Tegretol CR 200 - súhrnné informácie

Tegretol CR 200

Tegretol CR 400

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo je karbamazepín.

Jedna tableta s riadeným uvoľňovaním obsahuje 200 mg alebo 400 mg karbamazepínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s riadeným uvoľňovaním (CR tableta)

Tegretol CR 200: béžovooranžové oválne mierne bikonvexné tablety s poliacou ryhou na oboch stranách s označením H/C na jednej a C/G na druhej strane.

Tegretol CR 400: hnedooranžové oválne mierne bikonvexné tablety s poliacou ryhou na oboch stranách s označením ENE/ENE na jednej a CG/CG na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Epilepsia

• - Komplexné alebo simplexné parciálne záchvaty (so stratou vedomia alebo bez nej), so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej.

• - Generalizované tonicko-klonické záchvaty. Zmiešané formy záchvatov.

Tegretol je vhodný tak na monoterapiu, ako aj na kombinovanú terapiu.

Tegretol obvykle neúčinkuje proti absenciám (petit mal) a myoklonickým záchvatom (pozri časť 4.4).

• Akútna mánia a udržiavacia liečba na prevenciu alebo zmiernenie recidívy pri bipolárnych afektívnych poruchách.
• Alkoholický abstinenčný syndróm.
• Idiopatická neuralgia trojklaného nervu a neuralgia trojklaného nervu pri sclerosis multiplex (typická alebo atypická). Idiopatická glosofaryngeálna neuralgia.
• Bolestivá diabetická neuropatia.
• Diabetes insipidus centralis. Polyúria a polydipsia neurohormonálneho pôvodu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

CR tablety možno užívať počas jedla, po jedle alebo medzi jedlami. CR tablety (buď celá tableta, alebo iba polovica tablety, podľa odporúčania lekára) sa majú prehĺtať nerozhryzené s malým množstvom tekutiny.

CR tablety sú vzhľadom na pomalé, riadené uvoľňovanie liečiva určené na užívanie 2-krát denne.

Zmena liečby z tabliet Tegretol na sirup: má sa podávať rovnaké množstvo mg denne v menších, častejších dávkach (napr. sirup 3-krát denne namiesto tabliet 2-krát denne).

Dávkovanie

Epilepsia

Tegretol sa má podať ako monoterapia vždy, keď je to možné.

Liečba sa má začať nízkou dennou dávkou, ktorá sa pomaly zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku.

Dávka karbamazepínu má byť upravená podľa individuálnej potreby pacienta na dosiahnutie potrebnej kontroly záchvatov. Pri určení optimálneho dávkovania môže pomôcť stanovenie hladín v plazme. Pri liečbe epilepsie je zvyčajne potrebná dávka karbamazepínu navodzujúca celkovú plazmatickú koncentráciu v rozsahu 4 až 12 mikrogramov/ml (17 až 50 mikromólov/li­ter) (pozri časť 4.4).

Keď sa Tegretol pridáva k inej antiepileptickej liečbe, má sa to urobiť postupne pri zachovaní, alebo, ak je to potrebné, úprave dávkovania pôvodného antiepileptika (pozri časť 4.5).

Cieľová populácia/Dospelí

Na začiatku 100 až 200 mg 1– alebo 2-krát denne; dávkovanie sa má pomaly zvyšovať až do dosiahnutia optimálnej odpovede – spravidla pri 400 mg 2– až 3-krát denne. U niektorých pacientov môže byť potrebných 1 600 mg alebo dokonca 2 000 mg denne.

Pediatrická populácia

U 4-ročných a mladších detí sa odporúča začiatočná dávka 20 až 60 mg denne, ktorá sa zvyšuje každý druhý deň o 20 až 60 mg. U detí starších ako 4-ročných sa môže liečba začať 100 mg denne a dávkovanie sa zvyšuje v týždňových intervaloch o 100 mg.

Udržiavacie dávkovanie: 10 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti denne rozdelených na čiastkové dávky, napr.:

• vek do 1 roka 100 až 200 mg denne,
• vek 1 až 5 rokov 200 až 400 mg denne,
• vek 6 až 10 rokov 400 až 600 mg denne,
• vek 11 až 15 rokov 600 až 1 000 mg denne,
• vek 15 a viac rokov 800 až 1 200 mg denne (rovnako ako dávka pre dospelých).
• Maximálne odporúčané dávkovanie: vek do 6 rokov 35 mg/kg/deň, vek 6 až 15 rokov 1 000 mg/deň, vek 15 a viac rokov 1 200 mg/deň.

Tablety majú poliacu ryhu a možno ich rozlomiť na polovice, aby sa pacientovi uľahčilo ich prehĺtanie. Pre deti, ktoré nemôžu prehĺtať tablety alebo ktorým nemožno podať požadovanú dávku tabletami, je dostupný sirup Tegretol.

Akútna mánia a udržiavacia liečba bipolárnych afektívnych porúch

Dávkovacie rozmedzie: asi 400 až 1 600 mg denne, zvyčajné dávkovanie je 400 až 600 mg denne podávané v 2 až 3 čiastkových dávkach.

Pri akútnej mánii sa má dávkovanie zvyšovať pomerne rýchlo, zatiaľ čo pri udržiavacej liečbe bipolárnych porúch sa odporúča zvyšovanie dávky po malých množstvách, aby sa zaistila optimálna znášanlivosť.

Alkoholický abstinenčný syndróm

Priemerné dávkovanie: 200 mg 3-krát denne. V závažných prípadoch možno dávkovanie počas prvých dní zvýšiť (napr. na 400 mg 3-krát denne). Na začiatku liečby ťažkých abstinenčných prejavov sa má Tegretol podávať v kombinácii s liečivami so sedatívnym a hypnotickým účinkom (napr. klometiazolom, chlórdiazepoxidom). Po skončení akútnej fázy možno Tegretol podávať ďalej ako monoterapiu.

Neuralgia trojklaného nervu

Dospelí

Začiatočná dávka 200 až 400 mg denne sa má pomaly zvyšovať až do odstránenia bolesti (obvykle pri 200 mg 3– až 4-krát denne). Dávkovanie sa má potom postupne znižovať na najnižšiu možnú udržiavaciu hladinu. Maximálna odporúčaná dávka je 1 200 mg/deň. Pri odstránení bolesti má byť liečba postupne ukončená, až do opätovných atakov bolesti.

Starší pacienti

Vzhľadom na liekové interakcie a odlišnú farmakokinetiku antiepileptík sa má pri určení dávkovania Tegretolu u starších pacientov postupovať opatrne. U starších pacientov sa odporúča začiatočná dávka 100 mg 2-krát denne. Začiatočná dávka 100 mg denne sa má pomaly zvyšovať až do odstránenia bolesti (obvykle pri 200 mg 3– až 4-krát denne). Dávkovanie sa má potom postupne znižovať na najnižšiu možnú udržiavaciu hladinu. Maximálna odporúčaná dávka je 1 200 mg/deň. Pri odstránení bolesti má byť liečba postupne ukončená, až do opätovných atakov bolesti.

