej liečbe boli ISR (76 %) a nevoľnosť (6 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií je uvedený v tabuľke 3. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

a Frekvencia na základe všetkých účastníkov (skupina 1 a 2) v štúdii CAPELLA (pozri časť 5.1). b Zahŕňa opuch, bolesť, hrčku, začervenanie, stvrdnutie, svrbenie, extravazáciu, nepríjemný pocit, hmotu, hematóm, edém a vred v mieste podania injekcie zo štúdie CAPELLA a nekrózu zistenú zo sledovania po uvedení lieku na trh.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U pacientov s HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas do ich nástupu je však rôzny a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť niekoľko mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Lokálne reakcie v mieste podania injekcie

U väčšiny účastníkov sa do 156. týždňa liečby vyskytli mierne (1. stupeň, 54 %) alebo stredne závažné (2. stupeň, 17 %) ISR. U šiestich percent (4/72) účastníkov sa vyskytla závažná ISR 3. stupňa s mediánom času do ich ustúpenia 15 (rozsah: 1 až 71) dní. ISR 4. stupňa sa nevyskytla u žiadneho účastníka. Medián času do ustúpenia všetkých ISR, okrem hrčiek a indurácií, bol 5 dní. Medián času do vymiznutia hrčiek spojených s podaním prvých injekcií Sunlency bol 191 (Q1, Q3: 71; 366) dní a medián času do vymiznutia indurácií spojených s podaním prvých injekcií Sunlency bol 113 (Q1, Q3: 29; 224) dní. Po mediáne následného sledovania 554 dní nedošlo k vymiznutiu hrčiek spojených s podaním prvých injekcií Sunlency u 10 % (7/72) účastníkov. Všetky indurácie spojené s podaním prvých injekcií Sunlency vymizli.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, u pacienta sa musia sledovať prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Liečba predávkovania Sunlencou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania vitálnych funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta. Vzhľadom na to, že lenakapavir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny, je nepravdepodobné, že by bol významne odstránený dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX31

Mechanizmus účinku

Lenakapavir je viacstupňový selektívny inhibítor funkcie kapsidu HIV-1, ktorý sa priamo viaže na rozhranie medzi proteínovými podjednotkami kapsidu (CA). Lenakapavir inhibuje replikáciu vírusu HIV-1 tým, že zasahuje do viacerých základných krokov životného cyklu vírusu vrátane kapsidom sprostredkovaného vychytávania provírusovej DNA HIV-1 jadrom (blokovaním väzby jadrových importných proteínov na kapsid), zostavovania a uvoľňovania vírusu (narušením funkcie Gag/Gag-Pol, znížením tvorby podjednotiek CA) a tvorby jadra kapsidu (narušením rýchlosti spájania podjednotiek kapsidu, čo vedie k deformovaným kapsidom).

Antivírusová aktivita a selektivita in vitro

Antivírusová aktivita lenakapaviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytoch/makrofágoch a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty EC₅₀ boli v rozmedzí od 30 do 190 pM a hodnoty selektivity (CC₅₀/EC₅₀) boli v rozmedzí od 140 000 do > 1 670 000 pre vírus HIV-1 divokého typu (wild-type, WT). Hodnota EC₉₅ lenakapaviru upravená vzhľadom na bielkoviny bola 4 nM (3,87 ng na ml) v T-bunkovej línii MT-4 pre vírus HIV-1 WT.

V štúdii lenakapaviru v kombinácii so zástupcami z hlavných tried antiretrovirotík (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI], nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI], inhibítory prenosu reťazca integrázou [integrase strand-transfer inhibitors, INSTI] a inhibítory proteázy [protease inhibitors, PI]) sa pozorovali synergické antivírusové účinky. Pri týchto kombináciách sa nepozoroval žiaden antagonizmus.

V bunkovej kultúre vykazoval lenakapavir antivírusovú aktivitu proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapavir bol 15- až 25-násobne menej účinný proti izolátom HIV-2 v porovnaní s izolátmi HIV-1.

Rezistencia

V bunkovej kultúre

V bunkovej kultúre boli vyselektované varianty HIV-1 so zníženou citlivosťou na lenakapavir. Pri selekciách rezistencie na lenakapavir in vitro bolo identifikovaných 7 mutácií v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N, osamote alebo v dvojkombinácii. Fenotypová citlivosť na lenakapavir bola znížená 4- až > 3 226-násobne v porovnaní s vírusom divokého typu. Varianty HIV-1 s > 10-násobným znížením citlivosti na lenakapavir vykazovali v porovnaní s vírusom divokého typu zníženú schopnosť replikácie v primárnych ľudských T-lymfocytoch CD4+ a makrofágoch (0,03 – 28 % pre variant HIV-1 s > 10-násobným znížením citlivosti na lenakapavir a 1,9 – 72 % pre vírus divokého typu).

V štúdii GS-US-200-4625 (CAPELLA) splnilo 39 % (28/72) účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe kritériá pre analýzu rezistencie do 156. týždňa (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v čase potvrdeného virologického zlyhania [suboptimálna virologická odpoveď vo 4. týždni, vzostup vírusovej nálože alebo virémia pri poslednej návšteve]) a bol u nich analyzovaný výskyt mutácií súvisiacich s lenakapavirom. U 19,0 % (n = 14) účastníkov sa zistili mutácie kapsidu súvisiace s lenakapavirom. Mutácia CA M66I sa pozorovala u 8,3 % (n = 6) účastníkov, osamote alebo v kombinácii s inými mutáciami kapsidu súvisiacimi so Sunlencou vrátane Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T a T107T/A/C. U štyroch účastníkov sa objavili mutácie Q67H + K70R v CA s mutáciou A105T a/alebo T107N alebo bez nej. U jedného účastníka sa objavili mutácie K70N + N74K + T107T/N, u jedného účastníka sa objavila mutácia N74D osamote, u jedného účastníka sa objavila mutácia Q67Q/H osamote a u jedného účastníka sa objavili mutácie Q67K + K70H. U ôsmich účastníkov s virologickým zlyhaním sa objavili substitúcie spojené s rezistenciou voči komponentom OBR.

Z fenotypových analýz vyplynulo, že vzorce mutácie M66I boli spojené s 234-násobným (medián) a vzorce mutácií Q67K + K70H so 167-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Vzorec rezistencie Q67H + K70R + A105T alebo T107N bol spojený s priemerným 195-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT a mutácie Q67H + K70R osamote boli spojené s 15-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Prítomnosť mutácií K70N + N74K bola spojená s 289-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT a mutácia Q67Q/H bola spojená s 5,9-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT.

