Teldipin 40 mg/10 mg tablety - súhrnné informácie

Teldipin 40 mg/5 mg tablety

Teldipin 40 mg/10 mg tablety

Teldipin 80 mg/5 mg tablety

Teldipin 80 mg/10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Teldipin 40 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbe­silát).

Teldipin 40 mg/10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbe­silát).

Teldipin 80 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 5 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbe­silát).

Teldipin 80 mg/10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 10 mg amlodipínu (ako amlodipíniumbe­silát).

Pomocné látky so známym účinkom:

Teldipin 40 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 57 mg laktózy (ako monohydrát laktózy) a 146,54 mg sorbitolu.

Teldipin 40 mg/10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 57 mg laktózy (ako monohydrát laktózy) a 146,54 mg sorbitolu.

Teldipin 80 mg/5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 114 mg laktózy (ako monohydrát laktózy) a 293,08 mg sorbitolu.

Teldipin 80 mg/10 mg tablety

Každá tableta obsahuje 114 mg laktózy (ako monohydrát laktózy) a 293,08 mg sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Teldipin 40 mg/5 mg: Oválne mierne bikonvexné dvojvrstvové tablety. Jedna strana tablety je hnedožltá, mramorovaná. Druhá strana tablety je biela alebo takmer biela s vyrytou značkou K3.

Rozmery tablety sú 16 mm x 8,5 mm.

Teldipin 40 mg/10 mg: Oválne mierne bikonvexné dvojvrstvové tablety. Jedna strana tablety je hnedožltá, mramorovaná. Druhá strana tablety je biela alebo takmer biela s vyrytou značkou K2.

Rozmery tablety sú 16 mm x 8,5 mm.

Teldipin 80 mg/5 mg: Oválne mierne bikonvexné dvojvrstvové tablety. Jedna strana tablety je hnedožltá, mramorovaná. Druhá strana tablety je biela alebo takmer biela.

Rozmery tablety sú 18 mm x 9 mm.

Teldipin 80 mg/10 mg: Oválne mierne bikonvexné dvojvrstvové tablety. Jedna strana tablety je hnedožltá, mramorovaná. Druhá strana tablety je biela alebo takmer biela s vyrytou značkou K1.

Rozmery tablety sú 18 mm x 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Teldipin je indikovaný ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie pacientom, ktorých krvný tlak je dostatočne kontrolovaný telmisartanom a amlodipínom podávanými súbežne v rovnakých dávkach ako sú v kombinácii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Teldipinu je 1 tableta denne.

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná na začiatočnú liečbu.

Pred zmenou liečby na Teldipin majú byť pacienti kontrolovaní stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívanými v rovnakom čase. Dávka Teldipinu má byť určená na základe dávok jednotlivých zložiek kombinácie užívaných v čase zmeny liečby.

Maximálna denná dávka amlodipínu je 10 mg a maximálna denná dávka telmisartanu je 80.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania, ale pri zvyšovaní dávky je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s hemodialýzou sú k dispozícii obmedzené skúsenosti. Pri užívaní Teldipinu sa odporúča zvýšená opatrnosť, pretože amlodipín ani telmisartan nie sú dialyzovateľné.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Teldipin je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene neboli stanovené odporúčania pre dávkovanie, a preto sa má Teldipin podávať s opatrnosťou. Dávkovanie telmisartanu u týchto pacientov nemá prekročiť 40 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť telmisartanu/am­lodipínu u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Teldipin sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Teldipin sa odporúča užívať s dostatočným množstvom tekutiny.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Obštrukčné poruchy žlčových ciest.

• – Ťažká porucha funkcie pečene.

• – Závažná hypotenzia.

• – Šok (vrátane kardiogénneho šoku).

• – Obštrukcia výtokovej časti ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy).

• – Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

• – Súbežné užívanie Teldipinu s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Gravidita

Antagonisty receptora angiotenzínu II (AIIRA) sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu, majú prejsť na inú antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita potvrdí, liečba antagonistami receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Porucha funkcie pečene

Teldipin sa nemá podávať pacientom s cholestázou, obštrukčnými žlčovými poruchami alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3), pretože telmisartan sa prevažne vylučuje žlčou. U týchto pacientov možno očakávať znížený hepatálny klírens telmisartanu.

