TORVACARD 80 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ atorvastatínu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta TORVACARDu 80 obsahuje 286,080 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žlto-oranžové filmom obalené oválne bikonvexné tablety, rozmer približne 20,1mm x 10,1 mm.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Hypercholeste­rolémia

TORVACARD je indikovaný so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového cholesterolu

(celkový C), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholeste­rolémiou vrátane familiárnej hypercholeste­rolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

TORVACARD je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby TORVACARDOM sa má pacientovi naordinovať štandardný diétny režim na zníženie cholesterolu, ktorý má dodržiavať i počas celej liečby TORVACARDOM.

Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od východiskových hodnôt LDL-cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá počiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholeste­rolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka TORVACARDU 10 mg jedenkrát denne dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej terapii trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Pacienti majú začať liečbu TORVACARDOM 10 mg denne. Dávky sa majú upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Dostupný je iba obmedzený počet dát (pozri časť 5.1).

Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Porucha funkcie obličiek

Nevyžaduje sa úprava dávkovania (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

TORVACARD sa má pacientom s poruchou funkcie pečene podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). TORVACARD je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Použitie u starších ľudí

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Pediatrická populácia

Hypercholeste­rolémia:

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 – 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť pre túto skupinu pacientov vhodnejšie.

Spôsob podávania

TORVACARD sa podáva perorálne. Každá denná dávka atorvastatínu sa užije celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

TORVACARD je kontraindikovaný u pacientov:

• – s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku, uvedenú v časti 6.1.

• – s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt,

• – počas gravidity, v období dojčenia a u žien vreprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu TORVACARDOM ukončiť (pozri časť 4.8).

TORVACARD sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL)

V „post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy, potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy [CK] (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou na rabdomyolýzu. Hodnota

kreatínkinázy (CK) sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

• – renálne poškodenie

• – hypotyreóza

• – osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej poruchy

• – pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi

• – pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo požívania väčšieho množstva alkoholu

• – u starších ľudí (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy

• – situácie, v ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, napr. pri interakciách (pozri časť 4.5) a u špeciálnych skupín pacientov vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

• V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinický monitoring.

Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba atorvastatínom nesmie začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

• – Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť zvlášť, ak je sprevádzaná malátnosťou alebo horúčkou.

• – Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť ich hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• – Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca aj keď sú hodnoty CK zvýšené na < 5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• – Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.

• – Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako napríklad inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, bocepreviru, erytromycínu, niacínu, ezetimibu, telapreviru, alebo kombinácie tipranavir/ri­tonavir. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

• V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4, sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča a preto je nutné počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť použitia v súvislosti s vývojom u pediatrickej populácie nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní statínov, zvlášť pri dlhodobej terapii boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc(pozri časť 4.8). Vyskytujúce sa prejavy zahŕňajú dyspnoe, neproduktívny kašeľ, a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta vyvinulo intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínmi sa musí prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina liekov zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej už bude potrebná štandardná diabetologická starostlivosť.

Toto riziko je však vyvážené prospechom liečby statínmi – znížením vaskulárneho rizika a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínmi.

Rizikoví pacienti (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol /l, BMI> 30kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky monitorovaní v súlade s národnými štandardnými terapeutickými postupmi.

Pomocné látky

TORVACARD obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom transportných proteínov napr. transportéra pečeňového vychytávania OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov, môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a k zvýšenému riziku myopatie. Zvýšené riziko môže byť aj v prípade súbežného podávania atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako napríklad fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Ukázalo sa, že silné CYP3A4 inhibítory vedú k výraznému zvýšeniu koncentrácií atorvastatínu (pozri Tabuľku 1 a špecifické informácie nižšie). Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atď.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liečiv s atorvastatínom, sa má zvážiť nižšia počiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri Tabuľku 1).

Stredné silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Pri podávaní erytromycínu v kombinácii so statínmi bolo pozorované zvýšené riziko myopatie. Interakčné štúdie, ktoré vyhodnocujú účinok amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín, neboli vykonané. Amiodarón aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s atorvastatínom môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínom. Preto sa v prípade súbežného podávania so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie po začatí liečby a po následnej úprave dávky inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. S ohľadom na duálny mechanizmus interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia vychytávania prenášača OATP1B1 prostredníctvom hepatocytov) odporúča sa súbežné podanie atorvastatínu s rifampicínom, pretože podanie atorvastatínu s oneskorením po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinky rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch je však neznámy a ak nie je možné sa vyhnúť sa súbežnému podávaniu, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov pečeňového vychytávania na koncentráciu atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné sa vyhnúť súbežnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri Tabuľku 1).

Gemfibrozil/fi­bráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku týchto účinkov môže byť vyššie pri súbežnom podávaní fibrátov a atorvastatínu. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, atorvastatín sa má podávať v najnižšej možnej dávke, pri ktorej je dosiahnutý terapeutický cieľ a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie samotného ezetimibu je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku týchto účinkov môže byť vyššie pri súbežnom podávaní ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (približne o 25 %) pri súbežnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolestipolu vyšší než pri podaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Tak ako pri iných statínoch, boli v priebehu postmarketingového sledovania kombinácie atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Kolchicín

Hoci interakčné štúdie s atorvastatínom a kolchicínom zatiaľ neboli uskutočnené, pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolchicínom boli hlásené prípady myopatie, preto je potrebná opatrnosť pri predpisovaní atorvastatínu spolu s kolchicínom.

Vplyv atorvastatínu na súbežne užívané lieky

Digoxín

Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne plazmatické koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú náležite monitorovať.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie TORVACARDU a perorálnych kontraceptív viedlo k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí boli dlhodobo liečení warfarínom, súbežné podávanie atorvastatínu 80 mg denne viedlo počas prvých 4 dní liečby k miernmue skráteniu protrombínového času asi o 1,7 sekundy, ktorý sa však do 15 dní liečby atorvastatínom znormalizoval. Aj keď boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulančných interakcií, u pacientov, užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, možno protrombínový čas monitorovať v intervaloch zvyčajne odporúčaných pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa zmení dávka atorvastatínu alebo sa liečba preruší, musí sa zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínové­ho času.

Pediatrická populácia

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich do úvahy.

Tabuľka 1: Účinky súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním samotného atorvastatínu (napr. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (napr. 0% = žiadna zmena).

# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5 .

Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných CYP3A4. Požitie 240 ml grapefruitovej šťavy viedlo k zníženiu AUC aktívneho ortohydroxy-metabolitu o 20,4 %. Veľké množstvo grapefruitovej šťavy (vyše 1,2 l denne počas 5 dní) však spôsobuje 2,5-násobné zvýšenie AUC atorvastatínu a 1,3-násobné zvýšenie AUC aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy (atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov).

^A Celková ekvivalentná aktivita atorvastatínu

Zvýšenie je označené ako “t”, pokles “1”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die)= dvakrát denne; TID (ter in die) = trikrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

& Dáta určujúce % zmenu predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (napr. 0% = žiadna zmena).

* Súbežné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “t”, pokles “1”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die)= dvakrát denne;

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

TORVACARD je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien sa nestanovila. Neboli vykonané žiadne kontrolované klinické štúdie s atorvastatínom u gravidných žien. Zriedkavo boli hlásené vrodené anomálie po vnútromaternicovej expozícii inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba matky atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy v gravidite má malý vplyv na dlhotrvajúce riziko spojené s primárnou hypercholeste­rolémiou.

Z týchto dôvodov nemajú TORVACARD užívať gravidné ženy, ženy, ktoré sa snažia otehotnieť, alebo sa domnievajú, že sú tehotné. Liečba TORVACARDOM sa má prerušiť počas trvania gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. U potkanov je koncentrácia atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme a mlieku podobná (pozri časť 5.3). Kvôli možným závažným nežiaducim účinkom, ženy užívajúce TORVACARD nemajú dojčiť svoje dieťa (pozri časť 4.3). Atorvastatín je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

• V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TORVACARD má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8   Nežiaduce účinky

• V placebom kontrolovaných klinických štúdiách na 16 066 pacientoch (8755 atorvastatín vs. 7311 placebo) bol priemerný čas liečby 53 týždňov, 5,2% pacientov, ktorým bol podávaný atorvastatín, liečbu prerušilo kvôli nežiaducim účinkom v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu podložený údajmi

z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými skúsenosťami.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie: časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1 000, <1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000);

veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemôžu byť určené z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, nárast telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy

Menej časté: nočné mory, nespavosť.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závraty, parestézia, hypoestézia, porucha chuti, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: rozmazané videnie.

Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngeálna bolesť, krvácanie z nosa.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: urtikária, vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioedém, bulózna dermatitída zahŕňajúca multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuchy kĺbov, bolesti chrbta.

Menej časté: bolesti krčnej chrbtice, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy skomplikovaná ruptúrou.

Neznáme: nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom (pozri časť 4.4).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudníku, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hladina kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: moč pozitívny na biele krvinky.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4.)

Pediatrická populácia

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotran­sferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia
• depresia
• výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)
• diabetes mellitus: frekvencia výskytu závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšená hladina triglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní TORVACARDOM neexistuje. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby poskytnúť podpornú liečbu. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CPK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu atorvastatínu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, enzýmu, ktorý určuje rýchlosť syntézy cholesterolu a je zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.

• V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor). Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus LDL.

• V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % –50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholeste­rolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

• V 8-týždňovej multicentrickej otvorenej štúdii s možnosťou predĺženia o variabilný čas a podávaním atorvastatínu z humanitárnych dôvodov, bolo 335 pacientov, z ktorých 89 malo homozygotnú familiárnu hypercholeste­rolémiu. U týchto 89 pacientov bolo priemerné zníženie LDL-cholesterolu približne 20%. Atorvastatín bol podávaný v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

• V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

• 2.7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

• V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a

• 6.8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: – 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval. Preto nie je známy klinický význam týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na pre primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod.

Akútny koronárny syndróm

• V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov. Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 – 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby angíny pektoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek > 55 rokov, fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL-C > 6, periférne cievne ochorenie, hypertrofiu ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG, proteinúriu/al­buminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenznú liečbu (buď amlodipín alebo režim na báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

*Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka. ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili (185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien, pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30 a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej liečby v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 – 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C < 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG < 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

*Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka. AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass;

ICHS = ischemická choroba srdca;

IM = infarkt myokardu;

PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Predošlá náhla cievna mozgová príhoda

• V štúdii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL- cholesterolu počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 roka.

• V “post-hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45
• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708

• V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe.

• V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Pediatrická populácia

Heterozygotná familiárna hypercholeste­rolémia u pediatrických pacientov vo veku 6–17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C > 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu > 2.

• V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol v 4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov.

U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po zvýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholeste­rolémia u pediatrických pacientov vo veku 10–17 rokov

• V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 – 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou alebo ťažkou hypercholeste­rolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 – 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 –9,96 mmol/l) v ramene s placebom počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG-CoA reduktáze je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže asi z > 98 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej metabolizácii. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal signifikantnou enterohepatálnou recirkuláciou. Priemerný eliminačný polčas atorvastatínu v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti:

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Pediatrická populácia:

V otvorenej 8 týždňov trvajúcej štúdii sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 – 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu > 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C > 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvas­tatínu.

Pohlavie:

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Poruchou funkcie obličiek:

Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Poruchou funkcie pečene:

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a AUC asi 11-násobne ) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie).

SLOC1B1 polymorfizmus:

Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu pečeňou sa podieľa OATP1B1 transportér. U pacientov s SLCO1B1 polymorfizmom existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) ako u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky zhoršené pečeňové vychytávanie atorvastatínu. Možné následky na účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore štyroch in vitro testov a v jednej in vivo skúške. Atorvastatín nebol u potkanov karcinogénny, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 až 11-násobku AUC0–24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke), preukázali hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárneh karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývoj embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu a nebol teratogénny, avšak pri dávkach toxických pre matku sa u potkanov a králikov pozorovala fetálna toxicita. Vývoj mláďat potkanov bol oneskorený a bola znížená miera postnatálneho prežitia, keď boli samice vystavené vysokým dávkam atorvastatínu.

U potkanov existujú dôkazy o prestupe placentou. U potkanov boli plazmatické koncentrácie atorvastatínu podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro

meglumín, mikrokryštalická celulóza (E460), monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, čiastočne substituovaná hyprolóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.

Obalová vrstva

hypromelóza (E464), makrogol 6000, oxid titaničitý (E171), mastenec, žltý oxid železitý (E172).

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

2 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale za účelom ochrany lieku pred kyslíkom.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC//Al blister, papierová skladacia škatuľka

Veľkosť balenia: 14, 30, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0660/11-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27.10.2011

Dátum posledného predĺženia: