TAPTIQOM 15 mikrogramov/ml+5 mg/ml očné roztokové kvapky v jednodávkovom obale - súhrnné informácie

1.

TAPTIQOM 15 mikrogramov/ml + 5 mg/ml očná roztoková instilácia v jednodávkovom o­bale

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml roztoku obsahuje: tafluprost 15 mikrogramov a timolol (ako maleát) 5 mg.

Jeden jednodávkový obal (0,3 ml) očnej roztokovej instilácie obsahuje 4,5 mikrogramu tafluprostu a 1,5 mg timololu.

Jedna kvapka (približne 30 jllI) obsahuje približne 0,45 mikrogramu tafluprostu a 0,15 mg timololu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Očná roztoková instilácia v jednodávkovom obale (očná instilácia).

Číry, bezfarebný roztok s pH 6,0 – 6,7 a osmolalitou 290 – 370 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zníženie vnútroočného tlaku (VOT) u dospelých pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo očnou hypertenziou, ktorí dostatočne nereagujú na topickú monoterapiu betablokátormi alebo analógmi prostaglandínu a potrebujú kombinovanú liečbu, a pre ktorých by očná instilácia bez konzervačných látok bola prínosom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná liečba je jedna kvapka do spojovkového vaku postihnutého oka/očí jedenkrát denne.

V prípade vynechania jednej dávky má liečba pokračovať nasledujúcou dávkou podľa plánu. Dávka nesmie presiahnuť jednu kvapku do postihnutého oka/očí jedenkrát denne.

Taptiqom je sterilný roztok bez konzervačných látok, balený v jednodávkovom obale. Len na jednorazové použitie – jedno balenie postačuje na liečbu oboch očí. Nepoužitý roztok sa má bezprostredne po použití zlikvidovať.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Taptiqomu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Taptiqom sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Použitie pri poškodení funkcie obličiek/pečene

Očná instilácia s tafluprostom a timololom sa neskúmala u pacientov s poškodením funkcie obličiek/pečene, preto sa Taptiqom má u týchto pacientov používať so zvýšenou opatrnosťou.

Spôsob podávania

Podanie do oka

Aby sa znížilo riziko stmavnutia kože na očnom viečku, pacienti si majú utrieť zvyšok roztoku z kože.

Systémová absorpcia sa zníži pri použití nazolakrimálnej oklúzie alebo pri privretí očných viečok na 2 minúty. To môže viesť ku zníženiu systémových vedľajších účinkov a zvýšeniu lokálneho pôsobenia.

Ak sa používa viac topických oftalmologických liekov, majú sa podávať s odstupom aspoň 5 minút.

Pred podaním očnej instilácie sa majú kontaktné šošovky vybrať. Znova ich možno nasadiť po 15 minútach.

Pacientov je potrebné upozorniť, aby zabránili kontaktu obalu s okom alebo okolitým štruktúrami, lebo to môže spôsobiť poranenie oka (pozri pokyny na použitie).

Pacientov je takisto potrebné upozorniť, že očné roztoky sa pri nesprávnej manipulácii môžu kontaminovať bežnými baktériami, ktoré spôsobujú infekcie očí. Pri použití kontaminovaných roztokov môže dôjsť ku vážnemu poškodeniu oka a následnej strate zraku.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reaktívne ochorenie dýchacích ciest vrátane bronchiálnej astmy alebo bronchiálnej astmy v anamnéze, závažná chronická obštrukčná choroba pľúc.

Sínusová bradykardia, syndróm chorého sínusu vrátane sinoatriálnej blokády, atrioventrikulárna blokáda druhého alebo tretieho stupňa bez kardiostimulátora. Zjavné srdcové zlyhanie, kardiogénny šok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Systémové účinky:

Tak ako iné topicky podávané oftalmologické látky, tafluprost a timolol sa absorbujú systémovo. V dôsledku betaadrenergnej zložky timololu sa môžu vyskytnúť rovnaké druhy kardiovaskulárnych, pľúcnych a iných nežiaducich reakcií, ako sa pozorovali pri systémových betaadrenergných blokátoroch. Výskyt systémových nežiaducich reakcií po topickom podaní do oka je nižší ako pri systémovom podaní. Informácie o znížení systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

U pacientov s kardiovasku­lárnymi ochoreniami (napr. ischemická choroba srdca, Prinzmetalova angína a srdcové zlyhanie) a hypotenziou sa má liečba betablokátormi kriticky posúdiť a má sa zvážiť liečba inými liečivami. U pacientov s kardiovasku­lárnymi ochoreniami sa majú sledovať prejavy zhoršenia týchto ochorení a nežiaducich reakcií.

Vzhľadom na negatívny účinok na kondukčný čas sa majú betablokátory podávať pacientom so srdcovou blokádou prvého stupňa len so zvýšenou opatrnosťou.

Poruchy ciev:

Pacienti s ťažkou poruchou/chorobou periférnej cirkulácie (napr. závažné formy Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho syndrómu) sa majú liečiť so zvýšenou opatrnosťou.

Poruchy dýchacej sústavy:

V dôsledku bronchospazmu boli u pacientov s astmou po podaní niektorých oftalmologických betablokátorov hlásené respiračné reakcie, vrátane smrti. Taptiqom sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s miernou/stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), a to len vtedy, keď potenciálny prínos prevažuje nad potenciálnym rizikom.

Hypoglykémia/di­abetes:

Betablokátory sa majú podávať so zvýšenou opatrnosťou pacientom so spontánnou hypoglykémiou alebo pacientom s labilným diabetom, pretože betablokátory môžu maskovať prejavy a príznaky akútnej hypoglykémie.

Betablokátory môžu taktiež maskovať prejavy hypertyreózy. Náhle ukončenie liečby betablokátormi môže vyvolať zhoršenie príznakov.

Ochorenia rohovky:

Oftalmologické betablokátory môžu vyvolať suchosť očí. Pacienti s ochoreniami rohovky sa majú liečiť so zvýšenou opatrnosťou.

Iné betablokátory:

Účinok na vnútroočný tlak alebo známy účinok systémovej betablokády môže byť zosilnený, ak sa timolol (zložka Taptiqomu) podá pacientom, ktorí už dostávajú systémový betablokátor. Reakcia týchto pacientov sa má pozorne sledovať. Použitie dvoch topických betaadrenergných blokátorov sa neodporúča.

Glaukóm s uzavretým uhlom:

Bezprostredným cieľom liečby pacientov s glaukómom s uzavretým uhlom je znova otvoriť uhol. To si vyžaduje zúženie zrenice pomocou miotika. Timolol má len malý alebo žiadny účinok na zrenicu. Keď sa timolol používa na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku pri glaukóme s uzavretým uhlom, má sa použiť s miotikom a nie samostatne.

Anafylaktické reakcie:

Pacienti s atopiou v anamnéze alebo so závažnou anafylaktickou reakciou na rôzne alergény v anamnéze, ktorí užívajú betablokátory, môžu byť reaktívnejší na opakované vystavenie týmto alergénom a nemusia reagovať na bežné dávky adrenalínu používaného na liečbu anafylaktických reakcií.

Odlúčenie cievovky:

Odlúčenie cievovky bolo hlásené pri podaní vodnej supresívnej liečby (napr. timololu, acetazolamidu) po vykonaní filtrácie.

Chirurgická anestézia:

Betablokujúce oftalmologické prípravky môžu blokovať účinky systémových betaagonistov, napr. adrenalínu. Anestéziológ má byť informovaný o tom, že pacient dostáva timolol.

Pred začiatkom liečby má byť pacient informovaný o možnom raste mihalníc, stmavnutí kože na očných viečkach a zvýšení pigmentácie dúhovky, ktoré súvisia s liečbou tafluprostom. Niektoré z týchto zmien môžu byť trvalé a môžu viesť ku rozdielnemu vzhľadu očí, ak sa lieči iba jedno oko.

Zmena pigmentácie dúhovky nastáva pomaly a niekoľko mesiacov nemusí byť viditeľná. Zmena farby oka sa pozorovala prevažne u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky, napr. modrohnedou, sivohnedou, žltohnedou a zelenohnedou. Riziko doživotnej heterochrómie medzi očami v jednostranných prípadoch je zrejmé.

Existuje možnosť rastu ochlpenia na miestach, kde dochádza ku opakovanému kontaktu roztoku tafluprostu s povrchom kože.

Nie sú žiadne skúsenosti s tafluprostom pri neovaskulárnom glaukóme, glaukóme s uzavretým uhlom, glaukóme so zúženým uhlom a vrodenom glaukóme. Skúsenosti s tafluprostom u afakických pacientov a pri pigmentovom alebo pseudoexfoliatívnom glaukóme sú obmedzené.

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri používaní tafluprostu u afakických pacientov, pseudofakických pacientov s natrhnutým zadným puzdrom šošovky alebo šošovkami prednej komory alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi na vznik cystického makulárneho edému alebo iritídy/uveitídy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Existuje potenciál, že aditívne účinky budú viesť ku hypotenzii a/alebo výraznej bradykardii, keď sa roztok oftalmologických betablokátorov podáva súbežne s perorálnymi blokátormi vápnikových kanálov, betaadrenergnými blokátormi, antiarytmikami (vrátane amiodarónu), digitalisovými glykozidmi, parasympatomi­metikami a guanetidínom.

Perorálne betaadrenergné blokátory môžu zhoršiť spontánnu hypertenziu (rebound fenomén), ku ktorej môže dôjsť po vysadení klonidínu.

Počas kombinovanej liečby inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidín, fluoxetín, paroxetín) a timololom bola hlásená zosilnená systémová betablokáda (napr. znížený srdcový pulz, depresia).

Príležitostne bola hlásená mydriáza v dôsledku súbežného používania oftalmologických betablokátorov a adrenalínu (epinefrínu).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití Taptiqomu u gravidných žien.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Taptiqomom.

Taptiqom sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné (ak nie sú dostupné iné metódy liečby).

Tafluprost:

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití tafluprostu u gravidných žien. Tafluprost môže mať škodlivé farmakologické účinky na graviditu a/alebo na plod/novorodenca. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Timolol:

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití timololu u gravidných žien. Timolol sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Informácie o znížení systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Epidemiologické štúdie neodhalili malformatívne účinky, ale preukázali riziko oneskorenia vnútromaternicového rastu, ak sa betablokátory podávajú perorálne. Prejavy a príznaky betablokády (napr. bradykardia, hypotenzia, respiračná tieseň a hypoglykémia) sa tiež pozorovali u novorodencov, ak sa betablokátory podávali až do pôrodu. Ak sa Taptiqom podáva až do pôrodu, novorodenec sa má počas prvých dní života pozorne monitorovať.

Dojčenie

Betablokátory sa vylučujú do ľudského mlieka. Pri terapeutických dávkach timololu v očnej instilácii je však nepravdepodobné, že by sa do materského mlieka dostalo významné množstvo, ktoré by mohlo spôsobiť klinické príznaky betablokády u dojčaťa. Informácie o znížení systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Nie je známe, či sa tafluprost a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tafluprostu a/alebo jeho metabolitov do mlieka (podrobné informácie, pozri časť 5.3). Pri terapeutických dávkach tafluprostu v očnej instilácii je však nepravdepodobné, že by sa do materského mlieka dostalo významné množstvo, ktoré by mohlo spôsobiť klinické príznaky u dojčaťa. Ako preventívne opatrenie sa laktácia neodporúča, ak je potrebná liečba Taptiqomom.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch Taptiqomu na fertilitu u človeka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve Taptiqomu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak sa po podaní instilácie vyskytnú nežiaduce reakcie, napríklad prechodné rozmazané videnie, pacient nemá viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nebude cítiť dobre a nevyjasní sa mu zrak.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách sa Taptiqomom liečilo viac než 484 pacientov. Najčastejšie uvádzaným nežiaducim účinkom súvisiacim s liečbou bola hyperémia spojovky/oka. Vyskytla sa približne u 7 % pacientov, ktorí sa zúčastnili na klinických štúdiách v Európe, vo väčšine prípadov bola mierna a u 1,2 % pacientov súvisela s ukončením liečby.

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách s Taptiqomom boli obmedzené na reakcie, ktoré už boli hlásené pre ktorýkoľvek zo samostatných liečiv, tafluprost alebo timolol. V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne nové nežiaduce reakcie špecifické pre Taptiqom. Väčšina hlásených nežiaducich reakcií sa týkala očí, bola mierna alebo stredne závažná a žiadna z nich nebola závažná.

Tak ako iné topicky podávané oftalmologické látky, tafluprost a timolol sa absorbujú systémovo. To môže spôsobovať podobné nežiaduce účinky ako v prípade systémových betablokátorov. Výskyt systémových nežiaducich reakcií po topickom očnom podaní je nižší ako pri systémovom podaní. Uvedené nežiaduce reakcie zahŕňajú reakcie pozorované v triede oftalmologických betablokátorov.

V klinických skúšaniach s Taptiqomom boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (v rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej frekvencie).

Frekvencia možných nežiaducich reakcií uvedených ďalej je definovaná takto:

Taptiqom (kombinácia tafluprostu/ti­mololu)

Ďalej sú uvedené ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali v prípade jedného z liečiv (tafluprostu alebo timololu) a môžu sa potenciálne vyskytnúť aj pri liečbe Taptiqomom:

Tafluprost

Timolol

Prípady kalcifikácie rohovky v súvislosti s používaním očnej instilácie s obsahom fosfátu boli veľmi zriedkavo hlásené u niektorých pacientov s významným poškodením rohovky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie je pravdepodobné, že by sa vyskytlo topické predávkovanie tafluprostom alebo, že by súviselo s toxicitou.

Existujú hlásenia o neúmyselnom predávkovaní timololom, ktoré malo za následok systémové účinky podobné účinkom pozorovaným pri systémových betaadrenergných blokátoroch, ako sú závraty, bolesť hlavy, dýchavičnosť, bradykardia, bronchospazmus a zástava srdca (pozri aj časť 4.8).

Ak dôjde ku predávkovaniu Taptiqomom, liečba má byť symptomatická a podporná. Timolol nie je ľahko dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatiká a miotiká, betablokátory, ATC kód: S01ED51

Mechanizmus účinku

Taptiqom je fixnou kombináciou dvoch liečiv, tafluprostu a timololu. Tieto dve liečivá znižujú vnútroočný tlak prostredníctvom doplnkového mechanizmu účinku, pričom tento kombinovaný účinok vedie ku dodatočnému zníženiu vnútroočného tlaku v porovnaní so samostatným použitím jednej zo zložiek.

Tafluprost je fluoridovaný analóg prostaglandínu F2a. Kyselina tafluprostová, biologicky aktívny metabolit tafluprostu, je vysoko účinný a selektívny agonista ľudského prostanoidného FP receptora.

Farmakodynamické štúdie u opíc naznačujú, že tafluprost znižuje vnútroočný tlak zvýšením odtoku komorového moku uveosklerálnou cestou.

Timololmaleát je neselektívny blokátor betaadrenergných receptorov. Presný mechanizmus účinku timololumaleátu pri znižovaní vnútroočného tlaku nie je v súčasnosti úplne známy, fluoresceínová štúdia a tonografické štúdie však naznačujú, že hlavný účinok môže súvisieť so znížením tvorby komorového moku. V niektorých štúdiách sa však pozoroval aj mierny nárast odtoku.

Klinická účinnosť

• V 6-mesačnej štúdii (n = 400) u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo vnútroočnou hypertenziou s priemernou hodnotou neliečeného vnútroočného tlaku medzi 24 a 26 mmHg sa účinok Taptiqomu (jedenkrát denne ráno) na zníženie vnútroočného tlaku porovnával so súčasným podávaním 0,0015 % tafluprostu (jedenkrát denne ráno) a 0,5 % timololu (dvakrát denne). Taptiqom bol neinferiórny v porovnaní s účinkom súbežne podávaného 0,0015 % tafluprostu a 0,5 % timololu pri použití všeobecne používaného prahu neinferiority 1,5 mmHg vo všetkých časových bodoch a pri všetkých vyšetreniach. Priemerný denný pokles vnútroočného tlaku oproti východiskovej hodnote bol v oboch ramenách 8 mmHg v primárnom koncovom bode 6 mesiacov (znížený rozsah 7 až 9 mmHg v oboch ramenách v rôznych časových bodoch počas dňa pri vyšetreniach v rámci štúdie).

• V ďalšej 6-mesačnej štúdii (n = 564) sa Taptiqom porovnával s príslušnými monoterapiami u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo vnútroočnou hypertenziou s priemernou hodnotou neliečeného vnútroočného tlaku medzi 26 a 27 mmHg. Pacienti, ktorých liečba 0,0015 % tafluprostom (vnútroočný tlak 20 mmHg alebo vyšší pri liečbe) alebo 0,5 % timololom (vnútroočný tlak 22 mmHg alebo vyšší pri liečbe) bola nedostatočná, boli randomizovaní na liečbu Taptiqomom alebo rovnakou monoterapiou. Priemerné denné zníženie vnútroočného tlaku pri liečbe Taptiqomom bolo počas vyšetrení po 6 týždňoch, 3 mesiacoch (primárny koncový bod účinnosti) a 6 mesiacoch štatisticky superiórne v porovnaní s tafluprostom podávaným jedenkrát denne ráno alebo timololom podávaným dvakrát denne. Priemerné denné zníženie vnútroočného tlaku po 3 mesiacoch liečby Taptiqomom oproti východiskovej hodnote bolo 9 mmHg

v porovnaní so znížením o 7 mmHg pozorovaným v prípade oboch monoterapií. Zníženie vnútroočného tlaku pri liečbe Taptiqomom v rôznych časových bodoch počas dňa v rámci vyšetrení bolo v rozsahu 8 až 9 mmHg v prípade porovnávacej skupiny s monoterapiou tafluprostom a 7 až 9 mmHg v prípade porovnávacej skupiny s monoterapiou timololom.

Kombinované údaje od pacientov liečených Taptiqomom s vysokou východiskovou hodnotou vnútroočného tlaku 26 mmHg (denný priemer) alebo vyššou z týchto dvoch hlavných štúdií (n = 168) preukázali, že priemerné denné zníženie vnútroočného tlaku bolo 10 mmHg v primárnom koncovom bode (3 alebo 6 mesiacov) v rozsahu 9 až 12 mmHg v rôznych časových bodoch počas dňa.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Taptiqomom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Koncentrácie kyseliny tafluprostovej a timololu v plazme sa skúmali u zdravých dobrovoľníkov po jednorazovej očnej dávke a opakovaných očných dávkach počas ôsmich dní v prípade Taptiqomu (jedenkrát denne), 0,0015 % tafluprostu (jedenkrát denne) a 0,5 % timololu (dvakrát denne). Koncentrácia kyseliny tafluprostovej v plazme dosiahla maximum 10 minút po podaní a klesla pod dolnú hranicu detegovateľnosti (10 pg/ml) do 30 minút od podania Taptiqomu. Akumulácia kyseliny tafluprostovej bola zanedbateľná a priemerná hodnota AUC0-posl. (monoterapia: 4,45 ± 2,57 pg^h/ml; Taptiqom: 3,60 ± 3,70 pg^h/ml) i priemerná hodnota Cmax (monoterapia: 23,9 ± 11,8 pg/ml; Taptiqom: 18,7 ± 11,9 pg/ml) kyseliny tafluprostovej v deň 8 boli o niečo nižšie v prípade Taptiqomu ako v prípade monoterapie tafluprostom. Koncentrácia timololu v plazme dosiahla maximum pri mediánových hodnotách Tmax 15 minút v deň 1, a 37,5 minúty v deň 8 po podaní dávky Taptiqomu. Priemerná hodnota AUC0-posl. (monoterapia:

5 750 ± 2 440 pg^h/ml; Taptiqom: 4 560 ± 2 980 pg^h/ml) i priemerná hodnota Cmax (monoterapia:

• 1 100 ± 550 pg/ml; Taptiqom: 840 ± 520 pg/ml ) timololu v deň 8 boli o niečo nižšie v prípade Taptiqomu ako v prípade monoterapie timololom. Zdá sa, že nižšia hladina timololu v plazme v prípade Taptiqomu je dôsledkom dávkovania Taptiqomu jedenkrát denne v porovnaní s dávkovaním dvakrát denne v prípade monoterapie timololom.

Tafluprost a timolol sa absorbujú cez rohovku. U králikov bola penetrácia tafluprostu z Taptiqomu cez rohovku po jednotlivej instilácii podobná ako v prípade monoterapie tafluprostom, kým penetrácia timololu z Taptiqomu bola o niečo nižšia ako pri monoterapii timololom. V prípade kyseliny tafluprostovej bola hodnota AUC4hpo podaní Taptiqomu 7,5 ngJi/ml a po podaní samostatného tafluprostu 7,7 ngJi/ml.

V prípade timololu bola hodnota AUC4h po podaní Taptiqomu 585 ngJi/ml a po podaní samostatného timololu 737 ngJi/ml. Hodnota Tmax kyseliny tafluprostovej bola 60 minút v prípade Taptiqomu i samostatného tafluprostu, kým hodnota Tmaxtimololu bola 60 minút v prípade Taptiqomu a 30 minút v prípade samostatného timololu.

Distribúcia

Tafluprost

U opíc sa nepozorovala žiadna špecifická distribúcia rádioaktívne označeného tafluprostu v dúhovke a ciliárnom teliesku ani v cievovke, vrátane sietnicového pigmentového epitelu, čo poukazuje na nízku afinitu pre melanínový pigment. V celotelovej autorádiografickej štúdii na potkanoch sa najvyššia koncentrácia rádioaktivity pozorovala v rohovke, potom v očných viečkach, sklovci a dúhovke. Mimo oka sa rádioaktivita distribuovala do slzného aparátu, podnebia, pažeráka a gastrointesti­nálneho traktu, obličiek, pečene, žlčníka a močového mechúra. Väzba kyseliny tafluprostovej na ľudský sérový albumín in vitro bola pri 500 ng/ml kyseliny tafluprostovej 99 %.

Timolol

U králikov sa maximálna úroveň rádioaktivity súvisiacej s timololom v komorovom moku dosiahla po 30 minútach od jednotlivého podania ³H-rádioaktívne označeného timololu (0,5 % roztok: 20 ^l/oko) do oboch očí. Timolol sa eliminuje z komorového moku omnoho rýchlejšie ako z pigmentovaných tkanív dúhovky a ciliárneho telieska.

Biotransformácia

Tafluprost

Hlavná metabolická cesta tafluprostu u ľudí, ktorá sa testovala in vitro, je hydrolýza na farmakologicky aktívny metabolit kyselinu tafluprostovú, ktorá sa ďalej metabolizuje glukuronidáciou alebo betaoxidáciou. Produkty betaoxidácie kyselina 1,2-dinor tafluprostová a kyselina 1,2,3,4-tetranor tafluprostová, ktoré sú farmakologicky neaktívne, môžu byť glukuronidované alebo hydroxylované. Enzýmový systém cytochrómu P450 (CYP) sa nezúčastňuje na metabolizme kyseliny tafluprostovej. Na základe štúdie tkaniva rohovky králikov s purifikovanými enzýmami je hlavnou esterázou zodpovednou za hydrolýzu esteru na kyselinu tafluprostovú karboxylesteráza. Ku hydrolýze môžu prispievať aj butylcholínes­teráza, nie však acetylcholínes­teráza.

Timolol

Timolol sa metabolizuje v pečeni primárne prostredníctvom enzýmu CYP2D6 na neaktívne metabolity, ktoré sa primárne vylučujú obličkami.

Eliminácia

Tafluprost

Po podávaní ³H-tafluprostu (0,005 % oftalmologický roztok; 5 pl/oko) jedenkrát denne počas 21 dní do oboch očí potkanov sa približne 87 % celkovej rádioaktívnej dávky objavilo v exkrementoch. Približne 27 –38 % celkovej dávky sa vylúčilo v moči a približne 44–58 % dávky sa vylúčilo v stolici.

Timolol

Zjavný polčas eliminácie z ľudskej plazmy je približne 4 hodiny. Timolol sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni a metabolity sa vylučujú v moči spolu s 20 % nezmeneného timololu po perorálnom podaní.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Taptiqom

Predklinické údaje získané na základe štúdie toxicity po opakovanom podávaní a farmakokinetických štúdií očí neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Očný a systémový bezpečnostný profil jednotlivých zložiek je dobre stanovený.

Tafluprost

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom systémovom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Tak ako pri iných agonistoch PGF2, opakované topické očné podávanie dávky tafluprostu opiciam vyvolalo ireverzibilné účinky na pigmentáciu dúhovky a reverzibilné zväčšenie očnej štrbiny.

Zvýšené kontrakcie maternice potkanov a králikov sa pozorovali in vitro pri koncentrácii kyseliny tafluprostovej, ktorá presiahla 4 až 40-násobok maximálnej koncentrácie kyseliny tafluprostovej v plazme u ľudí. Uterotonický účinok tafluprostu sa netestoval na preparátoch ľudskej maternice.

Na potkanoch a králikoch sa vykonali štúdie reprodukčnej toxicity po intravenóznom podaní. U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo skorý embryonálny vývin pri systémovej expozícii, ktorá je viac ako 12 000-násobkom maximálnej klinickej expozície na základe hodnoty Cmax alebo viac ako

• 2 200-násobkom na základe hodnoty AUC.

• V obvyklých embryo-fetálnych vývinových štúdiách tafluprost spôsobil zníženie telesnej hmotností plodu a zvýšenie postimplantačných strát. Tafluprost zvýšil výskyt skeletálnych abnormalít u potkanov, ako aj výskyt malformácií lebky, mozgu a miechy u králikov. V štúdii na králikoch boli hodnoty tafluprostu a jeho metabolitov v plazme pod úrovňou kvantifikácie.

• V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu u potkanov sa pozorovala zvýšená mortalita narodených mláďat, znížená telesná hmotnosť a oneskorený vývin ušníc u potomstva pri dávkach tafluprostu vyšších ako 20-násobok klinickej dávky.

Pokusy na potkanoch s rádioaktívne označeným tafluprostom preukázali, že asi 0,1 % topicky aplikovanej dávky do očí prešlo do mlieka. Keďže je polčas aktívneho metabolitu (kyselina tafluprostová) v plazme veľmi krátky (nedetegovateľný po 30 minútach u ľudí), väčšinu rádioaktivity pravdepodobne predstavovali metabolity s nízkym alebo žiadnym farmakologickým účinkom. Na základe metabolizmu tafluprostu a prirodzených prostaglandínov sa očakáva veľmi nízka perorálna biologická dostupnosť.

Timolol

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Glycerol

Dodekahydráthy­drogénfosforeč­nanu sodného

Dinátriumedetát

Polysorbát 80

Kyselina chlorovodíková a/alebo hydroxid sodný na úpravu pH

Voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

• 3 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Po otvorení fóliového vrecka:

• Jednodávkové obaly uchovávajte v pôvodnom fóliovom vrecku na ochranu pred svetlom.
• Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
• Otvorený jednodávkový obal so zvyšným roztokom zlikvidujte ihneď po použití.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Jednodávkové obaly z polyetylénu s nízkou hustotou (LDPE) balené vo fóliovom vrecku vyrobenom z hliníkovo-polyetylénového laminátu potiahnutého papierom. Každý jednodávkový obal má plniaci objem 0,3 ml a v každom fóliovom vrecku je 10 obalov.

Dostupné sú tieto veľkosti balení: 30 × 0,3 ml jednodávkový obal a 90 × 0,3 ml jednodávkový obal.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Fínsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

64/0038/15-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.01.2015