Polčas amlodipínu je predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie u pacientov s poruchou funkcie pečene; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené.

Teldipin sa má preto používať len s opatrnosťou u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

Renovaskulárna hypertenzia

U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí sa liečia liekmi pôsobiacimi na systém renín-angiotenzín-aldosterón, je zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie.

Porucha funkcie obličiek a transplantácia obličky

Ak sa telmisartan/am­lodipín používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné sledovanie hladín sérového draslíka a kreatinínu. Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním telmisartanu/am­lodipínu pacientom s nedávnou transplantáciou obličky. Amlodipín a telmisartan nie sú dialyzovateľné.

Intravaskulárna hypovolémia

U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka napr. následkom silnej diuretickej liečby, diétnym obmedzením soli, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Tieto stavy sa musia pred podávaním telmisartanu/am­lodipínu upraviť. Objemová a/alebo sodíková deplécia sa má upraviť ešte pred podávaním telmisartanu/am­lodipínu.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne monitorovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Iné stavy spojené so stimuláciou systému renín-angiotenzm-aldosterón

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od činnosti systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhávaním srdca alebo s existujúcou chorobou obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa liečba liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém, ako telmisartan, spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličky (pozri časť 4.8).

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín. Použitie telmisartanu sa preto neodporúča.

Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných vazodilatanciách, osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.

Srdcové zlyhávanie

Pacienti so srdcovým zlyhávaním majú byť liečení s opatrnosťou. V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhávaním (III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Diabetickí pacienti liečení inzulínom alebo antidiabetikami

U týchto pacientov sa pri liečbe telmisartanom môže objaviť hypoglykémia. Preto sa má u týchto pacientov zvážiť sledovanie glukózy v krvi; môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo antidiabetík, ak je to indikované.

Hyperkaliémia

Užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, môže spôsobiť hyperkaliémiu.

Hyperkaliémia môže byť smrteľná u starších pacientov, u pacientov s renálnou insuficienciou, u diabetikov, u pacientov liečených súbežne inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka a/alebo u pacientov s pridruženými udalosťami.

Pred zvážením súbežného použitia liekov, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón, sa má zhodnotiť pomer prínosu a rizika.

Najdôležitejšie rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie, ktoré treba zvážiť sú:

• – Diabetes mellitus, porucha funkcie obličiek, vek (>70 rokov).

• – Kombinácia s jedným alebo viacerými liekmi, ktoré ovplyvňujú systém renín-angiotenzín-aldosterón a/alebo s doplnkami draslíka. Lieky alebo terapeutické skupiny liekov, ktoré môžu vyvolať hyperkaliémiu, sú náhrady soli s obsahom draslíka, draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptorov angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové lieky (NSA, vrátane selektívnych COX-2 inhibítorov), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim.

• – Pridružené udalosti, hlavne dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza, zhoršovanie obličkových funkcií, náhle zhoršenie stavu obličiek (napr. infekčné ochorenie), odumieranie buniek (napr. akútna končatinová ischémia, rabdomyolýza, rozsiahla trauma).

U rizikových pacientov sa odporúča intenzívne sledovanie hladín draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Etnické rozdiely

Ako sa pozorovalo pri inhibítoroch ACE, telmisartan a iné antagonisty receptorov angiotenzínu II, sú zjavne menej účinné v znižovaní krvného tlaku u ľudí čiernej pleti ako u ostatných, pravdepodobne pre vyšší výskyt nízkorenínových stavov u čiernej populácie s hypertenziou.

Iné

Ako pri iných antihypertenzívach, nadmerná redukcia tlaku krvi u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemický m kardiovaskulárnym ochorením môže viesť k infarktu myokardu alebo mozgovej príhode.

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené.

Zvyšovanie dávky sa má u starších ľudí vykonávať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Laktóza

Teldipin obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Sorbitol

Teldipin obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s telmisartanom

Digoxín

Ak sa telmisartan súbežne podával s digoxínom, pozoroval sa medián zvýšenia maximálnej plazmatickej koncentrácie (49 %) a minimálnej koncentrácie (20 %) digoxínu. Pri začatí liečby, úprave dávkovania a ukončení liečby telmisartanom monitorujte hladiny digoxínu, aby sa udržali v terapeutickom rozsahu.

