Targretin 75 mg mäkké kapsuly – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Targretin 75 mg mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 75 mg bexaroténu.

Pomocná látka so známym účinkom: sorbitol

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula

Sivobiele kapsuly s potlačou „Targretin“, obsahujúce kvapalnú suspenziu

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Targretin je indikovaný na liečbu kožných prejavov u dospelých pacientov s pokročilým štádiom kožného lymfómu T-buniek (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL), rezistentného proti najmenej jednej systémovej liečbe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu bexaroténom môže predpísať a udržiavať iba lekár špecializovaný na liečbu CTCL.

Dávkovanie

Odporúčaná začiatočná dávka je 300 mg/m²/deň. Začiatočná dávka sa vypočíta podľa plochy telesného povrchu takto:

Pokyny na úpravu dávky

Dávku 300 mg/m²/deň možno upraviť na 200 mg/m²/deň a potom na 100 mg/m²/deň alebo liečbu možno dočasne prerušiť, ak to vyžaduje toxická reakcia na liek. Pri regulácii toxických účinkov možno dávky opatrne zvýšiť. Pri vhodnom sledovaní klinických príznakov môže jednotlivým pacientom prospieť dávka prevyšujúca 300 mg/m²/deň. Dávky vyššie ako

650 mg/m²/deň neboli u pacientov s CTCL vyhodnocované. V priebehu klinických štúdií bol pacientom s CTCL podávaný bexarotén do 118 týždňov. Liečba má pokračovať, dokiaľ pacientovi prináša prospech.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí (mladších ako 18 rokov) nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti

Z celkového počtu pacientov s CTCL, zúčastnených v klinických štúdiách, bolo 61 % vo veku 60 rokov alebo starších a 30 % vo veku 70 rokov alebo starších. Nepozorovali sa žiadne podstatné rozdiely v bezpečnosti medzi pacientmi vo veku 70 rokov alebo staršími a mladšími, nemožno však vylúčiť vyššiu citlivosť niektorých starších jedincov na bexarotén. U starších pacientov sa má používať štandardná dávka.

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie u pacientov s obličkových zlyhaním. Podľa klinických farmakokinetických údajov sa vylučuje močom menší podiel bexaroténu a jeho metabolitov. U všetkých vyhodnocovaných pacientov bola odhadnutá hodnota renálneho klírensu bexaroténu nižšia ako 1 ml/min. Vzhľadom na tieto obmedzené údaje treba pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, liečených bexaroténom, starostlivo sledovať.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie

Targretin kapsuly majú byť použité v jednej dennej dávke spolu s jedlom. Kapsuly nemajú byť žuté.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita a laktácia.

Ženy vo fertilnom veku nepoužívajúce účinnú antikoncepciu.

Pankreatitída v anamnéze.

Nekontrolovaná hypercholesterolémia.

Nekontrolovaná hypertriglyceridémia.

Hypervitaminóza A.

Nekontrolované ochorenie štítnej žľazy.

Insuficiencia pečene.

Akútna systémová infekcia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecne

Kapsuly Targretin treba používať opatrne u pacientov so známou precitlivenosťou na retinoidy. Žiadne klinické prípady skríženej reaktivity neboli zaznamenané. Pacienti užívajúci bexarotén nesmú darovať krv na transfúziu. Butylhydroxyanizol, zložka Targretinu, je látka, ktorá môže dráždiť slizničné tkanivá; preto sa kapsuly musia prehltnúť neporušené a nesmú sa žuť.

Lipidy

Hyperlipémia bola v klinických štúdiách indikovaná ako účinok súvisiaci s užitím bexaroténu. Pred začiatkom liečby bexaroténom treba stanoviť hladinu krvných lipidov (triglyceridov a cholesterolu) nalačno a toto stanovenie treba opakovať raz týždenne, dokiaľ nebude stanovená reakcia krvných lipidov na bexarotén, čo zvyčajne býva do dvoch až štyroch týždňov a potom

