Tremfya 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) je určený zdravotníkom. Pacientom je určený príbalový leták: dávkovanie, vedľajšie účinky, iné lieky, tehotenstvo a dojčenie.

Stav k: 23. 3. 2026 (EMA)

Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) - Tremfya 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Tremfya 45 mg/0,45 ml injekčný roztok v naplnenom pere

1. NÁZOV LIEKU

Tremfya 45 mg/0,45 ml injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé naplnené pero obsahuje 45 mg guselkumabu v 0,45 ml roztoku. Jeden ml roztoku obsahuje 100 mg guselkumabu.

Každým naplneným perom sa môže podať 0,1 ml až 0,45 ml (čo zodpovedá 10 mg až 45 mg guselkumabu) zvyšovaním po 0,05 ml.

Guselkumab je plne humánna imunoglobulín G1 lambda (IgG1λ) monoklonálna protilátka (mAb), ktorá vzniká v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (Chinese Hamster Ovary, CHO) použitím rekombinantnej DNA technológie.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 0,3 mg polysorbátu 80 (E433) v každom naplnenom pere, čo zodpovedá 0,5 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (VarioJect)

Roztok je číry a bezfarebný až svetložltý a môže obsahovať niekoľko malých bielych alebo priesvitných častíc, s cieľovým pH 5,8 a približnou osmolaritou 367,5 mOsm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Tremfya je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej ložiskovej psoriázy deťom a dospievajúcim vo veku od 6 rokov, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek je určený na podávanie pod vedením a dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou ložiskovej psoriázy.

Dávkovanie

Naplnené pero s obsahom 45 mg/0,45 ml je určené pre pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg.

Každé naplnené pero je určené na jedno použitie u jedného pacienta a po použití sa musí ihneď zlikvidovať.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov (6 až 17 rokov)

Deti vo veku od 6 rokov s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg

Odporúčaná dávka je uvedená v tabuľke 1 nižšie, maximálne do 45 mg, podávaná subkutánnou injekciou v 0. a 4. týždni, po ktorých nasleduje udržiavacia dávka každých 8 týždňov (q8w).

Tabuľka 1: Odporúčaná dávka guselkumabu na subkutánnu injekciu u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg

Telesná hmotnosť (kg) (v čase podania dávky)	Dávka (mg)
12 – 15 kg	20
16 – 19 kg	25
20 – 23 kg	30
24 – 26 kg	35
27 – 30 kg	40
31 – 39 kg	45

Deti vo veku od 6 rokov s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac

Pre deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je k dispozícii 100 mg naplnená injekčná striekačka. Informácie o dávkovaní a spôsobe podávania, pozri časť 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností lieku Tremfya 100 mg naplnená injekčná striekačka.

Ukončenie liečby sa má zvážiť u pediatrických pacientov, u ktorých sa nedostavila žiadna odpoveď po 24 týždňoch liečby.

Vynechanie dávky

Ak dôjde k vynechaniu dávky, dávka má byť podaná čo najskôr. Následne sa má v dávkovaní pokračovať podľa pôvodného časového plánu.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Použitie Tremfye sa neskúmalo v tejto populácii pacientov. Všeobecne sa nepredpokladá, že tieto stavy budú mať významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti monoklonálnych protilátok a nepovažuje sa za potrebné upravovať dávkovanie. Ďalšie informácie o eliminácii guselkumabu, pozri časť 5.2.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Tremfye u pacientov mladších ako 6 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na subkutánne použitie. Ak je to možné, miestami aplikácie nemajú byť plochy kože postihnuté psoriázou.

Tremfyu si nemajú podávať pediatrickí pacienti sami. Po náležitom zaškolení, ako sa podáva subkutánna injekcia, môže Tremfyu injekčne podávať ošetrovateľ, ak to lekár uzná za vhodné. Lekár má však pacientov naďalej náležite sledovať. Ošetrovateľov treba poučiť, aby podávali predpísané množstvo roztoku podľa „Návodu na použitie“ priloženom v škatuli.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Závažná precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Klinicky významné aktívne infekcie (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie

Guselkumab môže zvýšiť riziko infekcie. Liečba sa nemá začať u pacientov s klinicky významnou, aktívnou infekciou, kým infekcia neustúpi alebo nie je primerane liečená.

Pacientov liečených guselkumabom treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky klinicky významnej chronickej alebo akútnej infekcie. Ak sa u pacienta rozvinie klinicky významná alebo vážna infekcia, alebo neodpovedá na štandardnú liečbu, je potrebné pacienta starostlivo sledovať a liečba sa má ukončiť, kým nie je infekcia vyliečená.

Vyšetrenie tuberkulózy pred liečbou

Pred začatím liečby sa má pacient vyšetriť na prítomnosť infekcie tuberkulózy (TB). U pacientov užívajúcich guselkumab sa majú sledovať prejavy a príznaky aktívnej TB počas liečby a po nej. Antituberkulózna liečba sa má zvážiť pred začatím liečby u pacientov s latentnou alebo aktívnou TB v anamnéze, u ktorých nie je možné zaručiť adekvátny priebeh liečby.

Precitlivenosť

V postmarketingovom sledovaní boli hlásené vážne reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.8). Niektoré vážne reakcie z precitlivenosti sa vyskytli niekoľko dní po liečbe guselkumabom vrátane prípadov žihľavky a dyspnoe. Ak sa vyskytne vážna reakcia z precitlivenosti, podávanie guselkumabu sa má ihneď ukončiť a má sa pristúpiť k náležitej liečbe.

Zvýšené hodnoty pečeňových transamináz

V klinických štúdiách so psoriatickou artritídou sa pozorovala zvýšená incidencia zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov u pacientov liečených guselkumabom q4w v porovnaní s pacientmi liečenými guselkumabom q8w alebo placebom (pozri časť 4.8).

Imunizácia

Pred začatím liečby sa má zvážiť dokončenie všetkých príslušných imunizácií zodpovedajúcich veku pacienta podľa platných imunizačných pokynov. Pacientom liečeným guselkumabom sa nemajú súbežne podávať živé vakcíny. K dispozícii nie sú žiadne údaje o odpovedi na živé alebo inaktivované vakcíny.

Pred očkovaním živými vírusovými alebo živými bakteriálnymi vakcínami sa má liečba prerušiť po dobu najmenej 12 týždňov po poslednej dávke a k liečbe sa možno vrátiť najskôr 2 týždne po očkovaní. Predpisujúci lekári sa majú oboznámiť so Súhrnom charakteristických vlastností daných vakcín kvôli podrobnejším informáciám a pokynom o súbežnom podávaní imunosupresív po očkovaní.

Pomocné látky so známym účinkom

Obsah polysorbátu 80

Tento liek obsahuje 0,3 mg polysorbátu 80 (E433) v každom naplnenom pere, čo zodpovedá 0,5 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie so substrátmi CYP450

V štúdii fázy I u pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou neboli zmeny systémovej expozície (C_maxa AUC_inf) midazolamu, S-warfarínu, omeprazolu, dextrometorfanu a kofeínu po jednorazovej dávke guselkumabu klinicky významné, čo naznačuje, že interakcie medzi guselkumabom a substrátmi rôznych enzýmov CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP1A2) sú nepravdepodobné. Úprava dávky nie je potrebná, keď sa guselkumab podáva súbežne so substrátmi CYP450.

Súbežná imunosupresívna liečba alebo fototerapia

Bezpečnosť a účinnosť guselkumabu v kombinácii s imunosupresívami vrátane biologických látok, alebo s fototerapiou, sa v štúdiách so psoriázou nehodnotili.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a počas najmenej 12 týždňov po liečbe.

Gravidita

Údaje o použití guselkumabu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Tremfye počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa guselkumab vylučuje do ľudského materského mlieka. Je známe, že sa ľudské IgG vylučujú do materského mlieka počas prvých niekoľkých dní po pôrode a klesajú na nízke koncentrácie krátko potom; následkom toho nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa počas tohto obdobia. Treba prijať rozhodnutie, či prerušiť dojčenie, alebo nepoužívať liečbu Tremfyou so zreteľom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu. Ďalšie informácie o vylučovaní guselkumabu do mlieka zvierat (makak dlhochvostý), pozri časť 5.3.

Fertilita

Vplyv guselkumabu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tremfya nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšou nežiaducou reakciou boli infekcie dýchacích ciest (približne 8 % pacientov v štúdiách s ulceróznou kolitídou, 11 % pacientov v štúdiách s Crohnovou chorobou a 15 % pacientov v klinických štúdiách so psoriázou a psoriatickou artritídou).

Celkový bezpečnostný profil u pacientov liečených Tremfyou je u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou podobný.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Tabuľka 2 uvádza zoznam nežiaducich reakcií z klinických štúdií zameraných na liečbu psoriázy, psoriatickej artritídy, ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby, ako aj nežiaducich reakcií z postmarketingových sledovaní. Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Menej časté Menej časté Menej časté	Infekcie dýchacích ciest Infekcie herpes simplex Mykotické infekcie Gastroenteritída
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé Zriedkavé	Precitlivenosť Anafylaxia
Poruchy nervového systému	Časté Časté	Bolesť hlavy Hnačka
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté Časté	Bolesť hlavy Hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté Menej časté	Vyrážka Urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Reakcie v mieste podania injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Menej časté	Zvýšené hladiny transamináz Znížený počet neutrofilov

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšené hladiny transamináz

Na základe laboratórnych hodnotení bola väčšina prípadov zvýšených hladín transamináz (ALT a AST) ≤ 3-násobok hornej hranice normálu (HHN). Zvýšenie hladín transamináz od > 3 do ≤ 5-násobku HHN a > 5-násobok HHN sa vyskytovalo s nízkou frekvenciou a bolo častejšie v skupine s guselkumabom q4w ako v skupine s guselkumabom q8w (Tabuľka 3). Podobné rozloženie frekvencie podľa závažnosti a podľa liečebnej skupiny bolo pozorované do konca 2-ročnej klinickej štúdie fázy III so psoriatickou artritídou.

Tabuľka 3: Frekvencia pacientov so zvýšením hladín transamináz od začiatku liečby v dvoch klinických štúdiách fázy III so psoriatickou artritídou

	Do týždňa 24^a			Do 1 roka^b
	Placebo n = 370^c	guselkumab 100 mg q8w n = 373^c	guselkumab 100 mg q4w n = 371^c	guselkumab 100 mg q8w n = 373^c	guselkumab 100 mg q4w n = 371^c
ALT
> 1 až ≤ 3 x HHN	30,0 %	28,2 %	35,0 %	33,5 %	41,2 %
> 3 až ≤ 5 x HHN	1,4 %	1,1 %	2,7 %	1,6 %	4,6 %
> 5 x HHN	0,8 %	0,8 %	1,1 %	1,1 %	1,1 %
AST
> 1 až ≤ 3 x HHN	20,0 %	18,8 %	21,6 %	22,8 %	27,8 %
> 3 až ≤ 5 x HHN	0,5 %	1,6 %	1,6 %	2,9 %	3,8 %
> 5 x HHN	1,1 %	0,5 %	1,6 %	0,5 %	1,6 %

^aplacebom kontrolované obdobie.

^bpacienti, ktorí boli na začiatku randomizovaní na placebo a prešli na guselkumab, nie sú zahrnutí. ^cpočet pacientov s aspoň jedným hodnotením špecifického laboratórneho testu od začiatku štúdie v rámci časového obdobia.

V klinických štúdiách so psoriázou bola počas jedného roka frekvencia zvýšených hladín transamináz (ALT a AST) pre dávku guselkumabu q8w podobná frekvencii pozorovanej pre dávku guselkumabu q8w v klinických štúdiách so psoriatickou artritídou. Počas 5 rokov sa incidencia zvýšených hladín transamináz pri liečbe guselkumabom z roka na rok nezvyšovala. Väčšina prípadov zvýšených hladín transamináz bola ≤ 3 x HHN.

Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie hladín transamináz prechodné a neviedlo k ukončeniu liečby.

V zlúčených klinických štúdiách fázy II a fázy III s Crohnovou chorobou boli počas indukčného obdobia kontrolovaného placebom (0. – 12. týždeň) nežiaduce reakcie v podobe zvýšených hladín transamináz (to zahŕňa zvýšenú hladinu ALT, zvýšenú hladinu AST, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov, zvýšené hladiny transamináz a zvýšené výsledky pečeňových testov) hlásené častejšie v skupinách liečených guselkumabom (1,7 % pacientov) ako v skupine s placebom (0,6 % pacientov). V zlúčených klinických štúdiách fázy II a fázy III s Crohnovou chorobou boli počas sledovaného obdobia približne jeden rok hlásené nežiaduce reakcie v podobe zvýšených hladín transamináz (to zahŕňa zvýšenú hladinu ALT, zvýšenú hladinu AST, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov, zvýšené hladiny transamináz, abnormálnu funkciu pečene a zvýšené výsledky pečeňových testov) u 3,4 % pacientov v skupine liečenej guselkumabom 200 mg subkutánne q4w a u 4,1 % pacientov v skupine liečenej guselkumabom 100 mg subkutánne q8w v porovnaní s 2,4 % v skupine s placebom.

Na základe laboratórnych hodnotení v zlúčených klinických štúdiách fázy II a fázy III s Crohnovou chorobou bola frekvencia zvýšenej hladiny ALT alebo AST nižšia ako frekvencia pozorovaná v klinických štúdiách fázy III so psoriatickou artritídou. V zlúčených klinických štúdiách fázy II a fázy III s Crohnovou chorobou sa v priebehu obdobia kontrolovaného placebom (12. týždeň) u pacientov liečených guselkumabom zaznamenali zvýšené hladiny ALT (< 1 % pacientov) a AST (< 1 % pacientov) ≥ 3x HHN. V zlúčených klinických štúdiách fázy II a fázy III s Crohnovou chorobou boli počas sledovaného obdobia približne jeden rok hlásené zvýšené hladiny ALT a/alebo AST ≥ 3x HHN u 2,7 % pacientov v skupine liečenej guselkumabom 200 mg subkutánne q4w a u 2,6 % pacientov v skupine liečenej guselkumabom 100 mg subkutánne q8w v porovnaní s 1,9 % v skupine s placebom. Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie hladín transamináz prechodné a neviedlo k ukončeniu liečby.

Znížený počet neutrofilov

V dvoch klinických štúdiách fázy III so psoriatickou artritídou bola počas obdobia kontrolovaného placebom nežiaduca reakcia v podobe zníženého počtu neutrofilov hlásená častejšie v skupine liečenej guselkumabom (0,9 %) ako v skupine s placebom (0 %). Počas 1 roka bola nežiaduca reakcia v podobe zníženého počtu neutrofilov hlásená u 0,9 % pacientov liečených guselkumabom. Vo väčšine prípadov bol pokles počtu neutrofilov v krvi mierny, prechodný, nebol spojený s infekciou a neviedol k ukončeniu liečby.

Gastroenteritída

V dvoch klinických štúdiách fázy III so psoriázou sa počas placebom kontrolovaného obdobia častejšie vyskytla gastroenteritída v skupine liečenej guselkumabom (1,1 %) ako v skupine s placebom (0,7 %). Do 264. týždňa hlásilo gastroenteritídu 5,8 % pacientov liečených guselkumabom. Nežiaduca reakcia gastroenteritída nebola vážna a do 264. týždňa neviedla k ukončeniu liečby guselkumabom. Výskyt gastroenteritídy pozorovaný v klinických štúdiách so psoriatickou artritídou počas obdobia kontrolovaného placebom bol podobný ako v klinických štúdiách so psoriázou.

Reakcie v mieste podania injekcie

V dvoch klinických štúdiách fázy III so psoriázou súviselo s reakciami v mieste podania injekcie do 48. týždňa 0,7 % injekcií guselkumabu a 0,3 % injekcií s placebom. Do 264. týždňa súviselo s reakciami v mieste podania injekcie 0,4 % injekcií guselkumabu. Reakcie v mieste podania injekcie boli všeobecne miernej alebo strednej závažnosti; žiadna nebola vážna a jedna viedla k ukončeniu liečby guselkumabom.

V dvoch klinických štúdiách fázy III so psoriatickou artritídou bol až do 24. týždňa počet pacientov, ktorí hlásili 1 alebo viac reakcií v mieste podania injekcie, nízky a mierne vyšší v skupinách s guselkumabom ako v skupine s placebom; 5 (1,3 %) pacientov v skupine s guselkumabom q8w, 4 (1,1 %) pacienti v skupine s guselkumabom q4w a 1 (0,3 %) pacient v skupine s placebom. Jeden pacient prerušil liečbu guselkumabom z dôvodu reakcie v mieste podania injekcie počas placebom kontrolovanej fázy klinických štúdií so psoriatickou artritídou. Počas 1 roka bol podiel pacientov hlásiacich 1 alebo viac reakcií v mieste podania injekcie 1,6 % v skupine s guselkumabom q8w a 2,4 % v skupine q4w. Celkovo bol výskyt infekcií súvisiacich s reakciami v mieste podania injekcie pozorovaný v klinických štúdiách so psoriatickou artritídou počas obdobia kontrolovaného placebom podobný ako v klinických štúdiách so psoriázou.

V klinickej štúdii fázy III zameranej na udržiavaciu liečbu ulceróznej kolitídy do 44. týždňa bol podiel pacientov, ktorí hlásili 1 alebo viac reakcií v mieste podania guselkumabu, 7,9 % (2,5 % injekcií) v skupine s guselkumabom 200 mg subkutánne q4w (guselkumab 200 mg sa v klinickej štúdii fázy III zameranej na udržiavaciu liečbu ulceróznej kolitídy podával ako dve 100 mg injekcie) a žiadne reakcie v mieste podania v skupine s guselkumabom 100 mg subkutánne q8w. Väčšina reakcií v mieste podania bola mierna a žiadne neboli závažné.

V klinických štúdiách fázy II a III s Crohnovou chorobou do 48. týždňa bol podiel pacientov, ktorí hlásili 1 alebo viac reakcií v mieste podania injekcie s guselkumabom, 4,1 % (0,8 % injekcií) v liečebnej skupine, ktorá dostávala guselkumab 200 mg intravenózne ako indukčnú liečbu a následne 200 mg subkutánne q4w, a 1,4 % (0,6 % injekcií) pacientov v skupine, ktorá dostávala guselkumab 200 mg intravenózne ako indukčnú liečbu a následne 100 mg subkutánne q8w. Celkovo boli reakcie v mieste podania injekcie mierne; žiadne neboli závažné.

V klinickej štúdii fázy III s Crohnovou chorobou do 48. týždňa bol podiel pacientov, ktorí hlásili 1 alebo viac reakcií v mieste podania injekcie s guselkumabom, 7 % (1,3 % injekcií) v liečebnej skupine, ktorá dostávala 400 mg subkutánne ako indukčnú liečbu a následne 200 mg subkutánne q4w, a 4,3 % (0,7 % injekcií) pacientov v skupine, ktorá dostávala 400 mg guselkumabu subkutánne ako indukčnú liečbu a následne 100 mg subkutánne q8w. Väčšina reakcií v mieste podania bola mierna; žiadne neboli závažné.

Imunogenicita

Imunogenicita guselkumabu bola hodnotená pomocou citlivej a samotné liečivo tolerujúcej imunologickej skúšky.

V zlúčených analýzach štúdií fázy II a fázy III u pacientov so psoriázou a psoriatickou artritídou sa za 52 týždňov liečby protilátky proti liečivu vyvinuli u 5 % (n = 145) pacientov liečených guselkumabom. Spomedzi pacientov, u ktorých sa vyvinuli protilátky proti liečivu, malo približne 8 % (n = 12) protilátky, ktoré boli zaradené ako neutralizujúce, čo sa rovná 0,4 % všetkých pacientov liečených guselkumabom. V zlúčených analýzach fázy III u pacientov so psoriázou sa za 264 týždňov liečby protilátky proti liečivu vyvinuli približne u 15 % pacientov liečených guselkumabom. Z pacientov, u ktorých sa vytvorili protilátky proti liečivu, malo približne 5 % protilátky, ktoré boli klasifikované ako neutralizujúce, čo sa rovná 0,76 % všetkých pacientov liečených guselkumabom. Protilátky proti liečivu sa nespájali s nižšou účinnosťou alebo vznikom reakcií v mieste podania injekcie.

V pediatrickej štúdii fázy III sa u 18 % (n = 21) pediatrických pacientov s psoriázou liečených guselkumabom vyvinuli protilátky proti liečivu až do 44. týždňa. Zo všetkých pacientov, u ktorých sa vyvinuli protilátky proti liečivu, žiadny nemal protilátky, ktoré by boli klasifikované ako neutralizujúce. Protilátky proti guselkumabu neboli spojené so zmenami farmakokinetiky, klinickej účinnosti alebo vznikom reakcií v mieste podania. Počet pacientov, ktorí boli pozitívni na protilátky proti guselkumabu, je však príliš malý na to, aby bolo možné vyvodiť definitívne závery o vplyve na účinnosť a bezpečnosť guselkumabu.

V súhrnných analýzach fázy II a fázy III u pacientov s ulceróznou kolitídou sa približne u 12 % (n = 58) pacientov liečených guselkumabom do 56 týždňov vyvinuli protilátky proti liečivu. Z pacientov, u ktorých sa vytvorili protilátky proti liečivu, malo približne 16 % (n = 9) protilátky, ktoré boli klasifikované ako neutralizujúce, čo sa rovná 2 % všetkých pacientov liečených guselkumabom. Protilátky proti liečivu neboli spojené s nižšou účinnosťou alebo vznikom reakcií v mieste podania.

V zlúčených analýzach fázy II a fázy III do 48. týždňa u pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí boli liečení intravenóznou indukciou nasledovanou subkutánnym režimom udržiavacej dávky, sa približne u 5 % (n = 30) pacientov liečených guselkumabom vyvinuli protilátky proti liečivu. Z pacientov, u ktorých sa vyvinuli protilátky proti liečivu, malo približne 7 % (n = 2) protilátky, ktoré boli klasifikované ako neutralizujúce protilátky, čo sa rovná 0,3 % pacientov liečených guselkumabom. V analýze fázy III do 48. týždňa u pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí boli liečení subkutánnym indukčným a následne subkutánnym udržiavacím dávkovacím režimom, sa u približne 9 % (n = 24) pacientov liečených guselkumabom vyvinuli protilátky proti liečivu. Z týchto pacientov malo 13 % (n = 3) protilátky, ktoré boli klasifikované ako neutralizujúce protilátky, čo sa rovná 1 % pacientov liečených guselkumabom. Protilátky proti liečivu neboli spojené s nižšou účinnosťou alebo vznikom reakcií v mieste podania injekcie.

Pediatrická populácia

Ložisková psoriáza

Bezpečnosť guselkumabu bola hodnotená v štúdii fázy III kontrolovanej placebom a aktívnou látkou u pediatrických pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou. Táto klinická štúdia hodnotila bezpečnosť počas 52 týždňov u 120 pacientov vo veku od 6 do 17 rokov. Bezpečnostný profil subkutánnej injekcie guselkumabu s použitím 45 mg/0,45 ml naplneného pera alebo 100 mg naplnenej injekčnej striekačky u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov bol konzistentný s bezpečnostným profilom uvádzaným v štúdiách u dospelých s ložiskovou psoriázou (pozri časť 4.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách bez dávkového obmedzenia vzhľadom na toxicitu sa pri návšteve, na ktorej bola podaná jednorazová dávka, podávali intravenózne dávky guselkumabu do 1 200 mg, ako aj subkutánne dávky do 400 mg. V prípade predávkovania sa musí pacient sledovať, či sa uňho neobjavia akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií, a okamžite sa musí podať vhodná symptomatická liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC16.

Mechanizmus účinku

Guselkumab je humánna monoklonálna protilátka (mAb) IgG1λ, ktorá sa selektívne viaže na proteín interleukín 23 (IL-23) s vysokou špecifickosťou a afinitou cez väzobné miesto pre antigén. IL-23 je cytokín, ktorý sa podieľa na zápalovej a imunitnej odpovedi. Tým, že guselkumab blokuje IL-23 a bráni mu vo väzbe na jeho receptor, inhibuje bunkovú signalizáciu závislú od IL-23 a uvoľňovanie prozápalových cytokínov.

Hladiny IL-23 sú v koži pacientov s ložiskovou psoriázou zvýšené. V modeloch in vitro sa preukázalo, že guselkumab inhibuje biologickú aktivitu IL-23 blokovaním jeho interakcie s receptorom IL-23 na povrchu bunky, čím narúša signalizáciu, aktiváciu a cytokínové kaskády sprostredkované IL-23. Guselkumab vykazuje pri ložiskovej psoriáze a psoriatickej artritíde klinické účinky blokádou cytokínovej cesty IL-23.

Ukázalo sa, že myeloidné bunky exprimujúce Fc-gama receptor 1 (CD64) sú dominantným zdrojom IL-23 v zapálenom tkanive pri psoriáze. Guselkumab preukázal in vitro blokovanie IL-23 a väzbu na CD64. Tieto výsledky naznačujú, že guselkumab je schopný neutralizovať IL-23 v bunkovom zdroji zápalu.

Farmakodynamické účinky

V štúdii fázy I viedla liečba guselkumabom k zníženej expresii génov cesty IL-23/Th17 a expresných profilov génu súvisiaceho s psoriázou, ako bolo preukázané analýzami mRNA získanými z biopsií kožných lézií pacientov s ložiskovou psoriázou v 12. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. V rovnakej štúdii fázy I viedla v 12. týždni liečba guselkumabom k zlepšeniu histologických meradiel psoriázy vrátane zníženia hrúbky pokožky a hustoty T-buniek. Navyše boli v štúdiách fázy II a III s ložiskovou psoriázou pozorované znížené hladiny IL-17A, IL-17F a IL-22 v sére pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s placebom. Tieto výsledky sú v súlade s klinickým prínosom pozorovaným pri liečbe ložiskovej psoriázy guselkumabom.

U pacientov so psoriatickou artritídou v štúdiách fázy III boli na začiatku liečby zvýšené hladiny proteínov akútnej fázy v sére vrátane C-reaktívneho proteínu, sérového amyloidu A a IL-6 a efektorových cytokínov lymfocytov Th17 IL-17A, IL-17F a IL-22. Guselkumab znížil hladiny týchto proteínov do 4 týždňov od začiatku liečby. Guselkumab ďalej znížil hladiny týchto proteínov do 24. týždňa v porovnaní s východiskovou hodnotou a tiež s placebom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ložisková psoriáza u dospelých

Účinnosť a bezpečnosť guselkumabu bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných štúdiách fázy III s dospelými pacientmi so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, ktorí boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu.

VOYAGE 1 a VOYAGE 2

Dve štúdie (VOYAGE 1 a VOYAGE 2) hodnotili účinnosť a bezpečnosť guselkumabu v porovnaní s placebom a adalimumabom u 1 829 dospelých pacientov. Pacienti randomizovaní na guselkumab (n=825) dostali 100 mg v 0. a 4. týždni, a potom každých 8 týždňov až do 48. týždňa (VOYAGE 1) a do 20. týždňa (VOYAGE 2). Pacienti randomizovaní na adalimumab (n=582) dostali 80 mg v 0. týždni a 40 mg v 1. týždni, po čom nasledovalo 40 mg každý druhý týždeň až do 48. týždňa (VOYAGE 1) a do 23. týždňa (VOYAGE 2). V oboch štúdiách, pacienti randomizovaní na placebo (n=422) dostali guselkumab 100 mg v 16. a 20. týždni, a potom každých 8 týždňov. V otvorenej štúdii VOYAGE 1 začali všetci pacienti vrátane pacientov randomizovaných na adalimumab v 0. týždni dostávať v 52. týždni guselkumab každých 8 týždňov (q8w). V štúdii VOYAGE 2 pacienti randomizovaní na guselkumab v 0. týždni, ktorí boli v 28. týždni respondérmi podľa Psoriasis Area and Severity Index (PASI) s hodnotou 90, boli randomizovaní buď na pokračovanie v liečbe guselkumabom každých 8 týždňov (udržiavacia liečba) alebo dostali placebo (ukončenie liečby). Pacienti, ktorí ukončili liečbu, začali znovu používať guselkumab (s dávkou v čase opätovného začiatku liečby, o 4 týždne neskôr a potom každých 8 týždňov), keď zaznamenali aspoň 50 % stratu zlepšenia PASI, ktoré dosiahli v 28. týždni. Pacienti randomizovaní na adalimumab v 0. týždni, ktorí nedosiahli odpoveď PASI 90, dostali guselkumab v 28., 32. týždni a potom každých 8 týždňov. V štúdii VOYAGE 2 začali všetci pacienti dostávať v 76. týždni odslepený guselkumab každých 8 týždňov.

Východiskové charakteristiky ochorenia boli zhodné v skúšaných populáciách vo VOYAGE 1 a 2 s mediánom povrchu tela (BSA) 22 % a 24 %, mediánom východiskového PASI skóre 19 v oboch štúdiách, mediánom východiskového skóre dermatologického indexu kvality života (DLQI) 14 a 14,5, východiskovým skóre celkového hodnotenia skúšajúcim lekárom (investigator global assessment, IGA) s hodnotou závažné u 25 % a 23 % pacientov a anamnézou psoriatickej artritídy u 19 % a 18 % pacientov, v tomto poradí.

Spomedzi všetkých pacientov zaradených do VOYAGE 1 a 2, 32 % a 29 % nebolo doposiaľ liečených ani konvenčnou systémovou, ani biologickou liečbou, 54 % a 57 % bolo predtým liečených fototerapiou a 62 % a 64 % bolo predtým liečených konvenčnou systémovou liečbou, v tomto poradí. V oboch štúdiách bolo 21 % predtým liečených biologickou liečbou vrátane 11 %, ktorí dostali najmenej jednu látku proti tumor nekrotizujúcemu faktoru alfa (TNFα), a približne 10 %, ktorí dostali látku proti IL-12/IL-23.

Účinnosť guselkumabu bola hodnotená s ohľadom na celkové postihnutie kože, lokalitu ochorenia (koža na temene, ruky a nohy a nechty), kvalitu života a výsledky hlásené pacientom. Koprimárne cieľové ukazovatele vo VOYAGE 1 a 2 boli podiel pacientov, ktorí v 16. týždni v porovnaní s placebom dosiahli skóre IGA čisté alebo minimálne (IGA 0/1) a odpoveď PASI 90 (pozri Tabuľku 4).

Celkové postihnutie kože

Liečba guselkumabom viedla k významným zlepšeniam v meradlách aktivity ochorenia v porovnaní s placebom a adalimumabom v 16. týždni a v porovnaní s adalimumabom v 24. a 48. týždni. Kľúčové výsledky účinnosti pre primárne a hlavné sekundárne cieľové ukazovatele sú uvedené nižšie v Tabuľke 4.

Tabuľka 4: Súhrn klinických odpovedí vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

	Počet pacientov (%)
	VOYAGE 1 Placebo (n=174) guselkumab (n=329) adalimumab (n=334)			VOYAGE 2 Placebo (n=248) guselkumab (n=496) adalimumab (n=248)
16. týždeň PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0	10 (5,7) 5 (2,9) 1 (0,6) 12 (6,9) 2 (1,1)	300 (91,2)^a 241 (73,3)^c 123 (37,4)^a 280 (85,1)^c 157 (47,7)^a	244 (73,1)^b 166 (49,7)^b 57 (17,1)^d 220 (65,9)^b 88 (26,3)^d	20 (8,1) 6 (2,4) 2 (0,8) 21 (8,5) 2 (0,8)	428 (86,3)^a 347 (70,0)^c 169 (34,1)^a 417 (84,1)^c 215 (43,3)^a	170 (68,5)^b 116 (46,8)^b 51 (20,6)^d 168 (67,7)^b 71 (28,6)^d
24. týždeň PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0	-----	300 (91,2) 264 (80,2) 146 (44,4) 277 (84,2) 173 (52,6)	241 (72,2)^e 177 (53,0)^b 83 (24,9)^e 206 (61,7)^b 98 (29,3)^b	-----	442 (89,1) 373 (75,2) 219 (44,2) 414 (83,5) 257 (51,8)	176 (71,0)^e 136 (54,8)^b 66 (26,6)^e 161 (64,9)^b 78 (31,5)^b

48.
týždeň
PASI 75 - 289 (87,8) 209 (62,6)^e- - -PASI 90 - 251 (76,3) 160 (47,9)^b- - -PASI 100 - 156 (47,4) 78 (23,4)^e- - -IGA 0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4)^b- - -IGA 0 - 166 (50,5) 86 (25,7)^b- - -^ap < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

^bp < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a adalimumabu s ohľadom na hlavné sekundárne cieľové ukazovatele. ^cp < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba s ohľadom na koprimárne cieľové ukazovatele. ^dporovnania guselkumabu a adalimumabu sa neurobili.

^ep < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a adalimumabu.

Odpoveď v čase

Guselkumab preukázal rýchly nástup účinnosti s významne vyšším percentom zlepšenia PASI v porovnaní s placebom už v 2. týždni (p < 0,001). Percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 90, bolo od 8. týždňa numericky vyššie pri guselkumabe ako pri adalimumabe, rozdiel dosiahol maximum okolo 20. týždňa (VOYAGE 1 a 2) a udržal sa do 48. týždňa (VOYAGE 1) (pozri Obrázok 1).

Obrázok 1: Percento pacientov, ktorí dosiahli podľa návštev odpoveď PASI 90 do 48. týždňa

(pacienti randomizovaní v 0. týždni) vo VOYAGE 1

V štúdii VOYAGE 1 bola u pacientov, ktorí dostávali kontinuálnu liečbu guselkumabom, miera odpovede PASI 90 udržaná od 52. týždňa do 252. týždňa. U pacientov randomizovaných na adalimumab v 0. týždni, ktorí boli prevedení na guselkumab v 52. týždni, sa miera odpovede PASI 90 zvýšila od 52. do 76. týždňa a potom bola udržaná do 252. týždňa (pozri Obrázok 2). Obrázok 2: Percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 90 podľa návštev v otvorenej fáze štúdie VOYAGE 1

Účinnosť a bezpečnosť guselkumabu bola preukázaná bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu, telesnú hmotnosť, umiestnenie ložísk, závažnosť východiskového PASI, súbežnú psoriatickú artritídu a predchádzajúcu biologickú liečbu. Guselkumab bol účinný u pacientov, ktorí neboli predtým liečení konvenčnou systémovou liečbou, biologickou liečbou a u pacientov, ktorí boli liečení biologickou liečbou.

Vo VOYAGE 2, 88,6 % pacientov, ktorí dostali udržiavaciu liečbu guselkumabom, boli v 48. týždni respondérmi PASI 90 v porovnaní s 36,8 % pacientov, u ktorých bola liečba ukončená v 28. týždni (p < 0,001). Strata odpovede PASI 90 bola zaznamenaná už 4 týždne po ukončení liečby guselkumabom s mediánom doby do straty odpovede PASI 90 približne 15 týždňov. Spomedzi pacientov, ktorí ukončili liečbu a následne znovu začali liečbu guselkumabom, 80 % znovu získalo odpoveď PASI 90, keď boli hodnotení 20 týždňov po začiatku opätovnej liečby.

Vo VOYAGE 2, spomedzi 112 pacientov randomizovaných na adalimumab, ktorým sa nepodarilo dosiahnuť odpoveď PASI 90 v 28. týždni, 66 % dosiahlo odpoveď PASI 90 po 20 týždňoch a 76 % po 44 týždňoch liečby guselkumabom. Navyše spomedzi 95 pacientov randomizovaných na guselkumab, ktorým sa nepodarilo dosiahnuť odpoveď PASI 90 v 28. týždni, 36 % dosiahlo odpoveď PASI 90 pri ďalších 20 týždňoch a 41 % pri ďalších 44 týždňoch kontinuálnej liečby guselkumabom. U pacientov, ktorí prešli z adalimumabu na guselkumab, neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné zistenia.

Lokalita ochorenia

Vo VOYAGE 1 a 2 boli v 16. týždni pozorované významné zlepšenia psoriázy na koži na temene, rukách a nohách a na nechtoch (merané pomocou Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA] a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI], v tomto poradí) u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p < 0,001, Tabuľka 5). Guselkumab preukázal superioritu v porovnaní s adalimumabom pri psoriáze na temene a na rukách a nohách v 24. týždni (VOYAGE 1 a 2) a 48. týždni (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, okrem psoriázy na rukách a nohách v 24. týždni [VOYAGE 2] a 48. týždni [VOYAGE 1], p < 0,05).

Tabuľka 5: Súhrn odpovedí lokality ochorenia vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

VOYAGE 1 Placebo guselkumab adalimumab

VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab

ss-IGA (N)^a145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1^b, n (%)

16. týždeň 21 (14,5) 231 (83,4)^c201 (70,3)^d22 (10,9) 329 (80,6)^c130 (67,0)^d

hf-PGA (N)^a43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1^b, n (%)

16. týždeň 6 (14,0) 66 (73,3)^e53 (55,8)^d9 (14,3) 88 (77,2)^e40 (71,4)^d

f-PGA (N)^a88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%)

16. týždeň 14 (15,9) 68 (39,1)^e88 (50,9)^d18 (14,6) 128 (52,0)^e74 (59,7)^d

NAPSI (N)^a99 194 191 140 280 140 Percento zlepšenia, priemer (SD)

16. týždeň -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)^e38,0 (53,9)^d1,8 (53,8) 39,6 (45,6)^e46,9 (48,1)^d

^aZahŕňa len pacientov s východiskovými skóre ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 alebo východiskovým skóre NAPSI > 0. ^bZahŕňa len pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie oproti východiskovej hodnote ≥ 2 stupne ss-IGA a/alebo hf-PGA. ^cp < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba s ohľadom na hlavný sekundárny cieľový ukazovateľ. ^dporovnania guselkumabu a adalimumabu sa neurobili.

^ep < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

Kvalita života súvisiaca so zdravím/Výsledky hlásené pacientom

Vo VOYAGE 1 a 2 boli v 16. týždni u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo pozorované významne väčšie zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím merané pomocou Dermatology Life Quality Index (DLQI) a zlepšenia pacientom hlásených príznakov psoriázy (svrbenie, bolesť, pálenie, pichanie a napnutie kože) a prejavov psoriázy (suchá, popraskaná, šupinatá, opadávajúca alebo olupujúca sa, sčervenaná a krvácajúca koža) meraných pomocou Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) (Tabuľka 6). Prejavy zlepšenia výsledkov hlásených pacientom sa udržali do 24. týždňa (VOYAGE 1 a 2) a 48. týždňa (VOYAGE 1). V štúdii VOYAGE 1 sa u pacientov, ktorí dostávali kontinuálnu liečbu guselkumabom, tieto zlepšenia udržali v otvorenej fáze do 252. týždňa (Tabuľka 7).

Tabuľka 6: Súhrn výsledkov hlásených pacientom v 16. týždni vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

VOYAGE 1 Placebo guselkumab adalimumab

VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab

DLQI, pacienti

s východiskovým

skóre

170 322 328 248 495 247

Zmena oproti východiskovej hodnote, priemer (štandardná odchýlka)

16. týždeň -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)^c-9,3 (7,8)^b-2,6 (6,9) -11,3 (6,8)^c-9,7 (6,8)^b

PSSD skóre

príznakov,

pacienti

s východiskovým

skóre > 0

129 248 273 198 410 200

Skóre príznakov = 0, n (%)

16. týždeň 1 (0,8) 67 (27,0)^a45 (16,5)^b0 112 (27,3)^a30 (15,0)^b

PSSD skóre

prejavov, pacienti

s východiskovým

skóre > 0

129 248 274 198 411 201

Skóre prejavov = 0, n (%)

16. týždeň 0 50 (20,2)^a32 (11,7)^b0 86 (20,9)^a21 (10,4)^b

^ap < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

^bporovnania guselkumabu a adalimumabu sa neurobili.

^cp < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba s ohľadom na hlavné sekundárne cieľové ukazovatele. Tabuľka 7: Súhrn výsledkov hlásených pacientom v otvorenej fáze štúdie VOYAGE 1

guselkumab 76. týždeň 156. týždeň 252. týždeň

adalimumab - guselkumab 76. týždeň 156. týždeň 252. týždeň

DLQI skóre > 1 v úvode, n

Pacienti s DLQI 0/1

445

337

(75,7 %)

420

308

(73,3 %)

374

272

(72,7 %)

264

198

(75,0 %)

255

190

(74,5 %)

235

174

(74,0 %)

PSSD skóre

príznakov,

pacienti

s východiskovým skóre > 0

Skóre príznakov = 0, n (%)

PSSD skóre

prejavov, pacienti s východiskovým skóre > 0

Skóre prejavov = 0, n (%)

347

136

(39,2 %)

347

102

(29,4 %)

327

130

(39,8 %)

327

(28,7 %)

297

126

(42,4 %)

297

(33,0 %)

227

(43,6 %)

228

(31,1 %)

218

(44,0 %)

219

(31,5 %)

200

(48,0 %)

201

(37,8 %)

Vo VOYAGE 2 zaznamenali v 16. týždni pacienti liečení guselkumabom v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo významne väčšie zlepšenie oproti východiskovému stavu kvality života súvisiacej so zdravím, úzkosti a depresie a meradiel pracovného obmedzenia, meraných pomocou 36-bodového zdravotného dotazníka (SF-36, z angl. Short Form), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) a Work Limitations Questionnaire (WLQ), v tomto poradí. U pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu v 28. týždni sa zlepšenia SF-36, HADS a WLQ udržali do 48. týždňa a v otvorenej fáze do 252. týždňa.

NAVIGATE

Štúdia NAVIGATE hodnotila účinnosť guselkumabu u pacientov, ktorí v 16. týždni neodpovedali dostatočne (t. j. pacienti, ktorí nedosiahli odpoveď „čisté“ alebo „minimálne“ definovanú ako IGA ≥ 2) na ustekinumab. Všetci pacienti (N = 871) dostali v 0. a 4. týždni v otvorenej fáze ustekinumab (45 mg ≤ 100 kg a 90 mg > 100 kg). V 16. týždni boli 268 pacienti so skóre IGA ≥ 2 randomizovaní buď na pokračovanie liečby ustekinumabom (N = 133) každých 12 týždňov alebo na začatie liečby guselkumabom (N = 135) v 16., 20. týždni, a potom každých 8 týždňov. Východiskové charakteristiky boli u randomizovaných pacientov podobné ako charakteristiky pozorované vo VOYAGE 1 a 2.

Po randomizácii bol primárnym cieľovým ukazovateľom počet návštev po randomizácii medzi 12. a 24. týždňom, pri ktorých pacienti dosiahli skóre IGA 0/1 a zaznamenali zlepšenie ≥ 2 stupne. Pacienti boli vyšetrovaní v štvortýždňových intervaloch, celkovo pri štyroch návštevách. Spomedzi pacientov, ktorí neodpovedali dostatočne na ustekinumab v čase randomizácie, bolo významne väčšie zlepšenie účinnosti pozorované u pacientov, ktorí prešli na liečbu guselkumabom v porovnaní s pacientmi, ktorí boli naďalej liečení ustekinumabom. V období medzi 12. a 24. týždňom po randomizácii dosiahli pacienti s guselkumabom skóre IGA 0/1 so zlepšením ≥ 2 stupne dvakrát častejšie ako pacienti s ustekinumabom (priemer 1,5 oproti 0,7 návštevy, v tomto poradí, p < 0,001). Navyše, 12 týždňov po randomizácii dosiahol väčší podiel pacientov s guselkumabom v porovnaní s pacientmi s ustekinumabom skóre IGA 0/1 a zlepšenie ≥ 2 stupne (31,1 % oproti 14,3 %, v tomto poradí; p = 0,001) a odpoveď PASI 90 (48 % oproti 23 %, v tomto poradí, p < 0,001). Rozdiely v mierach odpovede medzi pacientmi liečenými guselkumabom a ustekinumabom boli zaznamenané už 4 týždne po randomizácii (11,1 % a 9,0 %, v tomto poradí) a maximum dosiahli 24 týždňov po randomizácii (pozri Obrázok 3). U pacientov, ktorí prešli z ustekinumabu na guselkumab neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné zistenia.

Obrázok 3: Percento pacientov, ktorí dosiahli skóre IGA čisté (0) alebo minimálne (1) a zlepšenie IGA minimálne o 2 stupne od 0. do 24. týždňa, podľa návštevy po randomizácii v štúdii NAVIGATE

ECLIPSE

Účinnosť a bezpečnosť guselkumabu v porovnaní so sekukinumabom sa hodnotili tiež v dvojito zaslepenej štúdii. Pacienti boli randomizovaní na podávanie guselkumabu (n = 534; 100 mg v 0. a 4. týždni a potom každých 8 týždňov) alebo sekukinumabu (n = 514; 300 mg v 0., 1., 2., 3. a 4. týždni a potom každé 4 týždne). V oboch liečebných skupinách bola posledná dávka podaná v 44. týždni.

Východiskové charakteristiky ochorenia zodpovedali populácii so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou s mediánom BSA 20 %, mediánom PASI skóre 18 a skóre IGA s hodnotou závažné u 24 % pacientov.

Guselkumab preukázal superioritu nad sekukinumabom pri meraní primárneho cieľového ukazovateľa odpoveď PASI 90 v 48. týždni (84,5 % oproti 70,0 %, p < 0,001). Porovnávacie miery odpovede PASI sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8: Miery odpovede PASI v ECLIPSE

Počet pacientov (%)

guselkumab (n = 534)

sekukinumab (n = 514)

Primárny cieľový ukazovateľ

odpoveď PASI 90 v 48. týždni Významné sekundárne cieľové ukazovatele

odpoveď PASI 75 v oboch 12. aj 48. týždni

odpoveď PASI 75 v 12. týždni odpoveď PASI 90 v 12. týždni odpoveď PASI 100 v 48. týždni

451 (84,5 %) ^a

452 (84,6 %) ^b

477 (89,3 %) ^c

369 (69,1 %) ^c

311 (58,2 %) ^c

360 (70,0 %)

412 (80,2 %)

471 (91,6 %) 391 (76,1 %) 249 (48,4 %)

^ap < 0,001 pre superioritu

^bp < 0,001 pre non-inferioritu, p = 0,062 pre superioritu ^cformálne štatistické testovanie sa neuskutočnilo Miery odpovede PASI 90 do 48. týždňa pre guselkumab a sekukinumab sú uvedené na Obrázku 4.

Obrázok 4: Percento pacientov, ktorí dosiahli podľa návštev odpoveď PASI 90 do 48. týždňa

(pacienti randomizovaní v 0. týždni) v štúdii ECLIPSE

Pediatrická populácia

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť guselkumabu bola hodnotená v jednej multicentrickej randomizovanej štúdii kontrolovanej placebom a aktívnym biologickým komparátorom (PROTOSTAR) u 120 pediatrických pacientov vo veku od 6 do 17 rokov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou, ktorí boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu a u ktorých fototerapia a/alebo lokálne formy liečby neboli dostatočne účinné. Štúdia PROTOSTAR bola realizovaná v dvoch častiach. Prvá časť pozostávala z 16-týždňového randomizovaného obdobia kontrolovaného placebom a aktívnym komparátorom, po ktorom nasledovalo nekontrolované obdobie vysadenia a opätovnej liečby alebo začatia liečby guselkumabom až do 52. týždňa. Druhá časť pozostávala zo skupiny s otvorenou liečbou guselkumabom až do 52. týždňa.

Zaradení pacienti mali skóre IGA ≥ 3 na 5-bodovej stupnici celkovej závažnosti ochorenia, PASI ≥ 12 a postihnutú BSA minimálne ≥ 10 % a aspoň jeden z nasledujúcich príznakov: 1) veľmi hrubé lézie, 2) klinicky relevantné postihnutie tváre, genitálií alebo rúk/nôh, 3) PASI ≥ 20, 4) BSA > 20 % alebo 5) IGA = 4. Pacienti s gutátovou, erytrodermickou alebo pustulóznou psoriázou boli vylúčení.

V 1. časti bolo 92 pacientov vo veku od 6 do 17 rokov randomizovaných tak, aby v 0., 4. a 12. týždni dostávali subkutánnu injekciu buď guselkumabu (n = 41) alebo placeba (n = 25), alebo aktívneho biologického komparátora (n = 26) jedenkrát za týždeň. V 2. časti bolo zaradených ďalších 28 dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov, ktorí dostávali subkutánnu injekciu guselkumabu v 0., 4. týždni a následne každých 8 týždňov. V skupine s guselkumabom pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 70 kg dostávali 1,3 mg/kg pomocou naplneného pera s obsahom 45 mg/0,45 ml a pacienti s telesnou hmotnosťou 70 kg alebo viac dostávali 100 mg pomocou naplnenej injekčnej striekačky.

Koprimárne cieľové ukazovatele boli podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 75, a podiel pacientov, ktorí dosiahli skóre IGA 0 („čisté“) alebo 1 („minimálne“) v 16. týždni. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali okrem iného podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 90, skóre IGA 0 („čisté“) alebo odpoveď PASI 100 v 16. týždni.

Z 92 pacientov v kontrolovanej časti štúdie boli východiskové demografické charakteristiky vo všeobecnosti porovnateľné vo všetkých liečebných skupinách. Celkovo bolo viac ako 55 % mužov, 85 % bolo belochov, priemerná telesná hmotnosť bola približne 57,3 kg a priemerný vek bol 12,9 roka, pričom 33 % pacientov malo menej ako 12 rokov.

Východiskové charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti porovnateľné vo všetkých liečebných skupinách s mediánom východiskovej hodnoty BSA 20 %, mediánom východiskového skóre PASI približne 17 a s východiskovým skóre IGA „závažné“ u 20 % (placebo) a 24 % (guselkumab) pacientov a anamnézou psoriatickej artritídy u 3,3 % pacientov.

Celkové postihnutie kože

Liečba guselkumabom viedla k významným zlepšeniam vo výsledných ukazovateľoch aktivity ochorenia v porovnaní s placebom v 16. týždni. Kľúčové výsledky účinnosti pre cieľové ukazovatele štúdie sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Súhrn cieľových ukazovateľov v 16. týždni v štúdii PROTOSTAR

	Placebo (N = 25)	Guselkumab (N = 41)	Hodnota p
Skóre IGA čisté (0) alebo minimálne (1), n (%)	4 (16,0 %)	27 (65,9 %)	< 0,001
Skóre IGA čisté (0), n (%)	1 (4,0 %)	16 (39,0 %)	0,004
Odpoveď PASI 75, n (%)	5 (20,0 %)	31 (75,6 %)	< 0,001
Odpoveď PASI 90, n (%)	4 (16,0 %)	23 (56,1 %)	0,003
Odpoveď PASI 100, n (%)	0	14 (34,1 %)	0,002
Zmena oproti východiskovej hodnote CDLQI, LSMean (95 % IS)^a	-1,88 (-3,81; 0,05)	-7,28 (-8,87; -5,68)	< 0,001

CDLQI = Dermatologický index kvality života u detí

^aLSMean = priemer najmenších štvorcov

Po 16-týždňovom placebom kontrolovanom období v 1. časti štúdie PROTOSTAR bola u pacientov liečených guselkumabom, ktorí dosiahli PASI 90 v 16. týždni, liečba vysadená. Strata odpovede PASI 90 bola zaznamenaná už 12 týždňov po vysadení liečby guselkumabom, pričom medián času do straty odpovede PASI 90 bol približne 24 týždňov. Z pacientov liečených guselkumabom, ktorí nedosiahli odpoveď PASI 90 v 16. týždni, 72,2 % pacientov dostávalo pokračujúcu liečbu guselkumabom ďalších 32 týždňov a dosiahlo odpoveď PASI 75 v 52. týždni a 61,1 % dosiahlo odpoveď PASI 90 v 52. týždni.

U pacientov randomizovaných do skupiny s placebom v 0. týždni, ktorí nedosiahli odpoveď PASI 90 v 16. týždni a prešli na liečbu guselkumabom, dosiahlo v 52. týždni odpoveď PASI 75 95,0 % a odpoveď PASI 90 65,0 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pediatrická populácia

Rovnovážne minimálne koncentrácie guselkumabu v sére boli dosiahnuté do 20. týždňa u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou liečených subkutánnou injekciou guselkumabu s použitím 0,45 mg/0,45 ml naplneného injekčného pera alebo 100 mg naplnenej injekčnej striekačky (pozri časť 4.2) a pohybovali sa v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých.

Odporúčaný dávkovací režim vedie k podobnej predpokladanej expozícii guselkumabu v sére u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou v porovnaní s dospelými v celom rozsahu telesnej hmotnosti.

Dospelá populácia

Absorpcia

Po jednorazovej subkutánnej injekcii 100 mg u zdravých osôb dosiahol guselkumab priemernú (± SD) maximálnu sérovú koncentráciu (C_max) 8,09 ± 3,68 μg/ml približne 5,5 dňa po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť guselkumabu po jednorazovom podaní 100 mg subkutánnej injekcie sa u zdravých osôb odhadovala na približne 49 %.

U pacientov s ložiskovou psoriázou po subkutánnom podaní 100 mg guselkumabu v 0. a 4. týždni a následne každých 8 týždňov bola rovnovážna koncentrácia guselkumabu v sére dosiahnutá do 20. týždňa. Priemerné (± SD) minimálne koncentrácie guselkumabu v sére v rovnovážnom stave v dvoch štúdiách fázy III u pacientov s ložiskovou psoriázou boli 1,15 ± 0,73 μg/ml a 1,23 ± 0,84 μg/ml.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem počas terminálnej fázy (V_z) po jednorazovom intravenóznom podaní zdravým osobám sa pohyboval približne v rozsahu 7 až 10 l v rámci všetkých štúdií.

Biotransformácia

Presná dráha, prostredníctvom ktorej sa guselkumab metabolizuje, nebola charakterizovaná. Predpokladá sa, že ako humánna IgG mAb, sa guselkumab rozloží na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických dráh rovnakým spôsobom ako endogénny IgG.

Eliminácia

V rámci všetkých štúdií sa priemerný systémový klírens (CL) po jednorazovom intravenóznom podaní zdravým osobám pohyboval v rozsahu od 0,288 do 0,479 l/deň. V rámci všetkých štúdií bol priemerný polčas eliminácie (T_1/2) guselkumabu u zdravých osôb približne 17 dní a približne 15 až 18 dní u pacientov s ložiskovou psoriázou.

Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že súbežné používanie NSAID, perorálnych kortikosteroidov a csDMARD, ako je MTX, nemalo vplyv na klírens guselkumabu.

Linearita/nelinearita

Pacienti s poruchou funkcie pečene a obličiek

Neuskutočnila sa žiadna špecifická štúdia za účelom stanovenia vplyvu poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetiku guselkumabu. Predpokladá sa, že renálna eliminácia intaktného guselkumabu, t. j. IgG mAb, bude nízka a menej významná; podobne sa predpokladá, že porucha funkcie pečene neovplyvní klírens guselkumabu, keďže IgG mAb sa eliminujú hlavne prostredníctvom intracelulárneho katabolizmu. Na základe populačných farmakokinetických analýz u dospelých nemal klírens kreatinínu alebo funkcia pečene významný vplyv na klírens guselkumabu. Telesná hmotnosť

Klírens a distribučný objem guselkumabu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou a dávky sa upravujú podľa telesnej hmotnosti do 40 kg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, toxicity na reprodukciu a vývin pred a po narodení neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní makakom dlhochvostým bol guselkumab dobre znášaný pri intravenóznom a subkutánnom podávaní. Subkutánna dávka 50 mg/kg podaná opiciam jedenkrát za týždeň viedla k hodnotám expozície (AUC), ktoré boli najmenej 23-krát vyššie ako maximálne klinické expozície po dávke 200 mg podanej intravenózne. Navyše nebola zaznamenaná žiadna nežiaduca imunotoxicita ani farmakologické vplyvy na kardiovaskulárnu bezpečnosť počas trvania štúdií toxicity po opakovanom podávaní ani vo farmakologickej štúdii zameranej na kardiovaskulárnu bezpečnosť u makakov dlhochvostých.

V histopatologických vyšetreniach zvierat liečených až do 24 týždňov ani po 12-týždňovom období rekonvalescencie, počas ktorého bolo liečivo detegovateľné v sére, neboli pozorované žiadne preneoplastické zmeny.

S guselkumabom sa neuskutočnili štúdie mutagenity alebo karcinogenity.

Guselkumab nebolo možné detegovať v materskom mlieku makakov dlhochvostých, keď sa meranie uskutočnilo na 28. deň po pôrode.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Histidín

Histidínium-chlorid, monohydrát

Polysorbát 80 (E433)

Sacharóza

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte naplnené pero vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,45 ml roztok v naplnenej sklenenej injekčnej striekačke, ktorá je súčasťou jednorazového naplneného pera s automatickým chráničom ihly a nastaviteľným piestom na voľbu dávky. Tremfya je dostupná v baleniach obsahujúcich jedno naplnené pero.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po vybratí naplneného pera z chladničky nechajte naplnené pero v škatuli a nechajte ho dosiahnuť izbovú teplotu tým, že počkáte 30 minút pred injekčným podaním Tremfye. Naplneným perom sa nemá triasť.

Odporúča sa pred použitím vizuálne skontrolovať naplnené pero. Roztok má byť číry, bezfarebný až svetložltý a môže obsahovať niekoľko malých bielych alebo priesvitných častíc. Tremfya sa nemá použiť, ak je roztok zakalený alebo má zmenenú farbu alebo obsahuje veľké častice.

Každé balenie obsahuje „Návod na použitie”, ktorý kompletne popisuje prípravu a podanie naplneného pera.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1234/012 1 naplnené pero

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. novembra 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. júla 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Tremfya 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

1. NÁZOV LIEKU

Tremfya 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 100 mg guselkumabu v 1 ml roztoku.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E433) v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá 0,5 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Roztok je číry a bezfarebný až svetložltý a môže obsahovať niekoľko malých bielych alebo priesvitných častíc, s cieľovým pH 5,8 a približnou osmolaritou 367,5 mOsm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ložisková psoriáza u dospelých

Tremfya je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej ložiskovej psoriázy dospelým, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Tremfya je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej ložiskovej psoriázy deťom a dospievajúcim vo veku od 6 rokov, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu.

Psoriatická artritída

Tremfya samotná alebo v kombinácii s metotrexátom (MTX) je indikovaná na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy u dospelých pacientov, u ktorých odpoveď na predchádzajúcu liečbu antireumatickými liekmi modifikujúcimi ochorenie (DMARD) nebola dostatočná alebo ju netolerovali (pozri časť 5.1).

Ulcerózna kolitída

Tremfya je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď alebo stratili odpoveď buď na konvenčnú, alebo na biologickú liečbu alebo ju netolerovali.

Crohnova choroba

Tremfya je indikovaná na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď alebo stratili odpoveď na konvenčnú alebo biologickú liečbu alebo ju netolerovali.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek je určený na podávanie pod vedením a dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou ochorení, na ktoré je indikovaný.

Dávkovanie

Ložisková psoriáza u dospelých

Odporúčaná dávka je 100 mg podaná subkutánnou injekciou v 0. a 4. týždni, po čom nasleduje udržiavacia dávka každých 8 týždňov (q8w).

Ukončenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa nedostavila žiadna odpoveď po 16 týždňoch liečby.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov (6 až 17 rokov)

Deti vo veku od 6 rokov s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac

Odporúčaná dávka je 100 mg podaná subkutánnou injekciou v 0. a 4. týždni, po čom nasleduje udržiavacia dávka každých 8 týždňov (q8w).

Deti vo veku od 6 rokov s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg

Pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je k dispozícii naplnené pero s obsahom 45 mg/0,45 ml. Informácie o dávkovaní a spôsobe podávania, pozri časť 4.2 Súhrnu charakteristických vlastností lieku Tremfya 45 mg/0,45 ml naplnené pero.

Ukončenie liečby sa má zvážiť u pediatrických pacientov, u ktorých sa nedostavila žiadna odpoveď po 24 týždňoch liečby.

Psoriatická artritída

Odporúčaná dávka je 100 mg podaná subkutánnou injekciou v 0. a 4. týždni, po čom nasleduje udržiavacia dávka každých 8 týždňov. U pacientov s vysokým rizikom poškodenia kĺbov možno podľa klinického úsudku zvážiť dávku 100 mg každé 4 týždne (q4w) (pozri časť 5.1).

V prípade pacientov, u ktorých sa nepreukázala odpoveď ani po 24 týždňoch liečby, sa má zvážiť ukončenie liečby.

Ulcerózna kolitída

Odporúča sa jeden z nasledujúcich dvoch režimov indukčnej dávky:

200 mg podávaná intravenóznou infúziou v 0., 4. a 8. týždni. Pozri SPC pre Tremfyu 200 mg koncentrát na infúzny roztok.

alebo

400 mg podávaná subkutánnou injekciou (podávaná ako dve po sebe idúce injekcie po 200 mg)
v 0., 4. a 8. týždni. Pozri SPC pre Tremfyu 200 mg injekčný roztok.

Po ukončení režimu indukčnej dávky je odporúčaná udržiavacia dávka od 16. týždňa 100 mg podávaná subkutánnou injekciou každých 8 týždňov (q8w). Alternatívne sa u pacientov, u ktorých sa podľa klinického posúdenia nepreukáže adekvátny terapeutický prínos indukčnej liečby, môže zvážiť udržiavacia dávka 200 mg podávaná subkutánnou injekciou od 12. týždňa a potom každé 4 týždne (q4w) (pozri časť 5.1). Pre informácie o dávke 200 mg, pozri SPC pre Tremfyu 200 mg injekčný roztok.

Počas liečby guselkumabom sa môže pokračovať v podávaní imunomodulátorov a/alebo kortikosteroidov. U pacientov, ktorí reagovali na liečbu guselkumabom, sa kortikosteroidy môžu znížiť alebo vysadiť v súlade so štandardnou starostlivosťou.

V prípade pacientov, u ktorých sa po 24 týždňoch liečby nepreukázal terapeutický prínos, sa má zvážiť ukončenie liečby.

Crohnova choroba

Odporúča sa jeden z nasledujúcich dvoch režimov indukčnej dávky:

200 mg podávaná intravenóznou infúziou v 0., 4. a 8. týždni. Pozri SPC pre Tremfyu 200 mg koncentrát na infúzny roztok.

alebo

400 mg podávaná subkutánnou injekciou (podávaná ako dve po sebe idúce injekcie po 200 mg)
v 0., 4. a 8. týždni. Pozri SPC pre Tremfyu 200 mg injekčný roztok.

V prípade pacientov, u ktorých sa po 24 týždňoch liečby nepreukázal terapeutický prínos, sa má zvážiť ukončenie liečby.

Vynechanie dávky

Ak dôjde k vynechaniu dávky, dávka má byť podaná čo najskôr. Následne sa má v dávkovaní pokračovať podľa pôvodného časového plánu.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší ľudia

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

O pacientoch vo veku ≥ 65 rokov sú obmedzené informácie a o pacientoch vo veku ≥ 75 rokov veľmi obmedzené informácie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Tremfye u pacientov mladších ako 18 rokov s ulceróznou kolitídou, Crohnovou chorobou a psoriatickou artritídou a u pacientov so psoriázou mladších ako 6 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na subkutánne použitie. Miesta podania injekcie zahŕňajú brucho, stehno a zadnú časť ramena. Tremfya sa nemá podávať do oblastí, kde je koža citlivá, pomliaždená, červená, tvrdá, hrubá alebo šupinatá. Ak je to možné, miestami aplikácie nemajú byť plochy kože postihnuté psoriázou. Po náležitom zaškolení, ako sa podáva subkutánna injekcia, môžu Tremfyu injekčne podávať dospelí pacienti alebo ošetrovatelia, ak to lekár uzná za vhodné. Lekár má však pacientov naďalej náležite sledovať. Dospelí pacienti alebo ošetrovatelia majú byť poučení, aby podávali celú dávku roztoku podľa „Návodu na použitie“ priloženom v škatuli. Tremfya nie je určená na to, aby si ju podávali pediatrickí pacienti sami.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Závažná precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Klinicky významné aktívne infekcie (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie

Guselkumab môže zvýšiť riziko infekcie. Liečba sa nemá začať u pacientov s klinicky významnou, aktívnou infekciou, kým infekcia neustúpi alebo nie je primerane liečená.

Vyšetrenie tuberkulózy pred liečbou

Precitlivenosť

Zvýšené hodnoty pečeňových transamináz

Pri predpisovaní guselkumabu q4w pri psoriatickej artritíde sa odporúča vyhodnotenie pečeňových enzýmov na začiatku liečby a naďalej v rámci bežnej liečby pacienta. Ak sa spozoruje zvýšenie alanínaminotransferázy [ALT] alebo aspartátaminotransferázy [AST] a existuje podozrenie na poškodenie pečene vyvolané liekom, liečba sa má dočasne prerušiť, kým sa táto diagnóza nevylúči. Imunizácia

Pred začatím liečby sa má zvážiť dokončenie všetkých príslušných imunizácií podľa platných imunizačných pokynov. Pacientom liečeným guselkumabom sa nemajú súbežne podávať živé vakcíny. K dispozícii nie sú žiadne údaje o odpovedi na živé alebo inaktivované vakcíny.

Pomocné látky so známym účinkom

Obsah polysorbátu 80

Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E433) v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá 0,5 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie so substrátmi CYP450

Súbežná imunosupresívna liečba alebo fototerapia

Bezpečnosť a účinnosť guselkumabu v kombinácii s imunosupresívami vrátane biologických látok, alebo s fototerapiou, sa v štúdiách so psoriázou nehodnotili. V štúdiách so psoriatickou artritídou nemalo súbežné užívanie MTX zjavný vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť guselkumabu.

V štúdiách s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou nemalo súbežné užívanie imunomodulátorov (napr. azatioprínu [AZA], 6-merkaptopurínu [6-MP]) alebo kortikosteroidov zjavný vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť guselkumabu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a počas najmenej 12 týždňov po liečbe.

Gravidita

Dojčenie

Fertilita

Vplyv guselkumabu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tremfya nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil u pacientov liečených Tremfyou je u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou podobný.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Tabuľka 1 uvádza zoznam nežiaducich reakcií z klinických štúdií zameraných na liečbu psoriázy, psoriatickej artritídy, ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby, ako aj nežiaducich reakcií z postmarketingových sledovaní. Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Menej časté Menej časté Menej časté	Infekcie dýchacích ciest Infekcie herpes simplex Mykotické infekcie Gastroenteritída
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé Zriedkavé	Precitlivenosť Anafylaxia
Poruchy nervového systému	Časté Časté	Bolesť hlavy Hnačka
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté Časté	Bolesť hlavy Hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté Menej časté	Vyrážka Urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Reakcie v mieste podania injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Menej časté	Zvýšené hladiny transamináz Znížený počet neutrofilov

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšené hladiny transamináz

Na základe laboratórnych hodnotení bola väčšina prípadov zvýšených hladín transamináz (ALT a AST) ≤ 3-násobok hornej hranice normálu (HHN). Zvýšenie hladín transamináz od > 3 do ≤ 5-násobku HHN a > 5-násobok HHN sa vyskytovalo s nízkou frekvenciou a bolo častejšie v skupine s guselkumabom q4w ako v skupine s guselkumabom q8w (Tabuľka 2). Podobné rozloženie frekvencie podľa závažnosti a podľa liečebnej skupiny bolo pozorované do konca 2-ročnej klinickej štúdie fázy III so psoriatickou artritídou.

Tabuľka 2: Frekvencia pacientov so zvýšením hladín transamináz od začiatku liečby v dvoch klinických štúdiách fázy III so psoriatickou artritídou

	Do týždňa 24^a			Do 1 roka^b
	Placebo n = 370^c	guselkumab 100 mg q8w n = 373^c	guselkumab 100 mg q4w n = 371^c	guselkumab 100 mg q8w n = 373^c	guselkumab 100 mg q4w n = 371^c
ALT
> 1 až ≤ 3 x HHN	30,0 %	28,2 %	35,0 %	33,5 %	41,2 %
> 3 až ≤ 5 x HHN	1,4 %	1,1 %	2,7 %	1,6 %	4,6 %
> 5 x HHN	0,8 %	0,8 %	1,1 %	1,1 %	1,1 %
AST
> 1 až ≤ 3 x HHN	20,0 %	18,8 %	21,6 %	22,8 %	27,8 %
> 3 až ≤ 5 x HHN	0,5 %	1,6 %	1,6 %	2,9 %	3,8 %
> 5 x HHN	1,1 %	0,5 %	1,6 %	0,5 %	1,6 %

^aplacebom kontrolované obdobie.

Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie hladín transamináz prechodné a neviedlo k ukončeniu liečby.

Znížený počet neutrofilov

Gastroenteritída

Reakcie v mieste podania injekcie

Imunogenicita

Imunogenicita guselkumabu bola hodnotená pomocou citlivej a samotné liečivo tolerujúcej imunologickej skúšky.

V súhrnných analýzach fázy II a fázy III u pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí boli liečení intravenóznou indukciou a následne subkutánnou udržiavacou liečbou, sa približne u 12 % (n = 58) pacientov liečených guselkumabom do 56 týždňov vyvinuli protilátky proti liečivu. Z pacientov, u ktorých sa vytvorili protilátky proti liečivu, malo približne 16 % (n = 9) protilátky, ktoré boli klasifikované ako neutralizujúce, čo sa rovná 2 % všetkých pacientov liečených guselkumabom. V analýze fázy III do 24. týždňa u pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí boli liečení subkutánnou indukciou a následne subkutánnou udržiavacou liečbou, sa u približne 9 % (n = 24) pacientov liečených guselkumabom vyvinuli protilátky proti liečivu. Z pacientov, u ktorých sa vyvinuli protilátky proti liečivu, malo 13 % (n = 3) protilátky, ktoré boli klasifikované ako neutralizujúce protilátky, čo sa rovná 1 % pacientov liečených guselkumabom. Protilátky proti liečivu neboli spojené s nižšou účinnosťou alebo vznikom reakcií v mieste podania.

Pediatrická populácia

Ložisková psoriáza

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

4.9 Predávkovanie

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC16.

Mechanizmus účinku

Hladiny IL-23 sú v koži pacientov s ložiskovou psoriázou zvýšené. U pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou sú hladiny IL-23 v tkanive hrubého čreva zvýšené. V modeloch in vitro sa preukázalo, že guselkumab inhibuje biologickú aktivitu IL-23 blokovaním jeho interakcie s receptorom IL-23 na povrchu bunky, čím narúša signalizáciu, aktiváciu a cytokínové kaskády sprostredkované IL-23. Guselkumab vykazuje pri ložiskovej psoriáze, psoriatickej artritíde, ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe klinické účinky blokádou cytokínovej cesty IL-23.

Ukázalo sa, že myeloidné bunky exprimujúce Fc-gama receptor 1 (CD64) sú dominantným zdrojom IL-23 v zapálenom tkanive pri psoriáze, ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe. Guselkumab preukázal in vitro blokovanie IL-23 a väzbu na CD64. Tieto výsledky naznačujú, že guselkumab je schopný neutralizovať IL-23 v bunkovom zdroji zápalu.

Farmakodynamické účinky

V štúdii fázy I viedla liečba guselkumabom k zníženej expresii génov cesty IL-23/Th17 a expresných profilov génu súvisiaceho s psoriázou, ako bolo preukázané analýzami mRNA získanými z biopsií kožných lézií pacientov s ložiskovou psoriázou v 12. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. V rovnakej štúdii fázy I viedla v 12. týždni liečba guselkumabom k zlepšeniu histologických meradiel psoriázy, vrátane zníženia hrúbky pokožky a hustoty T-buniek. Navyše boli v štúdiách fázy II a III s ložiskovou psoriázou pozorované znížené hladiny IL-17A, IL-17F a IL-22 v sére pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s placebom. Tieto výsledky sú v súlade s klinickým prínosom pozorovaným pri liečbe ložiskovej psoriázy guselkumabom.

U pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou viedla liečba guselkumabom k poklesu zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a fekálneho kalprotektínu do 12. týždňa indukčnej liečby, ktorý sa udržal počas jedného roka udržiavacej liečby. Hladiny sérových proteínov IL-17A, IL-22 a IFNγ sa znížili už v 4. týždni a ďalej klesali až do 12. týždňa indukčnej liečby. Guselkumab znížil aj hladiny RNA IL-17A, IL-22 a IFNγ z biopsie sliznice hrubého čreva v 12. týždni.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ložisková psoriáza u dospelých

VOYAGE 1 a VOYAGE 2

Spomedzi všetkých pacientov zaradených do VOYAGE 1 a 2, 32 % a 29 % nebolo doposiaľ liečených ani konvenčnou systémovou, ani biologickou liečbou, 54 % a 57 % bolo predtým liečených fototerapiou a 62 % a 64 % bolo predtým liečených konvenčnou systémovou liečbou, v tomto poradí. V oboch štúdiách bolo 21 % predtým liečených biologickou liečbou, vrátane 11 %, ktorí dostali najmenej jednu látku proti tumor nekrotizujúcemu faktoru alfa (TNFα), a približne 10 %, ktorí dostali látku proti IL-12/IL-23.

Celkové postihnutie kože

Tabuľka 3: Súhrn klinických odpovedí vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

	Počet pacientov (%)
	VOYAGE 1 Placebo (n=174) guselkumab (n=329) adalimumab (n=334)			VOYAGE 2 Placebo (n=248) guselkumab (n=496) adalimumab (n=248)
16. týždeň PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0	10 (5,7) 5 (2,9) 1 (0,6) 12 (6,9) 2 (1,1)	300 (91,2)^a 241 (73,3)^c 123 (37,4)^a 280 (85,1)^c 157 (47,7)^a	244 (73,1)^b 166 (49,7)^b 57 (17,1)^d 220 (65,9)^b 88 (26,3)^d	20 (8,1) 6 (2,4) 2 (0,8) 21 (8,5) 2 (0,8)	428 (86,3)^a 347 (70,0)^c 169 (34,1)^a 417 (84,1)^c 215 (43,3)^a	170 (68,5)^b 116 (46,8)^b 51 (20,6)^d 168 (67,7)^b 71 (28,6)^d
24. týždeň PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0	-----	300 (91,2) 264 (80,2) 146 (44,4) 277 (84,2) 173 (52,6)	241 (72,2)^e 177 (53,0)^b 83 (24,9)^e 206 (61,7)^b 98 (29,3)^b	-----	442 (89,1) 373 (75,2) 219 (44,2) 414 (83,5) 257 (51,8)	176 (71,0)^e 136 (54,8)^b 66 (26,6)^e 161 (64,9)^b 78 (31,5)^b
48. týždeň PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0	-----	289 (87,8) 251 (76,3) 156 (47,4) 265 (80,5) 166 (50,5)	209 (62,6)^e 160 (47,9)^b 78 (23,4)^e 185 (55,4)^b 86 (25,7)^b	-----	-----	-----

^ap < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

^ep < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a adalimumabu.

Odpoveď v čase

Obrázok 1: Percento pacientov, ktorí dosiahli podľa návštev odpoveď PASI 90 do 48. týždňa

(pacienti randomizovaní v 0. týždni) vo VOYAGE 1

Obrázok 2: Percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 90 podľa návštev v otvorenej fáze štúdie VOYAGE 1

Lokalita ochorenia

Vo VOYAGE 1 a 2 boli v 16. týždni pozorované významné zlepšenia psoriázy na koži na temene, rukách a nohách a na nechtoch (merané pomocou Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA] a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI], v tomto poradí) u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p < 0,001, Tabuľka 4). Guselkumab preukázal superioritu v porovnaní s adalimumabom pri psoriáze na temene a na rukách a nohách v 24. týždni (VOYAGE 1 a 2) a 48. týždni (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, okrem psoriázy na rukách a nohách v 24. týždni [VOYAGE 2] a 48. týždni [VOYAGE 1], p < 0,05).

Tabuľka 4: Súhrn odpovedí lokality ochorenia vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

VOYAGE 1 Placebo guselkumab adalimumab

VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab

ss-IGA (N)^a145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1^b, n (%)

16. týždeň 21 (14,5) 231 (83,4)^c201 (70,3)^d22 (10,9) 329 (80,6)^c130 (67,0)^d

hf-PGA (N)^a43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1^b, n (%)

16. týždeň 6 (14,0) 66 (73,3)^e53 (55,8)^d9 (14,3) 88 (77,2)^e40 (71,4)^d

f-PGA (N)^a88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%)

16. týždeň 14 (15,9) 68 (39,1)^e88 (50,9)^d18 (14,6) 128 (52,0)^e74 (59,7)^d

NAPSI (N)^a99 194 191 140 280 140 Percento zlepšenia, priemer (SD)

16. týždeň -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)^e38,0 (53,9)^d1,8 (53,8) 39,6 (45,6)^e46,9 (48,1)^d

^ep < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

Kvalita života súvisiaca so zdravím/Výsledky hlásené pacientom

Vo VOYAGE 1 a 2 boli v 16. týždni u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo pozorované významne väčšie zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím merané pomocou Dermatology Life Quality Index (DLQI) a zlepšenia pacientom hlásených príznakov psoriázy (svrbenie, bolesť, pálenie, pichanie a napnutie kože) a prejavov psoriázy (suchá, popraskaná, šupinatá, opadávajúca alebo olupujúca sa, sčervenaná a krvácajúca koža) meraných pomocou Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) (Tabuľka 5). Prejavy zlepšenia výsledkov hlásených pacientom sa udržali do 24. týždňa (VOYAGE 1 a 2) a 48. týždňa (VOYAGE 1). V štúdii VOYAGE 1 sa u pacientov, ktorí dostávali kontinuálnu liečbu guselkumabom, tieto zlepšenia udržali v otvorenej fáze do 252. týždňa (Tabuľka 6).

Tabuľka 5: Súhrn výsledkov hlásených pacientom v 16. týždni vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

VOYAGE 1 Placebo guselkumab adalimumab

VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab

DLQI, pacienti

s východiskovým

skóre

170 322 328 248 495 247

Zmena oproti východiskovej hodnote, priemer (štandardná odchýlka)

16. týždeň -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)^c-9,3 (7,8)^b-2,6 (6,9) -11,3 (6,8)^c-9,7 (6,8)^b

PSSD skóre

príznakov,

pacienti

s východiskovým

skóre > 0

129 248 273 198 410 200

Skóre príznakov = 0, n (%)

16. týždeň 1 (0,8) 67 (27,0)^a45 (16,5)^b0 112 (27,3)^a30 (15,0)^b

PSSD skóre

prejavov, pacienti

s východiskovým

skóre > 0

129 248 274 198 411 201

Skóre prejavov = 0, n (%)

16. týždeň 0 50 (20,2)^a32 (11,7)^b0 86 (20,9)^a21 (10,4)^b

^ap < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

^bporovnania guselkumabu a adalimumabu sa neurobili.

^cp < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba s ohľadom na hlavné sekundárne cieľové ukazovatele.

Tabuľka 6: Súhrn výsledkov hlásených pacientom v otvorenej fáze štúdie VOYAGE 1

guselkumab

76. týždeň 156. týždeň 252. týždeň

adalimumab - guselkumab

76. týždeň 156. týždeň 252. týždeň

DLQI skóre > 1 v úvode, n

Pacienti s DLQI 0/1

445

337 (75,7 %)

420

308 (73,3 %)

374

272 (72,7 %)

264

198 (75,0 %)

255

190 (74,5 %)

235

174 (74,0 %)

PSSD skóre

príznakov,

pacienti

s východiskovým skóre > 0

Skóre príznakov = 0, n (%)

PSSD skóre

prejavov, pacienti s východiskovým skóre > 0

Skóre prejavov = 0, n (%)

347

136 (39,2 %)

347

102 (29,4 %)

327

130 (39,8 %)

327

94 (28,7 %)

297

126 (42,4 %)

297

98 (33,0 %)

227

99 (43,6 %)

228

71 (31,1 %)

218

96 (44,0 %)

219

69 (31,5 %)

200

96 (48,0 %)

201

76 (37,8 %)

NAVIGATE

ECLIPSE

Tabuľka 7: Miery odpovede PASI v ECLIPSE

Počet pacientov (%)

guselkumab (n = 534)

sekukinumab (n = 514)

Primárny cieľový ukazovateľ

odpoveď PASI 90 v 48. týždni Významné sekundárne cieľové ukazovatele

odpoveď PASI 75 v oboch 12. aj 48. týždni

odpoveď PASI 75 v 12. týždni odpoveď PASI 90 v 12. týždni odpoveď PASI 100 v 48. týždni

451 (84,5 %) ^a

452 (84,6 %) ^b

477 (89,3 %) ^c

369 (69,1 %) ^c

311 (58,2 %) ^c

360 (70,0 %)

412 (80,2 %)

471 (91,6 %) 391 (76,1 %) 249 (48,4 %)

^ap < 0,001 pre superioritu

^bp < 0,001 pre non-inferioritu, p = 0,062 pre superioritu

^cformálne štatistické testovanie sa neuskutočnilo

Miery odpovede PASI 90 do 48. týždňa pre guselkumab a sekukinumab sú uvedené na Obrázku 4.

Obrázok 4: Percento pacientov, ktorí dosiahli podľa návštev odpoveď PASI 90 do 48. týždňa

(pacienti randomizovaní v 0. týždni) v ECLIPSE

Psoriatická artritída (PsA)

Preukázalo sa, že guselkumab zlepšuje prejavy a príznaky, fyzickú funkciu a kvalitu života súvisiacu so zdravím a znižuje rýchlosť progresie poškodenia periférnych kĺbov u dospelých pacientov s aktívnou PsA.

DISCOVER 1 a DISCOVER 2

Dve randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy III (DISCOVER 1 a DISCOVER 2) hodnotili účinnosť a bezpečnosť guselkumabu v porovnaní s placebom u dospelých pacientov s aktívnou PsA (≥ 3 opuchnuté a ≥ 3 bolestivé kĺby a hladina C-reaktívneho proteínu (CRP) ≥ 0,3 mg/dl v štúdii DISCOVER 1 a ≥ 5 opuchnutých a ≥ 5 bolestivých kĺbov a hladina CRP ≥ 0,6 mg/dl v štúdii DISCOVER 2) napriek liečbe konvenčnými syntetickými (cs)DMARD, apremilastom alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID). Pacienti v týchto štúdiách mali diagnózu PsA založenú na Klasifikačných kritériách pre psoriatickú artritídu [Classification criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR]) s mediánom trvania 4 roky. Do oboch štúdií boli zaradení pacienti s rôznymi podtypmi PsA vrátane polyartikulárnej artritídy bez reumatoidných uzlíkov (40 %), spondylitídy s periférnou artritídou (30 %), asymetrickej periférnej artritídy (23 %), distálneho interfalangeálneho postihnutia (7 %) a arthritis mutilans (1 %). Viac ako 65 % pacientov malo na začiatku štúdie entezitídu, viac ako a 42 % malo daktylitídu a viac ako 75 % malo psoriatické postihnutie kože ≥ 3 % BSA. Štúdie DISCOVER 1 a DISCOVER 2 hodnotili 381, respektíve 739 pacientov, ktorí dostávali liečbu guselkumabom 100 mg v 0. a 4. týždni, po ktorej nasledovalo podávanie guselkumabu 100 mg každých 8 týždňov (q8w) alebo q4w alebo placebo. V 24. týždni pacienti s placebom v oboch štúdiách prešli na guselkumab 100 mg q4w. Približne 58 % pacientov v oboch štúdiách pokračovalo v stabilných dávkach MTX (≤ 25 mg/týždeň).

V oboch štúdiách viac ako 90 % pacientov dostávalo v minulosti csDMARD. V štúdii DISCOVER 1 dostávalo 31 % pacientov v minulosti anti-TNFα liečbu. V štúdii DISCOVER 2 boli všetci pacienti bez predchádzajúcej biologickej liečby.

Prejavy a príznaky

Liečba guselkumabom viedla v 24. týždni k významnému zlepšeniu hodnôt aktivity ochorenia v porovnaní s placebom. Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bolo percento pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli odpoveď podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR) 20. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Klinická odpoveď v štúdiách DISCOVER 1 a DISCOVER 2

DISCOVER 1 Placebo (n = 126)

guselkumab 100 mg q8w (n = 127)

guselkumab 100 mg q4w (n = 128)

DISCOVER 2 Placebo (n = 246)

guselkumab 100 mg q8w (n = 248)

guselkumab 100 mg q4w (n = 245)

Odpoveď ACR 20

16.
týždeň 25,4 % 52,0 % ^b60,2 % ^b33,7 % 55,2 % ^g55,9 % ^c
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 26,7
  (15,3; 38,1)
  34,8
  (23,5; 46,0) - 21,5
  (13,1; 30,0)
  22,2
  (13,7; 30,7)
24.
týždeň 22,2 % 52,0 % ^a59,4 % ^a32,9 % 64,1 % ^a63,7 % ^a
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 29,8
  (18,6; 41,1)
  37,1
  (26,1; 48,2) - 31,2
  (22,9; 39,5)
  30,8
  (22,4; 39,1)

Odpoveď ACR 50

16.
týždeň 12,7 % 22,8 % ^d26,6 % ^c9,3 % 28,6 % ^g20,8 % ^c
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 10,2
  (1,0; 19,3)
  13,9
  (4,4; 23,4) - 19,3
  (12,6; 25,9)
  11,5
  (5,2; 17,7)
24.
týždeň 8,7 % 29,9 % ^b35,9 % ^b14,2 % 31,5 % ^g33,1 % ^cRozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 21,4
  (12,1; 30,7)
  27,2
  (17,6; 36,8) - 17,2
  (10,0; 24,4)
  18,8
  (11,5; 26,1)

Odpoveď ACR 70

24.
týždeň 5,6 % 11,8 % ^d20,3 % ^b4,1 % 18,5 % ^g13,1 % ^c
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 6,4
  (-0,3; 13,1)
  14,8
  (6,9; 22,7) - 14,5
  (9,1; 19,9)
  9,0
  (4,1; 13,8)

Zmena LSMeanⁱDAS 28 (CRP) oproti východiskovej hodnote

24.
týždeň^c-0,70 -1,43 ^b-1,61 ^b-0,97 -1,59 ^b-1,62 ^b
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- -0,73
  (-0,98; -0,48)
  -0,91
  (-1,16; -0,66) - -0,61
  (-0,80; -0,43)
  -0,65
  (-0,83; -0,47)

Minimálna aktivita ochorenia

24.
týždeň 11,1 % 22,8 % ^f30,5 % ^e6,1 % 25,0 % ^e18,8 % ^e
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 11,9
  (2,9; 20,9)
  19,3
  (9,7; 28,9) - 18,9
  (12,8; 25,0)
  12,7
  (7,0; 18,4)

Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2

n = 78 n = 82 n = 89 n = 183 n = 176 n = 184 Odpoveď IGA ^h

24.
týždeň 15,4 % 57,3 % ^b75,3 % ^b19,1 % 70,5 % ^b68,5 % ^b
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 42,0
  (28,9; 55,1)
  60,0
  (48,3; 71,8) - 50,9
  (42,2; 59,7)
  49,8
  (41,2; 58,4)

Odpoveď PASI 90

16.
týždeň 10,3 % 45,1 % ^e52,8 % ^e8,2 % 55,1 % ^e53,8 % ^e
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 34,9
  (22,2; 47,6)
  42,6
  (30,5; 54,8) - 46,6
  (38,4; 54,8)
  45,6
  (37,6; 53,6)
24.
týždeň 11,5 % 50,0 % ^e62,9 % ^e9,8 % 68,8 % ^e60,9 % ^e
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 38,6
  (25,8; 51,4)
  51,7
  (39,7; 63,7) - 58,6
  (50,6; 66,6)
  51,3
  (43,2; 59,3)

^ap < 0,001 (primárny cieľový ukazovateľ)

^bp < 0,001 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ)

^cp = 0,006 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ)

^dštatisticky nevýznamné p = 0,086 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ)

^eNominálna hodnota p < 0,001

^fNominálna hodnota p = 0,012

^gformálne netestované v hierarchickom postupe testovania, nominálna hodnota p < 0,001 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ)

^hdefinovaná ako odpoveď IGA 0 (čisté) alebo 1 (minimálne) a zníženie ≥ 2 stupne oproti východiskovej hodnote v skóre psoriázy IGA

ⁱZmena LSMean = zmena priemeru najmenších štvorcov

Klinická odpoveď sa v štúdiách DISCOVER 1 a DISCOVER 2 udržala až do 52. týždňa podľa hodnotenia na základe miery odpovede ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), minimálnej aktivity ochorenia, IGA a PASI 90 (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9: Klinická odpoveď v štúdiách DISCOVER 1 a DISCOVER 2 v 52. týždni^a

DISCOVER 1 guselkumab

100 mg q8w

guselkumab 100 mg q4w

DISCOVER 2 guselkumab

100 mg q8w

guselkumab 100 mg q4w

ACR 20

N^b

% odpovede

112 67,9 %

124 75,8 %

234 79,1 %

228 75,9 %

ACR 50
N^b % odpovede	113 43,4 %	124 55,6 %	234 51,3 %	228 49,1 %
ACR 70
N^b % odpovede	114 28,9 %	124 29,8 %	234 29,5 %	228 28,1 %
Zmena DAS 28 (CRP) oproti východiskovej hodnote
N^c Priemer (SD)	112 -2,03 (1,250)	123 -1,99 (1,062)	234 -2,08 (1,121)	227 -2,11 (1,128)
Minimálna aktivita ochorenia
N^b % odpovede	112 33,9 %	124 40,3 %	234 32,9 %	228 36,8 %
*Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2 vo východiskovom stave*
Odpoveď IGA
N^b % odpovede	75 69,3 %	88 83,0 %	170 77,1 %	173 84,4 %
PASI 90
N^b % odpovede	75 66,7 %	88 76,1 %	170 77,1 %	173 81,5 %

^aPo 24. týždni nebola skupina s placebom.

^bHodnotiteľní pacienti so zistenou odpoveďou.

^cU pacientov sa pozorovala zmena oproti východiskovému stavu.

Klinická odpoveď sa v štúdii DISCOVER 2 udržala až do 100. týždňa podľa hodnotenia na základe miery odpovede ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), minimálnej aktivity ochorenia, IGA a PASI 90 (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10: Klinická odpoveď v štúdii DISCOVER 2 v 100. týždni^a

	guselkumab 100 mg q8w	guselkumab 100 mg q4w
ACR 20
N^b	223	219
% odpovede	82,1 %	84,9 %
ACR 50
N^b	224	220
% odpovede	60,7 %	62,3 %
ACR 70
N^b	224	220
% odpovede	39,3 %	38,6 %
Zmena DAS 28 (CRP) oproti východiskovej hodnote
N^c	223	219
Priemer (SD)	-2,37 (1,215)	-2,36 (1,120)
MDA
N^b	224	220
% odpovede	44,6 %	42,7 %
*Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2 vo východiskovom stave*
Odpoveď IGA
N^b	165	170
% odpovede	76,4 %	82,4 %
PASI 90
N^b	164	170
% odpovede	75,0 %	80,0 %

^aŽiadna skupina s placebom po 24. týždni.

^bHodnotiteľní pacienti so zistenou odpoveďou.

^cU pacientov sa pozorovala zmena oproti východiskovému stavu. Odpoveď v priebehu času

V štúdii DISCOVER 2 sa pozorovala vyššia odpoveď ACR 20 v oboch skupinách s guselkumabom v porovnaní s placebom už v 4. týždni a rozdiel v liečbe sa v priebehu času ďalej zvyšoval až do 24. týždňa (obrázok 5).

Obrázok 5: Odpoveď ACR 20 pri návštevách do 24. týždňa v štúdii DISCOVER 2

V štúdii DISCOVER 2 sa u pacientov, ktorí dostávali nepretržitú liečbu guselkumabom v 24. týždni, odpoveď ACR 20 udržala od 24. do 52. týždňa (pozri obrázok 6). U pacientov, ktorí dostávali nepretržitú liečbu guselkumabom v 52. týždni, sa odpoveď ACR 20 udržala od 52. do 100. týždňa (pozri obrázok 7).

Obrázok 6: Odpoveď ACR 20 pri návštevách

od 24. do 52. týždňa v štúdii DISCOVER 2

Obrázok 7: Odpoveď ACR 20 pri návštevách od 52. do 100. týždňa v štúdii DISCOVER 2

Odpovede pozorované v skupinách s guselkumabom boli podobné bez ohľadu na súbežné použitie csDMARD vrátane MTX (DISCOVER 1 a 2). Okrem toho vyšetrenie veku, pohlavia, rasy, telesnej hmotnosti a predchádzajúceho používania csDMARD (DISCOVER 1 a 2) a predchádzajúceho používania anti-TNFα (DISCOVER 1) neidentifikovalo rozdiely v odpovedi na guselkumab medzi týmito podskupinami.

V štúdiách DISCOVER 1 a 2 sa preukázali zlepšenia vo všetkých zložkách skóre ACR vrátane hodnotenia bolesti pacientom. V 24. týždni bol v oboch štúdiách podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď podľa modifikovaných kritérií odpovede na liečbu PsA (PsARC), väčší v skupinách s guselkumabom v porovnaní s placebom. Odpovede PsARC sa udržali od 24. do 52. týždňa v štúdii DISCOVER 1 a do 100. týždňa v štúdii DISCOVER 2.

Na základe zlúčených údajov zo štúdií DISCOVER 1 a 2 bola hodnotená daktylitída a entezitída. V 24. týždni bol u pacientov, ktorí mali na začiatku liečby daktylitídu, podiel pacientov s vyriešením problému s daktylitídou väčší v skupine s guselkumabom q8w (59,4 %, nominálna hodnota p < 0,001) a q4w (63,5 %, p = 0,006) v porovnaní s placebom (42,2 %). V 24. týždni bol u pacientov, ktorí mali na začiatku liečby entezitídu, podiel pacientov s vyriešením problému s entezitídou väčší v skupine s guselkumabom q8w (49,6 %, nominálna hodnota p < 0,001) a q4w (44,9 %, p = 0,006) v porovnaní s placebom (29,4 %). V 52. týždni sa udržali podiely pacientov s ústupom daktylitídy (81,2 % v skupine q8w a 80,4 % v skupine q4w) a s ústupom entezitídy (62,7 % v skupine q8w a 60,9 % v skupine q4w). V štúdii DISCOVER 2 sa medzi pacientmi s daktylitídou a entezitídou na začiatku liečby udržal v 100. týždni podiel pacientov s ústupom daktylitídy (91,1 % v skupine q8w a 82,9 % v skupine q4w) a s ústupom entezitídy (77,5 % v skupine q8w a 67,7 % v skupine q4w).

V štúdii DISCOVER 1 a 2 sa u pacientov liečených guselkumabom, ktorí mali ako prvotný prejav spondylitídu s periférnou artritídou, preukázalo v 24. týždni väčšie zlepšenie indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom. Zlepšenie BASDAI sa udržalo od 24. do 52. týždňa v štúdii DISCOVER 1 a do 100. týždňa v štúdii DISCOVER 2.

Rádiografická odpoveď

V štúdii DISCOVER 2 sa inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia merala rádiograficky a bola vyjadrená ako priemerná zmena celkového modifikovaného skóre van der Heijde-Sharp (vdH-S) oproti východiskovej hodnote. V 24. týždni skupina s guselkumabom q4w preukázala štatisticky významne nižšiu rádiografickú progresiu a skupina s guselkumabom q8w vykazovala numericky nižšiu progresiu ako placebo (Tabuľka 11). Pozorovaný prínos pri dávkovacom režime guselkumabu q4w na inhibíciu rádiografickej progresie (t. j. menšia priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom modifikovanom skóre vdH-S v skupine q4w oproti placebu) bol najvýraznejší u pacientov s vysokou hodnotou C-reaktívneho proteínu aj s vysokým počtom kĺbov s eróziami na začiatku liečby.

Tabuľka 11: Zmena celkového modifikovaného skóre vdH-S oproti východiskovej hodnote v 24. týždni štúdie DISCOVER 2

Zmena LSMean^c(95 % IS^d) oproti východiskovému stavu v modifikovanom skóre vdH-S v 24. týždni

Placebo

guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w

246 248 245

0,95 (0,61; 1,29) 0,52 ^a(0,18; 0,86) 0,29 ^b(-0,05; 0,63)

^aštatisticky nevýznamné p = 0,068 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ).

^bp = 0,006 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ).

^czmena LSMean = zmena priemeru najmenších štvorcov.

^dIS = interval spoľahlivosti.

V 52. a v 100. týždni bola priemerná zmena celkového modifikovaného skóre vdH-S oproti východiskovej hodnote podobná v skupinách s guselkumabom q8w a q4w (tabuľka 12).

Tabuľka 12: Zmena celkového modifikovaného skóre vdH-S oproti východiskovej hodnote v 52. a 100. týždni štúdie DISCOVER 2

N^a

Priemerná zmena (SD^b) celkového modifikovaného skóre vdH-S oproti východiskovej hodnote

52. týždeň

guselkumab 100 mg q8w

guselkumab 100 mg q4w

235

229

0,97 (3,623)

1,07 (3,843)

100. týždeň

guselkumab 100 mg q8w

guselkumab 100 mg q4w

216

211

1,50 (4,393)

1,68 (7,018)

^aHodnotiteľní pacienti zaznamenali zmenu v určenom časovom období

^bSD = štandardná odchýlka

Poznámka: žiadna skupina s placebom po 24. týždni

Fyzická funkcia a kvalita života súvisiaca so zdravím

V štúdii DISCOVER 1 a 2 sa u pacientov liečených guselkumabom preukázalo významné zlepšenie fyzickej funkcie (p < 0,001) v porovnaní s placebom pri hodnotení podľa dotazníka na posúdenie zdravotného stavu – index postihnutia (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) v 24. týždni. Zlepšenia podľa HAQ-DI sa udržali od 24. do 52. týždňa v štúdii DISCOVER 1 a do 100. týždňa v štúdii DISCOVER 2.

V 24. týždni bolo pozorované významne väčšie zlepšenie súhrnného skóre fyzickej zložky (Physical Component Summary, PCS) SF-36 oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s placebom v štúdii DISCOVER 1 (p < 0,001 pre skupiny s oboma dávkami) a DISCOVER 2 (p = 0,006 pre skupinu s dávkou q4w). V 24. týždni sa v oboch štúdiách pozorovalo väčšie zvýšenie skóre funkčného hodnotenia chronickej choroby – vyčerpanosti (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) oproti východiskovému stavu u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s placebom. V štúdii DISCOVER 2 sa v 24. týždni pozorovalo väčšie zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím meranej dermatologickým indexom kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s placebom. Zlepšenia skóre SF-36 PCS, FACIT-F a DLQI sa udržali od 24. týždňa do 52. týždňa v štúdii DISCOVER 1 a do 100. týždňa v štúdii DISCOVER 2.

Ulcerózna kolitída

Účinnosť a bezpečnosť guselkumabu sa hodnotila v troch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III (štúdia intravenóznej indukčnej liečby QUASAR, štúdia udržiavacej liečby QUASAR a štúdia subkutánnej indukčnej liečby ASTRO) u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ulceróznou kolitídou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na kortikosteroidy, konvenčné imunomodulátory (AZA, 6-MP), biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab), inhibítor Janusovej kinázy (JAK) a/alebo modulátory receptora sfingozín-1-fosfátu (S1PRM), čo platí iba pre ASTRO. Okrem toho sa účinnosť a bezpečnosť guselkumabu hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy IIb na stanovenie indukčnej dávky (štúdia rozsahu indukčnej dávky QUASAR), do ktorej bola zaradená podobná populácia pacientov s ulceróznou kolitídou ako do štúdie indukčnej liečby fázy III.

Aktivita ochorenia sa hodnotila pomocou modifikovaného Mayo skóre (mMS), čo je 3-zložkové Mayo skóre (0 – 9), ktoré pozostáva zo súčtu nasledujúcich čiastkových skóre (0 až 3 pre každé čiastkové skóre): frekvencia stolice (z angl. stool frequency, SFS), rektálne krvácanie (z angl. rectal bleeding, RBS) a nálezy na centrálne kontrolovanej endoskopii (ES). Stredne ťažká až ťažká aktívna ulcerózna kolitída bola definovaná ako mMS medzi 5 a 9, RBS ≥ 1 a ES 2 (definované výrazným erytémom, chýbajúcou cievnou štruktúrou, krehkosťou a/alebo eróziami) alebo ES 3 (definované spontánnym krvácaním a ulceráciou).

Štúdia indukčnej liečby: QUASAR IS

V štúdii indukčnej liečby QUASAR IS boli pacienti randomizovaní v pomere 3:2, aby dostávali buď guselkumab 200 mg, alebo placebo intravenóznou infúziou v 0., 4. a 8. týždni. Celkovo bolo hodnotených 701 pacientov. Na začiatku bol medián mMS 7, pričom 35,5 % pacientov malo východiskový mMS 5 až 6 a 64,5 % pacientov malo mMS 7 až 9 a 67,9 % pacientov malo východiskový ES 3. Medián veku bol 39 rokov (v rozmedzí od 18 do 79 rokov); 43,1 % tvorili ženy; 72,5 % belosi, 21,4 % Ázijci a 1 % černosi.

U 49,1 % pacientov predtým zlyhala aspoň jedna biologická liečba a/alebo inhibítor JAK. U 87,5 % z týchto pacientov predtým zlyhal blokátor TNF, u 54,1 % zlyhal vedolizumab a u 18 % zlyhal inhibítor JAK a u 47,4 % zlyhala liečba dvoma alebo viacerými z týchto terapií. Celkovo 48,4 % pacientov bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK a 2,6 % pacientov bolo predtým liečených biologickým liekom alebo inhibítorom JAK, ale u nich nedošlo k zlyhaniu.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola klinická remisia definovaná podľa mMS v 12. týždni. Sekundárne cieľové ukazovatele v 12. týždni zahŕňali symptomatickú remisiu, endoskopické hojenie, klinickú odpoveď, histologické endoskopické hojenie sliznice, odpoveď z hľadiska únavy a remisiu podľa IBDQ (tabuľka 13).

V skupine liečenej guselkumabom bol v 12. týždni významne väčší podiel pacientov v klinickej remisii v porovnaní so skupinou s placebom.

Tabuľka 13: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 12. týždni štúdie

QUASAR IS

Cieľový ukazovateľ	Placebo %	Guselkumab 200 mg intravenózna indukčná dávka^a %	Rozdiel v liečbe (95 % IS)
Klinická remisia^b
Celková populácia	8 % (n = 280)	23 %(n = 421)	15 % (10 %, 20 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	12 % (n = 137)	32 % (n = 202)	20 % (12 %, 28 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	4 % (n = 136)	13 % (n = 208)	9 % (3 %, 14 %)
Symptomatická remisia^f
Celková populácia	21 % (n = 280)	50 % (n = 421)	29 % (23 %, 36 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	26 % (n = 137)	60 % (n = 202)	34 % (24 %, 44 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	14 % (n = 136)	38 % (n = 208)	24 % (16 %, 33 %)
Endoskopické hojenie^g
Celková populácia	11 % (n = 280)	27 % (n = 421)	16 % (10 %, 21 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	17 % (n = 137)	38 % (n = 202)	21 % (12 %, 30 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	5 % (n = 136)	15 % (n = 208)	10 % (4 %, 16 %)
Klinická odpoveď^h
Celková populácia	28 % (n = 280)	62 % (n = 421)	34 % (27 %, 41 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	35 % (n = 137)	71 % (n = 202)	36 % (26 %, 46 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	20 % (n = 136)	51 % (n = 208)	32 % (22 %, 41 %)
Histologicko-endoskopické hojenie slizniceⁱ
Celková populácia	8 % (n = 280)	24 % (n = 421)	16 % (11 %, 21 %)^c

Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	11 % (n = 137)	33 % (n = 202)	22 % (13 %, 30 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	4 % (n = 136)	13 % (n = 208)	9 % (3 %, 15 %)
Odpoveď z hľadiska únavy^j
Celková populácia	21 % (n = 280)	41 % (n = 421)	20 % (13 %, 26 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	29 % (n = 137)	42 % (n = 202)	12 % (2 %, 23 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	13 % (n = 136)	38 % (n = 208)	25 % (17 %, 34 %)
Remisia podľa IBDQ^k
Celková populácia	30 % (n = 280)	51 % (n = 421)	22 % (15 %, 29 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	34 % (n = 137)	62 % (n = 202)	28 % (18 %, 38 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	24 % (n = 136)	39 % (n = 208)	15 % (5 %, 25 %)

a Guselkumab 200 mg ako intravenózna indukčná dávka v 0., 4. a 8. týždni.

b Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote, podskóre krvácania z konečníka 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability).

c p < 0,001, upravený rozdiel v liečbe (95 % IS) na základe Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej metódy (upravený podľa stratifikačných faktorov: stav zlyhania biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK a súbežné užívanie kortikosteroidov na začiatku liečby).

d Ďalších 7 pacientov v skupine s placebom a 11 pacientov v skupine s guselkumabom absolvovalo predtým biologickú liečbu alebo liečbu inhibítorom JAK, ale u nich táto liečba nezlyhala.

e Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab) a/alebo na inhibítor Janusovej kinázy (JAK) pri ulceróznej kolitíde.

f Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote indukcie a podskóre rektálneho krvácania 0. g Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti.

h Zníženie modifikovaného Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám indukcie o ≥ 30 % a ≥ 2 body a zároveň zníženie podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 bod alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1. i Kombinácia histologického hojenia [infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, neprítomnosť deštrukcie krýpt a neprítomnosť erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva podľa Geboesovho klasifikačného systému] a endoskopického hojenia, ako je definované vyššie.

j Únava sa hodnotila pomocou formulára PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odpoveď z hľadiska únavy bola definovaná ako zlepšenie

o ≥ 7 bodov oproti východiskovej hodnote, čo sa považuje za klinicky významné.

k Celkové skóre v Dotazníku pre zápalové ochorenie čriev ≥ 170.

Do štúdie QUASAR IS a štúdie rozsahu indukčnej dávky QUASAR bolo zaradených aj 48 pacientov s východiskovou hodnotou mMS 4 vrátane ES 2 alebo 3 a RBS ≥ 1. U pacientov s východiskovou hodnotou mMS 4 bola účinnosť guselkumabu v porovnaní s placebom, meraná klinickou remisiou, klinickou odpoveďou a endoskopickým hojením v 12. týždni, zhodná s celkovou populáciou pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou ulceróznou kolitídou.

Podskóre rektálneho krvácania a frekvencie stolice

Zníženie podskóre rektálneho krvácania a frekvencie stolice sa u pacientov liečených guselkumabom pozorovalo už v 2. týždni a pokračovalo v znižovaní až do 12. týždňa.

