Terlipresín EVER Pharma 0,2 mg/ml injekčný roztok - súhrnné informácie

1.   NÁZOV LIEKU

Terlipresín EVER Pharma 0,2 mg/ml injekčný roztok

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

5 ml injekčného roztoku obsahuje 1 mg terlipresíniu­macetátu, čo zodpovedá 0,85 mg terlipresínu.

10 ml injekčného roztoku obsahuje 2 mg terlipresíniu­macetátu, čo zodpovedá 1,7 mg terlipresínu. Každý ml obsahuje 0,2 mg terlipresíniu­macetátu, čo zodpovedá 0,17 mg terlipresínu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Tento liek obsahuje 0,8 mmol (18,4 mg) sodíka v 5 ml dávke a 1,6 mmol (36,8 mg) sodíka v 10 ml dávke. Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry, bezfarebný, vodný roztok s pH 4,0 – 5,0 a osmolaritou 270 – 330 mOsm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba varixov pažeráka s krvácaním.

Záchranná liečba hepatorenálneho syndrómu typu 1 podľa definície kritérií IAC (Medzinárodný klub ascitu).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

1) Krátkodobý manažment varixov pažeráka s krvácaním

Podanie terlipresínu poskytuje záchrannú starostlivosť pri akútnom krvácaní z varixov pažeráka, kým nie je k dispozícii endoskopická liečba. Následne sa terlipresín podáva na liečbu varixov pažeráka ako adjuvantná liečba k endoskopickej hemostáze.

Úvodná dávka: Odporúčaná úvodná dávka je 1 až 2 mg terlipresíniu­macetátu#(zod­povedá 5 až 10 ml roztoku) podávaná intravenóznou injekciou počas jednej minúty.

V závislosti od telesnej hmotnosti pacienta možno dávku upraviť nasledovne:

• – hmotnosť menej ako 50 kg: 1 mg terlipresíniu­macetátu (5 ml)

• – hmotnosť 50 kg až 70 kg: 1,5 mg terlipresíniu­macetátu (7,5 ml)

  hmotnosť viac ako 70 kg:

  
  

2 mg terlipresíniu­macetátu (10 ml)

Udržiavacia dávka: Po úvodnej injekcii sa dávka môže znížiť na 1 mg terlipresíniu­macetátu každých 4 až 6 hodín.

^#1 až 2 mg terlipresíniu­macetátu zodpovedajú 0,85 až 1,7 mg terlipresínu

Približná hodnota maximálnej dennej dávky Terlipresínu EVERPharmaje 120 ^g terlipresíniu­macetátu na kg telesnej hmotnosti.

Terapia je obmedzená na 2 – 3 dni vo fáze adaptácie na liečbu ochorenia. Intravenózna injekcia sa má podávať počas jednej minúty.

2) Pri hepatorenálnom syndróme typu 1

Podáva sa i.v. injekcia 1 mg terlipresíniu­macetátu každých 6 hodín počas najmenej 3 dní. Ak po 3 dňoch liečby je pokles kreatinínu v sére o menej ako 30% oproti východiskovej hodnote, možno zvážiť zdvojnásobenie dávky na 2 mg každých 6 hodín.

Liečba terlipresínom sa má prerušiť, ak nie je reakcia na liečbu (definovaná ako pokles kreatinínu v sére o menej ako 30% na 7. deň oproti východiskovej hodnote) alebo u pacientov s úplnou odpoveďou (hodnoty kreatinínu v sére pod 1,5 mg/dl minimálne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní).

U pacientov vykazujúcich neúplnú odpoveď (pokles kreatinínu v sére o menej ako 30% oproti východiskovej hodnote, avšak pri nedosiahnutí hodnoty 1,5 mg/dl na 7. deň), liečbu terlipresínom možno udržiavať maximálne 14 dní.

Vo väčšine klinických skúšaní podporujúcich použitie terlipresínu na liečbu hepatorenálneho syndrómu sa súbežne podával ľudský albumín v dávke 1 g/kg telesnej hmotnosti v prvý deň a následne v dávke 20 – 40 g/deň.

Zvyčajná dĺžka liečby hepatorenálneho syndrómu je 7 dní, pričom maximálna odporúčaná dĺžka je 14 dní.

Starší pacienti

Terlipresín EVER Pharma sa má používať s opatrnosťou u pacientov vo veku nad 70 rokov (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Terlipresín EVER Pharma sa neodporúča deťom a dospievajúcim vzhľadom na nedostatočné skúsenosti s bezpečnosťou a účinnosťou (pozri časť 4.4).

Renálna insuficiencia

Terlipresín EVER Pharma sa má používať u pacientov s chronickým renálnym zlyhávaním iba s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Hepatálna insuficiencia

U pacientov so zlyhávaním pečene sa nevyžaduje úprava dávky.

Spôsob podávania

Len na intravenózne použitie. Roztok sa má preskúmať pred podaním. Nepoužívajte Terlipresín EVER Pharma, ak obsahuje častice alebo zmenil zafarbenie.

Na podanie sa požadované množstvo má extrahovať pomocou striekačky z injekčnej liekovky.

4.3 Kontraindikácie

– Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie lieku má byť v zásade obmedzené na použitie pod dohľadom špecialistu na oddeleniach s vybavením na pravidelné sledovanie kardiovaskulárneho systému, hematológie a elektrolytov.

Terlipresín EVER Pharma sa má používať iba s opatrnosťou a za dôkladného sledovania pacientov v nasledovných prípadoch:

• septický šok
• bronchiálna astma, respiračné deficiencie
• nekontrolovaná hypertenzia
• mozgové alebo periférne cievne ochorenia
• srdcová arytmia
• koronárne deficiencie alebo prekonaný infarkt myokardu
• chronická obličková nedostatočnosť
• starší pacienti vo veku nad 70 rokov, pretože skúsenosti v tejto skupine sú obmedzené.

Hypovolemickí pacienti tiež často reagujú zvýšenou vazokonstrikciou a atypickými srdcovými reakciami.

Terlipresín má slabý antidiuretický účinok (iba 3% z antidiuretického účinku natívneho vazopresínu), preto pacienti s narušeným metabolizmom elektrolytov v anamnéze majú byť sledovaní kvôli možnému výskytu hyponatriémie a hypokaliémie.

Odporúča sa nepretržite sledovať arteriálny krvný tlak, srdcovú frekvenciu, sodík a draslík v sére a rovnováhu tekutín.

V núdzových situáciách, ktoré si vyžadujú okamžitú liečbu pred odoslaním pacienta do nemocnice je potrebné zvážiť príznaky hypovolémie.

Pred použitím terlipresínu na hepatorenálny syndróm je potrebné si overiť, či má pacient akútne zlyhanie funkcie obličiek a toto funkčné zlyhanie obličiek nereaguje na vhodnú liečbu s expanziou plazmy.

Terlipresín nemá žiadny vplyv na tepnového krvácanie.

Aby sa zabránilo nekróze v mieste podania injekcie, musí sa injekcia podať intravenózne.

Nekróza kože:

Počas sledovania po uvedení lieku na trh bolo hlásených niekoľko prípadov kožnej ischémie a nekrózy bez vzťahu k miestu podania injekcie (pozri časť 4.8). Zdá sa, že u pacientov s periférnou žilovou hypertenziou alebo morbídnou obezitou je väčší sklon k takejto reakcii. Preto sa pri podávaní terlipresínu takýmto pacientom má venovať osobitná opatrnosť.

Torsade de pointes:

Počas klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh bolo hlásených niekoľko prípadov predĺženia QT intervalu a ventrikulárnych arytmií vrátane „torsades de pointes“ (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov mali pacienti predisponujúce faktory, ako je napríklad bazálne predĺženie QT, abnormality elektrolytov (hypokaliémia, hypomagneziémia) alebo liečba so súbežným účinkom na predĺženie QT intervalu. Z tohto dôvodu je potrebná mimoriadna opatrnosť pri používaní terlipresínu u pacientov s predĺžením QT intervalu v anamnéze, abnormalitami elektrolytov, súbežnou liečbou, ktorá môže predlžovať QT interval, ako sú antiarytmiká triedy IA a III, erytromycín, niektoré antihistaminiká a tricyklické antidepresíva alebo liečba, ktorá môže vyvolať hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu (niektoré diuretiká) (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Osobitná pozornosť sa má venovať liečbe detí, dospievajúcich a starších pacientov, pretože skúsenosti sú obmedzené a nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti týkajúce sa odporúčania dávkovania v tejto skupine pacientov.

Tento liek obsahuje 0,8 mmol (alebo 18,4 mg) sodíka v 5 ml dávke a 1,6 mmol (alebo 36,8 mg) sodíka v 10 ml dávke. Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Terlipresín zvyšuje hypotenzný účinok neselektívnych b-blokátorov na vrátnicovú žilu. Zníženie srdcovej frekvencie a srdcového výdaju možno pripísať inhibícii reflexogenickej srdcovej aktivity blúdivým nervom (nervus vagus) v dôsledku zvýšeného krvného tlaku.

Súbežná liečba liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú bradykardiu (napr. propofol, sufentanil) môže spôsobiť ťažkú bradykardiu.

Terlipresín môže vyvolať komorové arytmie vrátane „torsades de pointes“ (pozri časti 4.4 a 4.8). Preto sa má venovať mimoriadna opatrnosť pri používaní terlipresínu u pacientov so súbežnou liečbou, ktorá môžu predĺžiť QT interval, ako sú antiarytmiká triedy IA a III, erytromycín, niektoré antihistaminiká a tricyklické antidepresíva alebo liečba, ktorá môže vyvolať hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu (niektoré diuretiká).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Terlipresín EVER Pharma je kontraindikovaný počas gravidity, pretože sa zistilo, že terlipresín spôsobuje v ranom štádiu gravidity kontrakcie maternice a zvyšuje vnútromaternicový tlak a môže znížiť prietok krvi maternicou. U králikov sa po liečbe terlipresínom pozoroval spontánny potrat a malformácie (pozri časť 5.3),

Dojčenie

Nie je známe, či sa terlipresín vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie terlipresínu do materského mlieka sa na zvieratách neskúmalo. Riziko pre dojča nemožno vylúčiť. Pri rozhodovaní o tom, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu terlipresínom je potrebné zvážiť prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby terlipresínom pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba varixov pažeráka s krvácaním a záchranná liečba hepatorenálneho syndrómu typu 1 (podľa definície kritérií IAC) Terlipresínom EVER Pharma (1 mg intravenózne a viac) môže byť sprevádzaná nežiaducimi reakciami z Tabuľky 1.

Frekvencia nežiaducich reakcií uvedená nižšie je definovaná s použitím nasledovnej konvencie: Veľmi časté (> 1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000). V rámci každej frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa závažnosti v zostupnom poradí.

Tabuľka1. Hlásené nežiaduce reakcie

Počas klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh bolo hlásených niekoľko prípadov predĺženia QT intervalu a ventrikulárnych arytmií vrátane „torsades de pointes“ (pozri časti 4.4 a 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Odporúčaná dávka sa v žiadnom prípade nemá prekročiť, keďže riziko závažných nežiaducich účinkov na systémový obeh je závislé od dávky.

Akútnu hypertenznú krízu, najmä u pacientov so známou hypertenziou, možno kontrolovať alfablokátormi vazodilatačného typu, napr. 150 mg klonidínu.

Bradykardia, ktorá si vyžaduje liečbu, sa má liečiť atropínom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Systémové hormonálne liečivá, hormóny zadného laloka hypofýzy, vazopresín a analógy, ACT kód: H01BA04

Terlipresín inhibuje portálnu hypertenziu súčasným znížením krvného obehu vo vrátnicových cievach. Terlipresín kontrahuje hladké svalstvo pažeráka s následnou kompresiou pažerákových varixov.

Neaktívny prehormón terlipresín pomaly uvoľňuje bioaktívny lyzín-vazopresín. Metabolická eliminácia prebieha súčasne a počas obdobia 4–6 hodín. Preto koncentrácie zostávajú nepretržite nad minimálnou účinnou dávkou a pod toxickými koncentráciami.

Špecifické účinky terlipresínu sú hodnotené nasledovne:

Gastrointestinálny systém:

Terlipresín zvyšuje tonus ciev a extravaskulárnych buniek hladkého svalstva. Zvýšenie arteriálneho cievneho odporu vedie k zníženiu splanchnickej hypervolémie. Zníženie arteriálneho prekrvenia vedie k zníženiu tlaku v portálneho obehu. Črevné svaly sa súčasne kontrahujú, čo zvyšuje motilitu čriev. Svalová stena pažeráku sa tiež kontrahuje, čo vedie k uzavretiu experimentálne indukovaných varixov.

Obličky:

Terlipresín má iba 3% antidiuretický účinok natívneho vazopresínu. Táto zvyšková aktivita nemá žiadny klinický význam. Renálny krvný obeh nie je významne ovplyvnený v normovolemickom stave. Renálny krvný obeh je zvýšený, avšak za hypovolemických podmienok.

Krvný tlak:

Terlipresín vyvoláva pomalý hemodynamický účinok, ktorý pretrváva 2–4 hodiny. Systolický a diastolický krvný tlak sa mierne zvyšuje. Intenzívnejšie zvýšenie krvného tlaku sa pozorovalo u pacientov s renálnou hypertenziou a celkovou sklerózou krvných ciev.

Srdce:

Všetky skúšania uvádzajú, že neboli pozorované žiadne kardiotoxické účinky, a to ani v najvyššej dávke terlipresínu. Vplyvy na srdce, ako je bradykardia, arytmia, koronárna insuficiencia, sa prejavujú pravdepodobne z dôvodu reflexu alebo priamych vaskulárnych konstrikčných účinkov terlipresínu.

Maternica:

Terlipresín spôsobuje výrazný pokles myometriálneho a endometrického prietoku krvi.

Koža:

Vazokonstrikčný účinok terlipresínu spôsobuje významný pokles krvného obehu v koži. Všetky skúšania hlásili zjavnú bledosť tváre a tela.

Na záver možno povedať, že hlavné farmakologické vlastnosti terlipresínu sú jeho hemodynamické účinky a jeho účinky na hladké svalstvo. Centralizácia účinku za hypovolemických podmienok je žiaduci vedľajší účinok u pacientov s varixami pažeráka s krvácaním.

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Po bolusovej intravenóznej injekcii terlipresínu eliminácia prebieha podľa kinetiky druhého rádu. Plazmatický biologický polčas bol vypočítaný ako 8–12 minút počas distribučnej fázy (0–40 minút) a 50–80 minút počas eliminačnej fázy (40–180 minút). Uvoľňovanie lyzín-vazopresínu sa udržuje počas aspoň 180 minút. V dôsledku štiepenia glycylových skupín z terlipresínu sa lyzín-vazopresín pomaly uvoľňuje a dosahuje maximálnu koncentráciu po 120 minútach. Moč obsahuje len 1% injekčne podaného terlipresínu, čo znamená, že je takmer úplne metabolizovaný endo- a exopeptidázami pečene a obličiek.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity jednorazovej dávky, toxicity po podaní opakovaných dávok a genotoxicity, nepreukázali žiadne špecifické riziko pre človeka. Štúdie karcinogenity s terlipresínom sa neuskutočnili.

Pri dávkach relevantných pre človeka bolo možné pozorovať na zvieratách len také účinky, ktoré možno pripísať farmakologickej aktivite terlipresínu.

Nežiaduce reakcie pozorované v testoch na zvieratách s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné:

Vzhľadom na svoj farmakologický účinok na hladké svalstvo terlipresín môže vyvolať potrat v prvom trimestri.

Embryofetálna štúdia u potkanov nepreukázala nežiaduce účinky terlipresínu, no u králikov sa vyskytli potraty pravdepodobne súvisiace s maternálnou toxicitou a u malého počtu plodov sa vyskytli anomálie v osifikácii a ojedinelý prípad rázštepu podnebia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Kyselina octová

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekcie

6.2  Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3  Čas použiteľnosti

Neotvorený: 2 roky

Po otvorení injekčnej liekovky sa liek musí použiť okamžite.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné sklenené injekčné liekovky uzatvorené brombutylovou gumenou zátkou a utesnené hliníkovým vyklápacím viečkom.

Každá injekčná liekovka obsahuje 5 ml alebo 10 ml roztoku.

Veľkosti balenia: 1 × 5 ml, 5 × 5 ml, 1 × 10 ml, 5 × 10 ml

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Len na jednorazové použitie.

Žiadne zvláštne požiadavky.

Zlikvidujte všetok nepoužitý roztok.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EVER – Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Rakúsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

84/0460/16-S