Bolestivá diabetická neuropatia

Priemerné dávkovanie: 200 mg 2– až 4-krát denne.

Diabetes insipidus centralis

U detí sa má dávkovanie znížiť úmerne veku a telesnej hmotnosti dieťaťa. Priemerné dávkovanie u dospelých: 200 mg 2– až 3-krát denne.

Porucha funkcie pečene/obličiek

K dispozícii nie sú žiadne údaje o farmakokinetike karbamazepínu u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

4.3 Kontraindikácie

• Známa precitlivenosť na karbamazepín alebo liečivá s príbuznou štruktúrou (napr. tricyklické antidepresíva), alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Pacienti s átrioventri­kulárnou blokádou.
• Pacienti s útlmom kostnej drene v anamnéze.
• Pacienti s hepatickými porfýriami v anamnéze (napr. porphyria acuta intermittens, porphyria variegata, porphyria cutanea tarda).
• Používanie Tegretolu v kombinácii s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tegretol sa má podávať len pod dohľadom lekára. Tegretol sa má použiť len po kritickom zvážení prínosu a rizika liečby a pri dôslednom sledovaní u pacientov, ktorí majú v anamnéze poruchu funkcie srdca, pečene alebo obličiek, nežiaduce hematologické reakcie na iné lieky, alebo prerušenia liečby Tegretolom.

Tegretol sa spájal s agranulocytózou a aplastickou anémiou, ale vzhľadom na veľmi nízku incidenciu týchto ochorení je ťažké získať štatisticky významný odhad rizika pri Tegretole. Celkové riziko u bežnej neliečenej populácie sa odhadlo na 4,7 osôb z milióna za rok pri agranulocytóze a 2,0 osoby z milióna za rok pri aplastickej anémii.

V súvislosti s užívaním Tegretolu sa príležitostne až často vyskytuje prechodné alebo trvalé zníženie počtu trombocytov alebo leukocytov. Vo väčšine prípadov sú však tieto účinky prechodné a nie je pravdepodobné, že by signalizovali začiatok aplastickej anémie alebo agranulocytózy. Napriek tomu sa má ako východisková hodnota pred začiatkom liečby a neskôr v pravidelných intervaloch stanovovať úplný krvný obraz vrátane trombocytov (a prípadne retikulocytov a železa v sére).

Ak je počet leukocytov alebo trombocytov jednoznačne nízky alebo sa zníži počas liečby, je potrebné dôsledne sledovať pacienta a jeho úplný krvný obraz. Tegretol sa má vysadiť, ak sa objavia akékoľvek dôkazy významného útlmu kostnej drene.

Pacientov je potrebné upozorniť na včasné toxické prejavy a príznaky prípadnej hematologickej poruchy, ako aj na prejavy kožných alebo pečeňových reakcií. Pacienti majú byť poučení, aby sa okamžite poradili so svojím lekárom, ak sa u nich vyskytnú reakcie ako horúčka, bolesť hrdla, exantém, ulcerácie v ústnej dutine, ľahko sa tvoriace podliatiny, krvácania prejavujúce sa ako purpura alebo petechie.

Pri Tegretole sa zaznamenali veľmi zriedkavo kožné reakcie vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN; známej aj ako Lyellov syndróm) a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS). Pacienti so závažnými dermatologickými reakciami môžu vyžadovať hospitalizáciu, keďže tieto stavy môžu ohrozovať život a končiť smrťou. Väčšina prípadov SJS/TEN sa objaví v prvých mesiacoch liečby Tegretolom. V krajinách s prevažne kaukazskou populáciou je výskyt týchto reakcií 1 až 6 prípadov na každých 10 000 nových užívateľov. Ak sa vyskytnú prejavy a príznaky poukazujúce na závažné kožné reakcie (napr. SJS /TEN), Tegretol sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.

K dispozícii je narastajúce množstvo dôkazov poukazujúcich na úlohu rôznych HLA alel u pacientov s predispozíciou na imunitou sprostredkované nežiaduce reakcie.

Spojitosť s HLA-A*3101

Alela Human Leukocyte Antigen (HLA)-A*3101 môže byť rizikovým faktorom v rozvoji kožných nežiaducich reakcií ako sú SJS, TEN, DRESS, AGEP a makulopapulárna vyrážka. V retrospektívnych celogenómových štúdiách japonskej a severoeurópskej populácie sa zistila spojitosť medzi závažnými kožnými reakciami (SJS, TEN, DRESS, AGEP a makulopapulárna vyrážka) súvisiacimi s použitím karbamazepínu a prítomnosťou alely HLA-A*3101 u týchto pacientov.

Frekvencia alely HLA-A*3101 sa medzi jednotlivými etnikami značne líši, jej frekvencia je asi 2 až 5 % u európskej populácie a približne 10 % u japonskej populácie. U väčšiny európskej, austrálskej, ázijskej, africkej a severoamerickej populácie je frekvencia tejto alely nižšia ako 5 %, s možnými výnimkami v rozsahu 5–12 %. Prevalencia nad 15 % sa odhaduje u niektorých etník v Južnej Amerike (Argentína a Brazília), Severnej Amerike (v USA kmene Navajo a Sioux, v Mexiku Sonora Seri) a Južnej Indii (oblasť Tamil Nadu) a v rozsahu 10 – 15 % u iných pôvodných etník uvedených svetových regiónov.

Uvedená frekvencia alely predstavuje percento chromozómov v špecifikovanej populácii, ktorá je nositeľom danej alely, t.j. percento pacientov, ktorí sú nositeľmi kópie alely aspoň na jednom z ich dvoch chromozómov (frekvencia nosičov), je takmer dvojnásobné oproti frekvencii alely. Preto je percento pacientov, ktorí môžu byť v ohrození, takmer dvojnásobné oproti frekvencii alely.

Pred začatím liečby Tegretolom je potrebné zvážiť testy na prítomnosť alely HLA-A*3101 u pacientov pochádzajúcich z geneticky rizikových populácií (napr. pacienti japonskej a kaukazskej populácie, pacienti domorodých populácii Ameriky, hispánska populácia, pacienti z Južnej Indie, pacienti arabského pôvodu) (pozri časť 6.7 Informácia pre zdravotníckych pracovníkov). Použitiu Tegretolu u testovaných pacientov s pozitívnym nálezom HLA-A*3101 je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ prínos jednoznačne nepreváži riziká. Pre pacientov už užívajúcich Tegretol sa skríning vo všeobecnosti neodporúča, keďže riziko SJS/TEN, AGEP, DRESS a makulopapulárnej vyrážky sa vo veľkej miere obmedzuje na prvé mesiace liečby, bez ohľadu na prítomnosť alely HLA-A*3101.