Skrížená rezistencia

Antivírusová aktivita lenakapaviru in vitro bola stanovená proti širokému spektru lokálne špecifických mutácií HIV-1 a izolátov HIV-1 pochádzajúcich od pacientov s rezistenciou voči 4 hlavným triedam antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), ako aj proti vírusom rezistentným voči inhibítorom dozrievania (n = 24) a proti vírusom rezistentným voči triede inhibítorov vstupu (entry inhibitor, EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Z týchto údajov vyplýva, že lenakapavir ostal plne účinný proti všetkým testovaným variantom, čím sa nepreukázal profil skríženej rezistencie. Okrem toho, antivírusová aktivita lenakapaviru v izolátoch od pacientov nebola ovplyvnená prítomnosťou prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov Gag.

Účinky na elektrokardiogram

V podrobnej štúdii QT/QTc s paralelným usporiadaním lenakapavir nemal žiaden klinicky významný účinok na interval QTcF. Pri supraterapeutických expozíciách lenakapaviru (9-násobne vyšších ako terapeutické expozície Sunlence) bolo predpovedané priemerné (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti) predĺženie intervalu QTcF o 2,6 (4,8) ms, pričom sa nezistila žiadna súvislosť (p = 0,36) medzi pozorovanými plazmatickými koncentráciami lenakapaviru a zmenou v QTcF.

Klinické údaje

Účinnosť a bezpečnosť Sunlency u účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým liečivám sú založené na 156-týždňových údajoch z čiastočne randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdie GS-US-200-4625 (CAPELLA).

Štúdia CAPELLA sa uskutočnila u 72 účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým triedam liečiv. Vyžadovalo sa, aby vírusová záťaž u účastníkov bola ≥ 400 kópií/ml, aby mali pacienti zdokumentovanú rezistenciu voči najmenej dvom antiretrovírusovým liečivám v každej z najmenej 3 zo 4 tried antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, PI a INSTI) a aby na začiatku štúdie boli vzhľadom na rezistenciu, neznášanlivosť, prístup k liekom, kontraindikácie alebo iné bezpečnostné dôvody k dispozícii maximálne 2 plne účinné antiretrovirotiká zo 4 tried antiretrovirotík.

Skúšanie pozostávalo z dvoch skupín. Účastníci boli zaradení do randomizovanej skupiny (skupina 1, n = 36), ak sa u nich dosiahol pokles HIV-1 RNA < 0,5 log₁₀ v porovnaní so skríningovou návštevou. Účastníci boli zaradení do nerandomizovanej skupiny (skupina 2, n = 36), ak sa u nich dosiahol pokles HIV-1 RNA ≥ 0,5 log₁₀ v porovnaní so skríningovou návštevou alebo ak sa v skupine 1 dosiahla plánovaná veľkosť vzorky. Účastníkom bol perorálne podávaný lenakapavir v dávke 600 mg v 1. deň, 600 mg v 2. deň a 300 mg v 8. deň a následne 927 mg subkutánne v 15. deň a potom 927 mg subkutánne každých 6 mesiacov (pozri časť 5.2).

V 14-dňovom období funkčnej monoterapie boli účastníci v skupine 1 randomizovaní v pomere 2:1 zaslepeným spôsobom, buď na podávanie Sunlency, alebo placeba, za súčasného pokračovania vo svojom režime zlyhávajúcej liečby. Účastníci, ktorí dostávali Sunlencu, pokračovali po období funkčnej monoterapie v podávaní Sunlency spolu s OBR. Účastníci, ktorí dostávali počas tohto obdobia placebo, začali dostávať Sunlencu spolu s OBR.

Väčšinu účastníkov v skupine 1 tvorili muži (72 %), belosi (46 %) alebo černosi (46 %) vo veku od 24 do 71 rokov (priemer [SD]: 52 [11,2] rokov). Medián východiskovej vírusovej záťaže bol 4,5 log₁₀ kópií/ml (rozmedzie 2,33 až 5,40) a počet CD4+ buniek bol 127 buniek/mm³ (rozmedzie 6 až 827). Väčšina (53 %) účastníkov nemala k dispozícii v rámci svojho prvého režimu zlyhávajúcej liečby žiadne plne účinné liečivá.

Účastníci v skupine 2 začali dostávať Sunlencu a OBR v 1. deň.

Väčšinu účastníkov v skupine 2 tvorili muži (78 %), belosi (36 %), černosi (31 %) alebo osoby ázijského pôvodu (33 %) vo veku od 23 do 78 rokov (priemer [SD]: 48 [13,7] rokov). Medián východiskovej vírusovej záťaže bol 4,5 log₁₀ kópií/ml (rozmedzie 1,28 až 5,70) a počet CD4+ buniek bol 195 buniek/mm³ (rozmedzie 3 až 1 296). V skupine 2 nemalo 31 % účastníkov v rámci svojho prvého režimu zlyhávajúcej liečby k dispozícii žiadne plne účinné liečivá, 42 % malo k dispozícii 1 plne účinné liečivo a 28 % malo k dispozícii 2 alebo viac plne účinných liečiv.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol podiel účastníkov v skupine 1, u ktorých sa na konci obdobia funkčnej monoterapie dosiahlo zníženie hladiny HIV-1 RNA ≥ 0,5 log₁₀ kópií/ml v porovnaní s východiskovými hodnotami. Výsledky analýzy primárneho cieľového ukazovateľa preukázali superioritu Sunlency v porovnaní s placebom, ako je uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Podiel účastníkov, u ktorých sa dosiahlo zníženie vírusovej nálože ≥ 0,5 log₁₀ (skupina 1)

Výsledky v 26., 52. a 156. týždni sú uvedené v tabuľke 5 a v tabuľke 6.

Tabuľka 5: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml a < 200 kópií/ml) v 26.^a, 52.^b a 156.^c týždni so Sunlencou plus OBR v skúšaní CAPELLA (skupina 1)

a Obdobie 26. týždňa bolo medzi 184. a 232. dňom (vrátane).

b Obdobie 52. týždňa bolo medzi 324. a 414. dňom (vrátane).

c Obdobie 156. týždňa bolo medzi 1 052. a 1 142. dňom (vrátane).

d Z analýzy boli vylúčení dvaja účastníci, ktorí dokončili skúšanie CAPELLA pred 156. týždňom. e Na základe analýzy chýbajúcich = vylúčených s cieľom pripočítať chýbajúce hodnoty malo v 156. týždni 82 % (23/28)

účastníkov HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

f Na základe analýzy chýbajúcich = vylúčených s cieľom pripočítať chýbajúce hodnoty malo v 156. týždni 86 % (24/28)

účastníkov HIV-1 RNA < 200 kópií/ml.

g Zahŕňa účastníkov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml alebo ≥ 200 kópií/ml v období 26., 52. alebo 156. týždňa. Účastníkov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti. Účastníkov, ktorí prerušili liečbu z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti a v čase prerušenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml, resp. ≥ 200 kópií/ml.

h Zahŕňa účastníkov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to viedlo k chýbajúcim virologickým údajom o liečbe počas špecifikovaného obdobia. i Zahŕňa účastníkov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť ďalšieho sledovania atď.

