Theralugand 40 GBq/ml rádiofarmaceutický roztokový prekurzor – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Theralugand 40 GBq/ml rádiofarmaceutický roztokový prekurzor

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje chlorid lutecitý (¹⁷⁷Lu) s rádioaktivitou 40 GBq v referenčnom čase aktivity (ART, Activity Reference Time), čo zodpovedá maximálne 10 mikrogramom lutécia (¹⁷⁷Lu) (vo forme chloridu).

ART je nastavený na plánovaný deň rádioaktívneho označenia, ako uvádza zákazník, a môže to byť až 10 dní odo dňa výroby.

Každá 3 ml injekčná liekovka obsahuje rádioaktivitu v rozsahu 4 až 120 GBq v ART. Objem je 0,1 až 3 ml.

Každá 10 ml injekčná liekovka obsahuje rádioaktivitu v rozsahu 12 až 200 GBq v ART. Objem je 0,3 až 5 ml.

Špecifická rádioaktivita rádiofarmaceutického roztokového prekurzora v ART je vyššia ako 3 000 GBq/mg.

Chlorid lutecitý (¹⁷⁷Lu) bez pridaného nosiča (n.c.a., non carrier added) sa vyrába neutrónovým ožarovaním vysoko obohateného (≥ 99 %) yterbia (¹⁷⁶Yb), čo vedie k nasledujúcej nukleárnej reakcii:

¹⁷⁶Yb(n, γ) ¹⁷⁷Yb → ¹⁷⁷Lu

Lutécium (¹⁷⁷Lu) sa následne chromatografickým procesom chemicky oddelí od ožiareného cieľového materiálu.

Lutécium (¹⁷⁷Lu) má polčas rozpadu 6,647 dňa. Rozpadá sa emisiou beta žiarenia na stabilné hafnium (¹⁷⁷Hf). Okrem beta (β⁻) častíc strednej energie sa pritom vyžarujú aj zobraziteľné gama fotóny nízkej energie. Hlavné radiačné emisie lutécia (¹⁷⁷Lu) sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Hlavné údaje o emisii žiarenia lutécia (¹⁷⁷Lu)

Žiarenie Energia (keV)* Relatívne zastúpenie (%)

Beta (β⁻) 47,23 11,66

Beta (β⁻) 111,20 8,89

Beta (β⁻) 148,84 79,44

Gama 112,95 6,23

Gama 208,37 10,41

* priemerné energie sú uvedené pre beta častice

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Rádiofarmaceutický roztokový prekurzor.

Číry bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Theralugand je rádiofarmaceutický prekurzor a nie je určený na priame použitie u pacientov. Používa sa len na rádioaktívne označovanie nosičových molekúl, ktoré boli špecificky vyvinuté a schválené na rádioaktívne označenie chloridom lutecitým (¹⁷⁷Lu).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Theralugand smú používať len špecialisti, ktorí majú skúsenosti s in vitro rádioaktívnym označovaním.

Dávkovanie

Množstvo Theralugandu potrebné na rádioaktívne označenie a množstvo lieku označeného lutéciom (¹⁷⁷Lu), ktorý sa následne podáva, bude závisieť od lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený, a od jeho zamýšľaného použitia. Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku/písomnú informáciu konkrétneho lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Pediatrická populácia

Ďalšie informácie týkajúce sa pediatrického použitia liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Spôsob podávania

Theralugand je určený na in vitro rádioaktívne označovanie liekov, ktoré sa následne podávajú schválenou cestou.

Theralugand sa nemá podávať priamo pacientovi.

Pokyny na prípravu rádiofarmaceutického roztokového prekurzora pred podaním, pozri časť 12.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Potvrdená gravidita alebo podozrenie na graviditu, alebo keď gravidita nebola vylúčená (pozri časť 4.6).

Informácie o kontraindikáciách konkrétnych liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) pripravených rádioaktívnym označením Theralugandom sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii konkrétneho lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Individuálne odôvodnenie prínosov a rizík

Expozícia žiareniu musí byť u každého pacienta odôvodnená pravdepodobným prínosom. Podávaná rádioaktivita má byť v každom prípade čo najnižšia, ale dostatočná na získanie potrebného terapeutického účinku.

Theralugand sa nemá podávať priamo pacientovi, ale musí sa použiť na rádioaktívne označenie nosičových molekúl ako sú monoklonálne protilátky, peptidy, vitamíny alebo iné substráty.

Porucha funkcie obličiek a hematologické poruchy

Vzhľadom na možnú zvýšenú expozíciu žiareniu je u týchto pacientov potrebné dôkladné posúdenie pomeru prínosu a rizika. Odporúča sa vykonať individuálne hodnotenia radiačnej dozimetrie konkrétnych orgánov, ktoré nemusia byť cieľovým orgánom liečby.

Myelodysplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia

Po rádionuklidovej liečbe neuroendokrinných nádorov peptidovým receptorom na báze lutécia (¹⁷⁷Lu) sa pozoroval myelodysplastický syndróm (MDS) a akútna myeloidná leukémia (AML) (pozri časť 4.8). To je potrebné vziať do úvahy pri zvažovaní pomeru prínosu a rizika, najmä u pacientov s možnými rizikovými faktormi ako je predchádzajúca expozícia chemoterapeutickým liekom (ako sú napríklad alkylačné činidlá).

Myelosupresia

Počas liečby rádioligandom s lutéciom (¹⁷⁷Lu) sa môže vyskytnúť anémia, trombocytopénia, leukopénia, lymfopénia a menej často neutropénia. Väčšina udalostí je mierna a prechodná, ale v niektorých prípadoch pacienti potrebovali transfúziu krvi a krvných doštičiek. U niektorých pacientov môže byť postihnutá viac ako jedna bunková línia a bola opísaná pancytopénia vyžadujúca ukončenie liečby. Počet krviniek je potrebné stanoviť na začiatku a počas liečby pravidelne sledovať v súlade s klinickými pokynmi.

Renálne ožarovanie

Rádioaktívne označené analógy somatostatínu sa vylučujú obličkami. Po rádionuklidovej liečbe neuroendokrinných nádorov peptidovým receptorom s inými rádioizotopmi boli hlásené prípady radiačnej nefropatie. Funkciu obličiek vrátane rýchlosti glomerulárnej filtrácie je potrebné stanoviť na začiatku a počas liečby a je potrebné zvážiť ochranu obličiek v súlade s klinickými pokynmi pre rádioaktívne označený liek.

Hepatotoxicita

Po uvedení na trh a v literatúre boli hlásené prípady hepatotoxicity u pacientov s metastázami pečene podstupujúcich rádionuklidovú liečbu neuroendokrinných nádorov peptidovým receptorom na báze lutécia (¹⁷⁷Lu). Počas liečby sa má pravidelne sledovať funkcia pečene. U postihnutých pacientov môže byť potrebné znížiť dávku.

Syndrómy uvoľňovania hormónov

Po rádionuklidovej liečbe peptidovým receptorom na báze lutécia (¹⁷⁷Lu) boli hlásené karcinoidné krízy a iné syndrómy spojené s uvoľňovaním hormónov z funkčných neuroendokrinných nádorov, ktoré môžu súvisieť s ožiarením nádorových buniek. Hlásené príznaky zahŕňajú návaly horúčavy a hnačku spojené s hypotenziou. V niektorých prípadoch (napr. pacienti s nedostatočnou farmakologickou kontrolou príznakov) je potrebné zvážiť pozorovanie pacientov v rámci hospitalizácie. V prípade hormonálnych kríz môže liečba zahŕňať: intravenózne podané vysoké dávky analógov somatostatínu, intravenózne podané tekutiny, kortikosteroidy a korekciu porúch elektrolytov u pacientov s hnačkou a/alebo vracaním.

Syndróm z rozpadu nádoru

Po rádioligandovej liečbe na báze lutécia (¹⁷⁷Lu) bol hlásený syndróm z rozpadu nádoru. Pacienti s anamnézou renálnej insuficiencie a s vysokým nádorovým zaťažením môžu byť vystavení väčšiemu riziku a majú byť liečení so zvýšenou opatrnosťou. Funkciu obličiek, ako aj rovnováhu elektrolytov je potrebné stanoviť na začiatku a počas liečby.

Extravazácia

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady extravazácie spojenej s ligandmi označenými lutéciom (¹⁷⁷Lu). V prípade extravazácie sa má infúzia lieku označeného lutéciom (¹⁷⁷Lu) okamžite zastaviť, pričom je potrebné urýchlene informovať lekára špecializovaného na nukleárnu medicínu a rádiofarmakológa. Liečba má byť v súlade s miestnymi protokolmi.

Ochrana pred žiarením

Z aproximácie bodového zdroja vyplýva, že priemerná miera dávky zaznamenaná 20 hodín po podaní lieku označeného lutéciom (¹⁷⁷Lu) s dávkou rádioaktivity 7,4 GBq (reziduálna rádioaktivita 1,5 GBq) osobou vo vzdialenosti 1 meter od stredu tela pacienta s abdominálnym polomerom 15 cm je 3,5 µSv/h. Zdvojnásobenie vzdialenosti od pacienta na 2 metre znižuje mieru dávky o faktor 4 na 0,9 µSv/h. Tá istá dávka u pacienta s abdominálnym polomerom 25 cm vedie k miere dávky pri vzdialenosti 1 meter 2,6 µSv/h. Všeobecne akceptovaná prahová hodnota na prepustenie ošetreného pacienta z nemocnice je 20 µSv/hod. Expozičný limit pre nemocničný personál je vo väčšine krajín rovnaký ako pre širokú verejnosť, a to 1 mSv/rok. Keď berieme mieru dávky 3,5 µSv/h ako priemer, nemocničný personál by mohol pracovať približne 300 hodín/rok v tesnej blízkosti pacientov, ktorým bol podaný liek označený lutéciom (¹⁷⁷Lu) bez použitia ochrany proti žiareniu. Od personálu špecializovaného na nukleárnu medicínu sa samozrejme očakáva, že bude používať štandardnú ochranu proti žiareniu.

Akákoľvek iná osoba v tesnej blízkosti ošetrovaného pacienta má byť informovaná o možnostiach zníženia svojej expozície žiareniu emitovaného z pacienta.

Osobitné upozornenia

Informácie týkajúce sa osobitných upozornení a opatrení pri používaní liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) nájdete aj v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Ďalšie opatrenia pre príbuzných, opatrovateľov a nemocničný personál sú uvedené v časti 6.6.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie chloridu lutecitého (¹⁷⁷Lu) s inými liekmi.

Informácie týkajúce sa interakcií súvisiacich s použitím liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Keď majú byť žene vo fertilnom veku podané rádiofarmaká, je dôležité zistiť, či nie je gravidná. Každá žena, ktorá nedostala menštruáciu, sa má považovať za gravidnú, kým sa nepreukáže opak. Ak sú pochybnosti o možnej gravidite ženy (ak žena nedostala menštruáciu, ak je menštruácia veľmi nepravidelná atď.), pacientke treba ponúknuť iné metódy, pri ktorých sa nepoužíva ionizujúce žiarenie (ak sú takéto metódy k dispozícii). Pred použitím liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) sa má vylúčiť gravidita pomocou primeraného/validovaného testu.

Gravidita

Použitie liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) je z dôvodu rizika ionizujúceho ožiarenia plodu kontraindikované počas potvrdenej gravidity alebo pri podozrení na graviditu, alebo keď gravidita nebola vylúčená (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Pred podaním rádiofarmák dojčiacej matke treba zvážiť, či nemožno podanie rádionuklidu odložiť do času, keď matka prestane dojčiť, a vybrať najvhodnejšie rádiofarmaká s ohľadom na vylučovanie rádioaktivity do materského mlieka. Ak sa podanie lieku považuje za nevyhnutné, dojčenie sa má prerušiť a vylúčené mlieko sa má zlikvidovať.

Fertilita

Účinky chloridu lutecitého (¹⁷⁷Lu) na samčiu a samičiu fertilitu neboli skúmané na zvieratách. Boli preukázané nízke expozície na mužské a ženské reprodukčné orgány. Nie je možné vylúčiť, že by lieky označené lutéciom (¹⁷⁷Lu) mohli viesť k reprodukčnej toxicite vrátane spermatogenetického poškodenia semenníkov alebo genetického poškodenia semenníkov alebo vaječníkov.

Ďalšie informácie týkajúce sa fertility ako aj používania liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) u žien v reprodukčnom veku, počas gravidity a dojčenia sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje po liečbe liekmi označenými lutéciom (¹⁷⁷Lu) sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie po podaní lieku označeného lutéciom (¹⁷⁷Lu) pripraveného rádioaktívnym označením Theralugandom budú závisieť od konkrétneho použitého lieku. Tieto informácie sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Expozícia ionizujúcemu žiareniu je spojená s indukciou nádoru a potenciálnym vznikom dedičných chýb. Dávka ožiarenia pri terapeutickej expozícii môže viesť k vyššiemu výskytu nádorov a mutácií. Vo všetkých prípadoch je potrebné zabezpečiť, aby boli riziká súvisiace s ožiarením nižšie, než riziká samotného ochorenia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú rozdelené do skupín podľa frekvencií podľa konvencie MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka2: Zoznam nežiaducich reakcií

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Sucho v ústach

U pacientov s kastračne rezistentným metastatickým karcinómom prostaty, ktorí dostávali lieky označené lutéciom (¹⁷⁷Lu) mierené proti PSMA, boli hlásené prechodné prípady sucha v ústach.

Alopécia

Alopécia, opísaná ako mierna a prechodná, bola pozorovaná u pacientov po podaní rádionuklidovej liečby neuroendokrinných nádorov peptidovým receptorom na báze lutécia (¹⁷⁷Lu).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Prítomnosť voľného chloridu lutecitého (¹⁷⁷Lu) v tele po neúmyselnom podaní Theralugandu spôsobí zvýšenú toxicitu kostnej drene a poškodenie hematopoetických kmeňových buniek. Preto sa v prípade neúmyselného podania Theralugandu musí znížiť rádiotoxicita pre pacienta okamžitým (t.j. do 1 hodiny) podaním prípravkov obsahujúcich chelátory ako je Ca-DTPA alebo Ca-EDTA, aby sa zvýšila eliminácia rádionuklidu z organizmu.

V zdravotníckych zariadeniach, v ktorých sa používa Theralugand na rádioaktívne označovanie nosičových molekúl na terapeutické účely, musia byť k dispozícii tieto prípravky:

• Ca-DTPA (pentetát trisodno-vápenatý) alebo
• Ca-EDTA (edetát disodno-vápenatý).

Tieto chelátotvorné činidlá pomáhajú vylúčiť rádiotoxicitu lutécia (¹⁷⁷Lu) výmenou medzi vápnikovým iónom v komplexe a lutéciovým (¹⁷⁷Lu) iónom. Vzhľadom na schopnosť chelátotvorných ligandov (DTPA, EDTA) vytvárať komplexy rozpustné vo vode sa tieto komplexy a naviazané lutécium (¹⁷⁷Lu) rýchlo vylúčia obličkami.

Jeden gram chelátotvorných činidiel sa má podávať pomalou intravenóznou injekciou počas 3-4 minút alebo infúziou (1 g na 100-250 ml glukózy alebo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)).

Chelátotvorná účinnosť je najvyššia bezprostredne alebo do jednej hodiny expozície, keď rádionuklid cirkuluje alebo je dostupný v tkanivových tekutinách a plazme. Interval po expozícii > 1 hodina však nevylučuje podanie a účinok chelátora so zníženou účinnosťou. Intravenózne podanie nemá trvať viac ako 2 hodiny.

V každom prípade sa musia sledovať krvné parametre pacienta a v prípade dôkazu rádiotoxicity sa musia okamžite vykonať príslušné opatrenia.

Toxicita voľného lutécia (¹⁷⁷Lu) v dôsledku in vivo uvoľňovania z označenej biomolekuly v tele počas terapie môže byť znížená následným podaním chelátotvorných činidiel.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Terapeutické rádiofarmaká, iné terapeutické rádiofarmaká, ATC kód: V10X

Farmakodynamické vlastnosti liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) pripravených pred podaním rádioaktívnym označením chloridom lutecitým (¹⁷⁷Lu) budú závisieť od povahy lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený. Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku/písomnú informáciu konkrétneho lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Lutécium (¹⁷⁷Lu) emituje beta (β⁻) častice strednej maximálnej energie (0,498 MeV) s maximálnou penetráciou do tkanív približne 2 mm. Lutécium (¹⁷⁷Lu) emituje aj gama (γ) lúče nízkej energie, čo umožňuje štúdie scintigrafie, biodistribúcie a dozimetrie s rovnakými liekmi označenými lutéciom (¹⁷⁷Lu).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Theralugandom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na základe toho, že konkrétny liek nepredstavuje významný terapeutický prínos oproti existujúcim liečbam pre pediatrických pacientov. Táto výnimka však neplatí pre žiadne terapeutické použitie lieku v spojení s nosičovou molekulou (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) pripravených pred podaním rádioaktívnym označením chloridom lutecitým (¹⁷⁷Lu) budú závisieť od povahy lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Distribúcia po neúmyselnom intravenóznom podaní chloridu lutecitého (¹⁷⁷Lu)

Po intravenóznom podaní chloridu lutecitého (¹⁷⁷Lu) s rádioaktivitou 30 MBq potkanom sa pozorovala rýchla absorpcia s maximálnou koncentráciou lutécia (¹⁷⁷Lu) v krvnej plazme dosahovanou do 12 min. po podaní injekcie. Celkovo bola najvyššia absorpcia lutécia (¹⁷⁷Lu) pozorovaná v slezine, pečeni a kostiach. 1 hodinu po podaní injekcie sa lutécium (¹⁷⁷Lu) hromadilo najmä v slezine a pečeni, pričom najvyššie hodnoty sa v týchto orgánoch dosahovali na 2. deň u samcov a 7. deň u samíc potkanov. Výrazné hromadenie v kostiach sa vyskytlo 12 hodín po podaní injekcie a ďalej sa nerovnomerne zvyšovalo až do 35. dňa, očividne čiastočne limitované rádioaktívnym rozpadom. Distribúcia lutécia (¹⁷⁷Lu) do reprodukčných orgánov bola vo všetkých analyzovaných časových bodoch po podaní injekcie skôr nízka.

K vylučovaniu lutécia (¹⁷⁷Lu) dochádzalo najmä močom, s určitým pozorovaným vylučovaním stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické vlastnosti liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) pripravených pred podaním rádioaktívnym označením chloridom lutecitým (¹⁷⁷Lu) budú závisieť od povahy lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Toxicita nerádioaktívneho chloridu lutecitého sa skúmala u rôznych druhov cicavcov a boli použité rôzne cesty podania. Zistilo sa, že intraperitoneálna LD₅₀ u myší je približne 315 mg/kg. U mačiek sa nepozorovali žiadne farmakologické účinky na respiračnú a kardiovaskulárnu funkciu až do kumulatívnej intravenóznej dávky 10 mg/kg. Vysoká dávka chloridu lutecitého (¹⁷⁷Lu) s rádioaktivitou 10 GBq obsahuje 2,4 µg lutécia, čo zodpovedá dávke pre človeka 0,034 µg/kg. Táto dávka je približne

o 7 rádov nižšia ako intraperitoneálna LD₅₀ u myší a o viac než 5 rádov nižšia ako hladina NOEL pozorovaná u mačiek. Preto sa môže vylúčiť toxicita kovových iónov lutécia liekov označených Theralugandom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Zriedená kyselina chlorovodíková

6.2 Inkompatibility

Rádioaktívne označovanie liekov ako sú monoklonálne protilátky, peptidy, vitamíny alebo iné substráty chloridom lutecitým (¹⁷⁷Lu) je veľmi citlivé na prítomnosť stopových kovových nečistôt.

Je dôležité, aby boli všetky sklenené predmety, injekčné ihly atď. používané pri príprave lieku označeného lutéciom (¹⁷⁷Lu) dôkladne očistené, čím sa zabezpečí neprítomnosť týchto stopových kovových nečistôt. S cieľom minimalizovať hladiny stopových kovových nečistôt sa majú používať len injekčné ihly (napríklad nekovové) s dokázanou odolnosťou voči zriedenej kyseline. Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento rádiofarmaceutický roztokový prekurzor nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré majú byť rádioaktívne označené.

6.3 Čas použiteľnosti

Do 10 dní od dátumu výroby.

Čas použiteľnosti po prvom otvorení

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite, ak metóda odoberania rádiofarmaceutického roztokového prekurzora z injekčnej liekovky alebo akékoľvek zasahovanie do injekčnej liekovky nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie.

Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania rádiofarmaceutického roztokového prekurzora pred použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred zbytočnou expozíciou žiareniu.

Uchovávanie rádiofarmaceutického roztokového prekurzora má byť v súlade s vnútroštátnym nariadením o rádioaktívnych materiáloch.

Tento rádiofarmaceutický roztokový prekurzor nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml bezfarebná injekčná liekovka zo skla typu I s dnom v tvare písmena V alebo 10 ml bezfarebná injekčná liekovka zo skla typu I s plochým dnom, uzavreté brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovou obrubou.

Injekčné liekovky sú pre ochranné tienenie umiestnené v olovenej nádobe s akrylovou vložkou a zabalené v kovovej plechovke a vo vonkajšej škatuli.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Theralugand nie je určený na priame použitie u pacientov.

Všeobecné upozornenie

Rádiofarmaká môžu preberať, používať a podávať len oprávnené osoby v stanovených klinických podmienkach. Ich príjem, uchovávanie, používanie, preprava a likvidácia podliehajú nariadeniam a/alebo príslušným licenciám príslušnej oficiálnej organizácie.

Rádiofarmaká sa majú pripravovať spôsobom, ktorý zodpovedá požiadavkám na radiačnú bezpečnosť a kvalitu lieku. Musia byť dodržané príslušné aseptické opatrenia.

Pre pokyny na bezprostrednú prípravu rádiofarmaceutického roztokového prekurzora pred podaním pozri časť 12.

Rádiofarmaceutický roztokový prekurzor sa nemá používať, ak sa kedykoľvek počas jeho prípravy naruší celistvosť tejto nádoby.

Postup podávania rádiofarmaceutického roztokového prekurzora sa má uskutočniť tak, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie lieku a ožiarenie pracovníkov. Je povinné primerané tienenie.

Miery dávky na povrchoch a nahromadená dávka závisia od mnohých faktorov. Merania na mieste a počas práce sú rozhodujúce a majú sa vykonávať na presnejšie a smerodajnejšie stanovenie celkovej dávky žiarenia, ktorej je vystavený personál. Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby obmedzili čas blízkeho kontaktu s pacientmi, ktorí dostali injekciu rádiofarmaka označeného lutéciom (¹⁷⁷Lu). Na sledovanie pacientov sa odporúča používať systém televíznych monitorov. Vzhľadom na dlhý polčas rozpadu lutécia (¹⁷⁷Lu) sa osobitne odporúča vyhýbať sa vnútornej kontaminácii. Preto je povinné používať vysokokvalitné ochranné rukavice (latex/nitril) pri akomkoľvek priamom kontakte s rádiofarmakom (injekčná liekovka/injekčná striekačka) a s pacientom. Na minimalizovanie expozície žiareniu vyplývajúcej z opakovanej expozície nie je k dispozícii žiadne odporúčanie okrem prísneho dodržiavania odporúčaní uvedených vyššie.

Pri podávaní rádiofarmák vzniká riziko vonkajšieho ožiarenia ďalších osôb alebo kontaminácie zapríčinenej vyliatím moču, zvratkov atď. Preto sa musia dodržiavať opatrenia na ochranu pred žiarením v súlade s vnútroštátnymi nariadeniami.

Všetok nepoužitý rádiofarmaceutický roztokový prekurzor alebo odpad vzniknutý z rádiofarmaceutického roztokového prekurzora sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH

Robert-Rössle-Str. 10

13125 Berlin

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

3 ml injekčná liekovka: EU/1/24/1852/001

10 ml injekčná liekovka: EU/1/24/1852/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. november 2024

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11. DOZIMETRIA

Dávka žiarenia, ktorú jednotlivé orgány dostanú po intravenóznom podaní lieku označeného lutéciom (¹⁷⁷Lu), závisí od konkrétnej molekuly, ktorá je rádioaktívne označená.

Informácie o radiačnej dozimetrii jednotlivých liekov označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) po podaní rádioaktívne označeného prípravku sú dostupné v súhrne charakteristických vlastností lieku/písomnej informácii konkrétneho lieku, ktorý má byť rádioaktívne označený.

Nasledujúce dozimetrické tabuľky sú uvedené s cieľom vyhodnotiť príspevok nekonjugovaného lutécia (¹⁷⁷Lu) k dávke žiarenia po podaní lieku označeného lutéciom (¹⁷⁷Lu) alebo dávky žiarenia vyplývajúcej z náhodnej intravenóznej injekcie Theralugandu.

Dozimetrické odhady sú extrapolované z distribučnej štúdie vykonanej na potkanoch. V štúdii sa použila jednorazová dávka Theralugandu s rádioaktivitou 30 MBq. Časové body meraní po podaní injekcie boli 5 min, 1 h, 12 h, 2 dni, 7 dní a 35 dní. Dávky žiarenia absorbované orgánmi (mGy/MBq) uvedené nižšie pre ľudské modely mužov a žien, dospelých, 15-ročných, 10-ročných, 5-ročných, 1-ročných a novorodencov, sú odvodené z údajov distribúcie u potkanov použitím softvéru IDAC-Dose 2.1 v1.01 (pre dospelých) a OLINDA/EXM v1.0 (pre deti a dospievajúcich). Koeficienty účinnej dávky špecifické pre pohlavie (mSv/MBq) boli vypočítané podľa ustanovení ICRP 60 (medzinárodná komisia pre rádiologickú ochranu – International Commission on Radiological Protection). Koeficient účinnej dávky u dospelého spriemerovaný na pohlavie pre náhodne injekčne podaný chlorid lutecitý (¹⁷⁷Lu) vypočítaný podľa ustanovení ICRP 103 je 0,19 mSv/MBq.

V prípade náhodnej priamej injekcie chloridu lutecitého (¹⁷⁷Lu) by boli orgány s najvyššou absorbovanou dávkou na základe údajov u potkanov pečeň, slezina, kosti a obličky.

Tabuľka 3: Odhadované dávky žiarenia absorbované orgánmi a účinné dávky po neúmyselnom intravenóznom podaní ¹⁷⁷LuCl₃ u žien na základe údajov získaných od potkanov (n = 18)

Absorbovaná dávka na jednotku podanej rádioaktivity (mGy/MBq) Orgán Dospelý¹

(60 kg)

15 rokov²

(50 kg)

10 rokov²

(30 kg)

5 rokov²

(17 kg)

1 rok²

(10 kg)

Novorodenec²

(5 kg)

Tukové/zvyšné tkanivo 0,029 0,274 0,464 0,771 1,55 4,14 Nadobličky 0,199 0,184 0,266 0,365 0,565 0,549 Kostná dreň (červená) 0,479 0,229 0,394 0,799 1,97 6,73 Povrch kostí

(endosteum) 0,264 ND ND ND ND ND Mozog 0,034 0,020 0,024 0,034 0,045 0,098 Stena hrubého čreva 0,043 0,062 0,110 0,185 0,359 0,865 Stena srdca 0,064 0,043 0,066 0,102 0,187 0,408 Obličky 0,276 0,356 0,511 0,76 1,39 3,72 Pečeň 2,28 2,93 4,6 6,95 13,8 33,2 Pľúca 0,112 0,177 0,253 0,392 0,782 2,14 Svaly 0,036 0,029 0,051 0,131 0,255 0,386 Osteogénne bunky 6,66² 6,53 10,7 18,1 43,6 142,0 Vaječníky 0,094 0,102 0,316 0,566 1,35 2,94 Pankreas 0,071 0,076 0,136 0,189 0,372 1,08 Slinné žľazy 0,068 ND ND ND ND ND Koža 0,032 0,018 0,028 0,045 0,089 0,214 Stena tenkého čreva 0,064 0,075 0,132 0,220 0,43 1,08 Slezina 2,61 3,98 6,31 10,1 19,1 53,2 Stena žalúdka 0,115 0,058 0,091 0,152 0,3 0,851 Týmus 0,048 0,026 0,03 0,039 0,061 0,132 Štítna žľaza 0,118 0,166 0,257 0,579 1,110 1,560 Stena močového

mechúra 0,047 0,02 0,034 0,055 0,109 0,256 Maternica/krčok

maternice 0,048 0,046 0,668 1,03 1,920 0,822 Účinná dávka ICRP

60₃ (mSv/MBq) 0,304 0,325 0,55 0,91 1,97 5,27

Účinná dávka ICRP

103₄ (mSv/MBq) 0,19 ND ND ND ND ND

ND = nestanovené, pretože orgán/tkanivo/údaje nie sú k dispozícii v OLINDA/EXM v1.0. ¹ výpočty vykonané v softvéri IDAC-Dose 2.1 v1.01.

² výpočty vykonané v softvéri OLINDA/EXM v1.0.

³ dávky špecifické pre pohlavie odvodené podľa publikácie ICRP 60. ⁴ dávka spriemerovaná na pohlavie odvodená podľa publikácie ICRP 103.

Table 4: Odhadované dávky žiarenia absorbované orgánmi a účinné dávky po neúmyselnom intravenóznom podaní ¹⁷⁷LuCl₃ u mužov, na základe údajov získaných od potkanov (n = 18)

Absorbovaná dávka na jednotku podanej rádioaktivity (mGy/MBq)

Orgán

Novorodenec² (5 kg)

Tukové/zvyšné tkanivo 0,031 0,258 0,436 0,724 1,46 3,89 Nadobličky 0,172 0,245 0,355 0,488 0,749 0,625 Kostná dreň (červená) 0,293 0,174 0,297 0,594 1,46 5,0 Povrch kostí

(endosteum) 0,167 ND ND ND ND ND Mozog 0,032 0,024 0,029 0,04 0,053 0,115 Stena hrubého čreva 0,053 0,08 0,14 0,234 0,462 1,15 Stena srdca 0,056 0,068 0,105 0,166 0,301 0,605 Obličky 0,289 0,465 0,668 0,994 1,82 4,94 Pečeň 1,06 1,77 2,77 4,19 8,33 20,0 Pľúca 0,08 0,157 0,225 0,348 0,696 1,91 Svaly 0,034 0,045 0,087 0,26 0,515 0,725 Osteogénne bunky 5,27² 6,89 11,3 19,1 45,9 149,0 Pankreas 0,061 0,088 0,171 0,228 0,483 1,58 Slinné žľazy 0,08 ND ND ND ND ND Koža 0,103 0,022 0,036 0,059 0,116 0,288 Stena tenkého čreva 0,068 0,105 0,184 0,307 0,607 1,56 Slezina 0,91 1,67 2,65 4,24 8,0 22,3 Stena žalúdka 0,113 0,081 0,124 0,212 0,427 1,3 Semenníky 0,035 0,077 0,579 0,675 0,919 1,35 Týmus 0,074 0,056 0,057 0,068 0,098 0,206 Štítna žľaza 0,144 0,252 0,392 0,888 1,710 2,39 Stena močového

mechúra 0,071 0,031 0,052 0,083 0,166 0,407 Účinná dávka ICRP

60₃ (mSv/MBq) 0,143 0,255 0,496 0,769 1,55 4,11

Účinná dávka ICRP

103₄ (mSv/MBq) 0,19 ND ND ND ND ND

ND = nestanovené, pretože orgán/tkanivo nie sú k dispozícii v OLINDA/EXM v1.0. ¹ výpočty vykonané v softvéri IDAC-Dose 2.1 v1.01.

² výpočty vykonané v softvéri OLINDA/EXM v1.0.

³ dávky špecifické pre pohlavie odvodené podľa publikácie ICRP 60. ⁴ dávka spriemerovaná na pohlavie odvodená podľa publikácie ICRP 103.

12. POKYNY NA PRÍPRAVU RÁDIOFARMÁK

Pred použitím sa musí skontrolovať balenie a rádioaktivita. Rádioaktivitu možno odmerať pomocou ionizačnej komory.

Lutécium (¹⁷⁷Lu) je emitor beta(β⁻)/gama žiarenia. Merania rádioaktivity pomocou ionizačnej komory sú veľmi citlivé na geometrické faktory, a preto sa majú vykonávať len v geometrických podmienkach, ktoré boli primerane validované.

Musia sa dodržiavať zvyčajné opatrenia týkajúce sa sterility a rádioaktivity.

Odoberanie lieku sa má vykonávať za aseptických podmienok. Injekčné liekovky sa nesmú otvárať pred vydezinfikovaním zátky, rádiofarmaceutický roztokový prekurzor sa má odobrať cez zátku pomocou injekčnej striekačky určenej na jednu dávku vybavenej vhodným ochranným tienením a jednorazovou sterilnou ihlou alebo pomocou schváleného systému automatickej aplikácie.

Ak je celistvosť injekčnej liekovky narušená, rádiofarmaceutický roztokový prekurzor sa nesmie použiť.

K injekčnej liekovke obsahujúcej chlorid lutecitý (¹⁷⁷Lu) je potrebné pridať komplexotvorné činidlo a ďalšie reagencie.

Voľné lutécium (¹⁷⁷Lu) sa absorbuje a hromadí v kostiach. To potenciálne môže viesť k osteosarkómom. Pred intravenóznym podaním rádiofarmák označených lutéciom (¹⁷⁷Lu) sa odporúča pridať chelátotvorné činidlo, napríklad DTPA, aby sa vytvoril komplex s voľným lutéciom (¹⁷⁷Lu), ak je prítomné, čo vedie k jeho rýchlemu vylúčeniu obličkami.

Je potrebné zabezpečiť primeranú kontrolu kvality rádiochemickej čistoty rádiofarmák pripravených na použitie získaných po rádioaktívnom označení Theralugandom. Limity rádiochemických nečistôt sa majú stanoviť s ohľadom na rádiotoxikologický potenciál lutécia (¹⁷⁷Lu). Voľné, nenaviazané lutécium (¹⁷⁷Lu) sa má teda minimalizovať.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.