TADOGLEN 50 mg/12,5 mg/200 mg - súhrnné informácie

Súhrnné informácie o lieku - TADOGLEN 50 mg/12,5 mg/200 mg

1.

2.

3.

Filmom obalená tableta

TADOGLEN 50 mg/12,5 mg/200 mg: Hnedočervené, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety, 6,9 mm x 14,2 mm s označením „50“ na jednej strane a „LEC“ na strane druhej.

TADOGLEN 100 mg/25 mg/200 mg: Hnedočervené, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety, 7,2 mm x 15,3 mm s označením „100“ na jednej strane a „LEC“ na strane druhej.

TADOGLEN 150 mg/37,5 mg/200 mg: Hnedočervené, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety, 7,7 mm x 16,2 mm s označením „150“ na jednej strane a „LEC“ na strane druhej.

TADOGLEN 200 mg/50 mg/200 mg: Hnedočervené, oválne, bikonvexné filmom obalené tablety, 8,2 mm x 17,2 mm s označením „200“ na jednej strane a „LEC“ na strane druhej.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

TADOGLEN je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Optimálna denná dávka sa musí stanoviť u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou zo štyroch dostupných síl (50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mglevodopy/karbidopy/entakaponu).

Na trhu sú dostupné aj iné lieky, ktoré obsahujú rovnakú kombináciu liečiv, ale v odlišných dávkach.

Pacienti musia byť poučení tak, aby v čase podania dávky užili iba jednu tabletuTADOGLENU. U pacientov,ktorí denne užívajú menej ako 70–100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti avracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou karbidopyvyššou ako 200 mg obmedzená,maximálna odporúčaná denná dávka entakaponuje 2000 mg a preto je maximálna denná dávka 10tabliet za deň pre sily TADOGLEN 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg. Desať tabliet TADOGLENU 150 mg/37,5 mg/200 mg zodpovedá 375 mg karbidopy za deň. Podľa tejto dennej dávky karbidopy jemaximálna odporúčaná denná dávka TADOGLENU200 mg/50 mg/200 mg 7 tabliet na deň.

TADOGLEN zvyčajne užívajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.

Ako uskutočniť prechod na TADOGLENu pacientov, ktorí užívajú levodopu/inhibítor DDK(karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu

a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a levodopou/karbidopou soštandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety TADOGLENU, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami TADOGLENU. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 50 mg/12,5 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou s obsahom 200 mg entakaponu štyrikrát denne, môže užiťjednu tabletu 50 mg/12,5 mg/200 mg TADOGLENU štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávoklevodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby TADOGLENOMu pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách TADOGLENU 50 mg/12,5 mg/200 mg (alebo100 mg/25 mg/200 mg alebo 150 mg/37,5 mg/200 mg alebo 200 mg/50 mg/200 mg) sa dávkovanie TADOGLENU musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie TADOGLENU musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovejdennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby TADOGLENOM u pacientov aktuálne liečených entakaponom alevodopou/benserazidom v liekovej forme so štandardným uvoľňovaním sa musí podávanielevodopy/benserazidu ukončiť predošlú noc a podávanie TADOGLENUsa musí začať nasledujúce ráno.Počiatočná dávka TADOGLENU musí zabezpečiť buď rovnaké alebo mierne vyššie (5–10%) dávky levodopy.

Ako uskutočniť prechod na TADOGLENu pacientov, ktorí neužívajú entakapon

Zahájenie liečby TADOGLENOM je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorýchpacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK soštandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na TADOGLEN sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča pred prechodom na TADOGLEN začať liečbu entakaponom ako osobitnú liečbu (tablety entakaponu) a ak je to potrebné upraviť dávku levodopy.

Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami potrebné znížiť dávku levodopy o 10–30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby TADOGLENOM.Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.

Úprava dávky v priebehu liečby

Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily TADOGLENU v rámci odporúčaní pre dávku.

Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celková denná dávka TADOGLENU, a to znížením frekvencie podávania predĺžením intervalov medzi dávkami alebo znížením sily TADOGLENU počas podania.