Tabuľka 6: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) podľa východiskových kovariátov v 26.^a, 52.^b a 156.^c týždni so Sunlencou plus OBR v štúdii CAPELLA (skupina 1)

ARV = antiretrovirotikum; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibítor prenosu reťazcov integrázou; OBR = optimalizovaný základný režim

a Obdobie 26. týždňa bolo medzi 184. a 232. dňom (vrátane).

b Obdobie 52. týždňa bolo medzi 324. a 414. dňom (vrátane).

c Obdobie 156. týždňa bolo medzi 1 052. a 1 142. dňom (vrátane).

V skupine 1 bola v 26. týždni priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovému počtu 81 buniek/mm³ (rozmedzie: od -101 až 522), v 52. týždni bola 82 buniek/mm³ (rozmedzie: -194 až 467) a v 156. týždni bola 157 buniek/mm³ (rozmedzie: -93 až 659).

V skupine 2 dosiahlo v 26. týždni 81 % (29/36) účastníkov hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, v 52. týždni 72 % (26/36) a v 156. týždni 58 % (21/36) a priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovému počtu bola v 26. týždni 98 buniek/mm³ (rozmedzie: -103 až 459), v 52. týždni bola 113 buniek/mm³ (rozmedzie: -124 až 405) a v 156. týždni bola 173 buniek/mm³ (rozmedzie: -168 až 455).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sunlencou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky boli expozície lenakapaviru (AUC_tau, C_max a C_trough)

o 29 % až 84 % vyššie u účastníkov s infekciou HIV-1 po intenzívnej predchádzajúcej liečbe v porovnaní s účastníkmi bez infekcie HIV-1.

Absorpcia

Subkutánne podanie

Lenakapavir sa po subkutánnom podaní úplne absorbuje. V dôsledku pomalého uvoľňovania z miesta subkutánneho podania je profil absorpcie subkutánne podávaného lenakapaviru komplexný s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými 84 dní po podaní.

Perorálne podanie

Lenakapavir sa po perorálnom podaní absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými približne 4 hodiny po podaní Sunlency. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní lenakapaviru je nízka (približne 6 až 10 %). Lenakapavir je substrátom P-gp.

Hodnoty AUC, C_max a T_max lenakapaviru po konzumácii jedla s nízkym obsahom tuku (~400 kcal, 25 % tuku) alebo s vysokým obsahom tuku (~1 000 kcal, 50 % tuku) boli porovnateľné so stavom nalačno. Perorálny lenakapavir sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Farmakokinetické parametre

Simulované ustálené expozície lenakapaviru v rovnovážnom stave po odporúčanom dávkovacom režime u účastníkov s infekciou HIV po intenzívnej predchádzajúcej liečbe sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Farmakokinetické parametre lenakapaviru po perorálnom a subkutánnom podaní

CV = variačný koeficient; s.c. = subkutánne

a Simulované expozície s využitím analýzy populačnej farmakokinetiky.

Distribúcia

Distribučný objem lenakapaviru v rovnovážnom stave bol u účastníkov s infekciou HIV-1 po intenzívnej predchádzajúcej liečbe na základe analýzy populačnej farmakokinetiky 976 litrov.

Lenakapavir sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (približne 99,8 %, na základe údajov in vivo).

Biotransformácia

Po jednorazovej intravenóznej dávke rádioaktívne značeného lenakapaviru podanej zdravým účastníkom sa 76 % celkového rádioaktívne značeného liečiva vylúčilo stolicou a < 1 % močom. V plazme (69 %) a stolici (33 %) prevažovala nezmenená forma lenakapaviru. Metabolizmus zohrával v eliminácii lenakapaviru menej významnú úlohu. Lenakapavir bol metabolizovaný prostredníctvom oxidácie, N-dealkylácie, hydrogenácie, hydrolýzy amidových väzieb, glukuronidácie, konjugácie hexózy, konjugácie pentózy a konjugácie glutatiónu; najmä prostredníctvom CYP3A a UGT1A1. Žiaden z cirkulujúcich metabolitov nepredstavoval > 10 % plazmatickej expozície súvisiacej s liekom.

Eliminácia

Medián polčasu eliminácie po perorálnom podaní bol v rozmedzí od 10 do 12 dní a v rozmedzí od 8 do 12 týždňov po subkutánnom podaní. Klírens lenakapaviru na základe analýzy populačnej farmakokinetiky u účastníkov s infekciou HIV-1 po intenzívnej predchádzajúcej liečbe bol 3,62 l/h.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej perorálnej dávky je nelineárna a menšia ako úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 50 do 1 800 mg.

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej subkutánnej injekcie (309 mg/ml) je úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 309 do 927 mg.

Iné osobitné populácie

Vek, pohlavie a rasa

V analýzach populačnej farmakokinetiky s použitím údajov zo skúšaní s dospelými vrátane obmedzeného počtu starších účastníkov (n = 5; ≥ 65 až 78 rokov) sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii lenakapaviru v závislosti od veku, pohlavia, rasy/etnického pôvodu alebo telesnej hmotnosti.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky 300 mg lenakapaviru bola hodnotená v osobitnej štúdii fázy 1 u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B). Priemerné expozície lenakapaviru (celkového a neviazaného) u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli 1,47- až 2,84-násobne vyššie pri AUC_inf a 2,61- až 5,03-násobne vyššie pri C_max v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Toto zvýšenie sa však nepovažuje za klinicky významné vzhľadom na odpoveď na expozíciu lenakapaviru. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky lenakapaviru 300 mg bola hodnotená v osobitnej štúdii u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 15 až < 30 ml/minútu). Expozície lenakapaviru boli u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek zvýšené (84 % pre AUC_inf a 162 % pri C_max) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek; toto zvýšenie sa však nepovažovalo za klinicky významné. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vrátane pacientov na dialýze (pozri časť 4.2). Keďže lenakapaviru sa približne z 99,8 % viaže na bielkoviny, neočakáva sa, že by dialýza zmenila expozície lenakapaviru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej a vývinovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Lenakapavir nebol v konvenčných testoch genotoxicity mutagénny ani klastogénny.

V 6-mesačnej štúdii na geneticky modifikovaných myšiach rasH2 lenakapavir nebol karcinogénny pri dávkach do 300 mg/kg/dávku každých 13 týždňov vedúcich k expozíciám približne 60-násobne vyšším, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí (recommended human dose, RHD).

