Thiotepa Riemser 15, 100 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Thiotepa Riemser 15 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Thiotepa Riemser 100 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Thiotepa Riemser 15 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Jedna injekčná liekovka s práškom obsahuje 15 mg tiotepy.

Po rekonštitúcii s 1,5 ml vody na injekcie obsahuje každý ml roztoku 10 mg tiotepy (10 mg/ml).

Thiotepa Riemser 100 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Jedna injekčná liekovka s práškom obsahuje 100 mg tiotepy.

Po rekonštitúcii s 10 ml vody na injekcie obsahuje každý ml roztoku 10 mg tiotepy (10 mg/ml).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúzny roztok (prášok na koncentrát).

Biely kryštalický prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Thiotepa Riemser je v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými liekmi indikovaná:

• s ožarovaním celého tela (total body irradiation, TBI) alebo bez neho ako prípravná liečba pred alogénnou alebo autológnou transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) pri hematologických ochoreniach u dospelých a pediatrických pacientov;
• keď vysokodávková chemoterapia s podporou HPCT je vhodná na liečbu solídnych nádorov u dospelých a pediatrických pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Thiotepa Riemser sa musí podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s prípravnou liečbou pred transplantáciou hematopoetických progenitorových buniek.

Dávkovanie

Thiotepa Riemser sa podáva pred HPCT v rôznych dávkach v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými liekmi u pacientov s hematologickými ochoreniami alebo so solídnymi nádormi.

Dávkovanie lieku Thiotepa Riemser u dospelých a pediatrických pacientov je zhrnuté podľa typu HPCT (autológna alebo alogénna) a ochorenia.

Dospelí

AUTOLÓGNA HPCT

Hematologické ochorenia

Odporúčaná dávka pri hematologických ochoreniach je v rozsahu od 125 mg/m²/deň (3,38 mg/kg/deň) do 300 mg/m²/deň (8,10 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 až 4 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 900 mg/m² (24,32 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

LYMFÓM

Odporúčaná dávka je v rozsahu od 125 mg/m²/deň (3,38 mg/kg/deň) do 300 mg/m²/deň (8,10 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 až 4 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 900 mg/m² (24,32 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

LYMFÓM CENTRÁLNEJ NERVOVEJ SÚSTAVY (CNS)

Odporúčaná dávka je 185 mg/m²/deň (5 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 370 mg/m² (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby. MNOHOPOČETNÝ MYELÓM

Odporúčaná dávka je v rozsahu od 150 mg/m²/deň (4,05 mg/kg/deň) do 250 mg/m²/deň (6,76 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 750 mg/m² (20,27 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

Solídne nádory

Odporúčaná dávka pri solídnych nádoroch je v rozsahu od 120 mg/m²/deň (3,24 mg/kg/deň) do 250 mg/m²/deň (6,76 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 2 až 5 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 800 mg/m² (21,62 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

KARCINÓM PRSNÍKA

Odporúčaná dávka je v rozsahu od 120 mg/m²/deň (3,24 mg/kg/deň) do 250 mg/m²/deň (6,76 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 až 5 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 800 mg/m² (21,62 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

NÁDORY CNS

Odporúčaná dávka je v rozsahu od 125 mg/m²/deň (3,38 mg/kg/deň) do 250 mg/m²/deň (6,76 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 3 až 4 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 750 mg/m² (20,27 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

OVARIÁLNY KARCINÓM

Odporúčaná dávka je 250 mg/m²/deň (6,76 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 500 mg/m² (13,51 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby. NÁDORY ZÁRODOČNÝCH BUNIEK

Odporúčaná dávka je v rozsahu od 150 mg/m²/deň (4,05 mg/kg/deň) do 250 mg/m²/deň (6,76 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 750 mg/m² (20,27 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

ALOGÉNNA HPCT

Hematologické ochorenia

Odporúčaná dávka pri hematologických ochoreniach je v rozsahu od 185 mg/m²/deň (5 mg/kg/deň) do 481 mg/m²/deň (13 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 1 až 3 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 555 mg/m² (15 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

LYMFÓM

Odporúčaná dávka pri lymfóme je 370 mg/m²/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 370 mg/m² (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

MNOHOPOČETNÝ MYELÓM

Odporúčaná dávka je 185 mg/m²/deň (5 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 185 mg/m² (5 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

LEUKÉMIA

Odporúčaná dávka je v rozsahu od 185 mg/m²/deň (5 mg/kg/deň) do 481 mg/m²/deň (13 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 1 až 2 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 555 mg/m² (15 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

TALASÉMIA

Odporúčaná dávka je 370 mg/m²/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií podávaných pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 370 mg/m² (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

Pediatrická populácia

AUTOLÓGNA HPCT

Solídne nádory

Odporúčaná dávka pri solídnych nádoroch je v rozsahu od 150 mg/m²/deň (6 mg/kg/deň) do 350 mg/m²/deň (14 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 až 3 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 1 050 mg/m² (42 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

NÁDORY CNS

Odporúčaná dávka je v rozsahu od 250 mg/m²/deň (10 mg/kg/deň) do 350 mg/m²/deň (14 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred autológnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 1 050 mg/m² (42 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

ALOGÉNNA HPCT

Hematologické ochorenia

Odporúčaná dávka pri hematologických ochoreniach je v rozsahu od 125 mg/m²/deň (5 mg/kg/deň) do 250 mg/m²/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do jednej alebo dvoch denných infúzií podávaných počas 1 až 3 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT v závislosti od kombinácie s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 375 mg/m² (15 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

LEUKÉMIA

Odporúčaná dávka je 250 mg/m²/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií podávaných pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 250 mg/m² (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

TALASÉMIA

Odporúčaná dávka je v rozsahu od 200 mg/m²/deň (8 mg/kg/deň) do 250 mg/m²/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií podávaných pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 250 mg/m² (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby. REFRAKTÉRNA CYTOPÉNIA

Odporúčaná dávka je 125 mg/m²/deň (5 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 3 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 375 mg/m² (15 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby. GENETICKÉ OCHORENIA

Odporúčaná dávka je 125 mg/m²/deň (5 mg/kg/deň) ako jednorazová denná infúzia podávaná počas 2 po sebe nasledujúcich dní pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 250 mg/m² (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby. KOSÁČIKOVITÁ ANÉMIA

Odporúčaná dávka je 250 mg/m²/deň (10 mg/kg/deň) rozdelená do dvoch denných infúzií podávaných pred alogénnou HPCT, pričom sa nesmie prekročiť celková maximálna kumulatívna dávka 250 mg/m² (10 mg/kg) počas celého obdobia prípravnej liečby.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže tiotepa a jej metabolity sa slabo vylučujú močom, u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou insuficienciou obličiek sa neodporúča úprava dávky. Odporúča sa však opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Tiotepa sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Keďže tiotepa sa metabolizuje najmä v pečeni, pri použití tiotepy u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie pečene, najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, je potrebná opatrnosť. Pri prechodných zmenách pečeňových parametrov sa neodporúča úprava dávky (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Podávanie tiotepy sa u starších pacientov špecificky neskúmalo. V klinických štúdiách však časť pacientov starších ako 65 rokov dostávala rovnakú kumulatívnu dávku ako iní pacienti. Úprava dávky sa nepovažovala za potrebnú.

Spôsob podávania

Thiotepa Riemser je určená na intravenózne použitie. Musí ju podávať kvalifikovaný zdravotnícky pracovník ako 2 až 4-hodinovú intravenóznu infúziu cez centrálny venózny katéter.

Každá 15 mg injekčná liekovka s tiotepou sa musí rekonštituovať s 1,5 ml sterilnej vody na injekcie.

Každá 100 mg injekčná liekovka s tiotepou sa musí rekonštituovať s 10 ml sterilnej vody na injekcie.

Celkový objem rekonštituovaného obsahu liekoviek, ktorý sa má podať, sa musí pred podaním ďalej zriediť v 500 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (1 000 ml, ak je dávka vyššia ako 500 mg). Ak je dávka u pediatrických pacientov nižšia ako 250 mg, možno použiť primeraný objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa dosiahla konečná koncentrácia lieku Thiotepa Riemser v rozsahu 0,5 až 1 mg/ml. Pokyny na rekonštitúciu a ďalšie riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Môžu sa vyskytnúť lokálne reakcie spojené s náhodnou expozíciou tiotepe. Pri príprave infúzneho roztoku sa preto odporúča používať rukavice. Ak dôjde k náhodnému kontaktu roztoku tiotepy s kožou, koža sa musí ihneď dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak dôjde k náhodnému kontaktu tiotepy so sliznicami, sliznice sa musia dôkladne opláchnuť vodou (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo.

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

Súbežné použitie s očkovacou látkou proti žltej zimnici a s očkovacími látkami obsahujúcimi živé vírusy a baktérie (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Dôsledkom liečby tiotepou v odporúčanej dávke a režime je silná myelosupresia vyskytujúca sa u všetkých pacientov. Môže dôjsť k závažnej granulocytopénii, trombocytopénii, anémii alebo akejkoľvek ich kombinácii. Počas liečby a až do dosiahnutia zotavenia je potrebné často kontrolovať úplný krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a počtu krvných doštičiek. Podpora vo forme krvných doštičiek a červených krviniek, rovnako ako aj použitie rastových faktorov, ako je faktor stimulujúci kolónie granulocytov (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF), sa majú použiť podľa lekárskej indikácie. Počas liečby tiotepou a najmenej 30 dní po transplantácii sa odporúča denne kontrolovať počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

Počas obdobia neutropénie je na prevenciu a liečbu infekcií potrebné zvážiť profylaktické alebo empirické použitie antiinfektív (bakteriálnych, fungálnych a vírusových).

Tiotepa sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Keďže tiotepa sa metabolizuje najmä v pečeni, pri použití tiotepy u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie pečene, najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, je potrebná opatrnosť. Pri liečbe takýchto pacientov sa po transplantácii odporúča pravidelne sledovať hladiny transaminázy, alkalickej fosfatázy a bilirubínu v sére na včasné zistenie hepatotoxicity.

Pacienti, ktorí podstúpili predchádzajúcu rádioterapiu, najmenej tri cykly chemoterapie alebo predchádzajúcu transplantáciu progenitorových buniek, môžu mať zvýšené riziko venookluzívneho ochorenia pečene (pozri časť 4.8).

Opatrnosť je nevyhnutná u pacientov so srdcovými ochoreniami v anamnéze a u pacientov dostávajúcich tiotepu sa musí pravidelne sledovať funkcia srdca.

Opatrnosť je nevyhnutná u pacientov s ochoreniami obličiek v anamnéze a počas liečby tiotepou sa má zvážiť pravidelné sledovanie funkcie obličiek.

Tiotepa môže vyvolať pľúcnu toxicitu, ktorá môže prispievať k účinkom iných cytotoxických liekov (busulfan, fludarabín a cyklofosfamid) (pozri časť 4.8).

Predchádzajúce ožarovanie mozgu alebo kraniospinálne ožarovanie môže prispieť k závažným toxickým reakciám (napr. encefalopatia).

Pacientovi je potrebné vysvetliť zvýšené riziko sekundárnych malignít spojených s tiotepou, známym karcinogénom pre človeka.

Neodporúča sa súbežné použitie s očkovacími látkami obsahujúcimi živé oslabené mikroorganizmy (okrem očkovacích látok proti žltej zimnici), s fenytoínom a fosfenytoínom (pozri časť 4.5).

Tiotepa sa nesmie podávať súbežne s cyklofosfamidom, keď sa v rovnakej prípravnej liečbe používajú obidva lieky. Liek Thiotepa Riemser sa musí podávať po ukončení ktorejkoľvek infúzie cyklofosfamidu (pozri časť 4.5).

Počas súbežného používania tiotepy a inhibítorov CYP2B6 alebo CYP3A4 sa pacienti musia pozorne klinicky sledovať (pozri časť 4.5).

Tiotepa môže poškodiť plodnosť mužov alebo žien podobne, ako väčšina alkylačných látok. Pacienti mužského pohlavia si pred začatím liečby majú nechať zmraziť spermie a počas liečby a ešte najmenej 3 mesiace po ukončení liečby nemajú splodiť dieťa (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Špecifické interakcie s tiotepou

Pacientovi dostávajúcemu imunosupresívny chemoterapeutický liek sa nesmú podávať očkovacie látky obsahujúce živé vírusy a baktérie a medzi ukončením liečby a očkovaním musia uplynúť najmenej tri mesiace.

Zdá sa, že tiotepa sa metabolizuje prostredníctvom CYP2B6 a CYP3A4. Súbežné podávanie s inhibítormi CYP2B6 (napríklad klopidogrel a tiklopidín) alebo CYP3A4 (napríklad azolové antimykotiká, makrolidy ako sú erytromycín, klaritromycín, telitromycín a inhibítory proteázy) môže zvýšiť plazmatické koncentrácie tiotepy a potenciálne znížiť koncentrácie aktívneho metabolitu TEPA. Súbežné podávanie induktorov cytochrómu P450 (ako sú rifampicín, karbamazepín, fenobarbital) môže zvýšiť metabolizmus tiotepy, čo vedie k zvýšeným plazmatickým koncentráciám aktívneho metabolitu. Pacienti musia byť preto počas súbežného používania tiotepy a týchto liekov pozorne klinicky sledovaní.

Tiotepa je slabý inhibítor CYP2B6, a preto môže potenciálne zvyšovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom CYP2B6, ako sú ifosfamid, tamoxifén, bupropión, efavirenz a cyklofosfamid. CYP2B6 katalyzuje metabolickú premenu cyklofosfamidu na jeho aktívnu formu 4-hydroxycyklofosfamid (4-OHCP) a súbežné podávanie tiotepy preto môže viesť k zníženým koncentráciám aktívneho 4-OHCP. Počas súbežného používania tiotepy a týchto liekov je preto potrebné klinické sledovanie.

Súbežné použitie je kontraindikované

Očkovacia látka proti žltej zimnici: riziko fatálneho generalizovaného ochorenia vyvolaného očkovaním.

Vo všeobecnosti sa pacientovi dostávajúcemu imunosupresívny chemoterapeutický liek nesmú podávať očkovacie látky obsahujúce živé vírusy a baktérie a medzi ukončením liečby a očkovaním musia uplynúť najmenej tri mesiace.

Súbežné použitie sa neodporúča

Očkovacie látky obsahujúce živé oslabené mikroorganizmy (s výnimkou žltej zimnice): riziko systémového, možno fatálneho ochorenia. Toto riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú zníženú imunitu v dôsledku základného ochorenia.

Ak je to možné, má sa namiesto nich použiť očkovacia látka obsahujúca inaktivované vírusy (poliomyelitída).

Fenytoín: riziko exacerbácie konvulzií zapríčinené zníženou absorpciou fenytoínu v tráviacom trakte v dôsledku cytotoxického lieku alebo riziko zvýšenia toxicity a straty účinnosti cytotoxického lieku zapríčinené zvýšeným metabolizmom v pečeni v dôsledku fenytoínu.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné zvážiť

Cyklosporín, takrolimus: nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Alkylačné chemoterapeutické látky, vrátane tiotepy, inhibujú plazmatickú pseudocholínesterázu

o 35 % až 70 %. Účinok sukcinylcholínu sa môže predĺžiť o 5 až 15 minút.

Tiotepa sa nesmie podávať súbežne s cyklofosfamidom, keď sa v rovnakej prípravnej liečbe používajú obidva lieky. Liek Thiotepa Riemser sa musí podávať po ukončení ktorejkoľvek infúzie cyklofosfamidu.

Súbežné použitie tiotepy a iných myelosupresívnych alebo myelotoxických liečiv (t.j. cyklofosfamid, melfalan, busulfán, fludarabín, treosulfán) môže zvýšiť riziko hematologických nežiaducich reakcií v dôsledku prekrývajúcich sa profilov toxicity týchto liekov.

Interakcia spoločná pre všetky cytotoxické lieky

V dôsledku zvýšeného rizika trombózy v prípade malignity je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas malignity a potenciálna interakcia medzi perorálnymi antikoagulanciami a protirakovinovou chemoterapiou vyžaduje – ak sa rozhodne o liečbe pacienta perorálnymi antikoagulanciami – zvýšenie frekvencie sledovania INR (medzinárodný normalizovaný pomer).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte najmenej 6 mesiacov od ukončenia liečby. Pred začatím liečby si musia urobiť test gravidity. Pacienti mužského pohlavia počas liečby a ešte najmenej 3 mesiace po jej ukončení nemajú splodiť dieťa (pozri časť 5.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití tiotepy počas gravidity. V predklinických štúdiách sa zistilo, že tiotepa, ako väčšina alkylačných látok, spôsobuje embryonálno-fetálnu letalitu a teratogenitu (pozri časť 5.3). Tiotepa je preto kontraindikovaná počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tiotepa vylučuje do ľudského mlieka. Počas liečby tiotepou je dojčenie kontraindikované v dôsledku jej farmakologických vlastností a jej potenciálnej toxicity pre novorodencov/dojčatá.

Fertilita

Tiotepa môže poškodiť plodnosť mužov a žien podobne, ako väčšina alkylačných látok. Pacienti mužského pohlavia si pred začatím liečby majú nechať zmraziť spermie (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Thiotepa Riemser má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je pravdepodobné, že určité nežiaduce reakcie na tiotepu, ako sú závraty, bolesť hlavy a rozmazané videnie by mohli ovplyvniť tieto funkcie.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť tiotepy sa skúmala prostredníctvom prieskumu nežiaducich udalostí uvedených v publikovaných údajoch z klinických štúdií. V týchto štúdiách dostávalo tiotepu celkovo 6 588 dospelých pacientov a 902 pediatrických pacientov ako prípravnú liečbu pred HPCT.

Závažné toxicity postihujúce hematologický, hepatálny a respiračný systém sa považovali za očakávané dôsledky prípravného režimu a procesu transplantácie. Patrí k nim infekcia a reakcia štep verzus hostiteľ (graft-versus host disease, GvHD), ktoré boli hlavnou príčinou morbidity a mortality, najmä v prípade alogénnej HPCT, hoci s nimi priamo nesúviseli.

Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas rôznych prípravných liečob zahŕňajúcich tiotepu sú: infekcie, cytopénia, akútna GvHD a chronická GvHD, poruchy gastrointestinálneho traktu, hemoragická cystitída a zápal slizníc.

Leukoencefalopatia

U dospelých a pediatrických pacientov s viacnásobnou predchádzajúcou chemoterapiou, vrátane liečby metotrexátom a rádioterapie, sa po liečbe tiotepou pozorovali prípady leukoencefalopatie. Niektoré prípady boli fatálne.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Dospelí

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považovali aspoň za potenciálne súvisiace s prípravnou liečbou zahŕňajúcou tiotepu, hlásené u dospelých pacientov ako viac než izolovaný prípad, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Pediatrická populácia

Nežiaduce reakcie, ktoré sa považovali aspoň za potenciálne súvisiace s prípravnou liečbou zahŕňajúcou tiotepu, hlásené u pediatrických pacientov ako viac než izolovaný prípad, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním tiotepou. Najvýznamnejšími nežiaducimi reakciami očakávanými v prípade predávkovania sú myeloablácia a pancytopénia. Neexistuje žiadne známe antidotum pre predávkovanie tiotepou.

Vyžaduje sa pozorné sledovanie hematologického stavu a prijatie ráznych podporných opatrení podľa lekárskej indikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AC01

Mechanizmus účinku

Tiotepa je polyfunkčný cytotoxický liek, chemicky a farmakologicky podobný dusíkatému yperitu. Predpokladá sa, že rádiomimetický účinok tiotepy spočíva v uvoľnení etylénimínových radikálov, ktoré podobne, ako v prípade liečby ožarovaním, narušujú väzby DNA, napr. alkyláciou guanínu v pozícii N-7, čím sa naruší väzba medzi purínovou bázou a cukrom a uvoľní sa alkylovaný guanín.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prípravná liečba musí zabezpečiť cytoredukciu a v ideálnom prípade elimináciu ochorenia. Ablácia kostnej drene predstavuje toxicitu obmedzujúcu dávku tiotepy, čo umožňuje významnú eskaláciu dávky pri infúzii autológnej HPCT. Pri alogénnej HPCT musí byť prípravná liečba dostatočne imunosupresívna a myeloablatívna, aby sa prekonalo odmietnutie štepu hostiteľom. Tiotepa v dôsledku svojej silnej myeloablatívnej charakteristiky zvyšuje imunosupresiu a myeloabláciu u príjemcu, čím sa posilňuje prijatie štepu; tým sa vykompenzuje strata účinkov GvL spojených s GvHD. Tiotepa ako alkylačná látka spôsobuje najsilnejšiu inhibíciu rastu nádorových buniek in vitro pri najmenšom zvýšení koncentrácie lieku. Tiotepa sa v dôsledku neprítomnosti extramedulárnej toxicity aj napriek eskalácii dávky na vyššie ako myelotoxické dávky, používa desaťročia v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými liekmi pred autológnou a alogénnou HPCT. Zhrnutie výsledkov publikovaných klinických štúdií podporujúcich účinnosť tiotepy:

AUTOLÓGNA HPCT

Hematologické ochorenia

Prijatie štepu: Dokázalo sa, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne. Prežívanie bez ochorenia (Disease free survival, DFS): Po piatich rokoch bol hlásený odhad 43 %, čo potvrdzuje, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou terapeutickou stratégiou na liečbu pacientov s hematologickými ochoreniami. Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera relapsu 60 % alebo nižšia, ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti. V prípade niektorých hodnotených prípravných liečob bola aj po 5 rokoch hlásená miera relapsu nižšia ako 60 %. Celkové prežívanie (Overall survival, OS): OS bolo v rozsahu od 29 % do 87 % a sledovanie bolo v rozsahu od 22 až do 63 mesiacov.

Mortalita spojená s režimom (Regimen related mortality, RRM) a mortalita spojená s transplantáciou (Transplant related mortality, TRM) : Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 2,5 % do 29 %. Hodnoty TRM po 1 roku boli v rozsahu od 0 % do 21 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u dospelých pacientov s hematologickými ochoreniami. Solídne nádory

Prijatie štepu: Dokázalo sa, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne. Prežívanie bez ochorenia (DFS): Hlásené percentá s dobou sledovania viac ako 1 rok potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou voľbou pre liečbu pacientov so solídnymi nádormi.

Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera relapsu nižšia ako 60 %, ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti. V niektorých prípadoch bola hlásená miera relapsu po 5 rokoch 35 % a po 6 rokoch 45 %. Celkové prežívanie (OS): OS bolo v rozsahu od 30 % do 87 % a sledovanie bolo v rozsahu od 11,7 až do 87 mesiacov.

Mortalita spojená s režimom (RRM) a mortalita spojená s transplantáciou (TRM): Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 2 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od 0 % do 7,4 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u dospelých pacientov so solídnymi nádormi.

ALOGÉNNA HPCT

Hematologické ochorenia

Prijatie štepu: Prijatie štepu sa dosiahlo (92 % - 100 %) v prípade každej hlásenej prípravnej liečby a pozorovalo sa v očakávanom čase. Preto je možné dospieť k záveru, že prípravné liečby zahŕňajúce tiotepu sú myeloablatívne.

GvHD (reakcia štep verzus hostiteľ): Pri všetkých hodnotených prípravných liečbach sa potvrdil nízky výskyt akútnej GvHD stupňa III - IV (od 4 % do 24 %).

Prežívanie bez ochorenia (DFS): Hlásené percentá s dobou sledovania viac ako 1 rok a až do 5 rokov potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované alogénnou HPCT sú účinnou voľbou pre liečbu pacientov s hematologickými ochoreniami.

Relaps: V prípade každej prípravnej liečby obsahujúcej tiotepu bola po viac ako 1 roku hlásená miera relapsu nižšia ako 40 % (ktorú lekári považujú za prahovú hodnotu na dokázanie účinnosti). V niektorých prípadoch bola miera relapsu hlásená aj po 5 a 10 rokoch nižšia ako 40 %. Celkové prežívanie (OS): OS bolo v rozsahu od 31% do 81% a sledovanie bolo v rozsahu od 7,3 až do 120 mesiacov.

Mortalita spojená s režimom (RRM) a mortalita spojená s transplantáciou (TRM): Boli hlásené nízke hodnoty, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri alogénnej HPCT u dospelých pacientov s hematologickými ochoreniami.

Pediatrická populácia

AUTOLÓGNA HPCT

Solídne nádory

Prijatie štepu: Dosiahlo sa pri všetkých hlásených prípravných režimoch zahŕňajúcich tiotepu. Prežívanie bez ochorenia (DFS): V hlásených štúdiách pri sledovaní 36 až 57 mesiacov bolo DFS v rozsahu 46 % až 70 %. Vzhľadom na to, že všetci pacienti boli liečení na vysokorizikové solídne nádory, výsledky DFS potvrdzujú, že prípravné liečby obsahujúce tiotepu nasledované autológnou HPCT sú účinnou terapeutickou stratégiou na liečbu pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Relaps: V prípade každého hláseného prípravného režimu obsahujúceho tiotepu bola miera relapsu po 12 až 57 mesiacoch v rozsahu od 33 % do 57 %. Vzhľadom na to, že všetci pacienti trpia solídnymi nádormi s návratom ochorenia alebo s nepriaznivou prognózou, tieto miery podporujú účinnosť prípravných režimov na báze tiotepy.

Celkové prežívanie (OS): OS bolo v rozsahu od 17 % do 84 % a sledovanie bolo v rozsahu od 12,3 až do 99,6 mesiacov.

Mortalita spojená s režimom (RRM) a mortalita spojená s transplantáciou (TRM): Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 26,7 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od 0 % do 18 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri autológnej HPCT u pediatrických pacientov so solídnymi nádormi.

ALOGÉNNA HPCT

Hematologické ochorenia

Prijatie štepu: Dosiahlo sa pri všetkých hodnotených prípravných režimoch zahŕňajúcich tiotepu s mierou úspešnosti 96 % - 100 %. Hematologická regenerácia nastáva v očakávanom čase. Prežívanie bez ochorenia (DFS): Hlásený percentuálny podiel pri sledovaní viac ako 1 rok bol 40 % - 75 %. Výsledky DFS potvrdzujú, že prípravná liečba obsahujúca tiotepu nasledovaná alogénnou HPCT je účinná terapeutická stratégia na liečbu pediatrických pacientov s hematologickými ochoreniami.

Relaps: V prípade každého hláseného prípravného režimu obsahujúceho tiotepu bola miera relapsu v rozsahu 15 % - 44 %. Tieto údaje podporujú účinnosť prípravných režimov na báze tiotepy pri všetkých hematologických ochoreniach.

Celkové prežívanie (OS): OS bolo v rozsahu od 50 % do 100 % a sledovanie bolo v rozsahu od 9,4 až do 121 mesiacov.

Mortalita spojená s režimom (RRM) a mortalita spojená s transplantáciou (TRM): Hlásené hodnoty RRM boli v rozsahu od 0 % do 2,5 %. Hodnoty TRM boli v rozsahu od 0 % do 30 %, čo potvrdzuje bezpečnosť prípravnej liečby zahŕňajúcej tiotepu pri alogénnej HPCT u pediatrických pacientov s hematologickými ochoreniami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia tiotepy z gastrointestinálneho traktu je nespoľahlivá: nestabilita v kyslom prostredí bráni perorálnemu podávaniu tiotepy.

Distribúcia

Tiotepa je silno lipofilná zlúčenina. Plazmatické koncentrácie liečiva po intravenóznom podaní zodpovedajú dvojkompartmentovému modelu s rýchlou distribučnou fázou. Distribučný objem tiotepy je veľký a bolo hlásené, že je v rozsahu od 40,8 l/m² do 75 l/m², čo naznačuje distribúciu do celkových telesných tekutín. Zdá sa, že zdanlivý distribučný objem tiotepy nezávisí od podanej dávky. Frakcia nenaviazaná na plazmatické proteíny je 70 - 90 %; hlásila sa nevýznamná väzba tiotepy na gamaglobulín a minimálna väzba na albumín (10 - 30 %).

Po intravenóznom podaní je expozícia CSF lieku takmer ekvivalentná expozícii dosiahnutej v plazme; priemerný pomer AUC v CSF a plazme pre tiotepu je 0,93. CSF a plazmatické koncentrácie TEPA, prvého hláseného aktívneho metabolitu tiotepy, presahujú koncentrácie pôvodnej zlúčeniny.

Biotransformácia

Tiotepa podlieha rýchlemu a rozsiahlemu metabolizmu v pečeni a metabolity možno zachytiť v moči v priebehu 1 hodiny po infúzii. Metabolity sú aktívne alkylačné látky, ale úloha, ktorú zohrávajú v protinádorovom účinku tiotepy, ešte nie je objasnená. Tiotepa podlieha oxidatívnej desulfurácii prostredníctvom skupín izoenzýmov CYP2B a CYP3A cytochrómu P450, na hlavný a aktívny metabolit TEPA (trietylénfosforamid). Celkové vylúčené množstvo tiotepy a jej zistených metabolitov tvorí 54 - 100 % z celkovej alkylačnej aktivity, čo naznačuje prítomnosť iných alkylačných metabolitov. Počas premeny konjugátov GSH na konjugáty N-acetylcysteínu sa vytvára GSH, cysteinylglycín a cysteínové konjugáty. Tieto metabolity sa nenachádzajú v moči a ak sa vytvoria, pravdepodobne sa vylúčia žlčou alebo ako prechodné metabolity sa rýchlo zmenia na tiotepamerkapturát.

Eliminácia

Celkový klírens tiotepy bol v rozsahu od 11,4 do 23,2 l/h/m². Polčas eliminácie sa pohyboval od 1,5 do 4,1 hodín. Všetky zistené metabolity TEPA, monochlórtepa a tiotepamerkapturát, sa vylučujú močom. Vylúčenie tiotepy a TEPA močom je takmer úplné po 6 a po 8 hodinách, v uvedenom poradí. Z tiotepy a jej metabolitov sa v moči zachytí priemerne 0,5 % nezmeneného lieku a monochlórtepy a 11 % TEPA a tiotepamerkapturátu.

Linearita/nelinearita

Pri vysokých dávkach tiotepy neexistuje jasný dôkaz mechanizmov saturácie metabolického klírensu.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Nezdá sa, že farmakokinetika vysokých dávok tiotepy u detí vo veku od 2 do 12 rokov je odlišná oproti farmakokinetike hlásenej u detí dostávajúcich 75 mg/m² alebo dospelých dostávajúcich podobné dávky.

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na elimináciu tiotepy sa nehodnotil.

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na metabolizmus a elimináciu tiotepy sa nehodnotil.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne obvyklé štúdie akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní. Preukázalo sa, že tiotepa je genotoxická in vitro a in vivo a karcinogénna u myší a potkanov. Preukázalo sa, že tiotepa poškodzuje fertilitu a narúša spermatogenézu samcov myší a poškodzuje funkciu vaječníkov samíc myší. Tiotepa bola teratogénna u myší a potkanov a fetálnoletálna u králikov. Tieto účinky sa pozorovali v dávkach nižších, ako sú dávky, ktoré sa používajú u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Liek Thiotepa Riemser je nestabilný v kyslom roztoku.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

Thiotepa Riemser 15 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok: 18 mesiacov

Thiotepa Riemser 100 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok: 24 mesiacov

Po rekonštitúcii

Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania po rekonštitúcii bola preukázaná počas 8 hodín, keď sa liek uchováva pri 2 °C - 8 °C.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania po zriedení bola preukázaná počas 24 hodín, keď sa liek uchováva pri 2 °C - 8 °C a počas 4 hodín, keď sa liek uchováva pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po zriedení. Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali presiahnuť podmienky uvedené vyššie, keď riedenie prebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C - 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Thiotepa Riemser 15 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Injekčná liekovka z číreho skla typu I s brómbutylovou zátkou obsahujúca 15 mg tiotepy.

Thiotepa Riemser 100 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Injekčná liekovka z číreho skla typu I s brómbutylovou zátkou obsahujúca 100 mg tiotepy.

Veľkosť balenia po 1 injekčnej liekovke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava lieku Thiotepa Riemser

Je potrebné vziať do úvahy postup na vhodné zaobchádzanie a likvidáciu protirakovinových liekov. Všetky úkony súvisiace s prenosom si vyžadujú prísne dodržiavanie aseptických techník, prednostne použitie digestora s vertikálnym laminárnym prúdením.

Podobne ako pri iných cytotoxických zlúčeninách, pri zaobchádzaní a príprave roztokov Thiotepa Riemser je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo náhodnému kontaktu s kožou alebo so sliznicami. Môžu sa vyskytnúť lokálne reakcie spojené s náhodnou expozíciou tiotepe. Pri príprave infúzneho roztoku sa preto odporúča používať rukavice. Ak dôjde k náhodnému kontaktu roztoku tiotepy s kožou, koža sa musí ihneď dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak dôjde k náhodnému kontaktu tiotepy so sliznicami, sliznice sa musia dôkladne opláchnuť vodou.

Rekonštitúcia

Thiotepa Riemser 15 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Liek Thiotepa Riemser sa musí rekonštituovať s 1,5 ml sterilnej vody na injekcie. Pomocou injekčnej striekačky s nasadenou ihlou asepticky odoberte 1,5 ml sterilnej vody na injekcie.

Thiotepa Riemser 100 mg prášok na koncentrát na infúzny roztok

Liek Thiotepa Riemser sa musí rekonštituovať s 10 ml sterilnej vody na injekcie. Pomocou injekčnej striekačky s nasadenou ihlou asepticky odoberte 10 ml sterilnej vody na injekcie.

Obsah injekčnej striekačky vstreknite do injekčnej liekovky cez gumovú zátku. Injekčnú striekačku s ihlou vytiahnite a ručne zamiešajte opakovaným prevracaním. Použiť sa môžu len bezfarebné roztoky bez akýchkoľvek pevných častíc. Rekonštituované roztoky môžu občas opalizovať; takéto roztoky sa stále môžu podať.

Ďalšie riedenie v infúznom vaku

Rekonštituovaný roztok je hypotonický a pred podaním sa musí ďalej zriediť s 500 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (1 000 ml, ak je dávka vyššia ako 500 mg) alebo s primeraným objemom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa dosiahla konečná koncentrácia lieku Thiotepa Riemser v rozsahu 0,5 až 1 mg/ml.

Podávanie

Infúzny roztok lieku Thiotepa Riemser sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc. Roztoky obsahujúce precipitáty sa musia zlikvidovať.

Pred každou infúziou a po každej infúzii sa musí hadička permanentného katétra prepláchnuť približne 5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Infúzny roztok sa musí podávať pacientom pomocou infúznej súpravy obsahujúcej zaradený filter s veľkosťou pórov 0,2 µm. Filtrovanie nemení účinnosť roztoku.

Likvidácia

Liek Thiotepa Riemser je len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150-151

14199 Berlin

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/21/1536/001

EU/1/21/1536/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. marca 2021

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. februára 2026

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.