najmenej raz za mesiac. Hladina triglyceridov nalačno musí byť pred začiatkom liečby bexaroténom normálna alebo vhodným zásahom normalizovaná. Treba vyvinúť maximálne úsilie na udržanie hladiny triglyceridov pod 4,52 mmol/l, aby sa znížilo riziko druhotných následkov. Ak je hladina triglyceridov nalačno zvýšená alebo sa počas liečby zvýši, odporúča sa intervenovať hypolipemikami a ak je to nutné, znížiť dávky (z 300 mg/m²/deň bexaroténu na 200 mg/m²/deň a ak je to potrebné aj na 100 mg/m²/deň) alebo liečbu prerušiť. Podľa údajov z klinických štúdií nebola koncentrácia bexaroténu ovplyvnená súbežným podávaním atorvastatínu. Avšak súbežné podávanie gemfibrozilu spôsobilo podstatné zvýšenie koncentrácie bexaroténu v plazme, a preto sa súbežné podávanie gemfibrozilu s bexaroténom neodporúča (pozri časť 4.5). Zvýšenú hladinu sérového cholesterolu je nutné liečiť podľa súčasnej lekárskej praxe.

Pankreatitída

V klinických štúdiách sa zaznamenala akútna pankreatitída spojená so zvýšenými hodnotami sérových triglyceridov nalačno. Pacienti s CTCL, u ktorých sa objavujú rizikové faktory pankreatitídy (napr. epizódy pankreatitídy v anamnéze, neregulovaná hyperlipémia, nadmerná konzumácia alkoholu, nekontrolovaná cukrovka, choroby žlčových ciest a liečba, o ktorej je známe, že zvyšuje hladinu triglyceridov alebo je spojená s pankreatickou toxicitou), nesmú byť liečení bexaroténom s výnimkou prípadov, kedy potenciálny prínos prevažuje nad rizikami.

Abnormality pečeňových testov (PT)

Boli hlásené zvýšené hodnoty výsledkov PT súvisiace s užívaním bexaroténu. Na základe údajov z prebiehajúcich klinických štúdií sa zvýšené výsledky PT upravili do jedného mesiaca u 80 % pacientov po znížení dávky alebo po prerušení liečby. Je nutné dosiahnuť výsledky PT ako pred začiatkom liečby a hepatálne funkcie treba starostlivo sledovať každý týždeň počas prvého mesiaca a neskôr raz mesačne. Treba posúdiť možnosť pozastavenia alebo prerušenia liečby bexaroténom, pokiaľ výsledky testov dosiahnu hodnoty vyššie ako trojnásobok horného limitu normálnych hodnôt u SGOT/AST, SGPT/ALT alebo u bilirubínu.

Zmeny výsledkov testu funkcie štítnej žľazy

U pacientov užívajúcich bexarotén sa pozorovali zmeny výsledkov testu funkcie štítnej žľazy, najčastejšie vo forme reverzibilného zníženia hladiny hormónov štítnej žľazy (celkového tyroxínu (celkového T₄) a tyreotropínu (thyroid-stimulating hormone, TSH)). Je nutné dosiahnuť hodnoty testu funkcie štítnej žľazy, ktoré boli pred začiatkom liečby a túto funkciu sledovať minimálne raz za mesiac počas liečby a podľa výskytu príznakov hypotyreózy. Pacienti so symptomatickou hypotyreózou pri liečbe bexaroténom sa liečili suplementami hormónov štítnej žľazy, čo viedlo k vymiznutiu príznakov.

Leukopénia

V klinických štúdiách sa zaznamenala leukopénia súvisiaca s liečbou bexaroténom. Väčšina prípadov sa vyriešila po znížení dávok alebo po prerušení liečby. Pred začiatkom liečby je nutné stanoviť počet bielych krviniek s diferenciálnym počtom a toto stanovenie opakovať raz za týždeň počas prvého mesiaca a neskôr raz mesačne.

Anémia

V klinických štúdiách bola hlásená anémia súvisiaca s liečbou bexaroténom. Pred začiatkom liečby je nutné stanoviť hladinu hemoglobínu a toto stanovenie opakovať raz týždenne počas prvého mesiaca a neskôr raz mesačne. Zníženia hladiny hemoglobínu je nutné liečiť podľa súčasnej lekárskej praxe.

Psychiatrické poruchy a ochorenia

Depresia, zhoršenie depresie, úzkosť a zmeny nálady boli hlásené u pacientov liečených systémovými retinoidmi vrátane bexaroténu. Špecifickú starostlivosť je potrebné venovať pacientom s anamnézou depresie. Pacienti majú byť monitorovaní s ohľadom na prejavy

depresie a v prípade potreby je potrebné odporučiť im príslušnú liečbu. Na zistenie zhoršenia duševného zdravia je užitočné upovedomiť rodinu alebo priateľov.