V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa vyskytli subkutánne primárne sarkómy vyvolané liečbou lenakapavirom spojené s fibrózou a zápalom prítomnými v miestach podania injekcie u zvierat, ktorým sa podávalo 927 mg/kg/dávku jedenkrát za 13 týždňov. U 11/110 zvierat sa sarkómy vyskytli pri vysokej dávke, pričom každé zviera malo najmenej 16 miest podania injekcie – čo zodpovedá výskytu < 1 % celkových miest podania injekcie u zvierat pri vysokej dávke. Koncentrácie lieku v miestach podania depotných injekcií je ťažké určiť, ale dávka 927 mg/kg systémovo zodpovedá 44-násobku expozície u ľudí pri RHD. Pri hladine bez pozorovaného nežiaduceho účinku (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 309 mg/kg/dávku zodpovedá 25-násobku expozície u ľudí pri RHD. Potkany sú náchylné na vývoj sarkómu v mieste podania subkutánnej injekcie, ale klinický význam nemožno vylúčiť vzhľadom na dlhé vstrebávanie lieku u ľudí. Neoplazmy súvisiace so systémovou expozíciou lenakapaviru sa nevyskytli pri žiadnej dávke.

U mláďat samíc potkanov a králikov, ktoré boli počas gravidity liečené lenakapavirom, sa nepozorovali žiadne toxikologicky významné účinky na parametre vývinu.

Pri expozíciách lenakapaviru až 8-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, nebola ovplyvnená fertilita samcov ani samíc potkanov. Pri expozíciách až 21-násobne a 172-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, v uvedenom poradí, nebol ovplyvnený embryofetálny vývin potkanov ani králikov. Pri expozíciách až 7-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, nebol ovplyvnený prenatálny ani postnatálny vývin potkanov.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu sa pozoroval prenos lenakapaviru z matky na novo narodené potkany, ale nie je však známe, či k tomuto prenosu dochádza cez placentu alebo mlieko; potenciál lenakapaviru prechádzať do placenty alebo sa vylučovať do mlieka u ľudí preto nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

makrogol (E1521)

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnej vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom. Po odobratí roztoku do injekčných striekačiek sa injekcie majú z mikrobiologického hľadiska použiť okamžite. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 4 hodín pri teplote 25 °C mimo obalu.

Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania počas používania zodpovedá používateľ.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekcia Sunlenca je zabalená do dávkovacej súpravy obsahujúcej:

• 2 injekčné liekovky z číreho skla, pričom každá obsahuje 1,5 ml injekčného roztoku. Injekčné liekovky sú uzavreté elastomérovým uzáverom z butylovej gumy a hliníkovým tesnením s vyklápacím viečkom;
• 2 pomôcky na prístup k injekčnej liekovke, 2 jednorazové injekčné striekačky a 2 bezpečnostné injekčné ihly na subkutánnu injekciu (rozmer 22 G, 12,7 mm).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Použite aseptickú techniku. Pred podaním vizuálne skontrolujte roztok v injekčných liekovkách, či neobsahuje častice a či nezmenil farbu. Injekcia Sunlenca je žltý až hnedý roztok. Nepoužívajte injekciu Sunlenca, ak roztok zmenil farbu alebo ak obsahuje častice. Po odobratí roztoku z injekčných liekoviek sa majú subkutánne injekcie podať čo najskôr.

Zložky injekčnej súpravy sú určené len na jednorazové použitie. Vyžaduje sa použitie pomôcky na prístup k injekčnej liekovke. Na podanie kompletnej dávky sú potrebné dve 1,5 ml injekcie.

Podrobné pokyny na použitie a zaobchádzanie s injekciou Sunlenca sa nachádzajú v písomnej informácii pre používateľa (pozri Pokyny na použitie).

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1671/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. august 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Sunlenca 300 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje sodnú soľ lenakapaviru zodpovedajúcu 300 mg lenakapaviru.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Béžové filmom obalené tablety v tvare kapsuly s rozmermi 10 mm x 21 mm s vytlačeným nápisom „GSI“ na jednej strane tablety a „62L“ na druhej strane tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tableta Sunlenca je v kombinácii s iným(i) antiretrovirotikom (antiretrovirotikami) indikovaná na liečbu dospelých s mnohopočetnou liekovou rezistenciou voči infekcii HIV-1, pre ktorých nie je inak možné zostaviť supresívny antivírusový režim, na perorálne podanie začiatočnej dávky pred podaním injekcie lenakapaviru s dlhodobým účinkom (pozri časti 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má predpisovať lekár so skúsenosťami s liečbou infekcie HIV.

Pred začiatkom liečby lenakapavirom má zdravotnícky pracovník starostlivo vybrať pacientov, ktorí súhlasia s požadovaným harmonogramom podávania injekcií a poučiť ich o dôležitosti dodržiavania naplánovaných návštev z dôvodu podania dávky, s cieľom udržať potlačenie vírusu a znížiť riziko opätovného vzostupu vírusu a prípadného rozvoja rezistencie v súvislosti s vynechanými dávkami. Zdravotnícky pracovník má okrem toho pacientov poučiť o dôležitosti dodržiavania optimalizovaného základného režimu (optimised background regimen, OBR) na ďalšie zníženie rizika opätovného vzostupu vírusu a možného rozvoja rezistencie.

Dávkovanie

Na začiatku liečby lenakapavirom sa vyžaduje, aby sa filmom obalené tablety Sunlenca užili perorálne ako začiatočná dávka pred podaním injekcie Sunlenca.

Začiatok liečby

V 1. deň a 2. deň liečby je odporúčaná dávka 600 mg Sunlency na deň užívaná perorálne. V 8. deň liečby je odporúčaná dávka 300 mg užívaná perorálne. Následne sa v 15. deň liečby odporúča dávka 927 mg podávaná formou subkutánnej injekcie.

Tabuľka 1: Odporúčaný liečebný režim pre Sunlencu: začiatok liečby

a Dve injekcie, každá do iného miesta na bruchu.

Vynechaná dávka

Ak sa perorálna dávka, určená na 2. deň (600 mg) oneskorí o:

• menej ako 6 dní, pacient má užiť 600 mg čo najskôr, ako je to možné, a 300 mg v 8. deň.
• 6 dní alebo viac, pacient má užiť 600 mg čo najskôr, ako je to možné, a 300 mg v 15. deň.

Ak sa perorálna dávka, určená na 8. deň (300 mg) oneskorí o:

• menej ako 6 dní, pacient má užiť 300 mg čo najskôr.
• 6 dní alebo viac, pacient má užiť 300 mg v 15. deň.

Bez ohľadu na to, či sa užila perorálna dávka určená na 2. deň alebo 8. deň, subkutánna injekcia sa má podať v 15. deň, ako je uvedené v tabuľke 1.