Tak ako iné lieky účinkujúce na systém renín-angiotenzín-aldosterón, telmisartan môže vyvolať hyperkaliémiu (pozri časť 4.4). Riziko sa môže zvýšiť v prípade liečby kombináciou s inými liekmi, ktoré tiež môžu vyvolať hyperkaliémiu: náhrady soli s obsahom draslíka, draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptorov angiotenzínu II, nesteroidné protizápalové lieky (NSA, vrátane selektívnych COX-2 inhibítorov), heparín, imunosupresíva (cyklosporín alebo takrolimus) a trimetoprim.

Výskyt hyperkaliémie závisí od pridružených rizikových faktorov. Riziko sa zvyšuje v prípade vyššie uvedených liečebných kombinácií. Riziko je obzvlášť vysoké pri kombinácii s draslík šetriacimi diuretikami a pri kombinácii s náhradami solí s obsahom draslíka. Napríklad kombinácia s ACE inhibítormi alebo NSA predstavuje nižšie riziko za predpokladu prísneho dodržania odporúčaní pre používanie.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča

Draslík šetriace diuretiká a doplnky draslíka

Antagonisty receptorov angiotenzínu II, ako je telmisartan, zmierňujú straty draslíka spôsobené diuretikami. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu sérového draslíka. Ak je súbežné použitie týchto liečiv indikované pri dokázanej hypokaliémii, majú sa užívať veľmi opatrne a majú sa pravidelne monitorovať sérové hladiny draslíka.

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu a s antagonistami receptorov angiotenzínu II, vrátane telmisartanu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a toxicita. Ak sa ukáže nevyhnutnosť použitia takejto kombinácie, odporúča sa dôkladné monitorovanie hladín lítia v sére.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje opatrnosť

Nesteroidné protizápalové lieky

NSA (t.j. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSA) môžu znížiť antihypertenzívny účinok antagonistov receptorov angiotenzínu II. U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek), súbežné podávanie antagonistov receptorov angiotenzínu II a liečiv inhibujúcich cyklooxygenázu, môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Preto sa má táto kombinácia podávať veľmi opatrne, obzvlášť u starších ľudí. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začatí súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.

V jednej štúdii súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu viedlo k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0–24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy.

Diuretiká (tiazidové alebo slučkové diuretiká)

Predchádzajúca liečba s vysokými dávkami diuretík, ako je furosemid (slučkové diuretikum) a hydrochlorotiazid (tiazidové diuretikum), môže viesť k hypovolémii a riziku hypotenzie pri začatí liečby telmisartanom.

Pri súbežnom používaní treba vziať do úvahy

Iné antihypertenzíva

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Na základe farmakologických vlastností možno očakávať, že hypotenzný účinok všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu môžu zosilniť nasledujúce lieky: baklofén, amifostín. Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zhoršená alkoholom, barbiturátmi, narkotikami alebo antidepresívami.

Kortikosteroidy (systémové užívanie) Zníženie antihypertenzného účinku.

Interakcie súvisiace s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

CYP3A4 inhibítory

Súbežné používanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými CYP3A4 inhibítormi (inhibítory proteáz, azolové antimykotiká, makrolidy, ako erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže spôsobiť výrazné zvýšenie expozície amlodipínu, ktoré vedie k zvýšenému riziku hypotenzie. Klinický význam týchto farmakokinetických (FK) zmien môže byť výraznejší u starších ľudí. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

Klaritromycín

Klaritromycín je inhibítorom CYP3A4. Hrozí zvýšené riziko hypotenzie u pacientov užívajúcich klaritromycín s amlodipínom. Ak je amlodipín podávaný súbežne s klaritromycínom, odporúča sa dôsledné sledovanie pacientov.

CYP3A4 induktory

Nie sú dostupné žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné užívanie s CYP3A4 induktormi (napr. rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže znížiť plazmatické koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má spolu s induktormi CYP3A4 používať opatrne.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo s grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože môže u niektorých pacientov zvýšiť biologickú dostupnosť, ktorá má za následok zosilnenie účinkov znižujúcich tlak krvi.