Zákal šošovky

Po liečbe bexaroténom sa u niektorých pacientov pozoroval skôr nezistený zákal šošovky alebo zmena už existujúceho zákalu šošovky, ktoré nevykazovali súvislosť s trvaním liečby ani s veľkosťou dávky. Vzhľadom na vysokú prevalenciu a prirodzený výskyt šedého zákalu u starších pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, nebola zjavná súvislosť medzi výskytom zákalu šošovky a podávaním bexaroténu. Avšak nežiaduci účinok dlhodobej liečby bexaroténom na tvorbu zákalu šošovky u ľudí nebol vylúčený. Ktorýkoľvek pacient liečený bexaroténom, u ktorého sa vyskytnú problémy s videním, musí absolvovať príslušné oftalmologické vyšetrenie.

Doplnenie vitamínu A

Vzhľadom na vzťah bexaroténu k vitamínu A je nutné pacientov upozorniť na to, aby v záujme predchádzania ďalších toxických účinkov obmedzili dávku vitamínu A na ≤ 15 000 IU/deň.

Pacienti s cukrovkou

Pri podávaní bexaroténu je treba venovať pozornosť pacientom užívajúcim inzulín, látky zvyšujúce sekréciu inzulínu (napr. deriváty sulfonylmočoviny) alebo látky zvyšujúce vnímavosť na inzulín (napr. tiazolidíndióny). Bexarotén môže známym mechanizmom účinku potenciálne zvyšovať pôsobenie týchto látok, a tak spôsobovať hypoglykémiu. Neboli hlásené žiadne prípady hypoglykémie spojené s užívaním bexaroténu ako monoterapie.

Fotosenzitivita

Zistila sa súvislosť medzi užívaním niektorých retinoidov a fotosenzitivitou. Pretože údaje z testov in vitro ukazujú, že bexarotén môže potenciálne zvyšovať citlivosť na svetlo, je nutné upozorniť pacientov, aby počas liečby bexaroténom minimalizovali expozíciu voči slnečnému žiareniu a nepoužívali soláriá.

Perorálne antikoncepčné prostriedky

Bexarotén môže potenciálne indukovať metabolické enzýmy, a tak teoreticky znižovať účinnosť kombinovanej hormonálnej antikoncepcie. U fertilných žien, ktorým je navrhovaná liečba bexaroténom, je preto tiež nutná spoľahlivá nehormonálna forma antikoncepcie, pretože bexarotén patrí do triedy liekov s vysokým rizikom vzniku malformácií u ľudí.

Pediatrická populácia

Targretin sa neodporúča u detí (mladších ako 18 rokov).

Targretin obsahuje malé množstvo sorbitolu. Pacienti so zriedkavou genetickou intoleranciou fruktózy by nemali tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyvy iných látok na bexarotén

Nerealizovali sa žiadne formálne štúdie hodnotiace interakcie s bexaroténom. Na základe oxidatívneho metabolizmu bexaroténu cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) možno teoreticky usudzovať, že jeho súbežné podávanie s ostatnými substrátmi CYP3A4, ako sú ketokonazol, itrakonazol, inhibítory proteáz, klaritromycín a erytromycín, môže viesť ku zvýšeniu koncentrácií bexaroténu v plazme. Okrem toho môže súbežné podávanie s induktormi CYP3A4, ako napr. s rifampicínom, fenytoinom, dexametazónom alebo fenobarbitalom, teoreticky spôsobiť zníženie koncentrácií bexaroténu v plazme.

V prípade kombinácie so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým rozpätím, t.j. imunosupresívami (cyklosporín, tacrolimus, sirolimus) ako aj s cytotoxínmi metabolizovanými

CYP3A4, t.j. cyklofosfamid, etoposid, finasterid, ifosfamid, tamoxifen, alkaloidy vinky, sa odporúča postupovať opatrne.

Populačná analýza koncentrácií bexaroténu v plazme pacientov s CTCL ukázala, že súbežné podávanie gemfibrozilu viedlo k podstatnému zvýšeniu koncentrácií bexaroténu v plazme. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Koncentrácie bexaroténu neboli za podobných podmienok ovplyvnené súbežným podávaním atorvastatínu alebo levotyroxínu. Súbežné podávanie gemfibrozilu s bexaroténom sa neodporúča.

Vplyv bexaroténu na iné látky

Existujú prejavy možnej indukcie CYP3A4 pôsobením bexaroténu. Preto opakované podávanie bexaroténu môže spôsobiť autoindukciu jeho vlastného metabolizmu a najmä u dávok vyšších ako 300 mg/m²/deň môže zvýšiť rýchlosť metabolizmu ďalších látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4, napr. tamoxifenu, a znížiť ich koncentrácie v plazme. Bexarotén tak napríklad môže znižovať účinnosť perorálnych antikoncepčných prostriedkov (pozri časti 4.4 a 4.6).

Bexarotén môže potenciálne zvýšiť účinok inzulínu, látok zvyšujúcich sekréciu inzulínu (napr. derivátov sulfonylmočoviny), alebo inzulín-senzibilizujúcich látok (napr tiazolidíndióny), čo vedie k hypoglykémii (pozri časť 4.4).

Interakcie s laboratórnymi testmi

Liečba bexaroténom môže zapríčiniť zvýšenie hodnôt CA125 u pacientok s rakovinou vaječníka.

Interakcie s potravinami

Pri všetkých klinických štúdiách boli pacienti informovaní, aby Targretin kapsuly užívali s jedlom alebo hneď po jedle. V jednej klinickej štúdii boli hodnoty AUC a C_max bexaroténu v plazme podstatne vyššie po podaní jedla obsahujúceho tuky ako po podaní roztoku glukózy. Pretože údaje o bezpečnosti a účinnosti, získané v priebehu klinických štúdií, sú založené na podávaní s jedlom, odporúča sa podávanie Targretin kapsúl s jedlom.

Na základe oxidatívneho metabolizmu bexaroténu cytochrómom P450 3A4 možno usudzovať, že grapefruitová šťava môže teoreticky spôsobovať zvýšenie plazmatických koncentrácií bexaroténu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití bexaroténu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu. Na základe porovnania expozície zvierat a ľudí voči bexaroténu nebola preukázaná hranica bezpečnosti týkajúca sa teratogenity u ľudí (pozri časť 5.3). Užívanie bexaroténu počas gravidity je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Ak je tento liek neúmyselne užitý počas gravidity alebo ak dôjde počas liečby týmto liekom k otehotneniu, musí byť pacientka informovaná o možnom riziku ohrozenia plodu.

Antikoncepcia u mužov a žien

Fertilné ženy musia počas užívania bexaroténu používať adekvátne antikoncepčné prostriedky. V priebehu jedného týždňa pred začiatkom liečby bexaroténom musí byť vykonaný citlivý tehotenský test (napr. beta podjednotky ľudského choriongonadoptropínu v sére, beta-hCG) s negatívnym výsledkom. Účinná antikoncepcia musí byť používaná od zistenia negatívneho výsledku tehotenského testu počas začiatku liečby, počas celej liečby a potom najmenej jeden mesiac po jej ukončení. Vždy keď sa vyžaduje použitie antikoncepcie, odporúča sa používať dve spoľahlivé formy antikoncepcie súbežne. Bexarotén môže potenciálne indukovať metabolické

enzýmy, a tým teoreticky znižovať účinnosť kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5). Fertilným ženám, u ktorých sa plánuje liečba bexaroténom, sa preto odporúča používať aj spoľahlivú nehormonálnu antikoncepciu. Pacienti mužského pohlavia, ktorých sexuálne partnerky sú gravidné, existuje možnosť, že sú gravidné alebo môžu otehotnieť, musia pri pohlavnom styku používať kondóm počas celej liečby bexaroténom a najmenej jeden mesiac po podaní poslednej dávky.

Dojčenie

Nie je známe, či sa bexarotén vylučuje do materského mlieka. Bexarotén nesmú užívať dojčiace matky.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve bexaroténu na plodnosť človeka.U psích samcov boli popísané niektoré účinky (pozri časť 5.3). Ovplyvnenie fertility nie je možné vylúčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívali Targretin, však boli zaznamenané závraty a zrakové ťažkosti. Pacienti, ktorí počas liečby pociťujú závraty a ťažkosti s videním, nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť bexaroténu sa skúmala v klinických štúdiách u 193 pacientov s CTCL, ktorí užívali bexarotén počas 118 týždňov a v iných štúdiách u 420 onkologických pacientov s iným ochorením ako CTCL.

U 109 pacientov s CTCL, liečených odporúčanou začiatočnou dávkou 300 mg/m2/deň, boli najčastejšími nežiaducimi účinkami lieku Targretin hyperlipémia ((primárne zvýšená hladina triglyceridov) 74 %), hypotyreóza (29 %), hypercholesterolémia (28 %), bolesti hlavy (27 %), leukopénia (20 %), svrbenie (20 %), slabosť (19 %), vyrážka (16 %), exfoliatívna dermatitída (15 %) a bolesť (12 %).

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľke

Nasledujúce nežiaduce účinky súvisiace s liekom Targretin boli hlásené počas klinických štúdií u pacientov s CTCL (N = 109), liečených odporúčanou začiatočnou dávkou 300 mg/m²/deň. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je klasifikovaná ako veľmi častá (>1/10), častá (>1/100, <1/10), menej častá (>1/1 000, <1/100), zriedkavá (>1/10 000, <1/1 000) a veľmi zriedkavá (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov v klinických skúšaniach

1: nežiaduce reakcie zaznamenané pri zvýšenej frekvencii, keď sa bexarotén podával v dávke

>300 mg/m²/deň

2: nežiaduce reakcie zaznamenané pri zvýšenej frekvencii, keď sa bexarotén podával v dávke

300 mg/m²/deň u pacientov s nádorovými chorobami inými ako CTCL

3: nežiaduce reakcie zaznamenané pri zvýšenej frekvencii, keď sa bexarotén podával v dávke

>300 mg/m²/deň (v porovnaní s dávkami pacientom s CTCL 300 mg/m²/deň) pacientom s nádorovými chorobami inými ako CTCL

Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované pri užívaní mimo odporúčanej dávky a indikácie (napr. užívanie pri liečbe CTCL v úvodnej dávke > 300 mg/m²/deň alebo pri indikáciách nádorových ochorení iných ako CTCL):

Novšie zaznamenané nežiaduce reakcie

Ekchymózy, petéchie, abnormálny počet bielych krviniek, znížený tromboplastín, abnormálne erytrocyty, dehydratácia, zvýšený luteinizačný gonadotropný hormón, strata hmotnosti, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšená kreatitínová fosfokináza, zvýšená lipáza, hyperkalciémia, migrény, periférne neuritídy, parestézie, hypertónia, zmätenosť, úzkosť, emočná labilita, ospalosť, znížené libido, nervozita, šeroslepota, nystagmus, poruchy slzenia, hučanie v ušiach, poruchy chuti, bolesti na hrudníku, arytmia, choroby periférnych ciev, generalizované opuchy, haemoptýza, dyspnoe, zvýšený kašeľ, sinusitída, faryngitída, dysfágia, vredy ústnej dutiny, monilióza ústnej dutiny, stomatitída, dyspepsia, smäd, abnormálna stolica, grganie, veziko-bulózna vyrážka, makulo-papulárna vyrážka, kŕče nôh, hematúria, príznaky podobné chrípke, bolesti panvy a zápach tela.

Ojedinele sa zaznamenali aj nasledovné nežiaduce reakcie: útlm kostnej drene, znížený protrombín, znížený godonadotropný luteinizačný hormóm, zvýšené amylázy, hyponatriémia, hypokaliémia, hyperurikémia, hypocholesterolémia, hypolipémia, hypomagneziémia, abnormálna chôdza, stupor, cirkumorálna parestézia, poruchy myslenia, bolesti očí,

hypovolémia, subdurálny hematóm, kongestívne srdcové zlyhanie, palpitácie, epistaxa, cievne anomálie, cievne poruchy, bledosť, pneumónia, respiračné poruchy, pľúcne poruchy, pleurálne poruchy, cholecystitída, poškodenie pečene, žltačka, cholestatická žltačka, meléna, vracanie, laryngizmus, tenezmus, rinitída, zvýšená chuť na jedlo, gingivitída, herpes zoster, psoriáza, furunkulóza, kontaktná dermatitída, seborea, lichenoidná dermatitída, artritída, poruchy kĺbov, retencia moča, sťažené močenie, polyúria, nočné močenie, impotencia, poruchy moču, zväčšenie prsníkov, karcinóm, fotosenzitívna reakcia, opuch tváre, nepokoj, vírusové infekcie, zväčšenie brucha.

Väčšina nežiaducich reakcií sa zaznamenala vo vyššej incidencii pri dávkach vyšších ako 300 mg/m²/deň. Všeobecne vymizli bez následkov po znížení dávky alebo po prerušení liečby. Avšak medzi 810 pacientmi liečenými bexaroténom, vrátane tých, ktorých choroby neboli malígne, boli tri vážne nežiaduce reakcie s fatálnymi následkami (akútna pankreatitída, subdurálny hematóm a zlyhanie pečene). Z nich bolo neskôr zlyhanie pečene vyhodnotené ako nesúvisiace s bexaroténom; bola to jediná reakcia u pacienta s CTCL.

Hypotyreóza sa zvyčajne objavuje 4-8 týždňov po začiatku liečby. Môže byť asymptomatická a reaguje na liečbu tyroxínom. Po ukončení liečby vymizne.

Bexarotén má odlišný profil nežiaducich účinkov ako iné perorálne retinoidy, ktoré nie sú selektívne pre receptori retinoidu X (retinoid X receptor, RXR). Vďaka svojej aktivite primárnej väzby na RXR má bexarotén menšiu tendenciu vyvolávať toxické účinky na tkanivá slizníc, pokožky, nechtov a vlasov a spôsobovať bolesti kĺbov a svalov, čo sú účinky často hlásené u liekov s väzbou na receptory kyseliny retinovej (retinoid acid receptor, RAR).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebola hlásená žiadna klinická skúsenosť s predávkovaním Targretinom. Predávkovanie treba vždy liečiť podpornou symptomatickou liečbou podľa prejavov a príznakov u konkrétneho pacienta.

Počas klinických štúdií boli podávané dávky do 1 000 mg/m²/deň bez známok akútnej toxicity. Jednotlivé dávky 1 500 mg/kg (9 000 mg/m²) a 720 mg/kg (14 400 mg/m²) boli tolerované bez významnej toxicity u krýs a psov, v tomto poradí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ostatné protinádorové lieky, ATC kód: L01XF03

Mechanizmus účinku

Bexarotén je syntetická zlúčenina, ktorej biologické účinky sú sprostredkované selektívnou väzbou na α, β a γ receptory RXR a ich aktiváciou. Potom čo sú tieto receptory aktivované, fungujú ako transkripčné faktory regulujúce procesy, ako sú napríklad bunková diferenciácia a proliferácia, apoptóza a zvýšenie citlivosti na inzulín. Schopnosť receptorov RXR tvoriť heterodiméry s rôznymi partnerskými receptormi, ktoré hrajú dôležitú úlohu v činnosti a vo

fyziológii buniek, naznačuje, že biologické účinky bexaroténu sú omnoho rôznorodejšie ako účinky látok, ktoré aktivujú receptory RAR.

Bexarotén in vitro inhibuje rast línií nádorových buniek pochádzajúcich z hematopoetických a dlaždicových buniek. Bexarotén in vivo spôsobuje u niektorých živočíšnych modelov regresiu nádorov a u iných zabraňuje ich indukcii. Presný mechanizmus účinku bexaroténu pri liečbe lymfómov kožných T-buniek (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) nie je známy.

Klinické výsledky

Kapsuly bexaroténu boli hodnotené v klinických štúdiách na 193 pacientoch s CTCL, z ktorých 93 malo pokročilé štádium choroby odolávajúce predchádzajúcej celkovej liečbe. Z celkového počtu 61 pacientov, ktorí boli liečení začiatočnými dávkami 300 mg/m²/deň, dosahovalo celkovú mieru odpovede podľa globálneho posudku lekára 51 % (31/61), pričom miera úplnej klinickej odpovede bola 3 %. Odpovede boli stanovené tiež pomocou zloženého skóre piatich klinických prejavov (plocha povrchu, erytém, vyvýšenie chrasty, odlupovanie a hypo/hyperpigmentácia), ktoré zahŕňalo tiež všetky mimokožné prejavy CTCL. Celková miera odpovedí podľa tohto zloženého hodnotenia bola 31 % (19/61), pričom miera úplnej klinickej odpovede bola 7 % (4/61).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Pomer vstrebávanie/dávka: farmakokinetika bola lineárna do dávky 650 mg/m². Hodnoty polčasu celkovej eliminácie sa pohybovali všeobecne medzi jednou a tromi hodinami. Po opakovanom podaní jednej dávky denne boli u niektorých pacientov pri úrovni dávok ≥ 230 mg/m² hodnoty C_max a AUC nižšie ako odpovedajúce hodnoty u jednorazovej dávky. Nepozorovali sa žiadne dôkazy dlhodobej akumulácie. Pri odporúčanej úrovni začiatočnej dennej dávky (300 mg/m²) boli farmakokinetické parametre bexaroténu u jednorazovej dávky a u opakovanej dennej dávky podobné.

Distribúcia

Väzba na bielkoviny/distribúcia: bexarotén je vo vysokej miere (>99 %) viazaný na plazmatické bielkoviny. Príjem bexaroténu orgánmi alebo tkanivami nebola hodnotený.

Biotransformácia

Metabolizmus: medzi metabolity bexaroténu v plazme patrí okrem iného 6- a 7-hydroxy-bexarotén a 6- a 7-oxo-bexarotén. Štúdie in vitro naznačujú ako metabolickú dráhu glukuronidáciu, a že cytochróm P450 3A4 je hlavným izoenzýmom cytochrómu P450, ktorý zodpovedá za tvorbu oxidatívnych metabolitov. Z väzobných štúdií metabolitov in vitro, z ich profilu aktivácie retinoidného receptoru a z pomerného zastúpenia jednotlivých metabolitov v plazme vyplýva, že tieto metabolity majú malý vplyv na farmakologický profil aktivácie retinoidného receptoru bexaroténom.

Eliminácia

Vylučovanie: ani bexarotén ani jeho metabolity nie sú vylučované močom v značnom množstve. Odhadovaný renálny klírens bexaroténu je menej ako 1 ml/min. Vylučovanie obličkami nie je významnou cestou eliminácie bexaroténu.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Vek: Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy dát pre 232 pacientov vo veku ≥ 65 rokov a 343 pacientov vo veku <65 rokov, vek nemá žiadny štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku bexaroténu.

Telesná hmotnosť a pohlavie: Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky dát pre 614 pacientov s hmotnostným rozmedzím 26 až 145 kg, sa zdanlivý klírens bexaroténu zvyšuje s rastúcou telesnou hmotnosťou. Pohlavie nemá štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku bexaroténu.

Rasa: Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy dát pre 540 pacientov bielej rasy a 44 pacientov čiernej rasy je farmakokinetika bexaroténu podobná u bielej i čiernej rasy. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre hodnotenie možných rozdielov vo farmakokinetike bexaroténu pre iné rasy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bexarotén nie je genotoxický. Nerealizovali sa štúdie karcinogenity. Taktiež sa neuskutočnili štúdie vplyvu na fertilitu; u pohlavne nedospelých psích samcov však bola pozorovaná reverzibilná aspermatogenéza (28 denná štúdia) a testikulárna degenerácia (91 denná štúdia). Keď bol bexarotén podávaný pohlavne dospelým psom počas šiestich mesiacov, nepozorovali sa žiadne testikulárne účinky. Vplyv na plodnosť nemožno vylúčiť. U laboratórnych zvieracích druhov bol bexarotén spolu s väčšinou retinoidov teratogénny a embryotoxický pri celkových expozíciách, akých možno klinicky dosiahnuť aj u ľudí. U krýs a psov ošetrených bexaroténom došlo pri systémových expozíciách, aké možno klinicky dosiahnuť aj u ľudí, k prípadom ireverzibilnej katarakty zadnej plochy šošovky. Etiológia tohto nálezu nie je známa. Nežiaduci účinok dlhodobej liečby bexaroténom na tvorbu zákalu šošovky u ľudí nebol vylúčený.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

makrogol

polysorbát

povidón

butylhydroxyanizol

Plášť kapsuly:

želatína

špeciálna sorbitol-glycerínová zmes (glycerín, sorbitol, anhydridy sorbitolu (1,4-sorbitan), manitol a voda)

oxid titaničitý (E171)

tlačiarenská čierna (SDA 35A alkohol (etanol & etyl acetát), propylénglykol (E1520), čierny oxid železitý (E172), ftalát polyvinylacetátu, čistená voda, izopropyl alkohol, makrogol 400, hydroxid amónny 28%)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Fľašu udržujte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou, s viečkom s detskou poistkou, obsahujúce 100 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

H.A.C. Pharma

Péricentre 2

43 Avenue de la Côte de Nacre

14000 Caen

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/01/178/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. marca 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. apríla 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.