Ak pacient zvracia do 3 hodín od užitia perorálnej dávky Sunlency, má užiť ďalšiu perorálnu dávku. Ak pacient zvracia po viac ako 3 hodinách od užitia perorálnej dávky Sunlency, nemusí užiť ďalšiu perorálnu dávku Sunlency a má pokračovať v naplánovanom dávkovacom režime.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Sunlency (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 15 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Sunlency. U pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (CrCl < 15 ml/min alebo na renálnej substitučnej liečbe sa Sunlenca neskúmala (pozri časť 5.2), preto sa má Sunlenca u týchto pacientov používať s opatrnosťou.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (Childova-Pughova trieda A) alebo stredne závažnou (Childova-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky Sunlency. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa Sunlenca neskúmala (pozri časť 5.2), z tohto dôvodu sa má Sunlenca u týchto pacientov používať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Sunlency u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Sunlenca tablety sa majú užívať perorálne s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Filmom obalené tablety sa nesmú žuvať, rozdrviť ani deliť, pretože účinky na absorpciu lenakapaviru sa neskúmali.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A, P-gp a UGT1A1, ako sú:

• antimykobakteriálne liečivá: rifampicín,
• antikonvulzíva: karbamazepín, fenytoín,
• rastlinné lieky: ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U pacientov s HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa typicky pozorovali počas prvých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená baktériou Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek príznaky zápalu sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má nasadiť liečba.

V dôsledku imunitnej reaktivácie boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas do ich nástupu je však rôzny a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Oportúnne infekcie

Pacientov je potrebné informovať, že Sunlenca ani iná antiretrovírusová terapia neliečia infekciu HIV a že sa u nich môžu aj naďalej vyskytnúť oportúnne infekcie a iné komplikácie infekcie HIV. Pacienti majú byť preto aj naďalej pozorne klinicky sledovaní lekármi so skúsenosťami s liečbou pacientov s ochoreniami súvisiacimi s infekciou HIV.

Súbežné podávanie iných liekov

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú stredne silnými induktormi CYP3A a P-gp (napr. efavirenz), sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré majú silný inhibičný účinok na CYP3A, P-gp a UGT1A1 súbežne (t. j. všetky 3 dráhy), ako je atazanavir/kobicistát, sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na farmakokinetiku lenakapaviru

Lenakapavir je substrátom CYP3A, P-gp a UGT1A1. Silné induktory CYP3A, P-gp a UGT1A1, ako je napr. rifampicín, môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, čo vedie k strate terapeutického účinku a rozvoju rezistencie, a preto je súbežné podávanie kontraindikované (pozri časť 4.3). Stredne silné induktory CYP3A a P-gp, ako je napr. efavirenz, môžu takisto významne znížiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, a preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4).

Liečivá so silným inhibičným účinkom na CYP3A, P-gp a UGT1A1 súbežne (t. j. všetky 3 dráhy), ako je atazanavir/kobicistát, môžu významne zvýšiť plazmatické koncentrácie lenakapaviru, a preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4).

Liečivá so silným inhibičným účinkom len na CY3A4 (napr. vorikonazol) alebo liečivá so silným inhibičným účinkom na CYP3A4 a P-gp súbežne (napr. kobicistát) nevedú ku klinicky významnému zvýšeniu expozícií lenakapaviru.

Účinok lenakapaviru na farmakokinetiku iných liekov

Lenakapavir je stredne silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp. Ak sa Sunlenca súbežne podáva s citlivým substrátom CYP3A a/alebo P-gp s úzkym terapeutickým indexom, odporúča sa opatrnosť. Lenakapavir nie je klinicky významným inhibítorom BCRP a neinhibuje OATP.

Tabuľka 2: Interakcie medzi Sunlencou a inými liekmi

a Nalačno.

b Táto štúdia sa vykonala s použitím jednorazovej dávky lenakapaviru 300 mg podanej perorálne. c Vyhodnotený ako silný induktor CYP3A a induktor P-gp a UGT.

d Po jedle.

e Vyhodnotený ako silný inhibítor CYP3A a inhibítor UGT1A1 a P-gp.

f Vyhodnotený ako stredne silný induktor CYP3A a induktor P-gp.

g Vyhodnotený ako silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp.

h Vyhodnotený ako silný inhibítor CYP3A a inhibítor a induktor P-gp.

i Táto štúdia sa vykonala s použitím jednorazovej dávky lenakapaviru 600 mg po režime so zaťažujúcou dávkou 600 mg dvakrát denne počas 2 dní a jednotlivé dávky lenakapaviru 600 mg sa podávali s každým súbežne podávaným liekom. j Vyhodnotený ako substrát P-gp.

k Tenofovir-alafenamid sa in vivo premieňa na tenofovir.

l Vyhodnotený ako substrát OATP.

m Vyhodnotený ako substrát BCRP.

n Vyhodnotený ako substrát CYP3A.

o Hlavný aktívny metabolit midazolamu.

p Vyhodnotený ako silný inhibítor CYP3A.

q Táto štúdia sa vykonala s použitím zaťažujúcej dávky vorikonazolu 400 mg dvakrát denne počas jedného dňa a nasledovala udržiavacia dávka 200 mg dvakrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lenakapaviru u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, fetálneho vývinu, pôrodu alebo postnatálneho vývinu (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Sunlency počas gravidity, ak klinický stav žien nevyžaduje liečbu Sunlencou.

Dojčenie

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dojčatá, odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili.

Nie je známe, či sa lenakapavir vylučuje do ľudského mlieka. Po podaní potkanom počas gravidity a laktácie sa lenakapavir zistil v nízkych hladinách v plazme dojčených mláďat potkanov bez účinkov na tieto dojčené mláďatá.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku lenakapaviru na fertilitu u mužov alebo žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú žiadne účinky lenakapaviru na mužskú alebo ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Očakáva sa, že Sunlenca nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou u dospelých účastníkov s HIV po intenzívnej predchádzajúcej liečbe bola nevoľnosť (6 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií je uvedený v tabuľke 3. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

a Frekvencia na základe všetkých účastníkov (skupiny 1 a 2) v štúdii CAPELLA (pozri časť 5.1).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U pacientov s HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas do ich nástupu je však rôzny a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť niekoľko mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, u pacienta sa musia sledovať prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8). Liečba predávkovania Sunlencou zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania vitálnych funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta. Vzhľadom na to, že lenakapavir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny, je nepravdepodobné, že by bol významne odstránený dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX31

Mechanizmus účinku

Lenakapavir je viacstupňový selektívny inhibítor funkcie kapsidu HIV-1, ktorý sa priamo viaže na rozhranie medzi proteínovými podjednotkami kapsidu (CA). Lenakapavir inhibuje replikáciu vírusu HIV-1 tým, že zasahuje do viacerých základných krokov životného cyklu vírusu vrátane kapsidom sprostredkovaného vychytávania provírusovej DNA HIV-1 jadrom (blokovaním väzby jadrových importných proteínov na kapsid), zostavovania a uvoľňovania vírusu (narušením funkcie Gag/Gag-Pol, znížením tvorby podjednotiek CA) a tvorby jadra kapsidu (narušením rýchlosti spájania podjednotiek kapsidu, čo vedie k deformovaným kapsidom).