Dantrolén (infúzia)

U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie vyhýbali súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Takrolimus

Existuje riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ak sa podáva s amlodipínom, ale farmakokinetika tejto interakcie nie je úplne objasnená. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, pri podávaní amlodipínu pacientovi liečeného takrolimom je potrebné sledovať hladiny takrolimu v krvi av prípade potreby upraviť dávky takrolimu.

Cyklosporín

S cyklosporínom a amlodipínom sa nevykovali žiadne liekové interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov ani v inej populácii s výnimkou pacientov po transplantácii obličky, kedy sa pozorovali premenlivé zvýšenia minimálnej koncentrácie (priemer 0 % – 40 %) cyklosporínu. U pacientov s transplantáciou obličky, ktorí užívajú amlodipín, sa má zvážiť sledovanie hladín cyklosporínu, a ak je to nevyhnutné, majú sa vykonať zníženia dávky cyklosporínu.

Simvastatín

Súbežné podávanie viacnásobných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu viedlo k 77 % zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. U pacientov užívajúcich amlodipín je dávka simvastatínu obmedzená na 20 mg denne.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Teldipin sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časti 4.4).

Teldipin je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity z dôvodu obsahu telmisartanu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Telmisartan

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní telmisartanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú preukazné, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku antagonistov receptorov angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptorov angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu, majú prejsť na inú antihypertenzívnu liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa gravidita potvrdí, liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Expozícia liečbe antagonistami receptorov angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhávanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).

Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinku antagonistov receptorov angiotenzínu II, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali antagonisty receptorov angiotenzínu II, sa majú starostlivo sledovať z dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Amlodipín

Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Keďže nie sú dostupné žiadne informácie ohľadom používania amlodipínu a/alebo telmisartanu počas dojčenia, Teldipin sa neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným profilom bezpečnosti počas dojčenia, najmä počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Fertilita

Telmisartan

V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu na fertilitu samcov a samíc.

Amlodipín

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli pozorované vedľajšie účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Teldipin má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že sa pri užívaní antihypertenzív, ako je Teldipin, môže príležitostne objaviť závrat alebo ospalosť.

Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nevoľnosťou, schopnosť reagovať môže byť narušená. Preto sa odporúča opatrnosť najmä na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Telmisartan

Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú anafylaktickú reakciu a angioedém, ktoré sa môžu vyskytovať zriedkavo ((>1/10 000 až <1/1000), a akútne zlyhanie obličiek.

Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených s telmisartanom bol zvyčajne porovnateľný s placebom (41,4 % verzus 43,9 %) v kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s hypertenziou. Výskyt nežiaducich reakcií nebol závislý od dávky a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov. Bezpečnostný profil telmisartanu u pacientov liečených na zníženie kardiovaskulárnej morbidity bol zhodný s tým, ktorý sa získal u pacientov s hypertenziou.

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie boli zozbierané z kontrolovaných klinických skúšaní s pacientmi liečenými na hypertenziu a z post-marketingových hlásení. Zoznam tiež zohľadňuje závažné nežiaduce reakcie a nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby, ktoré sa hlásili v troch dlhodobých klinických skúšaniach, ktoré zahŕňali 21 642 pacientov liečených telmisartanom na zníženie kardiovaskulárnej morbidity počas šiestich rokov.

Amlodipín

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby sú somnolencia, závrat, bolesť hlavy, palpitácie, návaly horúčavy, bolesť brucha, nauzea, opuch členkov, opuch a únava.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa názvov frekvencie s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

1, 2, 3, 4: pre ďalší popis, prosím, pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“. *najčastejšie v súvislosti s cholestázou

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Sepsa

V klinickom skúšaní ProFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré v súčasnosti nie sú známe (pozri časť 5.1).

Hypotenzia

Táto nežiaduca reakcia sa hlásila ako častá u pacientov s kontrolovaným krvným tlakom, ktorí sa liečili telmisartanom pridaným nad rámec ku štandardnej liečbe na zníženie kardiovaskulárnej morbidity.

Abnormálna funkcia pečene/porucha pečene

Väčšina prípadov abnormálnej funkcie pečene/poruchy pečene na základe skúseností po uvedení lieku na trh sa vyskytla u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u japonských pacientov.