Ak sa súbežne s tabletou TADOGLENU podávajú aj iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálnej dávky.

Ukončenie liečby TADOGLENOM

Ak je liečba TADOGLENOM (levodopou/karbidopou/entakaponom) ukončená a pacient je prevedený na liečbu s levodopou/inhibítorom DDK bez podania entakaponu, je potrebné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť TADOGLENU u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti

U starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávky TADOGLENU.

Porucha funkcie pečene

TADOGLEN sa odporúča podávať opatrne pacientom s miernou ažstredne ťažkouporuchou funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2). Informácie o ťažkej poruche funkcie pečene sú uvedené v časti 4.3.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poruchou funkcie obličiek, preto sa má TADOGLEN opatrne podávať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Každá tableta je určená na perorálne podanie s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.

4.3 Kontraindikácie

– Precitlivenosť na liečivá, sóju, arašidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
– Ťažká porucha funkcie pečene.
– Glaukóm so zatvoreným uhlom.
– Feochromocytóm.
– Súbežné podávanie TADOGLENU s neselektívnymi inhibítormi monoaminooxidázy (MAO-A a MAO-B) (napr. fenelzínom, tranylcypromínom).
– Súbežné podávanie selektívneho inhibítora MAO-A a selektívneho inhibítora MAO-B (pozri časť 4.5).
– Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

– TADOGLEN sa neodporúča na liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
– Liečba TADOGLENOM sa musí podávať opatrne pacientom s ischemickou chorobou srdca, ťažkýmkardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek alebožliaz s vnútorným vylučovaním, s peptickým vredom alebo kŕčmi v anamnéze.
– U pacientov s anamnézou infarktu myokardu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové

alebo ventrikulárne arytmie; musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávky.

– Všetci pacienti liečení TADOGLENOM musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti so psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti sa musia liečiť s opatrnosťou.
– Súbežné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient sa musí pozorne sledovať pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických príznakov.
– Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť TADOGLENOM

s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.

– TADOGLEN môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa TADOGLEN musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
– Entakapon v súvislosti s levodopou sa spája s výskytom ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
– V klinických štúdiách sa dopamínergické nežiaduce účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno potrebné upraviť, keď sa liečba TADOGLENOM nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
– U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto sa musí každé náhle zníženie dávky alebo ukončenie podávania levodopy pozorne sledovať, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhnutosťou, myoklonusom, chvením), zmenami mentálneho stavu (napr.vzrušením, zmätenosťou, kómou), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardiou, nestálym tlakom krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy.

V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhnutosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym ukončením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle ukončené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entakaponu alebo iných súbežne podávaných dopamínergických liekov. Ak sa to považuje za potrebné, náhradu TADOGLENU levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo inej dopamínergickej liečby je treba previesť pomaly a môže byť potrebné zvýšenie dávky levodopy.

– Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe TADOGLENOM je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne prerušiť, TADOGLEN možno opäť podať v rovnakej dennej dávke ako pred tým ihneď, ako je možné prijímať lieky perorálne.
– Počas dlhodobej liečby TADOGLENOM sa odporúča pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií.
– U pacientov, u ktorých sa vyskytne hnačka, sa odporúča sledovať telesnú hmotnosť, aby sa predišlo prípadnému nadmernému zníženiu ich hmotnosti. Dlhodobá alebo pretrvávajúca hnačka vyskytujúca sa počas liečby entakaponom môže byť prejavom kolitídy. V prípade dlhodobo sa vyskytujúcej alebo pretrvávajúcej hnačky sa má liek vysadiť a treba zvážiť vhodnú liečbu a vyšetrenia.
– Pacientov je potrebné pravidelne sledovať na vznik porúch impulzívnej kontroly. Pacientov a ich ošetrujúcich je potrebné upozorniť, že pri liečbe dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe s obsahom levodopy vrátaneTADOGLENU, sa môžu vyskytnúť v správaní prejavy porúch impulzívnej kontroly, ktoré zahŕňajú patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido, hypersexualitu, kompulzívne míňanie a nakupovanie, záchvatové prejedanie sa a kompulzívne prejedanie sa. V prípade vzniku uvedených príznakov sa odporúča prehodnotenie liečby.
– U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
– Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení ani zahriatím vzorky moču na bod varu. Použitie metód na báze glukózooxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Iné antiparkinsoniká

Doteraz sa nevyskytli žiadne známky interakcií, ktoré by zamedzili súbežnému užívaniu štandardných antiparkinsoník s TADOGLENOM. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou sa však v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne) nepozorovali. Interakcie medzi entakaponom a selegilínom sa skúmali v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a nepozorovali sa žiadne interakcie. Keď sa selegilín užíva s TADOGLENOM, denná dávka 10 mg selegilínu sa nesmie prekročiť.

Pri súbežnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.

Antihypertenzíva

Ak sa levodopa pridá kliečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva, môže sa objaviť symptomatická posturálna hypotenzia. Môže byť potrebná úprava dávky antihypertenzíva.

Antidepresíva

Zriedkavo boli v prípade súbežného používania tricyklických antidepresív alevodopy/karbidopy hlásené reakcie, vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom sa sledovali v štúdii s jednorazovou dávkou u zdravých dobrovoľníkov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu, ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované prostredníctvom katechol-O- metyltransferázy (KOMT; napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súbežnom užívaní týchto liekov a TADOGLENU sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).

Iné liečivá

Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky s TADOGLENOM sa musia pozorne sledovať pre prípad straty terapeutickej odpovede. Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže TADOGLEN potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu vplazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [IS90 11–26%]. Hodnoty INR sa zvýšili v priemere o 13% [IS90 6–19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa TADOGLEN začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.

Iné formy interakcií

Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia TADOGLENU môže byť znížená u niektorých pacientov na diéte s vysokým obsahom proteínov.

Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa TADOGLEN a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň 2–3 hodín (pozri časť 4.8).

In vitro údaje

Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže aj niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významnév ytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o používaní kombinácie levodopy/karbidopy/entakaponu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. TADOGLEN sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech liečby pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.

Laktácia

Levodopa sa vylučuje do ľudského mlieka. Existujú dôkazy o tom, že je dojčenie počas liečby levodopou potlačené. Karbidopa a entakapon sa vylučovali do materského mlieka u zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú do ľudského mlieka. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby TADOGLENOM nesmú dojčiť.

Fertilita

V predklinických štúdiách so samotným entakaponom, karbidopou alebo levodopou sa nepozorovali žiadne negatívne účinky na fertilitu. Štúdie fertility na zvieratách sa s kombináciou entakaponu, karbidopy a levodopy nerobili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TADOGLEN môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto je potrebná opatrnosť pri riadení vozidiel a obsluhe strojov.

Pacienti liečení TADOGLENOM, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení , aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť nebezpečenstvu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým sa tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami levodopy/karbidopy/entakaponu sú dyskinézy, ktoré sa vyskytujú u približne 19% pacientov; gastrointestinálne príznaky vrátane nauzey vyskytujúce sa u približne 15% pacientov a hnačky vyskytujúce sa u približne 12% pacientov; bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva vyskytujúca sa u približne 12% pacientov; a neškodné červeno-hnedé zafarbenie moču (chromatúria) vyskytujúce sa u približne 10% pacientov. Závažné príhody gastrointestinálneho krvácania (menej časté) a angioedém (zriedkavé) boli identifikované v klinických štúdiách s levodopou/karbidopou/entakaponom alebo s entakaponom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom. Pri použití levodopy/karbidopy/entakaponu sa môže objaviť závažná hepatitída s prevažne cholestatickým charakterom, rabdomyolýz a aneuroleptický malígny syndróm, hoci z údajov klinických štúdií neboli identifikované žiadne prípady.

b.Tabuľka nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené zo spoločných údajov z jedenástich dvojito zaslepených klinických skúšaní zahŕňajúcich 3230 pacientov (1810 liečených levodopou/karbidopou/entakaponom alebo entakaponom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom, a 1420 liečených placebom v kombinácii s levodopou/DDC inhibítorom alebo kabergolínom v kombinácii s levodopou/ DDCinhibítorom), a údajov po uvedení entakaponu na trh pre kombinované použitie entkaponu s levodopou/DDC inhibítorom.

Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: Anémia

Menej časté: Trombocytopénia

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Znížená telesná hmotnosť*, znížená chuť do jedla*

Psychické poruchy

Časté: Depresia, halucinácie, zmätenosť*, abnormálne sny*, úzkosť, nespavosť

Menej časté: Psychóza, podráždenie*

Neznáme: Samovražedné správanie

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: Dyskinéza*

Časté: Zhoršenie parkinsonizmu (napr. bradykinéza), tremor, fenomenón “on and

off“, dystónia, mentálne poruchy (napr. porucha pamäte, demencia),somnolencia, závraty, bolesť hlavy

Neznáme: Neuroleptický malígny syndróm*

Poruchy oka

Časté: Rozmazané videnie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Časté: Príhody ischemickej choroby srdca okrem infarkt myokardu (napr. angína

pektoris), nepravidelný rytmus srdca

Menej časté: Infarkt myokardu

Poruchy ciev

Časté: Ortostatická hypotenzia, hypertenzia

Menej časté: Gatrointestinálne krvácanie

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: Dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: Hnačka*, nauzea*

Časté: Zápcha*, zvracanie*, dyspepsia, bolesť brucha a nevoľnosť*, sucho v

ústach*

Menej časté: Kolitída*, dysfágia

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov*

Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Vyrážky, hyperhydróza

Menej časté: Zmena farby okrem zmeny farby moču (napr. koža, nechty, vlasy, pot)* Zriedkavé: Angioedém

Neznáme: Urtikária*

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté: Bolesť svalov, muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva* Časté: Svalové kŕče, atralgia

Neznáme: Rabdomyolýza*

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi časté: Chromatúria*

Časté: Infekcie močových ciest

Menej časté: Zadržiavanie moču

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: Bolesť na hrudi, periférny edém, pády, poruchy chôdze, asténia, únava

Menej časté: Nevoľnosť

*Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú hlavne entakaponu alebo sa vyskytujú častejšie (rozdiel frekvencie výskytu aspoň 1% z údajov klinických skúšaní) s entakaponom ako s levodopou/DDC inhibítorom (pozri časť 4.8c).

**Výskyt infarktu myokardu a iných príhod ischemickej choroby srdca (0,43% a 1,54% v uvedenom poradí) sú odvodené

z analýzy 13 dvojito zaslepených štúdií s 2082 pacientmi s motorickými fluktuáciami pri poslednej dávke užívajúcimi entakapon.

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pripisujú prevažne entakaponu alebo sa vyskytujú častejšie s entakaponom ako s levodopou/DDC inhibítorom sú v tabuľke 1 v časti 4.8b označené hviezdičkou. Niektoré z týchto nežiaducich reakcií súvisia so zvýšenou dopamínergickou aktivitou (napr. dyskináza, nauzea a zvracanie) a vyskytujú sa najčastejšie na začiatku liečby. Zníženie dávky levodopy znižuje závažnosťa frekvenciu týchto dopaminergických reakcií. Niekoľko nežiaducich reakcií možno priamo pripísať liečivu entakaponu, vrátane hnačky a zmeny farby moču na červeno-hnedú. Entakapon môže tiež v niektorých prípadoch spôsobovať zmenu farby napr. kože, nechtov, vlasov alebo potu. Iné nežiaduce reakcie s hviezdičkou v tabuľke 1 v časti 4.8b sú označené na základe vyššej frekvencie ich výskytu (podľa rozdielu frekvencie aspoň 1%) v údajoch z klinických skúšaní s entakaponom v porovnaní s levodopou/DDCI alebo na základe individuálnych hlásení nežiaducich reakcií, ktoré boli hlásené p ouvedení entakaponu na trh.

Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.

Poruchy impulzívnej kontroly

Patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita,kompulzívne míňanie a nakupovanie, záchvatové prejedanie sa a kompulzívne prejedanie sa môžuvyskytnúť u pacientov liečených dopamínovýmiagonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe sobsahom levodopy,vrátane TADOGLENU (pozri časť 4.4).

Entakapon je v spojení s levodopou spájaný s výskytom izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Najvyššie denné dávky v sporadických hláseniach pri predávkovaní boli aspoň 10 000 mg pri levodope a aspoň 40 000 mg pri entakapone. Akútne symptómy a znaky v týchto prípadoch predávkovania zahŕňali vzrušenie, stav zmätenosti, kómu,bradykardiu, ventrikulárnu tachykardiu, Cheyneove-Stokesove dýchanie, zmenu farby pokožky, jazyka a očnej spojovky a chromatúriu.

Liečba

Liečba akútneho predávkovania TADOGLENOM je rovnaká ako pri akútnom predávkovaní levodopou. Avšak, pyridoxín nie je účinný v zvrátení účinkov levodopy/karbidopy/entakaponu. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovaným podávaním aktívneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášťspomalením jeho absorpcie/opätovnej absorpcie z gastrointestinálneho traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému sa musí pozorne sledovať a uplatniť príslušné podporné opatrenia. Musí sa začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaním pacienta pre prípad možnéhovývoja arytmií. Ak sa je to potrebné, musí sa podať náležitá antiarytmická liečba. Musí sa vziať do úvahy aj možnosť, že pacient okrem levodopy/karbidopy/entakaponu užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, dopa a jej deriváty, ATC kód: N04BA03

Mechanizmus účinku

Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.

Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súbežného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich reakcií, ako je nevoľnosť, sa zníži.

Farmakodynamické účinky

Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa katechol-O-metyltransferáza (catechol-O-methyltransferase,COMT) stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súbežné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Terapeutické účinky levodopy/karbidopy/entakaponu boli preukázané v dvoch dvojito zaslepených štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na koncidávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientmi v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného“ON time” o 1 hod 20 min (95% IS 45 min, 1 h o 56 min) v porovnaní s východiskovými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V dôsledku toho bol pokles denného“OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (95% IS 0,93%,7,97%) v porovnaní s východiskovými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ONtime”. V súlade s tým bol znížený denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet levodopy/karbidopy/entakaponu sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súbežne s komerčne dostupnou karbidopou/levodopou so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov levodopy/karbidopy/entakaponu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti liečiv

Absorpcia/distribúcia

V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intraindividuálne rozdiely. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15–33%, karbidopy 40–70% a entakaponu35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg) je pomerne malý, zatiaľ čo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10–30%, karbidopa sa viaže približne v 36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%) – najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam) a tiež nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncentráciách vo významnej miere vytesňovaný.

Biotransformácia a eliminácia

Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov:dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.

Karbidopa sa metabolizuje na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.

Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.

Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2–3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.

Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.

Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 ^M). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19); pozri časť 4.5.

Vlastnosti v závislosti od pacientov

Starší pacienti

Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, jej absorpcia je u starších pacientov výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími pacientmi. Avšak po skombinovaní karbidopy a levodopy je absorpcia levodopy medzi staršími a mladšími pacientmi podobná, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších pacientov, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírensu vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45–64 rokov) a staršími jedincami (65–75 rokov).

Pohlavie

Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách s levodopou/karbidopou/entakaponom je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u mužov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.

Porucha funkcie pečene

Metabolizmus entakaponu je u pacientov s miernou až strednou poruchou funkcie pečene spomalený (Childova-Pughova stupnica, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poruchou funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa TADOGLEN pacientom s miernou alebo strednou poruchou funkcie pečene podával s opatrnosťou.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Je však možné, zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly TADOGLENU u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii a získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní,genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách toxicity s entakaponom po opakovanom podávaní bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôlivlastnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie u králikov (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Sodná soľ kroskarmelózy

Hydroxypropylcelulóza

Dihydráttrehalózy

Prášková celulóza

Bezvodý síran sodný

Mikrokryštalická celulóza

Magnéziumstearát

Filmová vrstva:

Polyvinylalkohol

Mastenec

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Červený oxid železitý (E172)

Lecitín (sója) (E322)

Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaša zapečatená PET fóliou a uzatvorená PP detským bezpečnostným uzáverom.