Spojitosť s HLA-B* 1502

V retrospektívnych štúdiách s pacientmi čínskeho a thajského pôvodu sa zistila silná korelácia medzi kožnými reakciami typu SJS/TEN súvisiacimi s karbamazepínom a prítomnosťou alely Human Leukocyte Antigene (HLA)-B*1502 u týchto pacientov. Frekvencia HLA-B*1502 alely je približne 2 až 12 % u čínskej a 8 % u thajskej populácie. Vyšší počet hlásení SJS (skôr zriedkavý ako veľmi zriedkavý) sa zaznamenáva v niektorých krajinách Ázie (napr. Taiwan, Malajzia a Filipíny), v ktorých populácii je vyššia frekvencia alely HLA-B*1502 (napr. viac ako 15 % na Filipínach a časť populácie v Malajzii). V Kórei a Indii je frekvencia alely 2 %, respektíve 6 %. Frekvencia alely HLA-B*1502 je zanedbateľná u ľudí európskeho pôvodu, severoafrickej populácie, pôvodných obyvateľov Ameriky, hispánskej populácie a u Japoncov (< 1 %).

Uvedená frekvencia alely predstavuje percento chromozómov v špecifikovanej populácii, ktorá je nositeľom danej alely, t.j. percento pacientov, ktorí sú nositeľmi kópie alely aspoň na jednom z ich dvoch chromozómov (frekvencia nosičov), je takmer dvojnásobné oproti frekvencii alely. Preto je percento pacientov, ktorí môžu byť v ohrození, takmer dvojnásobné oproti frekvencii alely. Testovanie prítomnosti alely HLA-B*1502 je potrebné zvážiť pred začatím liečby Tegretolom u pacientov pochádzajúcich z geneticky rizikových populácií (pozri časť 6.7 Informácia pre zdravotníckych pracovníkov). Použitiu Tegretolu u testovaných pacientov s pozitívnym nálezom HLA-B*1502 je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ prínos jednoznačne nepreváži riziká.

HLA-B*1502 môže byť rizikovým faktorom pre vznik SJS/TEN u pacientov čínskeho pôvodu užívajúcich iné antiepileptiká dávané do súvislosti so SJS/TEN. U pacientov s pozitivitou HLA-B*1502 je potrebné sa vyhnúť použitiu iných liekov spájaných s SJS/TEN, ak alternatívne liečebné postupy sú rovnako akceptovateľné. Skríningové vyšetrenia sa vo všeobecnosti neodporúčajú u pacientov z populácií, v ktorých je nízka prevalencia HLA-B*1502. Skríningové vyšetrenie sa vo všeobecnosti neodporúča ani u pacientov už užívajúcich Tegretol, pretože riziko SJS/TEN sa vo veľkej miere obmedzuje na prvých niekoľko mesiacov liečby, bez ohľadu na prítomnosť HLA-B*1502.

Bolo preukázané, že identifikácia nositeľov alely HLA-B*1502 a následne vyhnutie sa liečbe karbamezepínom u týchto subjektov znížilo výskyt karbamazepínom vyvolaných SJS/TEN.

Obmedzenia genetického skríningu

Výsledky genetického skríningu nikdy nesmú nahradiť patričnú klinickú ostražitosť a starostlivosť o pacienta. U mnohých Ázijcov s pozitivitou HLA-B*1502 liečených Tegretolom sa nevyvinie SJS/TEN, zatiaľ čo u pacientov s negatívnym nálezom HLA-B*1502 z akejkoľvek etnickej skupiny sa môže vyvinúť SJS/TEN. Podobne tak u mnohých pacientov s pozitivitou HLA-A*3101 liečených Tegretolom sa nevyvinie SJS, TEN, DRESS, AGEP alebo makulopapulárna vyrážka, zatiaľ čo u pacientov s negatívnym nálezom HLA-A*3101 z akejkoľvek etnickej skupiny sa môžu vyvinúť závažné kožné nežiaduce reakcie. Úloha iných možných faktorov pri vzniku a chorobnosti týchto závažných kožných nežiaducich reakcií, napr. dávka antiepileptík, dodržiavanie režimu liečby, súbežná liečba, sprievodné ochorenia a úroveň dermatologickej starostlivosti, sa nesledovali.

Mierne kožné reakcie, napr. izolovaný makulárny alebo makulopapulózny exantém, ktoré sa tiež môžu vyskytnúť, sú väčšinou krátkodobé a nie sú nebezpečné. Zvyčajne zmiznú v priebehu niekoľkých dní alebo týždňov, buď počas pokračujúcej liečby, alebo po znížení dávkovania. Pretože môže byť obtiažne odlíšiť včasné príznaky závažnejších kožných reakcií od miernych a prechodných reakcií, pacient má byť pod dôsledným dohľadom, pričom sa má rátať s možnosťou okamžitého vysadenia lieku, ak sa nález zhorší počas ďalšieho užívania.

Zistila sa spojitosť s alelou HLA-A*3101 a menej závažnými nežiaducimi kožnými reakciami na karbamazepín. Prítomnosť alely môže byť predikčným faktorom pre riziko týchto rekcií na karbamazepín, napr. syndrómu precitlivenosti na antikonvulzíva alebo nezávažného exantému (makulopapulózna erupcia). Nezistilo sa však, že by alela HLA-B*1502 bola tiež predikčným faktorom pre vyššie uvedené kožné reakcie.

Tegretol môže vyvolať reakcie z precitlivenosti, vrátane liekového exantému s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS), oneskorené poruchy multiorgánovej precitlivenosti s horúčkou, exantémom, vaskulitídou, lymfadenopatiou, pseudolymfómom, artralgiou, leukopéniou, eozinofíliou, hepato-splenomegáliou, abnormálnymi výsledkami pečeňových testov a syndrómov miznúcich žlčovodov (deštrukcia a vymiznutie intrahepatálnych žlčovodov), ktoré sa môžu vyskytnúť v rôznych kombináciách. Postihnuté môžu byť aj iné orgány (napr. pľúca, obličky, pankreas, myokard, hrubé črevo) (pozri časť 4.8).

Zistila sa spojitosť s alelou HLA-A*3101 a výskytom syndrómu precitlivenosti na antikonvulzíva vrátane makulopapulárnej vyrážky.

Pacientov, u ktorých sa vyskytli reakcie z precitlivenosti na karbamazepín, je potrebné informovať, že u približne 25 až 30 % takýchto pacientov sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti na oxkarbazepín (Trileptal).

Skrížená precitlivenosť sa môže vyskytnúť medzi karbamazepínom a fenytoínom.

Všeobecne platí, že ak sa vyskytnú príznaky a prejavy poukazujúce na reakcie z precitlivenosti, Tegretol sa má okamžite vysadiť.

Opatrne sa má postupovať pri podávaní Tegretolu pacientom so zmiešanými formami záchvatov, ku ktorým patria absencie, a to typické alebo atypické. Pri všetkých týchto ochoreniach Tegretol môže vyvolať exacerbáciu záchvatov. Pri exacerbácii epileptických záchvatov sa Tegretol má vysadiť.