Intersticiálne ochorenie pľúc

V časovej súvislosti s užívaním telmisartanu sa z údajov získaných po uvedení lieku na trh zaznamenali prípady intersticiálneho ochorenia pľúc. Avšak, kauzálny vzťah nebol stanovený.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov týkajúcich sa predávkovania u ľudí.

Príznaky

Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom boli hypotenzia a tachykardia; taktiež sa zaznamenali bradykardia, závraty, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek.

Dostupné údaje naznačujú, že výrazné predávkovanie môže viesť k nadmernej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia vyúsťujúca až do šoku s fatálnym koncom.

Liečba

Pacient musí byť starostlivo monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času, ktorý uplynul od predávkovania a od závažnosti príznakov. Navrhované opatrenia zahŕňajú navodenie vracania a/alebo výplach žalúdka. Pri liečbe predávkovania oboma zložkami, telmisartanom aj amlodipínom, môže byť užitočné aj aktívne uhlie. Často sa majú sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy na chrbte so zdvihnutými končatinami a majú sa mu urýchlene podať náhrady soli a objemu.

Podanie vazokonstrikčnej látky môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že neexistuje žiadna kontraindikácia jej použitia. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála môže byť prospešné intravenózne podanie kalciumglukonátu.

Keďže je amlodipín silno viazaný na proteíny, dialýza pravdepodobne nebude prospešná. Taktiež ani telmisartan sa nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09DB04.

Telmisartan

Mechanizmus účinku

Telmisartan je perorálne aktívny a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (typ AT1).

Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Telmisartan nejaví žiadnu parciálnu agonistickú aktivitu na AT1 receptore. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2 a iným menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom. Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý taktiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva, že sa zosilnia bradykinínom sprostredkované nežiaduce účinky.

U ľudí 80 mg dávka telmisartanu takmer úplne inhibuje angiotenzínom II vyvolané zvýšenie tlaku krvi. Inhibičný účinok je zachovaný v priebehu 24 hodín a je merateľný až do 48 hodín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Liečba esenciálnej hypertenzie

Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálne zníženie tlaku krvi sa zvyčajne dosiahne za 4 až 8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby.

Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú pomery najnižšej a najvyššej koncentrácie, ktoré sú trvalo nad 80 % po dávkach 40 a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.

Je zrejmý vzťah dávky k času návratu na východiskovú hodnotu systolického tlaku krvi (STK). Z tohto hľadiska sú údaje týkajúce sa diastolického tlaku krvi (DTK) rozporné.

U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický tlak krvi bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Prínos diuretického a natriuretického účinku lieku k jeho hypotenznému pôsobeniu je stále potrebné definovať. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (bola preukázaná v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlorotiazidom a lizinoprilom).

Po náhlom prerušení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou v priebehu niekoľkých dní bez prejavov „rebound efektu“ hypertenzie.

Výskyt suchého kašľa bol signifikantne nižší u pacientov liečených telmisartanom ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúšaniach priamo porovnávajúcich tieto dve antihypertenzívne liečby.

Kardiovaskulárna prevencia

ONTARGET štúdia (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinácie telmisartanu s ramiprilom na kardiovaskulárne ukazovatele u 25 620 pacientov vo veku 55 rokov alebo starších s anamnézou ochorenia koronárnych artérií, mozgovej príhody, TIA (tranzitórneho ischemického ataku), periférneho arteriálneho ochorenia alebo diabetu mellitus 2. typu sprevádzaného prejavmi poškodenia cieľových orgánov (t.j. retinopatia, hypertrofia ľavej komory, makro- alebo mikroalbuminúria), čo je populácia pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom.

Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch nasledovných liečebných skupín: telmisartan 80 mg (n=8 542), ramipril 10 mg (n=8 576) alebo kombinácia telmisartanu 80 mg s ramiprilom 10 mg (n=8 502) a následne boli sledovaní priemerne počas obdobia 4,5 roka.

Telmisartan preukázal podobnú účinnosť ako ramipril pri znižovaní primárnych kompozitných cieľových ukazovateľov kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhania. Incidencia primárnych ukazovateľov bola podobná v skupine pacientov liečených telmisartanom (16,7 %) a ramiprilom (16,5 %). Pomer rizika telmisartanu v porovnaní s ramiprilom bol 1,01 (97,5 % CI 0,931,10; p (non-inferiority) =0,0019 pri hranici 1,13). Miera mortality zo všetkých príčin bola 11,6 % a 11,8 % medzi pacientmi liečenými telmisartanom a ramiprilom, v uvedenom poradí.

Pri telmisartane bola zistená podobná účinnosť ako pri ramiprile v predšpecifi­kovaných sekundárnych cieľových ukazovateľoch kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody [0,99 (97,5 % CI 0,90–1,08), p (non-inferiority) =0,0004], v primárnych cieľových ukazovateľoch referenčnej štúdie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), ktorá predtým skúmala účinok ramiprilu v porovnaní s placebom.

V TRANSCEND štúdii sa randomizovali ACE-I intolerantní pacienti na základe podobných vstupných kritérií ako v ONTARGET štúdii do skupiny telmisartan 80 mg (n=2 954) alebo placebo (n=2 972), oba pridané nad rámec ku štandardnej liečbe. Priemerné trvanie pokračujúceho sledovania bolo 4 roky a 8 mesiacov. Nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v incidencii primárnych kompozitných cieľových ukazovateľov (kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody alebo hospitalizácie z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhania [15,7 % v skupine s telmisartanom a 17,0 % v skupine s placebom s pomerom rizika 0,92 (95 % CI 0,81–1,05, p=0,22)]. Zistil sa prínos telmisartanu v porovnaní s placebom v predšpecifi­kovaných sekundárnych kompozitných cieľových ukazovateľoch kardiovaskulárnej smrti, nefatálnom infarkte myokardu a nefatálnej mozgovej príhode [0,87 (95 % CI 0,76–1,00; p=0,048)]. Nezistil sa žiadny prínos v kardiovaskulárnej mortalite (pomer rizika 1,03; 95% CI 0,85–1,24).

Kašeľ a angioedém sa zaznamenali menej často u pacientov liečených telmisartanom než u pacientov liečených ramiprilom, zatiaľ čo hypotenzia sa častejšie zaznamenala pri telmisartane.

Kombináciou telmisartanu s ramiprilom sa nepridal žiadny ďalší benefit prevyšujúci ramipril alebo telmisartan samotný. Kardiovaskulárna mortalita a mortalita zo všetkých príčin boli numericky vyššie pri kombinácii. Ďalej, v skupine s kombináciou bol signifikantne vyšší výskyt hyperkaliémie, renálneho zlyhania, hypotenzie a synkopy. Preto sa v tejto populácii pacientov použitie kombinácie telmisartanu s ramiprilom neodporúča.

V klinickom skúšaní PRoFESS („Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes“) s 50-ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % verzus 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s

používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré v súčasnosti nie sú známe.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Štúdia ONTARGET bola uskutočnená u pacientov s anamnézou kardiovaskulárneho alebo cerebrovaskulárneho ochorenia, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov.

Štúdia VA NEPHRON-D bola uskutočnená u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. V týchto štúdiách sa nepreukázal významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, ale v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Preto pacienti s diabetickou nefropatiou nesmú užívať súbežne inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Štúdia ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bola navrhnutá na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Štúdia bola predčasne ukončená pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyri­dínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris, nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

• 1. Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

• 2. Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

U pacientov s hypertenziou zabezpečuje dávkovanie jedenkrát denne klinicky signifikantné zníženie tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24-hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania tabliet nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Použitie u pacientov s koronárnou chorobou srdca (Coronary artery Disease, CAD)

Účinnosť amlodipínu v predchádzaní klinickým príhodám u pacientov s koronárnou chorobou srdca (CAD) sa hodnotila v nezávislej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 997 pacientmi; Porovnanie amlodipínu voči enalaprilu zamerané na zníženie výskytu trombózy (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Z týchto pacientov bolo počas 2 rokov 663 liečených amlodipínom v dávkach 5–10 mg, 673 pacientov bolo liečených enalaprilom v dávkach 10–20 mg a 655 pacientov dostávalo placebo, popri štandardnej liečbe statínmi, betablokátormi, diuretikami a kyselinou acetylsalicylovou.

Najdôležitejšie výsledky týkajúce sa účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky naznačujú, že pri liečbe amlodipínom bolo u pacientov s CAD zaznamenaných menej hospitalizácií z dôvodu angíny a revaskularizačných výkonov.

Tabuľka 1. Incidencia signifikantných klinických výsledkov pre CAMELOT

Skratky: CHF- kongestívne srdcové zlyhanie (congestive heart failure); IS- interval spoľahlivosti; IM-infarkt myokardu; TIA- tranzitórny ischemický atak.

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním

Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické skúšania s využitím záťažových testov u pacientov so srdcovým zlyhaním II.-IV. stupňa podľa NYHA preukázali, že amlodipín na základe posúdenia tolerancie záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie nespôsobuje klinické zhoršenie stavu.

Výsledky placebom kontrolovanej štúdie (PRAISE), v ktorej boli sledovaní pacienti so srdcovým zlyhaním III.-IV. stupňa podľa NYHA užívajúci digoxín, diuretikum a inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) ukázali, že podávanie amlodipínu nezvyšuje riziko mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

V pokračujúcej („follow-up“) placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE 2) s dlhodobým sledovaním pacientov so srdcovým zlyhaním III. a IV. stupňa podľa NYHA bez klinických príznakov a objektívneho nálezu svedčiaceho pre ischemickú chorobu, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, srdcových glykozidov a diuretík, nemal amlodipín účinok na celkovú kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej skupine bolo podávanie amlodipínu spojené s vyšším výskytom pľúcneho edému.

Liečba zameraná na prevenciu infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojito-zaslepená morbiditno-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5–10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10–40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5–25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (Coronary Heart Disease, CHD) vrátane prekonaného infarktu myokardu alebo mozgovej mŕtvice (>6 mesiacov pred zaradením do štúdie) alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol <35 mg/dl = 0,91 mmol/l (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), súčasné fajčenie cigariet (21,9 %).

Primárny cieľový ukazovateľ bol zložený z fatálne končiacej CHD alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom cieľovom ukazovateli nebol signifikantný rozdiel medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom: RR 0,98 95 % IS [0,90 – 1,07] p = 0,65. Spomedzi sekundárnych cieľových ukazovateľov bol výskyt srdcového zlyhania (zložka zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa) signifikantne vyšší v skupine s amlodipínom v porovnaní so skupinou s chlórtalidónom (10,2 % verzus 7,7 %, RR 1,38, 95% IS [1,25 – 1,52] p < 0,001. Avšak v mortalite z akejkoľvek príčiny nebol medzi liečbou amlodipínom a liečbou chlórtalidónom žiadny signifikantný rozdiel. RR 0,96 95 % IS [0,89–1,02] p = 0,20.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Telmisartan

Absorpcia

Telmisartan sa absorbuje rýchlo, hoci sa absorbované množstvo líši. Priemerná absolútna biologická dostupnosť telmisartanu je okolo 50 %. Keď sa telmisartan užíva s jedlom, redukcia plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUCn—v) telmisartanu sa mení od približne 6 % (40 mg dávka) do približne 19 % (160 mg dávka). Do 3 hodín po podaní telmisartanu sú plazmatické koncentrácie podobné, či bol podaný nalačno alebo s jedlom.

Linearita/neli­nearita

Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčinilo zníženie terapeutickej účinnosti. Medzi dávkami a plazmatickými hladinami nie je lineárny vzťah. Cmax a v menšej miere AUC sa pri dávkach nad 40 mg zvyšujú disproporčne.

Distribúcia

Telmisartan sa z veľkej časti viaže na plazmatické proteíny (>99,5 %), hlavne na albumín a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem (Vdss) pri priemernom rovnovážnom stave je približne 500 l.

Biotransformácia

Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na glukuronid základnej zlúčeniny. Konjugát nevykazuje žiadnu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia

Telmisartan je charakterizovaný farmakokinetikou biexponenciálneho rozkladu s terminálnym polčasom eliminácie >20 hodín. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a v menšej miere plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) sa zvyšuje s dávkou disproporčne. Nie je dôkaz klinicky významnej akumulácie telmisartanu, ak sa užíva v odporúčanej dáv­ke.

Plazmatické koncentrácie boli vyššie u žien ako u mužov bez významného vplyvu na účinnosť.

Po perorálnom (a intravenóznom) podaní sa telmisartan takmer výlučne vylučuje stolicou prevažne ako nezmenená zlúčenina. Kumulatívne vylučovanie močom je <1 % dávky. Celkový plazmatický klírens (Cltot) je vysoký (približne 1000 ml/min) v porovnaní s prietokom krvi v pečeni (okolo 1500 l/min).