Antivírusová aktivita a selektivita in vitro

Antivírusová aktivita lenakapaviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytoch/makrofágoch a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty EC₅₀ boli v rozmedzí od 30 do 190 pM a hodnoty selektivity (CC₅₀/EC₅₀) boli v rozmedzí od 140 000 do > 1 670 000 pre vírus HIV-1 divokého typu (wild type, WT). Hodnota EC₉₅ lenakapaviru upravená vzhľadom na bielkoviny bola 4 nM (3,87 ng na ml) v T-bunkovej línii MT-4 pre vírus HIV-1 WT.

V štúdii lenakapaviru v kombinácii so zástupcami z hlavných tried antiretrovirotík (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI], nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI], inhibítory prenosu reťazca integrázou [integrase strand-transfer inhibitors, INSTI] a inhibítory proteázy [protease inhibitors, PI]) sa pozorovali synergické antivírusové účinky. Pri týchto kombináciách sa nepozoroval žiaden antagonizmus.

V bunkovej kultúre vykazoval lenakapavir antivírusovú aktivitu proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapavir bol 15- až 25-násobne menej účinný proti izolátom HIV-2 v porovnaní s izolátmi HIV-1.

Rezistencia

V bunkovej kultúre

V bunkovej kultúre boli vyselektované varianty HIV-1 so zníženou citlivosťou na lenakapavir. Pri selekciách rezistencie na lenakapavir in vitro bolo identifikovaných 7 mutácií v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N osamote alebo v dvojkombinácii. Fenotypová citlivosť na lenakapavir bola znížená 4- až > 3 226-násobne v porovnaní s vírusom divokého typu. Varianty HIV-1 s > 10-násobným znížením citlivosti na lenakapavir vykazovali v porovnaní s vírusom divokého typu zníženú schopnosť replikácie v primárnych ľudských T-lymfocytoch CD4+ a makrofágoch (0,03 – 28 % pre variant HIV-1 s > 10-násobným znížením citlivosti na lenakapavir a 1,9 – 72 % pre vírus divokého typu).

V štúdii GS-US-200-4625 (CAPELLA) splnilo 39 % (28/72) účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe kritériá pre analýzu rezistencie do 156. týždňa (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v čase potvrdeného virologického zlyhania [suboptimálna virologická odpoveď vo 4. týždni, vzostup vírusovej nálože alebo virémia pri poslednej návšteve]) a bol u nich analyzovaný výskyt mutácií súvisiacich s lenakapavirom. U 19,0 % (n = 14) účastníkov sa zistili mutácie kapsidu súvisiace s lenakapavirom. Mutácia CA M66I sa pozorovala u 8,3 % (n = 6) účastníkov, osamote alebo v kombinácii s inými mutáciami kapsidu súvisiacimi so Sunlencou vrátane Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T a T107T/A/C. U štyroch účastníkov sa objavili mutácie Q67H + K70R v CA s mutáciou A105T a/alebo T107N alebo bez nej. U jedného účastníka sa objavili mutácie K70N + N74K + T107T/N, u jedného účastníka sa objavila mutácia N74D osamote, u jedného účastníka sa objavila mutácia Q67Q/H osamote a u jedného účastníka sa objavili mutácie Q67K + K70H. U ôsmich účastníkov s virologickým zlyhaním sa objavili substitúcie spojené s rezistenciou voči komponentom OBR.

Z fenotypových analýz vyplynulo, že vzorce mutácie M66I boli spojené s 234-násobným (medián) a vzorce mutácií Q67K + K70H so 167-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Vzorec rezistencie Q67H + K70R + A105T alebo T107N bol spojený s priemerným 195-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT a mutácie Q67H + K70R osamote boli spojené s 15-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Prítomnosť mutácií K70N + N74K bola spojená s 289-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT a mutácia Q67Q/H bola spojená s 5,9-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT.

Skrížená rezistencia

Antivírusová aktivita lenakapaviru in vitro bola stanovená proti širokému spektru lokálne špecifických mutácií HIV-1 a izolátov HIV-1 pochádzajúcich od pacientov s rezistenciou voči 4 hlavným triedam antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), ako aj proti vírusom rezistentným voči inhibítorom dozrievania (n = 24) a proti vírusom rezistentným voči triede inhibítorov vstupu (entry inhibitor, EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Z týchto údajov vyplýva, že lenakapavir ostal plne účinný proti všetkým testovaným variantom, čím sa nepreukázal profil skríženej rezistencie. Okrem toho, antivírusová aktivita lenakapaviru v izolátoch od pacientov nebola ovplyvnená prítomnosťou prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov Gag.

Účinky na elektrokardiogram

V podrobnej štúdii QT/QTc s paralelným usporiadaním lenakapavir nemal žiaden klinicky významný účinok na interval QTcF. Pri supraterapeutických expozíciách lenakapaviru (9-násobne vyšších ako terapeutické expozície Sunlence) bolo predpovedané priemerné (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti) predĺženie intervalu QTcF o 2,6 (4,8) ms, pričom sa nezistila žiadna súvislosť (p = 0,36) medzi pozorovanými plazmatickými koncentráciami lenakapaviru a zmenou v QTcF.

Klinické údaje

Účinnosť a bezpečnosť Sunlency u účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým liečivám sú založené na 156-týždňových údajoch z čiastočne randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdie GS-US-200-4625 (CAPELLA).

Štúdia CAPELLA sa uskutočnila u 72 účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým triedam liečiv. Vyžadovalo sa, aby vírusová záťaž u účastníkov bola ≥ 400 kópií/ml, aby mali pacienti zdokumentovanú rezistenciu voči najmenej dvom antiretrovírusovým liečivám v každej z najmenej 3 zo 4 tried antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, PI a INSTI) a aby na začiatku štúdie boli vzhľadom na rezistenciu, neznášanlivosť, prístup k liekom, kontraindikácie alebo iné bezpečnostné dôvody k dispozícii maximálne 2 plne účinné antiretrovirotiká zo 4 tried antiretrovirotík.

Skúšanie pozostávalo z dvoch skupín. Účastníci boli zaradení do randomizovanej skupiny (skupina 1, n = 36), ak sa u nich dosiahol pokles HIV-1 RNA < 0,5 log₁₀ v porovnaní so skríningovou návštevou. Účastníci boli zaradení do nerandomizovanej skupiny (skupina 2, n = 36), ak sa u nich dosiahol pokles HIV-1 RNA ≥ 0,5 log₁₀ v porovnaní so skríningovou návštevou alebo ak sa v skupine 1 dosiahla plánovaná veľkosť vzorky. Účastníkom bol perorálne podávaný lenakapavir v dávke 600 mg v 1. deň, 600 mg v 2. deň a 300 mg v 8. deň a následne 927 mg subkutánne v 15. deň a potom 927 mg subkutánne každých 6 mesiacov (pozri časť 5.2).

V 14-dňovom období funkčnej monoterapie boli účastníci v skupine 1 randomizovaní v pomere 2:1 zaslepeným spôsobom, buď na podávanie lenakapaviru alebo placeba, za súčasného pokračovania vo svojom režime zlyhávajúcej liečby. Účastníci, ktorí dostávali Sunlencu, pokračovali po období funkčnej monoterapie v podávaní Sunlency spolu s OBR. Účastníci, ktorí dostávali počas tohto obdobia placebo, začali dostávať Sunlencu spolu s OBR.

Väčšinu účastníkov v skupine 1 tvorili muži (72 %), belosi (46 %) alebo černosi (46 %) vo veku od 24 do 71 rokov (priemer [SD]: 52 [11,2] rokov). Medián východiskovej vírusovej záťaže bol 4,5 log₁₀ kópií/ml (rozmedzie 2,33 až 5,40) a počet CD4+ buniek bol 127 buniek/mm³ (rozmedzie 6 až 827). Väčšina (53 %) účastníkov nemala k dispozícii v rámci svojho prvého režimu zlyhávajúcej liečby žiadne plne účinné liečivá.

Účastníci v skupine 2 začali dostávať Sunlencu a OBR v 1. deň.

Väčšinu účastníkov v skupine 2 tvorili muži (78 %), belosi (36 %), černosi (31 %) alebo osoby ázijského pôvodu (33 %) vo veku od 23 do 78 rokov (priemer [SD]: 48 [13,7] rokov). Medián východiskovej vírusovej záťaže bol 4,5 log₁₀ kópií/ml (rozmedzie 1,28 až 5,70) a počet CD4+ buniek bol 195 buniek/mm³ (rozmedzie 3 až 1 296). V skupine 2 nemalo 31 % účastníkov v rámci svojho prvého režimu zlyhávajúcej liečby k dispozícii žiadne plne účinné liečivá, 42 % malo k dispozícii 1 plne účinné liečivo a 28 % malo k dispozícii 2 alebo viac plne účinných liečiv.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol podiel účastníkov v skupine 1, u ktorých sa na konci obdobia funkčnej monoterapie dosiahlo zníženie hladiny HIV-1 RNA ≥ 0,5 log₁₀ kópií/ml v porovnaní s východiskovými hodnotami. Výsledky analýzy primárneho cieľového ukazovateľa preukázali superioritu Sunlency v porovnaní s placebom, ako je uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Podiel účastníkov, u ktorých sa dosiahlo zníženie vírusovej nálože ≥ 0,5 log₁₀ (skupina 1)

Výsledky v 26., 52. a 156. týždni sú uvedené v tabuľke 5 a v tabuľke 6.

Tabuľka 5: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml a < 200 kópií/ml) v 26.^a, 52.^b a 156.^c týždni so Sunlencou plus OBR v skúšaní CAPELLA (skupina 1)

a Obdobie 26. týždňa bolo medzi 184. a 232. dňom (vrátane).

b Obdobie 52. týždňa bolo medzi 324. a 414. dňom (vrátane).

c Obdobie 156. týždňa bolo medzi 1 052. a 1 142. dňom (vrátane).

d Z analýzy boli vylúčení dvaja účastníci, ktorí dokončili skúšanie CAPELLA pred 156. týždňom. e Na základe analýzy chýbajúcich = vylúčených s cieľom pripočítať chýbajúce hodnoty malo v 156. týždni 82 % (23/28)

účastníkov HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

f Na základe analýzy chýbajúcich = vylúčených s cieľom pripočítať chýbajúce hodnoty malo v 156. týždni 86 % (24/28)

účastníkov HIV-1 RNA < 200 kópií/ml.

g Zahŕňa účastníkov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 26. týždňa alebo ≥ 200 kópií/ml v období 52. týždňa. Účastníkov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti. Účastníkov, ktorí prerušili liečbu z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti a v čase prerušenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml, resp. ≥ 200 kópií/ml.

h Zahŕňa účastníkov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to viedlo k chýbajúcim virologickým údajom o liečbe počas špecifikovaného obdobia. i Zahŕňa účastníkov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť ďalšieho sledovania atď.

Tabuľka 6: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) podľa východiskových kovariátov v 26.^a, 52.^b a 156.^c týždni so Sunlencou plus OBR v štúdii CAPELLA (skupina 1)

ARV = antiretrovirotikum; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibítor prenosu reťazcov integrázou; OBR = optimalizovaný základný režim

a Obdobie 26. týždňa bolo medzi 184. a 232. dňom (vrátane).

b Obdobie 52. týždňa bolo medzi 324. a 414. dňom (vrátane).

c Obdobie 156. týždňa bolo medzi 1 052. a 1 142. dňom (vrátane).

V skupine 1 bola v 26. týždni priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovému počtu 81 buniek/mm³ (rozmedzie: -101 až 522), v 52. týždni bola 82 buniek/mm³ (rozmedzie: -194 až 467) a v 156. týždni bola 157 buniek/mm³ (rozmedzie: -93 až 659).

V skupine 2 dosiahlo v 26. týždni 81 % (29/36) účastníkov hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, v 52. týždni 72 % (26/36) a v 156. týždni 58 % (21/36) a priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovému počtu bola v 26. týždni 98 buniek/mm³ (rozmedzie: -103 až 459), v 52. týždni bola 113 buniek/mm³ (rozmedzie: -124 až 405) a v 156. týždni bola 173 buniek/mm³ (rozmedzie: -168 až 455).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sunlencou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky boli expozície lenakapaviru (AUC_tau, C_max a C_trough)

o 29 % až 84 % vyššie u účastníkov s infekciou HIV-1 po intenzívnej predchádzajúcej liečbe v porovnaní s účastníkmi bez infekcie HIV-1.

Absorpcia

Perorálne podanie

Lenakapavir sa po perorálnom podaní absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými približne 4 hodiny po podaní Sunlency. Absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní lenakapaviru je nízka (približne 6 až 10 %). Lenakapavir je substrátom P-gp.

Hodnoty AUC, C_max a T_max lenakapaviru po konzumácii jedla s nízkym obsahom tuku (~400 kcal, 25 % tuku) alebo s vysokým obsahom tuku (~1 000 kcal, 50 % tuku) boli porovnateľné so stavom nalačno. Perorálny lenakapavir sa môže podávať bez ohľadu na jedlo.

Subkutánne podanie

Lenakapavir sa po subkutánnom podaní úplne absorbuje. V dôsledku pomalého uvoľňovania z miesta subkutánneho podania je profil absorpcie subkutánne podávaného lenakapaviru komplexný s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými 84 dní po podaní.