Hodnotenie funkcie pečene sa musí vykonať na začiatku liečby a v pravidelných intervaloch počas liečby Tegretolom predovšetkým u pacientov, ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene, a u starších pacientov. Liek sa má okamžite vysadiť pri zhoršení poruchy funkcie pečene alebo pri aktívnom ochorení pečene.

Pred začatím liečby a v pravidelných intervaloch počas liečby sa odporúča vykonávať úplnú analýzu moču a stanovenie klírensu kreatinínu .

Pri používaní karbamazepínu je známy výskyt hyponatriémie. U pacientov s jestvujúcim ochorením obličiek spojeným s nízkou hladinou sodíka alebo u pacientov liečených súčasne liekmi znižujúcimi hladinu sodíka (napr. diuretiká, lieky spojené s nedostatočnou sekréciou ADH) je potrebné pred začatím liečby karbamazepínom stanoviť hladinu sodíka v sére. Následne je potrebné hladiny sodíka v sére stanoviť približne po dvoch týždňoch a následne počas prvých troch mesiacov liečby v mesačných intervaloch alebo podľa klinickej potreby. Uvedené rizikové faktory sa týkajú najmä starších pacientov. Ak sa vyskytne hyponatriémia a ak je to klinicky indikované, dôležitým protiopatrením je obmedzenie príjmu vody.

Karbamazepín môže u pacientov s hypotyreózou cestou indukcie enzýmov znížiť sérové koncentrácie tyroidných hormónov, čo si vyžaduje zvýšenie dávky náhradnej tyroidnej liečby. Z tohto dôvodu sa odporúča sledovanie funkcie štítnej žľazy pre úpravu dávky náhradnej tyroidnej liečby.

Tegretol má slabú anticholinergickú aktivitu. Pacientov so zvýšeným vnútroočným tlakom a retenciou moču je preto potrebné počas liečby starostlivo sledovať (pozri časť 4.8).

Má sa vziať do úvahy možnosť aktivácie latentnej psychózy a u starších pacientov zmätenosti alebo agitovanosti.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pri karbamazepíne. Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

U žien užívajúcich Tegretol súčasne s hormonálnymi kontraceptívami bolo hlásené prienikové krvácanie. Tegretol môže nepriaznivo ovplyvniť spoľahlivosť hormonálnych kontraceptív a ženám v plodnom veku je potrebné poradiť, aby počas užívania Tegretolu uvážili použitie iných foriem antikoncepcie.

Hoci korelácie medzi dávkovaním a hladinami karbamazepínu v plazme, ako aj medzi plazmatickými hladinami a klinickou účinnosťou alebo znášanlivosťou nie sú jednoznačné, monitorovanie hladín karbamazepínu v plazme môže byť užitočné v nasledujúcich situáciách: prudké zvýšenie frekvencie epileptických záchvatov a overenie si kompliancie pacienta, v gravidite, pri liečbe detí a dospievajúcich, pri podozrení na poruchy absorpcie, pri podozrení na toxicitu, keď sa podáva viac ako jeden liek (pozri časť 4.5).

Náhle vysadenie Tegretolu môže vyvolať epileptické záchvaty, liečba karbamazepínom musí byť preto ukončená postupne počas šiestich mesiacov. Ak sa liečba Tegretolom musí náhle prerušiť u pacienta s epilepsiou, nastavenie pacienta na iné antiepileptikum sa má vykonať pod clonou vhodného lieku.

Súčasné podávanie inhibítorov CYP3A4 alebo inhibítorov epoxidhydrolázy spolu s karbamazepínom môže spôsobiť nežiaduce reakcie (zvýšenie plazmatických koncentrácií karbamazepínu alebo karbamazepín-10,11-epoxidu). Dávku Tegretolu je potrebné náležite upraviť a/alebo sledovať plazmatické koncentrácie.

Súčasné podávanie induktorov CYP3A4 spolu s karbamazepínom môže znížiť jeho koncentráciu v plazme a terapeutický účinok, vysadenie induktora CYP3A4 môže naopak zvýšiť koncentrácie karbamazepínu v plazme. Dávku Tegretolu preto môže byť potrebné upraviť.

Karbamazepín je účinný induktor CYP3A4 a iných enzýmových systémov fázy I a fázy II v pečeni, preto môže pri súčasnom podávaní znižovať plazmatické koncentrácie liečiv metabolizovaných predovšetkým CYP3A4 indukciou ich metabolizmu (pozri časť 4.5).

Pacientky v reprodukčnom veku musia byť upozornené, že súčasné používanie karbamazepínu spolu s hormonálnymi kontraceptívami môže spôsobiť ich neúčinnosť (pozri časť 4.5 a 4.6). Pri liečbe Tegretolom sa odporúča použitie nehormonálnej metódy antikoncepcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Cytochróm P-450 3A4 (CYP3A4) je najdôležitejší enzým, ktorý katalyzuje tvorbu aktívneho metabolitu karbamazepín-10,11-epoxidu. Súčasné podávanie s inhibítormi CYP3A4 môže mať za následok zvýšenie koncentrácie karbamazepínu v plazme, čo môže vyvolať nežiaduce reakcie.

Súčasné podávanie s induktormi CYP3A4 môže zrýchliť metabolizmus karbamazepínu a viesť k prípadnému poklesu hladiny karbamazepínu v sére a možnému zníženiu terapeutického účinku. Podobne môže vysadenie induktora CYP3A4 spomaliť metabolizmus karbamazepínu, čo vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií karbamazepínu.

Karbamazepín je účinný induktor CYP3A4 a iných enzýmových systémov fázy I a fázy II v pečeni, preto môže pri súčasnom podávaní znižovať plazmatické koncentrácie liečiv metabolizovaných predovšetkým CYP3A4 indukciou ich metabolizmu.

Humánna mikrozomálna epoxidhydroláza sa identifikovala ako enzým zodpovedný za tvorbu 10,11-transdiolového derivátu z karbamazepín-10,11-epoxidu. Súčasné podávanie inhibítorov humánnej mikrozomálnej epoxidhydrolázy môže mať za následok zvýšenie plazmatickej koncentrácie karbamazepín-10,11-epoxidu.

Použitie Tegretolu v kombinácii s inhibítormi MAO je kontraindikované. Liečba inhibítormi MAO sa má ukončiť najmenej 2 týždne pred podaním Tegretolu, prípadne aj dlhšie, ak to klinická situácia dovoľuje (pozri časť 4.3).

Pretože zvýšené koncentrácie karbamazepínu v plazme môžu viesť k nežiaducim reakciám (napr. závratom, ospalosti, ataxii, diplopii), je potrebné primerane upraviť dávkovanie Tegretolu a/alebo monitorovať koncentrácie v plazme, keď sa používa súčasne s látkami uvedenými ďalej: Analgetiká, antiflogistiká: dextropropoxyfén, ibuprofén.

Androgény: danazol.

Antibiotiká: makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín, troleandomycín, josamycín, klaritromycín, ciprofloxacín).

Antidepresíva: možno desipramín, fluoxetín, fluvoxamín, nefazodón, paroxetín, trazodón, viloxazín. Antiepileptiká: stiripentol, vigabatrín.

Antimykotiká: azoly (napr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). U pacientov liečených vorikonazolom alebo itrakonazolom sa odporúča použitie iného antiepileptika.

Antihistaminiká: loratadín, terfenadín.

Antipsychotiká: loxapín, olanzapín, kvetiapín.

Antituberkulotiká: izoniazid.

Antivirotiká: inhibítory proteázy na liečbu HIV (napr. ritonavir).

Inhibítory karboanhydrázy: acetazolamid.

Liečivá kardiovaskulárneho systému: diltiazem, verapamil.

Liečivá gastrointesti­nálneho traktu: možno cimetidín, omeprazol.

Myorelaxanciá: oxybutinín, dantrolén.

Antitrombotiká: tiklopidín.

Iné interakcie: grapefruitová šťava, nikotínamid (iba vo vysokých dávkach).

Pretože zvýšená koncentrácia karbamazepín-10,11-epoxidu môže mať za následok nežiaduce reakcie (napr. závraty, ospalosť, ataxia, diplopia), dávku Tegretolu je potrebné primerane upravovať a/alebo monitorovať plazmatické koncentrácie, keď sa používa súčasne s látkami uvedenými nižšie: Loxapín, kvetiapín, primidon, progabid, kyselina valproová, valnoktamid a valpromid.

Dávkovanie Tegretolu sa možno musí primerane upraviť, keď sa používa súčasne s látkami uvedenými ďalej:

Antiepileptiká: felbamát, metsuximid, oxkarbazepín, fenobarbital, fensuximid, fenytoín (aby sa predišlo intoxikácii fenytoínom a subterapeutickým koncentráciám karbamazepínu, odporúča sa pred pridaním karbamezepínu úprava plazmatickej koncentrácie fenytoínu na 13 mikrogramov/ml) a fosfenytoín, primidon a, hoci údaje sú čiastočne protirečivé, aj klonazepam.

Antineoplastiká: cisplatina alebo doxorubicín.

Antituberkulotiká: rifampicín.

Bronchodilatanciá a antiastmatiká: teofylín, aminofylín.

Dermatologiká: izotretinoín.

Iné interakcie: prípravky rastlinného pôvodu obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Karbamazepín môže znížiť plazmatické koncentrácie alebo zoslabiť, prípadne až potlačiť účinok niektorých liečiv. Dávkovanie nasledujúcich liečiv sa musí prispôsobiť klinickým požiadavkám: Analgetiká, antiflogistiká: buprenorfín, metadón, paracetamol (dlhodobé užívanie karbamazepínu a paracetamolu (acetaminofenu) môže byť spojené s hepatotoxicitou), fenazón, tramadol.

Antibiotiká: doxycyklín, rifabutín.

Antikoagulanciá: perorálne antikoagulanciá (warfarín, fenprokumon, dikumarol a acenokumarol).

Antidepresíva: bupropión, citalopram, mianserín, nefazodón, sertralín, trazodón, tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, amitriptylín, nortriptylín, klomipramín).

Antiemetiká: aprepitant.

Antiepileptiká: klobazam, klonazepam, etosuximid, felbamát, lamotrigín, oxkarbazepín, primidon, tiagabín, topiramát, kyselina valproová, zonisamid. Aby sa predišlo intoxikácii fenytoínom a subterapeutickým koncentráciám karbamazepínu, odporúča sa pred pridaním karbamezepínu úprava plazmatickej koncentrácie fenytoínu na 13 mikrogramov/ml. Sú k dispozícii zriedkavé hlásenia o zvýšení plazmatických hladín mefenytoínu.

Antimykotiká: itrakonazol, vorikonazol. U pacientov liečených vorikonazolom alebo itrakonazolom sa odporúča použitie iného antiepileptika.

Anthelmintiká: prazikvantel, albendazol.

Antineoplastiká: imatinib, cyklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

Antipsychotiká: klozapín, haloperidol a bromperidol, olanzapín, kvetiapín, risperidón, ziprasidón, aripiprazol, paliperidón.

Antivirotiká: inhibítory proteázy na liečbu HIV (napr. indinavir, ritonavir, sakvinavir).

Anxiolytiká: alprazolam, midazolam.

Bronchodilatanciá a antiastmatiká: teofylín.

Liečivá kardiovaskulárneho systému: blokátory kalciového kanála (dihydropyridínová skupina, napr. felodipín), digoxín, simvastatín, atorvastatín, lovastatín, cerivastatín, ivabradín.

Kontraceptíva: hormonálne kontraceptíva (je potrebné uvážiť alternatívne metódy antikoncepcie).

Kortikosteroidy: prednizolón, dexametazón.

Liečivá používane pri erektilnej dysfunkcii: tadalafil.

Imunosupresíva: cyklosporín, everolimus, takrolimus, sirolimus.

Hormóny štítnej žľazy: levotyroxín.

Iné liekové interakcie: lieky obsahujúce estrogény a/alebo gestagény.

Sú správy o zvýšení toxicity karbamazepínu pri súčasnom užívaní karbamazepínu a levetiracetamu.

Sú správy o zvýšení hepatotoxicity izoniazidu pri súčasnom užívaní karbamazepínu a izoniazidu.

Kombinované použitie karbamazepínu a lítia alebo metoklopramidu, prípadne karbamazepínu a neuroleptík (haloperidolu, tioridazínu) môže mať za následok zosilnenie neurologických nežiaducich reakcií (pri druhej uvedenej kombinácii dokonca aj pri „terapeutických plazmatických koncentráciách“).

Súčasná liečba Tegretolom a niektorými diuretikami (napr. hydrochloroti­azidom, furosemidom) môže viesť k symptomatickej hyponatriémii.

Karbamazepín môže antagonizovať účinky nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. pankurónia). Ich dávkovanie je možno potrebné zvýšiť a pacientov je potrebné starostlivo sledovať vzhľadom na rýchlejší ústup neuromuskulárnej blokády, než aký sa očakáva.

Karbamazepín môže, tak ako aj iné psychoaktívne liečivá, znižovať znášanlivosť alkoholu. Preto sa odporúča, aby pacient nepožíval alkoholické nápoje.

Karbamazepín môže kvôli interferencii zapríčiniť falošne pozitívne výsledky koncentrácie perfenazínu pri HPLC analýze.

Karbamazepín a 10,11-epoxid metabolit môžu zapríčiniť falošne pozitívne výsledky koncentrácie tricyklických antidepresív pri metóde imunoanalýzy využívajúcej fluorescenčnú polarizáciu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaJe známe, že deti matiek s epilepsiou sú viac náchylné na vývojové chyby vrátane malformácií. Hoci chýbajú jednoznačné dôkazy z kontrolovaných štúdií s karbamazepínom ako monoterapiou, v súvislosti s používaním Tegretolu sa zaznamenali vývojové chyby a malformácie vrátane spina bifida, ako aj iné vrodené anomálie, napr. kraniofaciálne chyby, kardiovaskulárne malformácie, hypospádie a anomálie postihujúce rôzne orgánové systémy. Na základe údajov z tehotenského registra v Severnej Amerike bola miera kongenitálnych malformácií definovaných ako štrukturálne abnormality chirurgického, medicínskeho alebo kozmetického významu diagnostikovaných do 12 týždňov po pôrode u matiek užívajúcich v prvom trimestri karbamazepín v monoterapii 3,0 % (95 % IS 2,1 až 4,2 %) a 1,1 % (95 % IS 0,35 až 2,5 %) u matiek neužívajúcich počas tehotenstva žiadne antiepileptiká (relatívne riziko 2,7, 95 % IS 1,1 až 7,0).

Vzhľadom na tieto údaje:

• Pri liečbe gravidných žien s epilepsiou sa má postupovať zvlášť opatrne,
• Ak ženy užívajúce Tegretol otehotnejú alebo plánujú otehotnieť, alebo ak sa problém začatia liečby Tegretolom vyskytne počas gravidity, očakávaný prínos lieku sa musí starostlivo zvážiť vzhľadom na možné riziká, predovšetkým v prvých troch mesiacoch gravidity.
• Ženám v plodnom veku samá Tegretol predpisovať ako monoterapia vždy, keď je to možné, pretože incidencia vrodených chýb u detí žien, ktoré sú liečené kombináciou antiepileptík, je vyššia ako u detí matiek, ktoré dostávali jednotlivé lieky ako monoterapiu. Riziko malformácií po expozícii karbamazepínu v rámci polyterapie sa líši v závislosti od typu použitých liekov a môže byť vyššie pri polyterapii zahŕňajúcej valproát.
• Majú sa podávať najnižšie účinné dávky a odporúča sa monitorovanie plazmatických koncentrácií. Pokiaľ je dosiahnutá kontrola záchvatov, plazmatické koncentrácie možno udržiavať na dolnej hranici terapeutických dávok v rozsahu 4 až 12 mikrogramov/ml. Údaje naznačujú, že riziko malformácii pri karbamazepíne môže byť závislé od dávky, t.j. pri dávke < 400 mg denne bola miera malformácii nižšia, ako pri vyšších dávkach karbamazepínu.
• Pacientky je potrebné upozorniť na možnosť zvýšeného rizika malformácií a má sa im umožniť antenatálny skríning.
• Účinná antiepileptická liečba sa počas gravidity nesmie prerušiť, pretože zhoršenie ochorenia poškodzuje matku aj plod.

Monitorovanie a prevencia

Je známe, že v gravidite sa vyskytuje nedostatok kyseliny listovej. Sú správy o zhoršení nedostatku kyseliny listovej antiepileptikami. Tento nedostatok môže prispievať k zvýšenej incidencii vrodených chýb u detí žien s epilepsiou, ktoré sa liečia. Preto sa odporúča suplementácia kyseliny listovej pred a počas gravidity.

Aby sa zabránilo poruchám koagulácie u detí žien s epilepsiou, odporúča sa tiež podávanie vitamínu K1 matkám v posledných týždňoch gravidity, ako aj novorodencom.

Niekoľko prípadov epileptických záchvatov a/alebo útlmu dýchania u novorodencov sa spájalo s užívaním Tegretolu a súčasne iných antikonvulzív matkami. V súvislosti s užívaním Tegretolu matkami sa u novorodencov zaznamenalo aj niekoľko prípadov vracania, hnačky a/alebo zníženého príjmu potravy. Tieto reakcie môžu predstavovať novorodenecký abstinenčný syndróm.

Pre enzýmovú indukciu môže Tegretol spôsobiť terapeutické zlyhanie perorálnych kontraceptív s obsahom estrogénu a/alebo progesterónu. Pri liečbe Tegretolom sa ženám v reprodukčnom odporúča použitie inej metódy antikoncepcie.

Karbamazepín prestupuje do materského mlieka (asi 25 až 60 % koncentrácií v plazme). Prínos dojčenia sa má zvážiť vzhľadom na malú možnosť nežiaducich účinkov u dojčaťa. Matky užívajúce Tegretol môžu dojčiť za predpokladu, že u dojčaťa sa sledujú prípadné nežiaduce reakcie (napr. výrazná ospalosť, alergické kožné reakcie). U novorodencov expononovaných karbamazepínu počas tehotenstva a/alebo dojčenia boli zaznamenané prípady cholestatickej hepatitídy. U dojčiat matiek liečených karbamazepínom sa musia starostlivo sledovať nežiaduce hepatobiliárne účinky.

Vyskytli sa veľmi zriedkavé hlásenia o zhoršenej fertilite mužov a/alebo poruchách spermatogenézy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť pacienta reagovať môžu zhoršiť záchvaty spôsobené jeho chorobou a nežiaduce reakcie, ako sú závraty, ospalosť, ataxia, diplopia, neostré a zahmlené videnie, hlásené pri užívaní Tegretolu, zvlášť na začiatku liečby alebo v súvislosti s úpravou dávkovania. Preto pacienti majú byť primerane opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinkyHlavne na začiatku liečby Tegretolom, alebo ak je začiatočná dávka príliš vysoká, alebo pri liečbe starších pacientov sa niektoré typy nežiaducich reakcií vyskytujú veľmi často alebo často, napr. nežiaduce reakcie CNS (závraty, bolesť hlavy, ataxia, ospalosť, únava, diplopia), gastrointestinálne poruchy (nauzea, vracanie) a alergické kožné reakcie.

Nežiaduce reakcie závislé od dávky zvyčajne ustúpia v priebehu niekoľkých dní buď spontánne, alebo po dočasnom znížení dávky. Vznik nežiaducich reakcií CNS môže byť prejavom relatívneho predávkovania alebo významného kolísania koncentrácií v plazme. V takýchto prípadoch sa odporúča monitorovať plazmatické koncentrácie.

Nežiaduce reakcie na liek z klinických skúšaní (tabuľka 1) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie na liek zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú rozdelené podľa konvencie CIOMS III do nasledujúcich skupín: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy imunitného systému

Poruchy endokrinného systému

Poruchy nervového systému

Veľmi zriedkavé: Opacity šošovky, konjunktivitída, zvýšenie vnútroočného tlaku.

Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy pečene a žlčových ciest

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi zriedkavé: Poruchy kostného metabolizmu (zníženie vápnika a 25-hydroxykalciferolu v plazme) vedúce k osteomaláci­i/osteoporóze, artralgia, myalgia, svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé: Tubulointersti­ciálna nefritída, zlyhanie obličiek, poruchy funkcie obličiek (napr. albuminúria, hematúria, oligúria a zvýšenie hladín dusíka močoviny v krvi/azotémia), retencia moču, časté močenie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: Sexuálne poruchy/erektilná dysfunkcia, abnormálna spermatogenéza (so zníženým počtom a/alebo pohyblivosťou spermií).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté: Únava

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek pochádzajú zo spontánnych hlásení a prípadov z literatúry na základe skúseností s Tegretolom po jeho uvedení na trh. Keďže uvedené reakcie sú hlásené na dobrovoľnej báze z populácie neurčitej veľkosti, nie je možné hodnoverne odhadnúť ich frekvenciu, ktorá sa preto uvádza ako neznáma. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov konvencie MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvádzané podľa klesajúcej závažnosti.

Reaktivácia infekcie humánneho herpesvírusu 6.

Zlyhanie kostnej drene.

Kolitída.

Útlm, zhoršenie pamäti.

Lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS).

Akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP), lišajníková keratóza, onychomadéza.

Zlomeniny.

Znížená hustota kostí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 PredávkovanieVyskytujúce sa príznaky a prejavy predávkovania zvyčajne postihujú centrálny nervový, kardiovaskulárny a respiračný systém a zahŕňajú nežiaduce reakcie uvedené v časti 4.8.

Útlm CNS: dezorientácia, poruchy vedomia, somnolencia, agitovanosť, halucinácie, kóma, neostré videnie, splývanie slov, dyzartria, nystagmus, ataxia, dyskinéza, spočiatku hyperreflexia, neskôr hyporeflexia, kŕče, psychomotorické poruchy, myoklónia, hypotermia, mydriáza.

Útlm dýchania, edém pľúc.

Tachykardia, hypotenzia, niekedy hypertenzia, poruchy srdcového vedenia s rozšírením komplexu QRS, synkopa spojená so zastavením srdca.

Vracanie, spomalené vyprázdňovanie žalúdka, znížená motilita čriev.

Zaznamenali sa prípady rabdomyolýzy spojenej s karbamazepínovou toxicitou.

Retencia moču, oligúria alebo anúria, retencia tekutiny, intoxikácia vodou následkom účinku karbamazepínu podobnému ako pri ADH.

Hyponatriémia, možná je metabolická acidóza a hyperglykémia, zvýšenie svalovej kreatínfosfokinázy.

Nie je špecifické antidotum.

O postupe liečby sa má spočiatku rozhodnúť na základe klinického stavu pacienta; je potrebná hospitalizácia. Stanovenie hladiny v plazme, aby sa potvrdila otrava karbamazepínom a zistila sa miera predávkovania.

Vyprázdnenie žalúdka, výplach žalúdka a podanie aktívneho uhlia. Spomalené vyprázdňovanie žalúdka môže mať za následok spomalenú absorpciu, ktorá vedie k relapsu počas zotavovania sa z intoxikácie. Podporná liečba na jednotke intenzívnej starostlivosti s monitorovaním činnosti srdca a starostlivým vyrovnávaním porúch rovnováhy elektrolytov.

Odporúčala sa hemoperfúzia cez aktívne uhlie.

Relaps a zhoršenie symptomatológie pre spomalenú absorpciu možno očakávať na 2. a 3. deň po predávkovaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptická, neurotropná a psychotropná látka, ATC kód: N03AF01.

Dibenzazepínový derivát.

Ako antiepileptikum má nasledujúce spektrum účinku: parciálne záchvaty (simplexné a komplexné) so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej; generalizované tonicko-klonické záchvaty, ako aj kombinácie týchto typov záchvatov.

V klinických štúdiách, v ktorých sa Tegretol podával ako monoterapia pacientom s epilepsiou, predovšetkým deťom a dospievajúcim, sa zaznamenali jeho psychotropné účinky vrátane pozitívneho ovplyvnenia symptómov úzkosti a depresie, ako aj zníženia podráždenosti a agresivity. Pokiaľ ide o kognitívne a psychomotorické výkony, v niektorých štúdiách boli hlásené nejednoznačné alebo negatívne účinky, ktoré záviseli aj od podaných dávok. V iných štúdiách sa pozoroval pozitívny účinok na pozornosť, kognitívne výkony/pamäť.

Ako neurotropná látka je Tegretol klinicky účinný pri celom rade neurologických ochorení, napr. zabraňuje paroxyzmálnym záchvatom bolesti pri idiopatickej a sekundárnej neuralgii trojklaného nervu; okrem toho sa používa na zmiernenie neurogénnej bolesti pri rôznych ochoreniach vrátane tabes dorsalis, poúrazovej parestézie a postherpetickej neuralgie; pri alkoholickom abstinenčnom syndróme zvyšuje znížený prah kŕčov a zmierňuje abstinenčné symptómy (napr. hyperexcitabilitu, tremor, neistotu pri chôdzi); pri diabetes insipidus centralis zmenšuje objem moču a zmierňuje pocit smädu.

Ako psychotropná látka preukázal Tegretol klinickú účinnosť pri afektívnych poruchách, t.j. ako liečba akútnej mánie, ako aj pri udržiavacej liečbe (manicko-depresívnych) bipolárnych afektívnych porúch, keď sa podával buď ako monoterapia, alebo v kombinácii s neuroleptikami, antidepresívami alebo lítiom, pri agitovaných schizoafektívnych poruchách a agitovanej mánii v kombinácii s inými neuroleptikami a pri rýchlo cyklujúcich epizódach.

Mechanizmus účinku karbamazepínu, liečiva Tegretolu, je len čiastočne vysvetlený. Karbamazepín stabilizuje nadmerne excitované nervové membrány, bráni opakovaným neuronálnym výbojom a obmedzuje šírenie excitačných impulzov na synapsách. Možno predpokladať, že bránenie opakovaným výbojom akčných potenciálov závislých od sodíka na depolarizovaných neurónoch prostredníctvom blokády sodíkových kanálov závislej od použitia a napätia môže byť jeho hlavným mechanizmom účinku.

Zatiaľ čo jeho antiepileptické účinky možno vysvetliť predovšetkým znížením uvoľňovania glutamátu a stabilizáciou membrán neurónov, tlmivý účinok na premenu dopamínu a noradrenalínu môže byť zodpovedný za antimanické vlastnosti karbamazepínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnostiKarbamazepín sa z tabliet absorbuje takmer úplne, ale pomerne pomaly. Pokiaľ ide o absorbované množstvo liečiva, nie je medzi perorálnymi liekovými formami klinicky významný rozdiel. Po jednorazovej perorálnej dávke 400 mg karbamazepínu (tablety) je priemerná maximálna koncentrácia nezmeneného karbamazepínu v plazme približne 4,5 p,g/ml.

Pri jednorazovom a opakovanom podávaní CR tabliet je maximálna koncentrácia liečiva v plazme asi o 25 % nižšia ako pri konvenčných tabletách; maximá sa dosahujú v priebehu 24 hodín. Pri CR tabletách je v rovnovážnom stave štatisticky významne znížený index fluktuácie, ale nie je významne znížená Cmin. Kolísanie plazmatických koncentrácií pri dávkovaní dvakrát denne je malé. Biologická dostupnosť z tabliet Tegretol CR je asi o 15 % nižšia ako biologická dostupnosť z ostatných perorálnych liekových foriem.

Rovnovážne plazmatické koncentrácie karbamazepínu sa dosiahnu za 1 až 2 týždne, čo závisí individuálne od autoindukcie karbamazepínom a heteroindukcie inými liečivami indukujúcimi enzýmy, ako aj od stavu pred liečbou, dávkovania a trvania liečby.

Rovnovážne plazmatické koncentrácie karbamazepínu, ktoré sa považujú za „terapeutické rozmedzie“, sa medzi jednotlivcami značne líšia: u väčšiny pacientov sa zaznamenalo rozmedzie 4 až 12 pg/ml, čo zodpovedá 17 až 50 pmol/l. Koncentrácie karbamazepín-10,11-epoxidu (farmakologicky aktívneho metabolitu): asi 30 % hladín karbamazepínu.

Jedlo nemá významný vplyv na rýchlosť a rozsah absorpcie, a to bez ohľadu na liekovú formu Tegretolu.

Ak sa predpokladá úplná absorpcia karbamazepínu, zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 0,8 až 1,9 l/kg.

Karbamazepín prechádza cez placentárnu bariéru.

Na bielkoviny séra sa viaže 70 až 80 % karbamazepínu. Koncentrácia nezmenenej látky v mozgovomiechovom moku a slinách zodpovedá podielu v plazme, ktorý nie je viazaný na bielkoviny (20 až 30 %). Zistilo sa, že koncentrácie v materskom mlieku sa rovnajú 25 až 60 % zodpovedajúcich hladín v plazme.

Karbamazepín sa metabolizuje v pečeni, kde najvýznamnejšia je epoxidová dráha biotransformácie, ktorou vznikajú ako hlavné metabolity 10,11-transdiolový derivát a jeho glukuronid. Cytochróm P-450 3A4 sa identifikoval ako najdôležitejšia izoforma, ktorá je zodpovedná za vznik farmakologicky aktívneho karbamazepín-10,11-epoxidu z karbamazepínu. Humánna mikrozomálna epoxidhydroláza sa identifikovala ako enzým zodpovedný za tvorbu 10,11-transdiolového derivátu z karbamazepín-10,11-epoxidu.

9-hydroxymetyl-10-karbamoylakridan je vedľajší metabolit, ktorý súvisí s touto dráhou. Po jednorazovom perorálnom podaní karbamazepínu sa asi 30 % dávky objaví v moči ako konečné produkty epoxidovej dráhy. Ďalšie dôležité biotransformačné dráhy karbamazepínu vedú k vzniku rôznych monohydroxylovaných zlúčenín, ako aj N-glukuronidu karbamazepínu vyprodukovaného UGT2B7.

Polčas eliminácie nezmeneného karbamazepínu po jednorazovej perorálnej dávke je priemerne asi 36 hodín, zatiaľ čo po opakovanom podávaní je to v závislosti od trvania liečby priemerne len 16 až 24 hodín (autoindukcia monooxygenázového enzýmového systému v pečeni). U pacientov, ktorí súčasne dostávajú iné lieky indukujúce pečeňové enzýmy (napr. fenytoín, fenobarbital), sa zistili priemerné hodnoty polčasu 9 až 10 hodín.

Priemerný polčas eliminácie 10,11-epoxidového metabolitu z plazmy po jednorazových perorálnych dávkach samotného epoxidu je asi 6 hodín.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 400 mg karbamazepínu sa 72 % vylúči močom a 28 % stolicou. V moči sa asi 2 % dávky nachádzajú ako nezmenená látka a asi 1 % ako farmakologicky aktívny 10,11-epoxidový metabolit.

Pre zvýšenú elimináciu karbamazepínu môžu deti potrebovať vyššie dávky karbamazepínu (v mg/kg) ako dospelí.

Nie sú dôkazy o zmenenej farmakokinetike karbamazepínu u starších pacientov v porovnaní s mladými dospelými.

Nie sú dostupné údaje o farmakokinetike karbamazepínu u pacientov so zhoršenou funkciou pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Pre nedostatočné štúdie na zvieratách však nemožno u ľudí vylúčiť teratogénny účinok karbamazepínu.

U potkanov, ktorým sa podával karbamazepín počas 2 rokov, bol u samičiek zvýšený výskyt hepatocelulárnych tumorov a benígnych tumorov semenníkov u samcov. Významnosť týchto zistení pre použitie karbamazepínu u ľudí zatiaľ nebola potvrdená.

Výsledky štandardných štúdií mutagenity na baktériách a cicavcoch nepreukázali genotoxické vlastnosti karbamazepínu.

Hromadné údaje z rôznych štúdií u myší, potkanov a zajacov naznačujú, že karbamazepín má žiadny alebo len malý teratogénny potenciál pri dávkach relevantných pre ľudí. Štúdie na zvieratách však boli nedostatočné pre vylúčenie teratogénneho účinku karbamazepínu u ľudí. V reprodukčnej štúdii u potkanov bolo u dojčených mláďat preukázané zníženie prírastku hmotnosti pri dávkach podaných matkám 192 mg/kg/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro: bezvodý koloidný oxid kremičitý, etylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, metakrylátový kopolymér, typ ED, magnéziumstearát, sodná soľ karboxymetylce­lulózy, talok. Obalová vrstva: hydroxypropyl­metylcelulózu, hydrogénricín­makrogol 2000, červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVC/PCTFE alebo PVC/PE/PVDC a lakovaná Al fólia, škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

CR tablety 200 mg: 50 tabliet

CR tablety 400 mg: 30 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

6.7 Informácia pre zdravotníckych pracovníkov

Ak sa má vykonať test na prítomnosť alely HLA-B*1502, odporúča sa použiť „HLA-B*1502 genotyping“ s vysokou rozlišovacou schopnosťou. Test je pozitívny, ak sa zistí jedna alebo dve alely HLA-B*1502, a negatívny, ak sa nezistia žiadne alely HLA-B*1502. Podobne, ak sa má vykonať test na prítomnosť alely HLA-A*3101, odporúča sa použiť „HLA-A*3101 genotyping“ s vysokou rozlišovacou schopnosťou. Test je pozitívny, ak sa zistí jedna alebo dve alely HLA-A*3101, a negatívny, ak sa nezistia žiadne alely HLA-A*3101.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Slovakia s.r.o.

Žižkova 22B

811 02 Bratislava

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0194/88-C/S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. november 1988

Dátum posledného predĺženia registrácie: 09. február 2007