Osobitné skupiny pacientov

Pohlavie

Pozorovali sa rozdiely v plazmatických koncentráciách medzi pohlaviami, Cmax a AUC boli približne 3– a 2-násobne vyššie, v uvedenom poradí, u žien v porovnaní s mužmi.

Starší ľudia

Farmakokinetika telmisartanu sa u pacientov mladších ako 65 rokov a starších pacientov nelíši.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovali dvojnásobné plazmatické koncentrácie. Avšak u pacientov s renálnou insuficienciou, ktorí sa podrobujú dialýze, sa pozorovali nižšie plazmatické koncentrácie. Telmisartan má u pacientov s renálnou insuficienciou pevnú väzbu na proteíny plazmy a nemôže sa odstrániť dialýzou. Polčas vylučovania sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nemení.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene ukázali zvýšenie absolútnej biologickej dostupnosti až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nemení.

Amlodipín

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické proteíny

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne za 6 – 12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaného na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Biotransformá­cia/eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je asi 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa podávania amlodipínu u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pacienti s pečeňovou nedostatočnosťou majú znížený klírens amlodipínu, ktorý má za následok predĺženie biologického polčasu a zväčšenie plochy pod krivkou (area under curve, AUC) približne o 40 – 60 %.

Starší ľudia

Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladších ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a eliminačný polčas u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním boli v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek v skúmanej skupine pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Telmisartan

V predklinických štúdiách bezpečnosti s normotenznými zvieratami dávky porovnateľné s klinickým terapeutickým rozsahom vyvolávali zníženie parametrov červených krviniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit), zmeny v renálnej hemodynamike (zvýšený dusík močoviny v krvi a kreatinín), ako aj zvýšenie sérového draslíka. U psov bola pozorovaná dilatácia obličkových kanálikov a atrofia. U potkanov a psov sa tiež zaznamenalo poškodenie žalúdočnej sliznice (erózia, vredy alebo zápal). Týmto farmakologicky sprostredkovaným nežiaducim účinkom, známym z predklinických štúdií s inhibítormi ACE a antagonistami receptora angiotenzínu II, sa predchádzalo perorálnou náhradou soli.

U oboch druhov sa pozorovala zvýšená aktivita plazmatického renínu a hypertrofia/hy­perplázia renálnych juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny, ako aj skupinový účinok inhibítorov ACE a iných antagonistov receptora angiotenzínu II, však zrejme nemajú klinický význam.

Nepozoroval sa priamy dôkaz teratogénneho účinku, avšak bol pozorovaný vplyv telmisartanu pri hladinách toxickej dávky na postnatálny vývoj plodu, ako je nižšia telesná hmotnosť a oneskorené otvorenie očí.

Nedokázala sa mutagenita a významná klastogénna aktivita v štúdiách in vitro ani karcinogenita u potkanov a myší.

Amlodipín

Predklinické údaje na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach, genotoxicity a kancerogénneho potenciálu neodhalili špeciálne riziko pre ľudí. V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch bolo pozorované pri vysokých dávkach oneskorenie pôrodu, komplikovaný pôrod a poškodenie plodu a skrátené prežívanie mláďat. Nebol pozorovaný účinok na fertilitu potkanov liečených perorálnym amlodipíniumma­leinátom (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) v dávkach do 10 mg amlodipínu/kg/deň (asi 10 násobok maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg/deň v prepočte na mg/m2 povrchu).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydroxid sodný

povidón K30

meglumín

monohydrát laktózy

sorbitol

žltý oxid železitý (E172)

stearan horečnatý (E470b)

stearylfumaran sodný

manitol

koloidný oxid kremičitý, bezvodý kyselina stearová

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg tablety

2 roky 80 mg/5 mg tablety

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 oC.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Alu/PVC fólia – Alu fólia): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Teldipin 40 mg/5 mg tablety: 58/0511/16-S

Teldipin 40 mg/10 mg tablety: 58/0512/16-S

Teldipin 80 mg/5 mg tablety: 58/0513/16-S

Teldipin 80 mg/10 mg tablety: 58/0514/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: