Talopam 25 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Talopam 25 mg

Talopam 50 mg

Talopam 100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg, 50 mg alebo 100 mg topiramátu.

Pomocná látka so známym účinkom

Filmom obalené tablety Talopamu 50 mg a 100 mg obsahujú lecitín (obsahuje sójový olej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Talopam 25 mg: biele okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom 6 mm a označením “V1”.

Talopam 50 mg: svetložlté okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom 8 mm a označením “V3”.

Talopam 100 mg: žlté okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s priemerom 10 mm a označením “V4”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Monoterapia u dospelých, dospievajúcich a detí od 6 rokov s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej a s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi.

Prídavná liečba u detí od 2 rokov, dospievajúcich a dospelých s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej a s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi a liečba záchvatov spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom.

Topiramát je indikovaný u dospelých na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy po starostlivom zvážení iných možností alternatívnej liečby. Topiramát nie je určený na akútnu liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Všeobecne

Odporúča sa, aby sa liečba začala nízkou dávkou s následnou titráciou po účinnú dávku. Dávka a rýchlosť titrácie sa majú riadiť klinickou odpoveďou.

Na optimalizovanie liečby Talopamom nie je potrebné monitorovať plazmatické hladiny topiramátu. Zriedkavo môže pridanie topiramátu k fenytoínu vyžadovať úpravu dávky fenytoínu, aby sa dosiahol optimálny klinický výsledok. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu a karbamazepínu pri prídavnej liečbe Talopamom môže vyžadovať úpravu dávky Talopamu.

U pacientov s anamnézou záchvatov alebo epilepsie alebo bez tejto anamnézy sa má liečba antiepileptikami, vrátane topiramátu, postupne ukončiť, aby sa minimalizoval potenciál záchvatov alebo zvýšenie frekvencie záchvatov. V klinických štúdiách sa denné dávky znižovali v týždňových intervaloch o 50 – 100 mg u dospelých s epilepsiou a o 25 – 50 mg u dospelých, ktorí na prevenciu migrény užívali topiramát v dávke do 100 mg/deň. V klinických štúdiách u detí bol topiramát postupne vynechaný počas 2 – 8 týždňového obdobia.

Monoterapia epilepsie

Všeobecne

Pri vynechaní súčasne užívaných antiepileptík pre dosiahnutie monoterapie topiramátom sa majú zvážiť následky, ktoré môže mať účinok na kontrolu záchvatov. S výnimkou prípadov, ktoré z hľadiska bezpečnosti vyžadujú náhle vynechanie súčasne podávaných antiepileptík, odporúča sa postupné vynechanie súčasne podávaného antiepileptika v rozsahu približne jednej tretiny jeho dávky každé 2 týždne.

Keď sa vynechajú enzým-indukujúce lieky, hladiny topiramátu sa zvýšia. Ak sú na to klinické dôvody, môže sa dávkovanie Talopamu (topiramátu) znížiť.

Dospelí

Dávka a titrácia sa má riadiť klinickou odpoveďou. Titrácia dávky sa má začať s dávkou 25 mg podanou na noc počas 1 týždňa. Dávka sa má následne zvyšovať v 1 až 2 týždňových intervaloch o 25 mg/deň až 50 mg/deň a podávať sa má v dvoch rozdelených dávkach. Pokiaľ pacient nie je schopný tolerovať titračný režim, môžu sa použiť nižšie prírastky dávky alebo dlhšie intervaly medzi zvyšovaním dávok.

Odporúčaná začiatočná cieľová dávka pri monoterapii topiramátom u dospelých je 100 mg/deň až 200 mg/deň rozdelená na dve dávky. Maximálna odporúčaná denná dávka je 500 mg/deň rozdelená na dve dávky. Niektorí pacienti s refraktérnymi formami epilepsie tolerovali monoterapiu topiramátom pri dávke 1 000 mg/deň. Toto dávkovanie sa odporúča všetkým dospelým vrátane starších pacientov bez ochorenia obličiek.

Pediatrická populácia (deti vo veku od 6 rokov)

Dávka a rýchlosť titrácie u detí sa má riadiť klinickým výsledkom. Liečba detí od 6 rokov sa má začať dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc počas prvého týždňa. Dávka sa má zvyšovať v 1 alebo 2 týždňových intervaloch o 0,5 až 1 mg/kg/deň, rozdelená do dvoch dávok. Ak dieťa netoleruje titračný režim, môže sa použiť menšie zvýšenie alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami dávok.

Odporúčané začiatočné dávkovanie pri monoterapii topiramátom u detí vo veku od 6 rokov je 100 mg/deň v závislosti od klinickej odpovede (to je okolo 2,0 mg/kg/deň u detí vo veku 6 až 16 rokov).

Prídavná liečba epilepsie (parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej, primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty alebo záchvaty spojené s Lennoxovým-Gaustatovým syndrómom)

Dospelí

Liečba sa má začať dávkou 25 – 50 mg na noc počas jedného týždňa. Použitie nižšej začiatočnej dávky bolo zaznamenané, ale nebolo systematicky skúmané. Následne sa v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch dávka zvyšuje o 25 – 50 mg/deň a podáva sa v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých pacientov sa môže dosiahnuť účinok s dávkovaním jedenkrát denne.

• V klinických skúšaniach bola pri prídavnej liečbe najnižšia účinná dávka 200 mg. Zvyčajná denná dávka je 200 – 400 mg rozdelená na dve dávky.

Uvedené dávkovanie platí pre všetkých dospelých, vrátane starších pacientov, bez ochorenia obličiek (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia (deti vo veku od 2 rokov)

Pri prídavnej liečbe sa odporúča podávať Talopam (topiramát) v celkovej dennej dávke približne 5 –9 mg/kg/deň v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať od dávky 25 mg (alebo nižšej v rozsahu od 1 do 3 mg/kg/deň) na noc počas prvého týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1 alebo 2 týždňových intervaloch o 1 až 3 mg/kg/deň (v dvoch rozdelených dávkach), aby sa dosiahla optimálna klinická odpoveď.

• V klinických štúdiách sa skúmali denné dávky do 30 mg/kg/deň, ktoré boli všeobecne dobre tolerované.

Migréna

Dospelí

Odporúčaná celková denná dávka topiramátu pri profylaxii migrenóznych bolestí hlavy je 100 mg/deň, podávaná v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať dávkou 25 mg na noc počas 1 týždňa. Dávka sa má ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 25 mg/deň. Ak pacient netoleruje titračný režim, môžu sa intervaly medzi zvyšovaním dávky predĺžiť.

Niektorí pacienti môžu byť úspešne liečení celkovou dennou dávkou 50 mg/deň. Pacienti užívali celkovú dennú dávku až do 200 mg/deň. U niektorých pacientov môže byť táto dávka prínosná, predsa sa však odporúča opatrnosť kvôli zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov.

Pediatrická populácia

Talopam (topiramát) sa neodporúča na liečbu alebo prevenciu migrény u detí vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Všeobecné odporúčania pre dávkovanie Talopamu u osobitných skupín pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (CLcr < 70 ml/min) sa má podávať topiramát opatrne, pretože plazmatický a renálny klírens topiramátu je znížený. U pacientov so známou poruchou funkcie obličiek môže byť čas do dosiahnutia rovnovážneho stavu pri každej dávke predĺžený. Odporúča sa polovica začiatočnej a udržiavacej dávky (pozri časť 5.2).

Keďže sa topiramát z plazmy odstraňuje hemodialýzou, pacientom so zlyhaním funkcie obličiek v konečnom štádiu sa má podávať v deň hemodialýzy doplnková dávka Talopamu, ktorá sa rovná približne polovici dennej dávky. Doplnková dávka sa má podávať v rozdelených dávkach, na začiatku a po ukončení dialýzy. Doplnková dávka sa môže líšiť v závislosti od vlastností používaného dialyzačného zariadenia.

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene sa má topiramát podávať s opatrnosťou, pretože je klírens topiramátu znižený.

Starší pacienti

U starších pacientov sa úprava dávky nevyžaduje za predpokladu, že nie je porušená funkcia obličiek.

Spôsob podávania

Talopam je dostupný vo forme filmom obalených tabliet, odporúča sa filmom obalené tablety nedeliť.

Talopam sa môže užívať bez ohľadu na príjem potravy.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Profylaxia migrény v tehotenstve a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinnú metódu antikoncepcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• V prípadoch, kedy je z medicínskeho hľadiska potrebné rýchle ukončenie liečby topiramátom sa odporúča náležité monitorovanie (ďalšie informácie pozri v časti 4.2).

Tak ako pri iných antiepileptikách, u niektorých pacientov sa pri užívaní topiramátu môže vyskytnúť zvýšená frekvencia záchvatov alebo vznik nových typov záchvatov. Tento fenomén môže byť dôsledkom predávkovania, poklesu plazmatických koncentrácií súbežne užívaných antiepileptík, priebehu ochorenia alebo môže ísť o paradoxný účinok.

Počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá primeraná hydratácia organizmu. Hydratácia organizmu môže znížiť riziko nefrolitiázy (pozri nižšie). Správna hydratácia pred aktivitami a počas nich, ako je cvičenie alebo vystavenie sa vysokým teplotám, môže znížiť riziko nežiaducich reakcií spojených s teplom (pozri časť 4.8).

Oligohydróza

• V súvislosti s použitím topiramátu bola hlásená oligohydróza (znížené potenie). Znížené potenie

a hypertermia (zvýšená telesná teplota) sa môže vyskytnúť najmä u malých detí vystavených vysokým teplotám prostredia.

Zmeny nálady/depresia

U pacientov liečených topiramátom bol zaznamenaný zvýšený výskyt poruchy nálady a depresie.

Samovražda/sa­movražedné myšlienky

U pacientov liečených antiepileptikami v rôznych indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u topiramátu.

• V dvojito zaslepených klinických skúšaniach sa pozorovali príhody súvisiace so samovraždou (myšlienky na samovraždu, pokusy o samovraždu a samovražda) s frekvenciou 0,5 % u pacientov liečených topiramátom (46 z 8 652 l­iečených pacientov) a s trojnásobne vyššou incidenciou ako

u pacientov s placebom (0,2 %; 8 z 4 045 liečených pacientov).

Preto sa u pacientov majú sledovať príznaky samovražedných myšlienok a správania, a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich ošetrovatelia) majú byť poučení, aby pri výskyte samovražedných myšlienok alebo správania vyhľadali lekársku pomoc.

Nefrolitiáza

U niektorých pacientov, najmä u tých so sklonom k nefrolitiáze, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a pridružených príznakov a prejavov, ako sú renálna kolika, bolesť obličiek alebo bolesť boku.

Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú tvorbu kameňov, výskyt nefrolitiázy a hyperkalciúrie v rodinnej anamnéze. Ani jeden z uvedených rizikových faktorov však neznamená spoľahlivú predikciu tvorby kameňov počas liečby topiramátom. Zvýšené riziko sa týka najmä pacientov, ktorí užívajú ešte ďalšie lieky spojené s nefrolitiázou.

Znížená funkcia obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (CLcr < 70 ml/min) sa má podávať topiramát opatrne, pretože plazmatický a renálny klírens topiramátu je znížený. Špecifické odporúčania pre dávkovanie u pacientov so zníženou funkciou obličiek, pozri časť 4.2. Porucha funkcie obličiek.

Znížená funkcia pečene

Pacientom s poruchou funkcie pečene sa má topiramát podávať opatrne, pretože klírens topiramátu sa môže znížiť.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

U pacientov užívajúcich topiramát sa zaznamenal syndróm akútnej myopie spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické nálezy môžu zahŕňať myopiu, plytkú prednú komoru, hyperémiu oka (sčervenanie) a zvýšený vnútroočný tlak. Mydriáza môže alebo nemusí byť prítomná. Tento syndróm môže byť spojený so supraciliárnou efúziou, ktorá vedie k prednej dislokácii šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Najčastejšie sa príznaky objavujú v priebehu prvého mesiaca od začiatku liečby topiramátom. V porovnaní s primárnym glaukómom s úzkym uhlom, ktorý je zriedkavý vo veku do 40 rokov, sa sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom v súvislosti s liečbou topiramátom zaznamenal u detských aj dospelých pacientov. Liečba zahŕňa čo najrýchlejšie ukončenie podávania topiramátu pod dohľadom ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Tieto opatrenia všeobecne vedú k zníženiu vnútroočného tlaku.

Ak sa zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie nelieči, môže spôsobiť závažné následky vrátane trvalej straty zraku.

Treba rozhodnúť, či pacienti s ochoreniami očí v anamnéze majú byť liečení topiramátom

Metabolická acidóza

S liečbou topiramátom sa spája hyperchloremická metabolická acidóza bez zvýšenia aniónového deficitu (“non-anion gap”) (t. j. znížená hladina bikarbonátov v sére pod normálne referenčné rozpätie bez prítomnosti respiračnej alkalózy). Tento pokles bikarbonátov v sére je spôsobený inhibičným účinkom topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Vo všeobecnosti sa pokles hladiny bikarbonátov v sére vyskytuje na začiatku liečby, avšak pokles sa môže pozorovať kedykoľvek počas liečby. Takýto pokles je zvyčajne mierneho až stredne závažného charakteru (priemerný pokles o 4 mmol/l pri dávkach 100 mg/deň alebo vyšších u dospelých pacientov a u pediatrických pacientov pri dávkach približne 6 mg/kg/deň). Zriedkavo sa u pacientov zaznamenal pokles na hodnoty nižšie ako 10 mmol/l. Ochorenia alebo liečba, ktoré majú predispozíciu k acidóze (ako je renálne ochorenie, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, hnačka, chirurgický výkon, ketogénna diéta alebo určité lieky), môžu pôsobiť aditívne na znižovanie hladiny bikarbonátov spôsobené topiramátom.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov a môže potenciálne viesť k osteopénii.

Výskyt chronickej metabolickej acidózy u pediatrických pacientov môže spomaľovať rýchlosť rastu. Účinok topiramátu na rast a následné ochorenia kostí u detí alebo dospelých pacientov sa systematicky neskúmal.

Počas liečby topiramátom sa v závislosti od základného stavu odporúča vhodne monitorovať hladinu bikarbonátov v sére. Ak sú prítomné znaky a príznaky (napr. Kussmaulove hlboké dýchanie, dyspnoe, anorexia, nauzea, vracanie, nadmerná únava, tachykardia alebo arytmia) indikujúce metabolickú acidózu, odporúča sa sledovanie bikarbonátov v sére. Ak sa metabolická acidóza rozvinie a pretrváva, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby topiramátom (postupným znižovaním dávky).

Topiramát sa má používať opatrne u pacientov so sklonom k metabolickej acidóze alebo u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu metabolickú acidózu vyvolať.

Nutričná suplementácia

U niektorých pacientov môže počas liečby topiramátom dôjsť k poklesu telesnej hmotnosti. Odporúča sa, aby sa u pacientov liečených topiramátom sledoval pokles telesnej hmotnosti. Ak sa počas liečby znižuje hmotnosť pacienta, je možné zvážiť podanie výživových doplnkov alebo zvýšený príjem potravy.

Porucha kognitívnej funkcie

Porucha kognitívnej funkcie u pacientov s epilepsiou je multifaktoriálna, buď vzhľadom na súčasnú etiológiu, epilepsiu , alebo vzhľadom na antiepileptickú liečbu. V literatúre sa vyskytli prípady poruchy kognitívnej funkcie u dospelých liečených topiramátom, ktoré si vyžadovali zníženie dávkovania alebo ukončenie liečby. Avšak, štúdie kognitívnych výsledkov u detí liečených topiramátom sú nedostatočné a jeho účinok je potrebné naďalej objasňovať.

Ženy v plodnom veku

Keď sa topiramát podáva tehotnej žene, môže spôsobiť poškodenie plodu a obmedziť rast plodu (malá veľkosť na gestačný vak a nízka pôrodná hmotnosť). Údaje pre monoterapiu topiramátom z tehotenského registra North American Antiepileptic Drug preukázali približne 3-násobne vyššiu prevalenciu závažných vrodených malformácií (4,3 %) v porovnaní s referenčnou skupinou, ktorá neužívala antiepileptiká (1,4 %). Údaje z ďalších štúdií ďalej naznačujú, že v porovnaní s monoterapiou je zvýšené riziko teratogénnych účinkov spojených s použitím antiepileptík v kombinovanej terapii.

Pred začatím liečby topiramátom u ženy v plodnom veku, sa má urobiť tehotenský test a má sa odporučiť vysoko účinná antikoncepčná metóda (pozri časť 4.5). Pacientka má byť v plnej miere informovaná o rizikách súvisiacich s užívaním topiramátu počas gravidity (pozri časti 4.3 a 4.6).

Lecitín

Filmom obalené tablety Talopamu 50 mg a 100 mg obsahujú lecitín.

Pacienti s precitlivenosťou na arašidy alebo sóju nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky Talopamu na iné antiepileptiká

Pridanie Talopamu k iným antiepileptikám (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, primidon) nemá vplyv na ich rovnovážnu plazmatickú koncentráciu s výnimkou jednotlivých prípadov, kedy pridanie Talopamu k fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie fenytoínu. Zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou špecifickej enzýmovej polymorfnej izoformy (CYP2 C19). Pacientom, ktorí užívajú fenytoín a majú klinické príznaky alebo symptómy toxicity, sa majú kontrolovať hladiny fenytoínu.

Farmakokinetická interakčná štúdia u pacientov s epilepsiou preukázala, že pridanie topiramátu k lamotrigínu nemalo žiadny vplyv na rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie lamotrigínu pri dávke topiramátu 100 až 400 mg/deň. Navyše nedošlo k žiadnej zmene rovnovážnej plazmatickej koncentrácie topiramátu počas alebo po ukončení liečby lamotrigínom (priemerná dávka 327 mg/deň).

Topiramát inhibuje enzým CYP2C19 a môže interferovať s inými látkami, ktoré tento enzým metabolizuje (napr. diazepam, imipramín, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Účinky iných antiepileptík na Talopam

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatické koncentrácie topiramátu. Pridanie alebo vysadenie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby Talopamom môže vyžadovať úpravu dávky druhého lieku. To sa má dosiahnuť titráciou až do dosiahnutia klinického účinku. Pridanie alebo vynechaniekyseliny valproovej nevyvoláva klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách Talopamu, a preto si nevyžaduje úpravu dávky Talopamu. Výsledky týchto interakcií sú zhrnuté nižšie:

Žiadny účinok na plazmatickú koncentráciu ( < 15 % zmena) Zvýšená plazmatická koncentrácia u niektorých pacientov

Interakcie s inými liekmi

Digoxín

V štúdii s jednorazovým podaním dávky sa hodnota plochy pod krivkou (AUC) plazmatickej koncentrácie digoxínu v sére znížila o 12 % v dôsledku súbežného podávania Talopamu. Klinická relevantnosť tohto pozorovania nebola stanovená. Pri pridávaní alebo znižovaní dávky Talopamu u pacientov užívajúcich digoxín, je potrebné venovať starostlivú pozornosť rutinnému monitorovaniu sérovej hladiny digoxínu.

Lieky tlmiace CNS

Súbežné podávanie Talopamu a alkoholu alebo iných liekov tlmiacich CNS sa v klinických štúdiách nehodnotilo. Odporúča sa, aby sa Talopam nepodával súčasne s alkoholom alebo inými liekmi tlmiacimi CNS.

Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) Pri súbežnom užívaní topiramátu a ľubovníka bodkovaného sa môže pozorovať riziko zníženia plazmatických koncentrácií, čo môže viesť k strate účinnosti. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie, ktoré by hodnotili túto možnú interakciu.

Perorálne kontraceptíva

Vo farmakokinetickej štúdii zameranej na sledovanie interakcií na zdravých dobrovoľníčkach, ktoré užívali perorálne kontraceptívum obsahujúce 1 mg noretisterónu (NET) a 35 ^g etinylestradiolu (EE), podávanie Talopamu v dávkach od 50 do 200 mg/deň pri absencii ďalšej medikácie, nebolo spojené so štatisticky významnými zmenami plochy pod krivkou (AUC) žiadnej zložky perorálneho kontraceptíva. V inej štúdii bolo zaznamenané štatisticky signifikantné zníženie expozície EE pri dávkach topiramátu 200, 400 a 800 mg/deň (o 18 %, 21 % a 30 %) pri doplnkovej liečbe u pacientok s epilepsiou užívajúcich kyselinu valproovú. V obidvoch štúdiách Talopam (50 až 200 mg/deň u zdravých dobrovoľníčok a 200 až 800 mg/deň u pacientok s epilepsiou) signifikantne neovplyvnil expozíciu NET. Hoci pri dávkach 200 až 800 mg/deň sa pozorovalo na dávke závislé zníženie expozície EE (u pacientok s epilepsiou), pri dávkach 50 až 200 mg/deň sa nepozorovali signifikantné zmeny expozície EE (u zdravých dobrovoľníčok). Klinický význam pozorovaných zmien nie je známy. Je potrebné brať do úvahy možnosť zníženia antikoncepčnej účinnosti a zvýšenie možnosti medzimenštruačného krvácania u pacientok užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva spolu s Talopamom. Pacientky užívajúce perorálne kontraceptíva s obsahom estrogénu sa majú oboznámiť, aby akékoľvek zmeny menštruačného cyklu okamžite oznámili svojmu lekárovi. Antikoncepčná účinnosť môže byť znížená aj pri absencii medzimenštruačného krvácania.

Lítium

Pri súbežnom podávaní topiramátu v dávke 200 mg/deň zdravým dobrovoľníkom sa pozorovalo zníženie systémovej expozície lítia (18 % AUC). U pacientov s bipolárnou poruchou nebola farmakokinetika lítia ovplyvnená počas liečby topiramátom v dávke 200 mg/deň, avšak po podaní topiramátu v dávkach až do 600 mg/deň sa pozorovalo zvýšenie systémovej expozície ( 26 % AUC). Ak sa lítium podáva súbežne s topiramátom, je potrebné monitorovať hladiny lítia.

Risperidón

Štúdie liekových interakcií po jednorazovom podaní zdravým dobrovoľníkom a opakovanom podaní pacientom s bipolárnou poruchou viedli k podobným výsledkom. Pri súbežnom podávaní s topiramátom vo zvyšujúcich sa dávkach 100, 250 a 400 mg/deň sa pozorovalo zníženie systémovej expozície ( 16 % a 33 % pre rovnovážny stav AUC pri dávkach 250 mg/deň a 400 mg/deň) risperidónu (podávaného v dávkach od 1 do 6 mg denne). Rozdiely v AUC celkovej účinnej frakcie liečiva pri liečbe samotným risperidónom a kombinovanou liečbou s topiramátom neboli však štatisticky signifikantné. Pozorovala sa len minimálna zmena farmakokinetiky celkovej účinnej frakcie liečiva (risperidón plus 9-hydroxyrisperidón) a žiadne zmeny u 9-hydroxyrisperidónu. Nezaznamenali sa žiadne signifikantné zmeny v systémovej expozícii celkovej účinnej frakcie risperidónu alebo topiramátu. Po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom (1 – 6 mg/deň) sa vyskytovali nežiaduce účinky častejšie (90 % a 54 %) ako pred pridaním topiramátu (250 – 400 mg/deň). Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom boli: somnolencia (27 % a 12 %), parestézia (22 % a 0 %) a nauzea (18 % a 9 %).

Hydrochlorotiazid (HCTZ)

Štúdia liekových interakcií uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku HCTZ (25 mg/24 hod) a topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážnom stave po samostatnom podaní a po ich súbežnom podaní. Výsledky tejto štúdie preukázali zvýšenie Cmax topiramátu o 27 % a zvýšenie AUC o 29 %, keď sa HCTZ pridal k topiramátu. Klinický význam tejto zmeny nie je známy. Pridanie HCTZ k liečbe topiramátom si môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika rovnovážneho stavu HCTZ nebola významne ovplyvnená súbežným podávaním topiramátu. Klinické laboratórne výsledky naznačovali pokles sérovej hladiny draslíka po podaní topiramátu alebo HCTZ, ktorý bol výraznejší, ak sa HCTZ a topiramát podávali v kombinácii.

Metformín

Štúdia liekových interakcií uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku metformínu a topiramátu v plazme, pri samostatnom podaní metformínu , ako aj súbežnom podávaní metformínu a topiramátu. Výsledky tejto štúdie ukázali, že priemerná hodnota Cmax metformínu sa zvýšila o 18 % a priemerná hodnota AUC0–12h metformínu sa zvýšila o 25 %, zatiaľ čo priemerná hodnota CL/F sa znížila o 20 %, keď sa metformín podával spolu s topiramátom. Klinický význam vplyvu topiramátu na farmakokinetiku metformínu nie je jasný. Plazmatický klírens topiramátu sa po perorálnom podaní znižuje, keď sa podáva spolu s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam vplyvu metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný.

Ak sa Talopam pridáva alebo vysadí u pacientov liečených metformínom, je potrebné venovať zvýšenú pozornosť bežnému monitorovaniu pacienta, aby sa zabezpečila adekvátna kontrola stavu ich diabetu.

Pioglitazón

Štúdia liekových interakcií uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov hodnotila farmakokinetiku topiramátu a pioglitazónu v rovnovážnom stave, pri ich jednotlivom a súbežnom podávaní. Pozoroval sa pokles AUCt,ss pioglitazónu o 15 % bez zmeny Cmax,ss. Toto zistenie nebolo štatisticky významné. Okrem toho sa pozoroval pokles Cmax,ss a AUCt ,ss aktívneho hydroxymetabolitu (Cmax,ss o 13 % a AUCt,ss o 16 %), ako aj 60 % pokles Cmax,ss a AUCt,ss aktívneho ketometabolitu. Klinický význam týchto zistení nie je známy. Ak sa Talopam pridáva k liečbe pioglitazónom alebo pioglitazón k liečbe Talopamom, je potrebné venovať starostlivú pozornosť rutinnému monitorovaniu pacientov za účelom adekvátnej kontroly ich diabetu.

Glibenklamid

Štúdia liekových interakcií uskutočnená u pacientov s diabetom mellitus typu 2 hodnotila farmakokinetiku rovnovážneho stavu samotného glibenklamidu (5 mg/deň) a podávaného súbežne s topiramátom (150 mg/deň). Počas podávania topiramátu sa zaznamenalo 25 % zníženie AUC24 glibenklamidu. Systémová expozícia aktívnych metabolitov bola znížená o 13 % u 4-trans-hydroxygliben­klamidu (M1) a o 15 % u 3-cis-hydroxyglibenklamid (M2). Pri súbežnom podávaní glibenklamidu nebol rovnovážny stav farmakokinetiky topiramátu ovplyvnený.

Ak sa topiramát pridáva k liečbe glibenklamidom alebo sa glibenklamid pridáva k existujúcej liečbe topiramátom, je potrebné starostlivo monitorovať pacientov za účelom zabezpečenia adekvátnej kontroly ich diabetu.

Iné formy interakcií

Lieky prispievajúce k nefrolitiáze

Riziko nefrolitiázy sa môže zvýšiť, ak sa Talopam podáva súbežne s inými liekmi, ktoré predisponujú k vzniku nefrolitiázy. Počas užívania Talopamu je preto potrebné sa takýmto liekom vyhnúť, nakoľko môžu vytvoriť fyziologické prostredie, ktoré zvyšuje riziko vzniku obličkových kameňov.

Kyselina valproová

Súbežné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej bolo spojené s hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej u pacientov, ktorí tolerovali každý liek samostatne. Vo väčšine prípadov symptómy a príznaky ustúpili po prerušení podávania každého lieku. Táto nežiaduca reakcia nie je následkom farmakokinetickej interakcie. Súvis hyperamonémie s monoterapiou topiramátom alebo so súbežnou liečbou inými antiepileptikami sa nezistil.

Hypotermia, definovaná ako neúmyselný pokles telesnej teploty na menej ako < 35 °C, bola hlásená v súvislosti so súčasným užívaním topiramátu a kyseliny valproovej (VPA), a to aj v spojení s hyperamonémiou ako aj pri absencii hyperamonémie. Táto nežiaduca reakcia u pacientov užívajúcich súčasne topiramátu a kyselinu valproovú môže nastať po začatí liečby topiramátom alebo po zvýšení dennej dávky topiramátu.

Ďalšie farmakokinetiké štúdie liekových interakcií

Vykonali sa klinické štúdie, aby sa zistili potenciálne farmakokinetické liekové interakcie medzi topiramátom a inými liekmi. Zmeny Cmax alebo AUC ako dôsledok týchto interakcií sú zhrnuté nižšie. Druhý stĺpec (koncentrácia súčasne podaného lieku) zobrazuje, čo sa stane s koncentráciou súbežne používaného lieku uvedeného v prvom stĺpci, ak sa pridá topiramát. Tretí stĺpec (koncentrácia topiramátu) zobrazuje, ako súbežné použitie lieku uvedeného v prvom stĺpci modifikuje koncentráciu topiramátu.

Súhrn výsledkov ďalších farmakokinetických štúdií liekových interakcií

^a Hodnoty v % sú priemerné zmeny Cmax alebo AUC pri monoterapii

= Žiadny účinok na Cmax a AUC (< 15% zmena) pôvodnej zlúčeniny

NS = Štúdie sa nevykonali

*DEA = desacetyldiltiazem, DEM = demetyldiltiazem

^b Zvýšenie AUC flunarizínu o 14 % u osôb, ktoré užívali flunarizín samostatne. Zvýšenie expozície môže súvisieť s akumuláciou počas dosiahnutia rovnovážneho stavu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Topiramát bol teratogénny u myší, potkanov a králikov. U potkanov topiramát prechádzal placentárnou bariérou.

U ľudí prechádza topiramát placentou a v pupočnej šnúre a v krvi matky boli hlásené podobné koncentrácie.

Údaje z tehotenského registra UK a z tehotenského registra North American Antiepileptic Drug (NAAED) naznačujú, že u detí vystavených monoterapii topiramátom v prvom trimestri existuje zvýšené riziko vrodených malformácií (napr. kraniofaciálne poruchy, ako rázštep pery/podnebia, hypospádia a anomálie týkajúce sa rozličných orgánových systémov).

Údaje pre monoterapiu topiramátom z tehotenského registra NAAED preukázali probližne 3-násobne vyššiu prevalenciu závažných vrodených malformácií (4,3 %) v porovnaní s referenčnou skupinou, ktorá neužívala antiepileptiká (1,4 %). Okrem toho sa po liečbe topiramátom pozoroval vyšší výskyt nízkej pôrodnej hmotnosti (< 2 500 g) ako v referenčnej skupine.

Navyše, údaje z týchto registrov a ostatné štúdie ukázali, že v porovnaní s monoterapiou môže byť zvýšené riziko teratogénnych účinkov spojených s použitím antiepileptík v kombinovanej liečbe. Riziko bolo hlásené ako na dávke závislé; účinky boli pozorované pri všetkých dávkach. U žien liečených topiramátom, ktoré mali dieťa s vrodenou malformáciou, sa objavuje zvýšené riziko malformácií v ďalších graviditách, keď sú vystavené vplyvu topiramátu.

Indikácia epilepsie

Počas gravidity sa má topiramát predpisovať po úplnom oboznámení ženy vzhľadom na známe riziko nebezpečenstva neliečenej epilepsie pre graviditu a potenciálneho rizika lieku na plod.

Indikácia profylaxie migrény

Profylaktická liečba migrény topiramátom je kontraindikovaná počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú účinný spôsob antikoncepcie (pozri časť 4.3 a 4.5).

Dojčenie

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie topiramátu do mlieka. Vylučovanie topiramátu do materského mlieka u ľudí sa v kontrolovaných štúdiách nehodnotilo. Obmedzené pozorovania u pacientov naznačujú značné vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Účinky, ktoré boli pozorované u dojčených novorodencov/detí liečených matiek, zahŕňajú hnačku, ospalosť, podráždenosť a nedostatočný prírastok na hmotnosti. Z toho dôvodu je nutné zvážiť, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu topiramátom, pričom treba vziať do úvahy prínos lieku pre matku (pozri časť 4.4).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Talopam má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Topiramát pôsobí na centrálny nervový systém a môže vyvolávať ospalosť, závraty a iné súvisiace príznaky. Môže tiež spôsobiť poruchy videnia a/alebo rozmazané videnie. Tieto nežiaduce reakcie môžu byť potenciálne nebezpečné u pacientov, ktorí vedú vozidlá alebo obsluhujú stroje, najmä v období, kým pacient nenadobudne s liekom skúsenosti.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Bezpečnosť topiramátu bola hodnotená z databázy klinických štúdií pozostávajúcej z 4 111 pacientov (3 182 užívajúcich topiramát a 929 placebo), ktorí sa zúčastnili 20 dvojito-zaslepených štúdií a z 2 847 pacientov, ktorí sa zúčastnili 34 nezaslepených štúdií s topiramátom v prídavnej liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, parciálnych záchvatov, záchvatov spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndrómom, v monoterapii novo alebo nedávno diagnostikovanej epilepsie alebo profylaxie migrény. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierne až stredne závažná. Nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh (označené ako „*“) sú uvedené podľa výskytu v klinických štúdiách v tabuľke 1. Frekvencie sú určené nasledovne:

Najčastejšie nežiaduce reakcie (s výskytom > 5 % a vyšším ako bolo pozorované u placeba

v minimálne jednej indikácii v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách s topiramátom) zahŕňajú: anorexiu, zníženú chuť do jedla, bradyfréniu, depresiu, ťažkosti s vyjadrovaním, insomniu, abnormálnu koordináciu, poruchy pozornosti, závraty, dysartriu, dysgeúziu, hypestéziu, letargiu, poruchy pamäti, nystagmus, parestéziu, somnolenciu, tremor, diplopiu, rozmazané videnie, hnačku, nauzeu, únavu, podráždenosť a zníženie hmotnosti.

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie zaznamenané častejšie (> 2-násobne) u detí ako u dospelých v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú:

• – znížená chuť do jedla,

• – zvýšená chuť do jedla,

• – hyperchloremická acidóza,

• – hypokaliémia,

• – abnormálne správanie,

• – agresivita,

• – apatia,

• – začiatočná insomnia,

• – samovražedné myšlienky,

• – poruchy pozornosti,

• – letargia,

• – každodenné poruchy spánkového rytmu,

• – zlá kvalita spánku,

• – zvýšené slzenie,

• – sínusová bradykardia,

• – abnormálne pocity,

• – poruchy chôdze.

• – eozinofília,

• – psychomotorická hyperaktivita,

• – vertigo,

• – vracanie,

• – hypertermia,

• – pyrexia,

• – neschopnosť učenia.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie topiramátu

* identifikované ako nežiaduca reakcia zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh. Ich frekvencia bola vypočítaná na základe údajov z klinických štúdií.

Vrodené malformácie a obmedzenia rastu plodu (pozri časť 4.4 a časť 4.6).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a symptómy

Zaznamenali sa prípady predávkovania topiramátom. Príznaky a symptómy zahŕňali kŕče, ospanlivosť, poruchy reči, rozmazané videnie, diplopiu, zhoršenie duševnej činnosti, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor, hypotenziu, abdominálnu bolesť, nepokoj, závraty a depresiu. Klinické následky vo väčšine prípadov neboli závažné, avšak po predávkovaní viacerými liekmi súčasne, vrátane topiramátu, boli zaznamenané úmrtia.

Predávkovanie topiramátom môže viesť k závažnej metabolickej acidóze (pozri časť 4.4).

Liečba

Pri akútnom predávkovaní topiramátom, ak bol liek užitý nedávno, má byť žalúdok ihneď vyprázdnený lavážou alebo vyvolaním vracania. Ukázalo sa, že aktívne uhlie adsorbuje topiramát in vitro. Liečba má byť podporná a pacient má byť dostatočne hydratovaný. Hemodialýza je efektívny prostriedok na odstránenie topiramátu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX11

Topiramát je klasifikovaný ako monosacharid substituovaný sulfamátom. Presný mechanizmus, akým topiramát uplatňuje svoje účinky proti záchvatom a na profylaxiu migrény, nie je známy. Elektrofyziolo­gickými a biochemickými štúdiami na tkanivových kultúrach neurónov sa zistili tri vlastnosti, ktoré prispievajú k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akčné potenciály, ktoré opakovane vznikajú počas pretrvávajúcej depolarizácie neurónov, boli topiramátom blokované v závislosti od času, čo pripomína blokádu napäťovo závislých sodíkových kanálov. Topiramát zvyšuje frekvenciu, ktorou kyselina Y-aminomaslová (GABA) aktivuje GABAa receptory a zvyšuje schopnosť GABA indukovať tok chloridových iónov do neurónov, čo naznačuje, že topiramát potencuje aktivitu tohto inhibičného neurotransmitera.

Tento účinok nebol blokovaný flumazenilom, benzodiazepínovým antagonistom a topiramát ani nepredlžoval čas otvorenia kanála, čo odlišuje topiramát od barbiturátov, ktoré modulujú GABAA receptory.

Pretože sa antiepileptický účinok topiramátu výrazne odlišuje od účinku benzodiazepínov, predpokladá sa účinok pôsobením na podtyp GABAA receptora, ktorý nie je citlivý na benzodiazepíny. Topiramát antagonizuje schopnosť kainátu aktivovať kainát/AMPA (a-amino-3-hydoxy-5-metylizoxazol-4-propionová kyselina) podtyp receptorov pre excitačné aminokyseliny (glutamát), ale nemá vplyv na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA podtype receptora. Tieto účinky topiramátu boli závislé od koncentrácie v rozsahu od 1 do 200 |amoi. pri minimálnom účinku pozorovanom od 1 do 10 ^mol.

Topiramát navyše inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento farmakokinetický účinok je oveľa slabší v porovnaní s acetazolamidom, známym inhibítorom karboanhydrázy, a nepovažuje sa za hlavnú zložku antiepileptického účinku topiramátu.

V štúdiách na zvieratách topiramát vykazoval antikonvulzívny účinok u potkanov a myší pri teste so záchvatmi vyvolanými maximálnym elektrošokom (MES – maximal electroshock seizure) a je účinný u hlodavcov s epilepsiou, ktorá zahŕňa tonické kŕče a záchvaty podobné absencii u potkanov so spontánnou epilepsiou (SER – spontaneous epileptic rat) a u potkanov s tonickými a klonickými kŕčmi vyvolanými dráždením amygdaly alebo celkovou ischémiou. Topiramát je len slabo účinný v blokovaní klonických kŕčov vyvolaných antagonistom GABAA receptorov, pentetrazolom.

Štúdie na myšiach, ktorým sa súčasne podával topiramát a karbamazepín alebo fenobarbital, vykazovali synergickú antikonvulzívnu aktivitu, zatiaľ čo kombinácia s fenytoínom vykázala aditívnu antikonvulzívnu aktivitu. V kontrolovaných štúdiách s prídavnou terapiou topiramátom sa nepreukázala žiadna korelácia medzi plazmatickými hladinami topiramátu na konci dávkového intervalu a jeho klinickou účinnosťou. U ľudí sa nepreukázal žiadny vývoj tolerancie voči topiramátu.

Neprítomnosť záchvatov

Výsledky z dvoch štúdií (CAPSS-326 a TOPMAT-ABS-001) preukázali. že liečba topiramátom neznižuje frekvenciu neprítomnosti záchvatov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil topiramátu. v porovnaní s inými antiepileptikami. vykazuje dlhý plazmatický polčas. lineárnu farmakokinetiku. prevažne renálny klírens. absenciu signifikantnej väzby na proteíny a neprítomnosť klinicky relevantných aktívnych metabolitov.

Topiramát nie je silný induktor enzýmov metabolizujúcich lieky. môže sa podávať bez ohľadu na jedlo a monitorovanie plazmatických hladín topiramátu nie je potrebné. V klinických štúdiách sa nepotvrdila žiadna konzistentná súvislosť medzi plazmatickými hladinami a účinnosťou alebo nežiaducimi účinkami.

Absorpcia

Topiramát sa rýchlo a dobre absorbuje. Po perorálnom podaní 100 mg topiramátu zdravým osobám bola priemerná hodnota maximálnej koncentrácie v plazme (Cmax) 1.5 pg/ml a dosiahla sa za 2 až 3 hodiny

Na základe merania rádioaktivity moču bol priemerný rozsah absorpcie 100 mg perorálnej dávky ¹⁴C-topiramátu najmenej 81 %. Jedlo nemá žiadny klinicky významný účinok na biologickú dostupnosť topiramátu.

Distribúcia

Všeobecne sa 13 až 17 % topiramátu viaže na plazmatické proteíny. Bola pozorovaná nízka väzbová kapacita erytrocytov pre topiramát. ktorá je saturovateľná pri plazmatických koncentráciách vyšších ako 4 pg/ml. Distribučný objem sa. naopak. s dávkou menil. Priemerný zdanlivý distribučný objem bol 0.80 až 0.55 l/kg pre jednorazovú dávku v rozmedzí 100 až 1 200 mg. Zaznamenal sa vplyv pohlavia na distribučný objem. pričom hodnoty pre ženy predstavovali približne 50 % hodnôt pre mužov. Prisudzovalo sa to vyššiemu percentu telesného tuku u pacientok. čo však nemá klinický význam.

Biotransformácia

U zdravých dobrovoľníkov sa topiramát nemetabolizuje extenzívne (~20 %). U pacientov súbežne liečených antiepileptikami. známymi induktormi enzýmov metabolizujúcich lieky. sa topiramát metabolizoval až do 50%. Šesť metabolitov. ktoré vznikajú hydroxyláciou. hydrolýzou a glukuronidáciou sa izolovalo. charakterizovalo a identifikovalo z ľudskej plazmy. moču a stolice. Každý metabolit predstavuje menej než 3 % celkovej rádioaktivity vylúčenej po podaní ¹⁴C-topiramátu. Dva metabolity. ktoré si najviac zachovali štruktúru topiramátu. sa testovali a zistilo sa. že majú malú alebo nemajú žiadnu antikonvulzívnu aktivitu.

Eliminácia

U ľudí predstavujú obličky hlavnú cestu eliminácie nezmeneného topiramátu a jeho metabolitov (najmenej 81 % dávky). Približne 66 % dávky ¹⁴C-topiramátu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom počas štyroch dní. Po dávke 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný renálny klírens približne 18 ml/min a 17 ml/min v tomto poradí. Existuje dôkaz o renálnej tubulárnej reabsorbcii topiramátu. Je podporovaný štúdiami u potkanov. ktorým sa topiramát podával spolu s probenecidom a zaznamenalo sa signifikantné zvýšenie renálneho klírensu topiramátu. Plazmatický klírens je u ľudí po perorálnom podaní približne 20 – 30 ml/min.

Topiramát vykazuje nízku interindividuálnu variabilitu koncentrácií v plazme. a preto má predvídateľnú farmakokinetiku. Farmakokinetika topiramátu je lineárna. s plazmatickým klírensom. ktorý zostáva konštantný a AUC. ktorá sa zvyšuje proporcionálne vzhľadom na dávku v rozsahu 100 až 400 mg v jednotlivej perorálnej dávke u zdravých osôb. Pacientom s normálnou funkciou obličiek môže trvať 4 – 8 dní. kým dosiahnu rovnovážne plazmatické koncentrácie. Priemerná hodnota maximálnej koncentrácie Cmax po opakovaných perorálnych dávkach 100 mg podávaných dvakrát denne zdravým osobám bola 6.76 pg/ml. Po podaní opakovaných dávok 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný plazmatický eliminačný polčas približne 21 hodín.

Súčasné podávanie opakovaných dávok topiramátu 100 až 400 mg dvakrát denne spolu s fenytoínom alebo karbamazepínom poukazuje na proporcionálne zvýšenie plazmatických koncentrácií topiramátu.

Plazmatický a renálny klírens topiramátu sa znižujú u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 70 ml/min). U pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa po podaní dávky očakávajú vyššie rovnovážne koncentrácie topiramátu v plazme v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Navyše. u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa očakáva dlhšia doba na dosiahnutie rovnovážneho stavu pri každej dávke. U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie sa odporúča podanie polovice zvyčajnej začiatočnej a udržiavacej dávky.

Topiramát sa účinne odstraňuje z plazmy pomocou hemodialýzy. Predĺžená doba hemodialýzy môže zapríčiniť. že koncentrácia topiramátu klesne pod hladinu. ktorá je potrebná na udržanie antikonvulzívneho účinku. Aby sa predišlo rapídnemu poklesu plazmatickej koncentrácie topiramátu počas hemodialýzy. môže sa vyžadovať dodatočná dávka topiramátu. Pri skutočnom nastavení dávky je potrebné vziať do úvahy:

• 1. dĺžku trvania hemodialýzy

• 2. klírens používaného dialyzačného systému

• 3. efektívny renálny klírens topiramátu u dialyzovaných pacientov

Plazmatický klírens topiramátu je redukovaný o 26 % u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou pečene. Preto sa topiramát má u pacientov s poruchou funkcie pečene používať s opatrnosťou.

Plazmatický klírens topiramátu sa nemení u starších osôb. ktorí nemajú obličkové ochorenie.

Pediatrická populácia (farmakokinetika, do 12 rokov)

Farmakokinetika topiramátu u detí. podobne ako u dospelých pacientov liečených prídavnou liečbou topiramátom. je lineárna. pričom klírens je nezávislý od dávky a plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sa zvyšujú úmerne s dávkou. U detí sa však pozoroval vyšší klírens a kratší polčas eliminácie. Z toho dôvodu môžu byť plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej dávke v mg/kg nižšie u detí v porovnaní s dospelými. Tak ako u dospelých. antiepileptiká indukujúce pečeňové enzýmy znižujú hodnoty plazmatických koncentrácií v rovnovážnom sta­ve.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V neklinických štúdiách fertility. sa napriek maternálnej a paternálnej toxicite už pri nízkej dávke

• V neklinických štúdiách bol topiramát u skúmaných druhov (myši. potkany a králiky) teratogénny. U myší bolo zaznamenané zníženie hmotnosti plodu a osifikácie skeletu po dávkach 500 mg/kg/deň. súčasne s toxicitou pre matky. Celkový počet malformácií plodu u myší sa zvýšil vo všetkých liečených skupinách (20. 100 a 500 mg/kg/deň).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Manitol (E421)

Predželatinovaný kukuričný škrob.

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety – Talopam 25 mg:

Opadry II 85F18422 biela

Polyvinyl alkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastenec

Obal tablety – Talopam 50 mg:

Opadry II 85G32312 žltá

Polyvinyl alkohol

Mastenec

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Lecitín (sója) (E322)

Žltý oxid železitý (E 172)

Obal tablety – Talopam 100 mg:

Opadry II 85G32313 žltá

Polyvinyl alkohol

Mastenec

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Žltý oxid železitý (E 172)

Lecitín (sója) (E322)

20/19

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Čas použiteľnosti po otvorení: 100 dní (iba plastová fľaša).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blistre a HDPE fľaša s obsahom 7. 10. 14. 20. 56 a 60 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76–78

220 Hafharfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Talopam 25 mg: 21/0755/09-S

Talopam 50 mg: 21/0756/09-S

Talopam 100 mg: 21/0757/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. novembra 2009

Dátum posledného predĺženia: 30. novembra 2012