Farmakokinetické parametre

Simulované ustálené expozície lenakapaviru v rovnovážnom stave po odporúčanom dávkovacom režime u účastníkov s infekciou HIV po intenzívnej predchádzajúcej liečbe sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Farmakokinetické parametre lenakapaviru po perorálnom a subkutánnom podaní

CV = variačný koeficient; s.c. = subkutánne

a Simulované expozície s využitím analýzy populačnej farmakokinetiky.

Distribúcia

Distribučný objem lenakapaviru v rovnovážnom stave bol u účastníkov s infekciou HIV-1 po intenzívnej predchádzajúcej liečbe na základe analýzy populačnej farmakokinetiky 976 litrov.

Lenakapavir sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (približne 99,8 %, na základe údajov in vivo).

Biotransformácia

Po jednorazovej intravenóznej dávke rádioaktívne značeného lenakapaviru podanej zdravým účastníkom sa 76 % celkového rádioaktívne značeného liečiva vylúčilo stolicou a < 1 % močom. V plazme (69 %) a stolici (33 %) prevažovala nezmenená forma lenakapaviru. Metabolizmus zohrával v eliminácii lenakapaviru menej významnú úlohu. Lenakapavir bol metabolizovaný prostredníctvom oxidácie, N-dealkylácie, hydrogenácie, hydrolýzy amidových väzieb, glukuronidácie, konjugácie hexózy, konjugácie pentózy a konjugácie glutatiónu; najmä prostredníctvom CYP3A a UGT1A1. Žiaden z cirkulujúcich metabolitov nepredstavoval > 10 % plazmatickej expozície súvisiacej s liekom.

Eliminácia

Medián polčasu eliminácie po perorálnom podaní bol v rozmedzí od 10 do 12 dní a v rozmedzí od 8 do 12 týždňov po subkutánnom podaní. Klírens lenakapaviru na základe analýzy populačnej farmakokinetiky u účastníkov s infekciou HIV-1 po intenzívnej predchádzajúcej liečbe bol 3,62 l/h.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej perorálnej dávky je nelineárna a menšia ako úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 50 do 1 800 mg.

Farmakokinetika lenakapaviru po podaní jednorazovej subkutánnej injekcie (309 mg/ml) je úmerná dávke v celom rozsahu dávky od 309 do 927 mg.

Iné osobitné populácie

Vek, pohlavie a rasa

V analýzach populačnej farmakokinetiky s použitím údajov zo skúšaní s dospelými vrátane obmedzeného počtu starších účastníkov (n = 5; ≥ 65 až 78 rokov) sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii lenakapaviru v závislosti od veku, pohlavia, rasy/etnického pôvodu alebo telesnej hmotnosti.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky 300 mg lenakapaviru bola hodnotená v osobitnej štúdii fázy 1 u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B). Priemerné expozície lenakapaviru (celkového a neviazaného) u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli 1,47- až 2,84-násobne vyššie pri AUC_inf a 2,61- až 5,03-násobne vyššie pri C_max v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou pečene. Toto zvýšenie sa však nepovažuje za klinicky významné vzhľadom na odpoveď na expozíciu lenakapaviru. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika jednorazovej perorálnej dávky lenakapaviru 300 mg bola hodnotená v osobitnej štúdii u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 15 až < 30 ml/minútu). Expozície lenakapaviru boli u účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek zvýšené (84 % pre AUC_inf a 162 % pri C_max) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek; toto zvýšenie sa však nepovažovalo za klinicky významné. Farmakokinetika lenakapaviru sa neskúmala u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vrátane pacientov na dialýze (pozri časť 4.2). Keďže lenakapavir sa približne z 99,8 % viaže na bielkoviny, neočakáva sa, že by dialýza zmenila expozície lenakapaviru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej a vývinovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Lenakapavir nebol v konvenčných testoch genotoxicity mutagénny ani klastogénny.

V 6-mesačnej štúdii na geneticky modifikovaných myšiach rasH2 lenakapavir nebol karcinogénny pri dávkach do 300 mg/kg/dávku každých 13 týždňov vedúcich k expozíciám približne 60-násobne vyšším, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí (recommended human dose, RHD).

V 2-ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa vyskytli subkutánne primárne sarkómy vyvolané liečbou lenakapavirom spojené s fibrózou a zápalom prítomnými v miestach podania injekcie u zvierat, ktorým sa podávalo 927 mg/kg/dávku jedenkrát za 13 týždňov. U 11/110 zvierat sa sarkómy vyskytli pri vysokej dávke, pričom každé zviera malo najmenej 16 miest podania injekcie – čo zodpovedá výskytu < 1 % celkových miest podania injekcie u zvierat pri vysokej dávke. Koncentrácie lieku v miestach podania depotných injekcií je ťažké určiť, ale dávka 927 mg/kg systémovo zodpovedá 44-násobku expozície u ľudí pri RHD. Pri hladine bez pozorovaného nežiaduceho účinku (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 309 mg/kg/dávku zodpovedá 25-násobku expozície u ľudí pri RHD. Potkany sú náchylné na vývoj sarkómu v mieste podania subkutánnej injekcie, ale klinický význam nemožno vylúčiť vzhľadom na dlhé vstrebávanie lieku u ľudí. Neoplazmy súvisiace so systémovou expozíciou lenakapaviru sa nevyskytli pri žiadnej dávke.

U mláďat samíc potkanov a králikov, ktoré boli počas gravidity liečené lenakapavirom, sa nepozorovali žiadne toxikologicky významné účinky na parametre vývinu.

Pri expozíciách lenakapaviru až 8-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, nebola ovplyvnená fertilita samcov ani samíc potkanov. Pri expozíciách až 21-násobne a 172-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, v uvedenom poradí, nebol ovplyvnený embryofetálny vývin potkanov ani králikov. Pri expozíciách až 7-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri RHD, nebol ovplyvnený prenatálny ani postnatálny vývin potkanov.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu sa pozoroval prenos lenakapaviru z matky na novo narodené potkany, ale nie je však známe, či k tomuto prenosu dochádza cez placentu alebo mlieko; potenciál lenakapaviru prechádzať do placenty alebo sa vylučovať do mlieka u ľudí preto nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol (E421)

mikrokryštalická celulóza (E460)

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

kopovidón

stearát horečnatý (E572)

poloxamér

Filmový obal

polyvinylalkohol (E1203)

oxid titaničitý (E171)

makrogol (E1521)

mastenec (E553b)

žltý oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety Sunlenca sú balené do priehľadného blistra z PVC/hliníka/papiera zabezpečeného proti otvoreniu deťmi. Blister je zabalený so silikagélovým vysúšadlom v pružnom laminovanom vrecku. Veľkosť balenia: 5 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1671/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. august 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.