Štúdia udržiavacej liečby: QUASAR MS

V štúdii QUASAR MS sa hodnotilo 568 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 12 týždňov po intravenóznom podaní guselkumabu buď v štúdii QUASAR IS, alebo v štúdii rozsahu indukčnej dávky QUASAR. V štúdii QUASAR MS boli títo pacienti randomizovaní na podávanie subkutánneho udržiavacieho režimu buď guselkumabu 100 mg každých 8 týždňov, guselkumabu 200 mg každé 4 týždne, alebo placeba počas 44 týždňov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola klinická remisia definovaná na základe mMS v 44. týždni. Sekundárne cieľové ukazovatele v 44. týždni zahŕňali okrem iného symptomatickú remisiu, endoskopické hojenie, klinickú remisiu bez kortikosteroidov, histologické endoskopické hojenie sliznice, odpoveď z hľadiska únavy a remisiu podľa IBDQ (tabuľka 14).

V oboch skupinách liečených guselkumabom bol v 44. týždni v klinickej remisii významne väčší podiel pacientov v porovnaní s placebom.

Tabuľka 14: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 44. týždni štúdie QUASAR

Cieľový ukazovateľ	Placebo %	Guselkumab 100 mg q8w subkutánna injekcia^a %	Guselkumab 200 mg q4w subkutánna injekcia^b %	Rozdiel v liečbe (95 % IS)
Cieľový ukazovateľ	Placebo %	Guselkumab 100 mg q8w subkutánna injekcia^a %	Guselkumab 200 mg q4w subkutánna injekcia^b %	Guselkumab 100 mg	Guselkumab 200 mg
Klinická remisia^c
Celková populácia^d	19 % (n = 190)	45 % (n = 188)	50 % (n = 190)	25 % (16 %; 34 %)^e	30 % (21 %; 38 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	26 % (n = 108)	50 % (n = 105)	58 % (n = 96)	24 % (12 %; 36 %)	29 % (17 %; 41 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	8 % (n = 75)	40 % (n = 77)	40 % (n = 88)	30 % (19 %; 42 %)	32 % (21 %; 44 %)
Symptomatická remisia^h
Celková populácia^d	37 % (n = 190)	70 % (n = 188)	69 % (n = 190)	32 % (23 %; 41 %)^e	31 % (21 %; 40 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	46 % (n = 108)	74 % (n = 105)	76 % (n = 96)	28 % (15 %; 40 %)	28 % (15 %; 41 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	24 % (n = 75)	65 % (n = 77)	60 % (n = 88)	39 % (26 %; 52 %)	37 % (23 %; 50 %)
Klinická remisia bez kortikosteroidovⁱ
Celková populácia^d	18 % (n = 190)	45 % (n = 188)	49 % (n = 190)	26 % (17 %; 34 %)^e	29 % (20 %; 38 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	26 % (n = 108)	50 % (n = 105)	56 % (n = 96)	24 % (12 %; 36 %)	27 % (14 %; 39 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	7 % (n = 75)	40 % (n = 77)	40 % (n = 88)	32 % (21 %; 43 %)	34 % (23 %; 45 %)
Endoskopické hojenie^j
Celková populácia^d	19 % (n = 190)	49 % (n = 188)	52 % (n = 190)	30 % (21 %; 38 %)^e	31 % (22 %; 40 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	26 % (n = 108)	53 % (n = 105)	59 % (n = 96)	27 % (15 %; 40 %)	30 % (18 %; 42 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	8 % (n = 75)	45 % (n = 77)	42 % (n = 88)	36 % (24 %; 48 %)	35 % (23 %; 46 %)

Histologicko-endoskopické hojenie sliznice^k
Celková populácia^d	17 % (n = 190)	44 % (n = 188)	48 % (n = 190)	26 % (17 %; 34 %)^e	30 % (21 %; 38 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	23 % (n = 108)	50 % (n = 105)	56 % (n = 96)	26 % (14 %; 38 %)	30 % (17 %; 42 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	8 % (n = 75)	38 % (n = 77)	39 % (n = 88)	28 % (16 %; 39 %)	31 % (20 %; 43 %)
Klinická odpoveď^l
Celková populácia^d	43 % (n = 190)	78 % (n = 188)	75 % (n = 190)	34 % (25 %; 43 %)^e	31 % (21 %; 40 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	54 % (n = 108)	83 % (n = 105)	81 % (n = 96)	29 % (17 %; 41 %)	26 % (14 %; 39 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	28 % (n = 75)	70 % (n = 77)	67 % (n = 88)	41 % (27 %; 54 %)	39 % (26 %; 53 %)
Udržiavanie klinickej remisie v 44. týždni u pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu 12 týždňov po indukcii
Celková populácia^q	34 % (n = 59)	61 % (n = 66)	72 % (n = 69)	26 % (9 %; 43 %)^m	38 % (23 %; 54 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^r	34 % (n = 41)	65 % (n = 43)	79 % (n = 48)	31 % (9 %; 51 %)	45 % (25 %; 62 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	27 % (n = 15)	60 % (n = 20)	56 % (n = 18)	33 % (-1 %; 62 %)	29 % (-6 %; 59 %)
Endoskopická normalizáciaⁿ
Celková populácia^d	15 % (n = 190)	35 % (n = 188)	34 % (n = 190)	18 % (10 %; 27 %)^e	17 % (9 %; 25 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	20 % (n = 108)	38 % (n = 105)	42 % (n = 96)	17 % (6 %; 29 %)	17 % (6 %; 29 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	8 % (n = 75)	31 % (n = 77)	24 % (n = 88)	21 % (10 %; 33 %)	16 % (6 %; 26 %)
Odpoveď z hľadiska únavy^o
Celková populácia^d	29 % (n = 190)	51 % (n = 188)	43 % (n = 190)	20 % (11 %; 29 %)^e	13 % (3 %; 22 %)^m
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	36 % (n = 108)	51 % (n = 105)	53 % (n = 96)	15 % (2 %; 28 %)	16 % (3 %; 29 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	19 % (n = 75)	47 % (n = 77)	32 % (n = 88)	27 % (13 %; 40 %)	13 % (1 %; 26 %)

Remisia podľa IBDQ^p
Celková populácia^d	37 % (n = 190)	64 % (n = 188)	64 % (n = 190)	26 % (17 %; 36 %)^e	26 % (16 %; 35 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^f	49 % (n = 108)	68 % (n = 105)	74 % (n = 96)	19 % (6 %; 32 %)	24 % (11 %; 37 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby a/alebo liečby inhibítorom JAK^g	19 % (n = 75)	58 % (n = 77)	53 % (n = 88)	38 % (26 %; 50 %)	35 % (23 %; 48 %)

a Guselkumab 100 mg ako subkutánna injekcia každých 8 týždňov po indukčnom režime.

b Guselkumab 200 mg ako subkutánna injekcia každé 4 týždne po indukčnom režime.

c Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote, podskóre krvácania z konečníka 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability).

d Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 12 týždňov po intravenóznom podaní guselkumabu buď v štúdii indukčnej liečby QUASAR, alebo v štúdii rozsahu indukčnej dávky QUASAR.

e p < 0,001, upravený rozdiel v liečbe (95 % IS) na základe Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej metódy upravený podľa stratifikačných faktorov randomizácie.

f Ďalších 7 pacientov v skupine s placebom, 6 pacientov v skupine s guselkumabom 100 mg a 6 pacientov v skupine s guselkumabom

200 mg absolvovalo predtým biologickú liečbu alebo liečbu inhibítorom JAK, ale u nich táto liečba nezlyhala. g Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab) a/alebo na inhibítor Janusovej kinázy [JAK] pri ulceróznej kolitíde.

h Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote indukcie a podskóre rektálneho krvácania 0. i Nevyžadujú žiadnu liečbu kortikosteroidmi najmenej 8 týždňov pred 44. týždňom a zároveň spĺňajú kritériá klinickej remisie v 44. týždni.

j Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti.

k Kombinácia histologického hojenia [infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, neprítomnosť deštrukcie krýpt a neprítomnosť erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva podľa Geboesovho klasifikačného systému] a endoskopického hojenia, ako je definované vyššie. l Zníženie modifikovaného Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám indukcie o ≥ 30 % a ≥ 2 body a zároveň zníženie podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 bod alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1. m p < 0,01, upravený rozdiel v liečbe (95 % IS) na základe Cochranovej-Mantelovej-Haenszelovej metódy upravený podľa stratifikačných faktorov randomizácie

n Endoskopické podskóre 0.

o Únava sa hodnotila pomocou formulára PROMIS-Fatigue Short form 7a. Odpoveď z hľadiska únavy bola definovaná ako zlepšenie

o ≥ 7 bodov oproti východiskovej hodnote, čo sa považuje za klinicky významné.

p Celkové skóre v dotazníku pre zápalové ochorenie čriev ≥ 170.

q Pacienti, ktorí dosiahli klinickú remisiu 12 týždňov po intravenóznom podaní guselkumabu buď v štúdii indukčnej liečby QUASAR, alebo v štúdii rozsahu indukčnej dávky QUASAR.

r Ďalší 3 pacienti v skupine s placebom, 3 pacienti v skupine s guselkumabom 100 mg a 3 pacienti v skupine s 200 mg absolvovali predtým biologickú liečbu alebo liečbu inhibítorom JAK, ale u nich táto liečba nezlyhala.

V štúdiách QUASAR IS a QUASAR MS bola účinnosť a bezpečnosť guselkumabu konzistentne preukázaná bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu, telesnú hmotnosť a predchádzajúcu liečbu biologickou liečbou alebo inhibítorom JAK.

V štúdii QUASAR MS mali pacienti s vysokou zápalovou záťažou po ukončení indukčného dávkovania ďalší prínos z podávania guselkumabu 200 mg subkutánne q4w v porovnaní s dávkovaním 100 mg subkutánne q8w. Klinicky významné číselné rozdiely > 15 % sa pozorovali medzi oboma skupinami dávok guselkumabu medzi pacientmi s hladinou CRP > 3 mg/l po ukončení indukčného dávkovania pre nasledujúce cieľové ukazovatele v 44. týždni: klinická remisia (48 % 200 mg q4w oproti 30 % 100 mg q8w), udržanie klinickej remisie (88 % 200 mg q4w oproti 50 % 100 mg q8w), klinická remisia bez kortikosteroidov (46 % 200 mg q4w oproti 30 % 100 mg q8w), endoskopické hojenie (52 % 200 mg q4w oproti 35 % 100 mg q8w) a histologicko-endoskopické hojenie sliznice (46 % 200 mg q4w oproti 29 % 100 mg q8w).

Do štúdie QUASAR MS bolo zaradených 31 pacientov s indukčnou východiskovou hodnotou mMS 4 vrátane ES 2 alebo 3 a RBS ≥ 1, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 12 týždňov po intravenóznom podaní guselkumabu v štúdii QUASAR IS alebo v štúdii rozsahu indukčnej dávky QUASAR. U týchto pacientov bola účinnosť guselkumabu v porovnaní s placebom meraná klinickou remisiou, klinickou odpoveďou a endoskopickým hojením v 44. týždni zhodná s celkovou populáciou. Symptomatická remisia v priebehu času

V štúdii QUASAR MS sa symptomatická remisia definovaná ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti indukčnej východiskovej hodnote a podskóre rektálneho krvácania 0 udržala do 44. týždňa v oboch skupinách liečených guselkumabom, zatiaľ čo v skupine s placebom sa pozoroval pokles (obrázok 8):

Obrázok 8: Podiel pacientov v symptomatickej remisii do 44. týždňa v štúdii QUASAR MS

Pacienti s odpoveďou na predĺženú liečbu guselkumabom v 24. týždni

Pacienti liečení guselkumabom, ktorí nemali klinickú odpoveď v indukčnom 12. týždni, dostávali guselkumab 200 mg subkutánne v 12., 16. a 20. týždni. V štúdii QUASAR IS 66/120 (55 %) pacientov liečených guselkumabom, ktorí nemali klinickú odpoveď v indukčnom 12. týždni, dosiahlo klinickú odpoveď v 24. týždni. Pacienti s odpoveďou na guselkumab v 24. týždni vstúpili do štúdie QUASAR MS a dostávali guselkumab 200 mg subkutánne každé 4 týždne. V 44. týždni štúdie QUASAR MS si 83/123 (67 %) z týchto pacientov udržalo klinickú odpoveď a 37/123 (30 %) dosiahlo klinickú remisiu.

Opätovné dosiahnutie účinnosti po strate odpovede na guselkumab

Devätnásť pacientov dostávajúcich guselkumab 100 mg subkutánne q8w, u ktorých došlo k prvej strate odpovede (10 %) medzi 8. a 32. týždňom štúdie QUASAR MS, dostalo zaslepené dávkovanie guselkumabu s 200 mg guselkumabu subkutánne q4w a 11 z týchto pacientov (58 %) dosiahlo po 12 týždňoch symptomatickú odpoveď a 5 pacientov (26 %) dosiahlo symptomatickú remisiu.

Histologické a endoskopické hodnotenie

Histologická remisia bola definovaná ako Geboesovo histologické skóre ≤ 2 B.0 (neprítomnosť neutrofilov v sliznici [lamina propria aj epitel], neprítomnosť deštrukcie krýpt a neprítomnosť erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva podľa Geboesovho klasifikačného systému). V štúdii QUASAR IS sa histologická remisia v 12. týždni dosiahla u 40 % pacientov liečených guselkumabom a u 19 % pacientov v skupine s placebom. V štúdii QUASAR MS sa histologická remisia v 44. týždni dosiahla u 59 % resp. 61 % pacientov liečených guselkumabom 100 mg subkutánne q8w resp. guselkumabom 200 mg subkutánne q4w a u 27 % pacientov v skupine s placebom.

Normalizácia endoskopického vzhľadu sliznice bola definovaná ako ES 0. V štúdii QUASAR IS sa endoskopická normalizácia v 12. týždni dosiahla u 15 % pacientov liečených guselkumabom a u 5 % pacientov v skupine s placebom.

Zložené histologicko-endoskopické výsledky sliznice

Kombinovanú symptomatickú remisiu, endoskopickú normalizáciu, histologickú remisiu a fekálny kalprotektín ≤ 250 mg/kg v 44. týždni dosiahol väčší podiel pacientov liečených guselkumabom 100 mg subkutánne q8w alebo 200 mg subkutánne q4w v porovnaní s placebom (22 % a 28 % oproti 9 %).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V 12. týždni štúdie QUASAR IS sa u pacientov, ktorí dostávali guselkumab, preukázalo väčšie a klinicky významné zlepšenie oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v kvalite života špecifickej pre zápalové ochorenie čriev (z angl. inflammatory bowel disease, IBD) hodnotenej podľa celkového skóre IBDQ a skóre všetkých domén IBDQ (črevné príznaky vrátane bolesti brucha a naliehavého nutkania na stolicu, systémové funkcie, emocionálne funkcie a sociálne funkcie). Tieto zlepšenia sa u pacientov liečených guselkumabom v štúdii QUASAR MS udržali až do 44. týždňa.

Hospitalizácie súvisiace s ulceróznou kolitídou

Do 12. týždňa štúdie QUASAR IS bol nižší podiel pacientov v skupine s guselkumabom v porovnaní so skupinou s placebom hospitalizovaný v súvislosti s ulceróznou kolitídou (1,9 %, 8/421 oproti 5,4 %, 15/280).

ASTRO

V štúdii ASTRO boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 : 1 na podávanie indukčnej dávky guselkumabu 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorom nasledovalo podávanie udržiavacej dávky guselkumabu 100 mg subkutánne každých 8 týždňov, alebo podávanie indukčnej dávky guselkumabu 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorom nasledovalo podávanie udržiavacej dávky guselkumabu 200 mg subkutánne každé 4 týždne, alebo podávanie placeba.

Celkovo bolo hodnotených 418 pacientov. Medián veku pacientov bol 40 rokov (v rozmedzí od 18 do 80 rokov); 38,8 % tvorili ženy; 64,6 % belosi, 28,9 % Ázijci a 3,1 % černosi.

Zaradení pacienti mohli užívať stabilné dávky perorálnych aminosalicylátov, imunomodulátorov (AZA, 6-MP, MTX) a/alebo perorálnych kortikosteroidov (maximálne 20 mg/deň prednizónu alebo ekvivalentu). Na začiatku liečby dostávalo 77,3 % pacientov aminosalicyláty, 20,1 % pacientov imunomodulátory a 32,8 % pacientov dostávalo kortikosteroidy. Súbežná biologická liečba, inhibítory JAK alebo S1PRM neboli povolené. Celkovo u 40,2 % pacientov predtým zlyhala liečba aspoň jedným biologickým liekom, inhibítorom JAK a/alebo S1PRM, 58,1 % bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK alebo S1PRM a 1,7 % predtým dostávalo biologickú liečbu, liečbu inhibítorom JAK alebo S1PRM, ale u nich nezlyhala.

V štúdii ASTRO bola primárnym cieľovým ukazovateľom klinická remisia v 12. týždni definovaná podľa mMS. Sekundárne cieľové ukazovatele v 12. týždni zahŕňali symptomatickú remisiu, endoskopické hojenie, klinickú odpoveď a histologické endoskopické hojenie sliznice (pozri tabuľku 15). Sekundárne cieľové ukazovatele v 24. týždni zahŕňali klinickú remisiu a endoskopické hojenie (pozri tabuľku 16).

Tabuľka 15: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 12. týždni v štúdii ASTRO

Cieľový ukazovateľ

Placebo

Guselkumab

400 mg Subkutánna indukcia^a

Rozdiel v liečbe oproti placebu (95 % IS)^b

Klinická remisia^c

Celková populácia

6 % (n = 139)

28 % (n = 279)

21 % (15 %, 28 %)^e

Bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a S1PRM^f	9 % (N = 79)	36 % (N = 164)	27 % (18 %, 37 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a/alebo S1PRM^g	4 % (N = 56)	16 % (N = 112)	12 % (3 %, 20 %)
Symptomatická remisia^d
Celková populácia	21 % (n = 139)	51 % (n = 279)	30 % (22 %, 39 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a S1PRM^f	25 % (N = 79)	59 % (N = 164)	34 % (22 %, 46 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a/alebo S1PRM^g	14 % (N = 56)	41 % (N = 112)	26 % (13 %, 39 %)
Endoskopické hojenie^h
Celková populácia	13 % (n = 139)	37 % (n = 279)	24 % (17 %, 32 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a S1PRM^f	18 % (N = 79)	46 % (N = 164)	28 % (17 %, 40 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a/alebo S1PRM^g	7 % (N = 56)	24 % (N = 112)	16 % (6 %, 26 %)
Klinická odpoveďⁱ
Celková populácia	35 % (n = 139)	66 % (n = 279)	31 % (22 %, 40 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a S1PRM^f	42 % (N = 79)	71 % (N = 164)	30 % (17 %, 43 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a/alebo S1PRM^g	25 % (N = 56)	57 % (N = 112)	31 % (17 %, 45 %)
Histologicko-endoskopické hojenie sliznice^j
Celková populácia	11 % (n = 139)	30 % (n = 279)	20 % (12 %, 27 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a S1PRM^f	14 % (N = 79)	38 % (N = 164)	25 % (14 %, 35 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a/alebo S1PRM^g	7 % (N = 56)	19 % (N = 112)	11 % (1 %, 20 %)

a Guselkumab 400 mg subkutánne, indukčná dávka v 0., 4. a 8. týždni.

b Upravený rozdiel v liečbe a intervaly spoľahlivosti boli založené na spoločnom rozdiele rizika s použitím Mantel-Haenszelových váh vrstiev a Satovho odhadu rozptylu. Použité stratifikačné premenné boli stav zlyhania predchádzajúcej biologickej liečby, inhibítora JAK a/alebo S1PRM (áno alebo nie) a endoskopické Mayo podskóre na začiatku liečby (stredne ťažké [2] alebo ťažké [3]). c Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote, podskóre krvácania z konečníka 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability).

d Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote indukcie a podskóre rektálneho krvácania 0. e p < 0,001

f Ďalší 4 pacienti v skupine s placebom a 3 pacienti v skupine s guselkumabom absolvovali predtým biologickú liečbu, liečbu inhibítorom JAK alebo S1PRM, ale u nich táto liečba nezlyhala.

g Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab), na inhibítor

JAK a/alebo S1PRM pri ulceróznej kolitíde.

h Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti.

i Zníženie modifikovaného Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 2 body a zároveň zníženie podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 bod alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

j Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti a Geboesovo skóre ≤ 3,1 (indikujúce infiltráciu neutrofilov v < 5 % krýpt, neprítomnosť deštrukcie krýpt a neprítomnosť erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva)

Tabuľka 16: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 24. týždni v štúdii ASTRO

Cieľový ukazovateľ	Placebo %	Guselkumab 400 mg s.c. indukcia→ 100 mg q8w Subkutánna injekcia^a %	Guselkumab 400 mg s.c. indukcia→ 200 mg q4w Subkutánna injekcia^b %	Rozdiel v liečbe oproti placebu (95 % IS)^c
Cieľový ukazovateľ	Placebo %			Guselkumab 100 mg	Guselkumab 200 mg
Klinická remisia^d
Celková populácia	9 % (N = 139)	35 % (N = 139)	36 % (N = 140)	26 % (17 %; 35 %)^e	27 % (18 %; 36 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a S1PRM^f	13 % (N = 79)	49 % (N = 81)	43 % (N = 83)	37 % (24 %; 50 %)	31 % (18 %; 44 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a/alebo S1PRM^g	5 % (N = 56)	16 % (N = 57)	27 % (N = 55)	10 % (-1 %; 21 %)	21 % (9 %; 34 %)
Endoskopické hojenie^h
Celková populácia	12 % (N = 139)	40 % (N = 139)	45 % (N = 140)	28 % (18 %; 38 %)^e	33 % (23 %; 42 %)^e
Bez predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a S1PRM^f	18 % (N = 79)	54 % (N = 81)	52 % (N = 83)	37 % (23 %; 51 %)	34 % (21 %; 48 %)
Zlyhanie predchádzajúcej biologickej liečby, liečby inhibítorom JAK a/alebo S1PRM^g	5 % (N = 56)	19 % (N = 57)	36 % (N = 55)	13 % (1 %; 25 %)	30 % (17 %; 44 %)

a Guselkumab 400 mg s. c. indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 100 mg s. c. udržiavacia liečba každých 8 týždňov.

b Guselkumab 400 mg s. c. indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 200 mg s. c. udržiavacia liečba každé 4 týždne.

c Upravený rozdiel v liečbe a intervaly spoľahlivosti boli založené na spoločnom rozdiele rizika s použitím Mantel-Haenszelových váh vrstiev a Satovho odhadu rozptylu. Použité stratifikačné premenné boli stav zlyhania predchádzajúcej biologickej liečby, inhibítora JAK a/alebo S1PRM (áno alebo nie) a endoskopické Mayo podskóre na začiatku liečby (stredne ťažké [2] alebo ťažké [3]). d Podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote, podskóre krvácania z konečníka 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti (friability).

e p < 0,001

f Ďalší 4 pacienti v skupine s placebom, 1 pacient v skupine s guselkumabom 100 mg a 2 pacienti v skupine s guselkumabom 200 mg absolvovalo predtým biologickú liečbu, liečbu inhibítorom JAK alebo S1PRM, ale u nich táto liečba nezlyhala. g Zahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo intoleranciu na biologickú liečbu (blokátory TNF, vedolizumab), na inhibítor

JAK a/alebo S1PRM pri ulceróznej kolitíde.

h Endoskopické podskóre 0 alebo 1 bez krehkosti.

Symptomatická remisia v priebehu času

V štúdii ASTRO bola symptomatická remisia definovaná ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 bez zvýšenia oproti východiskovej hodnote a podskóre rektálneho krvácania 0 pozorované do 12. týždňa. Symptomatickú remisiu dosiahol väčší podiel pacientov v liečebných skupinách s guselkumabom v porovnaní so skupinou s placebom (obrázok 9):

Obrázok 9: Podiel pacientov v symptomatickej remisii do 12. týždňa v štúdii ASTRO

Podskóre rektálneho krvácania a frekvencie stolice

Zníženie podskóre rektálneho krvácania a frekvencie stolice bolo pozorované už v 2. týždni u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní so skupinou s placebom.

Histologické a endoskopické hodnotenie

Histologickú remisiu v 12. týždni dosiahlo 44 % pacientov liečených indukčnou dávkou guselkumabu 400 mg subkutánne v porovnaní s 20 % pacientov užívajúcich placebo.

Endoskopická normalizácia v 24. týždni bola dosiahnutá u 21 % resp. 26 % pacientov liečených indukčnou dávkou guselkumabu 400 mg subkutánne, po ktorej nasledovala subkutánna injekcia guselkumabu v dávke 100 mg v 16. týždni a následne každých 8 týždňov, resp. subkutánna injekcia guselkumabu v dávke 200 mg v 12. týždni a následne každé 4 týždne, v porovnaní so 4 % pacientov užívajúcich placebo.

Bolesť brucha a naliehavé nutkanie na stolicu

Väčší podiel pacientov liečených indukčnou dávkou guselkumabu 400 mg subkutánne v porovnaní s placebom nemal v 12. týždni žiadnu bolesť brucha (56 % oproti 31 %) a žiadne naliehavé nutkanie na stolicu (49 % oproti 24 %).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím špecifická pre dané ochorenie bola hodnotená pomocou dotazníka IBDQ. Väčší podiel pacientov v kombinovanej skupine s guselkumabom 400 mg podávaným subkutánne (61 %) dosiahol remisiu podľa IBDQ v 12. týždni v porovnaní so skupinou s placebom (34 %).

Crohnova choroba

Účinnosť a bezpečnosť guselkumabu sa hodnotila v troch klinických štúdiách fázy III u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo netolerovali buď perorálne kortikosteroidy, konvenčné imunomodulátory (AZA, 6-MP, MTX) a/alebo biologickú liečbu (blokátor TNF alebo vedolizumab): dvoch zhodne navrhnutých 48-týždňových multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom a aktívnou látkou (ustekinumab) kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami (GALAXI 2 a GALAXI 3) a jednej 24-týždňovej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (GRAVITI). Vo všetkých troch štúdiách sa použil dizajn štúdie, pri ktorom pacienti randomizovaní na liečbu guselkumabom (alebo ustekinumabom v prípade štúdií GALAXI 2 a GALAXI 3) zostali v tomto liečebnom zaradení počas celého trvania štúdie.

GALAXI 2 a GALAXI 3

V štúdiách fázy III GALAXI 2 a GALAXI 3 bola stredne ťažká až ťažká aktívna Crohnova choroba definovaná ako skóre indexu aktivity Crohnovej choroby [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] ≥ 220 a ≤ 450 a jednoduché endoskopické skóre pre CD (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (alebo ≥ 4 pre pacientov s izolovaným ileálnym ochorením). Ďalšie kritériá pre GALAXI 2/3 zahŕňali priemernú dennú frekvenciu stolice (stool frequency, SF) > 3 alebo priemerné denné skóre bolesti brucha (abdominal pain, AP) > 1.

V štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3 boli pacienti randomizovaní v pomere 2:2:2:1 na indukciu guselkumabom 200 mg intravenózne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka guselkumabu 200 mg subkutánne q4w; alebo na indukciu guselkumabom 200 mg intravenózne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka guselkumabu 100 mg subkutánne q8w; alebo na indukciu ustekinumabom približne 6 mg/kg intravenózne v 0. týždni, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka ustekinumabu 90 mg subkutánne q8w; alebo na placebo. Pacienti bez odpovede na placebo dostávali ustekinumab od 12. týždňa.

Celkovo bolo v štúdii GALAXI 2 (n = 508) a GALAXI 3 (n = 513) hodnotených 1 021 pacientov. Medián veku bol 34 rokov (v rozmedzí od 18 do 83 rokov); 57,6 % tvorili muži; 74,3 % belosi, 21,3 % Ázijci a 1,5 % černosi.

V štúdii GALAXI 2 u 52,8 % pacientov predtým zlyhala liečba aspoň jednou biologickou liečbou (50,6 % pacientov netolerovalo alebo u nich zlyhala aspoň 1 predchádzajúca anti-TNFα liečba, 7,5 % pacientov netolerovalo alebo u nich zlyhala predchádzajúca liečba vedolizumabom), 41,9 % pacientov bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby a 5,3 % pacientov predtým dostávalo biologickú liečbu, ale u nich nezlyhala. Na začiatku liečby dostávalo 37,4 % pacientov perorálne kortikosteroidy a 29,9 % pacientov dostávalo konvenčné imunomodulátory.

V štúdii GALAXI 3 u 51,9 % pacientov predtým zlyhala liečba aspoň jedným biologickým liekom (50,3 % pacientov netolerovalo alebo u nich zlyhala aspoň 1 predchádzajúca anti-TNFα liečba, 9,6 % pacientov netolerovalo alebo u nich zlyhala predchádzajúca liečba vedolizumabom), 41,5 % pacientov bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby a 6,6 % pacientov predtým dostávalo biologickú liečbu, ale u nich nezlyhala. Na začiatku liečby dostávalo 36,1 % pacientov perorálne kortikosteroidy a 30,2 % pacientov dostávalo konvenčné imunomodulátory.

Výsledky koprimárnych a hlavných sekundárnych cieľových ukazovateľov v porovnaní s placebom v štúdii GALAXI 2 a GALAXI 3 sú uvedené v tabuľkách 17 (12. týždeň) a 18 (48. týždeň). Výsledky hlavných sekundárnych cieľových ukazovateľov v 48. týždni v porovnaní s ustekinumabom sú uvedené v tabuľkách 19 a 20.

Tabuľka 17: Podiel pacientov, ktorí dosiahli koprimárne a hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti s guselkumabom v porovnaní s placebom v 12. týždni v štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3

		GALAXI 2			GALAXI 3
	Placebo %		Guselkumab intravenózna indukcia^a %	Placebo %		Guselkumab intravenózna indukcia^a %
Koprimárne cieľové ukazovatele účinnosti
Klinická remisia^bv 12. týždni
Celková populácia	22 % (N = 76)		47 %ⁱ(N = 289)	15 % (N = 72)		47 %ⁱ(N = 293)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^c	18 % (N = 34)		50 % (N = 121)	15 % (N = 27)		50 % (N = 123)
Predcháchajúce zlyhanie biologickej liečby^d	23 % (N = 39)		45 % (N = 150)	15 % (N = 39)		47 % (N = 150)
Endoskopická odpoveď^ev 12. týždni
Celková populácia	11 % (N = 76)		38 %ⁱ(N = 289)	14 % (N = 72)		36 %ⁱ(N = 293)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^c	15 % (N = 34)		51 % (N = 121)	22 % (N = 27)		41 % (N = 123)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby^d	5 % (N = 39)		27 % (N = 150)	8 % (N = 39)		31 % (N = 150)
Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele
Remisia PRO-2^fv 12. týždni
Celková populácia	21 % (N = 76)		43 %ⁱ(N = 289)	14 % (N = 72)		42 %ⁱ(N = 293)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^c	24 % (N = 34)		43 % (N = 121)	15 % (N = 27)		47 % (N = 123)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby^d	13 % (N = 39)		41 % (N = 150)	13 % (N = 39)		39 % (N = 150)
Odpoveď z hľadiska únavy^gv 12. týždni
Celková populácia	29 % (N = 76)		45 %^j(N = 289)	18 % (N = 72)		43 %ⁱ(N = 293)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^c	32 % (N = 34)		48 % (N = 121)	19 % (N = 27)		46 % (N = 123)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby^d	26 % (N = 39)		41 % (N = 150)	18 % (N = 39)		43 % (N = 150)
Endoskopická remisia^hv 12. týždni
Celková populácia	1 % (N = 76)		15 % (N = 289)	8 % (N = 72)		16 % (N = 293)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^c	3 % (N = 34)		22 % (N = 121)	19 % (N = 27)		25 % (N = 123)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby^d	0 % (N = 39)		9 % (N = 150)	0 % (N = 39)		9 % (N = 150)

^aIndukčná intravenózna liečba guselkumabom 200 mg v 0., 4. a 8. týždni – V tomto stĺpci boli skombinované dve liečebné skupiny s guselkumabom, keďže pacienti dostávali rovnaký režim intravenóznej indukčnej dávky pred 12. týždňom.

^bKlinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150.

^cĎalších 9 pacientov v skupine s placebom a 38 pacientov v skupine s liečbou guselkumabom 200 mg intravenózne absolvovalo predtým biologickú liečbu, ale u nich táto liečba nezlyhala.

^dZahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo neznášanlivosť biologickej liečby (blokátory TNF alebo vedolizumab) pri Crohnovej chorobe.

^eEndoskopická odpoveď je definovaná ako ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote v skóre SES-CD alebo skóre SES-CD ≤ 2.

^fRemisia PRO-2 je definovaná ako priemerné denné skóre AP na úrovni 1 alebo nižšie a priemerné denné skóre SF na úrovni 3 alebo nižšie a žiadne zhoršenie AP alebo SF oproti východiskovému stavu.

^gOdpoveď z hľadiska únavy je definovaná ako zlepšenie o ≥ 7 bodov vo formulári PROMIS-Fatigue Short form 7a. ^hEndoskopická remisia je definovaná ako skóre SES-CD ≤ 2.

ⁱp < 0,001

^jp < 0,05

Tabuľka 18: Podiel pacientov, ktorí dosiahli hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti s guselkumabom v porovnaní s placebom v 48. týždni v štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3

	GALAXI 2			GALAXI 3
	Placebo	Guselkumab intravenózna indukcia→ 100 mg q8w subkutánna injekcia^a	Guselkumab intravenózna indukcia→ 200 mg q4w subkutánna injekcia^b	Placebo (N = 72)	Guselkumab intravenózna indukcia→ 100 mg q8w subkutánna injekcia^a	Guselkumab intravenózna indukcia→ 200 mg q4w subkutánna injekcia^b
Klinická remisia bez kortikosteroidov^cv 48. týždni^f
Celková populácia	12 % (N = 76)	45 %^e (N = 143)	51 % ^e (N = 146)	14 % (N = 72)	44 % ^e (N = 143)	48 % ^e (N = 150)
Endoskopická odpoveď^dv 48. týždni^f
Celková populácia	7 % (N = 76)	38 %^e (N = 143)	38 % ^e (N = 146)	6 % (N = 72)	33 % ^e (N = 143)	36 % ^e (N = 150)

^aGuselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 100 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

^bGuselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 200 mg subkutánne q4w až počas 48 týždňov.

^cKlinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre CDAI < 150 v 48. týždni a bez podávania kortikosteroidov v 48. týždni.

^dEndoskopická odpoveď je definovaná ako ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote v skóre SES-CD alebo skóre

SES-CD ≤ 2.

^ep < 0,001

^fÚčastníci, ktorí v 12. týždni spĺňali kritériá nedostatočnej odpovede, boli v 48. týždni považovaní za pacientov bez odpovede bez ohľadu na rameno liečby.

Tabuľka 19: Podiel pacientov, ktorí dosiahli hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti s guselkumabom v porovnaní s ustekinumabom v 48. týždni v štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3

GALAXI 2				GALAXI 3
	Ustekinumab 6 mg/kg intravenózna indukcia → 90 mg q8w subkutánna injekcia^a	Guselkumab intravenózna indukcia→ 100 mg q8w subkutánna injekcia^b	Guselkumab intravenózna indukcia → 200 mg q4w subkutánna injekcia^c	Ustekinumab 6 mg/kg intravenózna indukcia → 90 mg q8w subkutánna injekcia^a	Guselkumab intravenózna indukcia→ 100 mg q8w subkutánna injekcia^b	Guselkumab intravenózna indukcia → 200 mg q4w subkutánna injekcia^c
Klinická remisia v 48. týždni a endoskopická odpoveď^dv 48. týždni
Celková populácia	39 % (N = 143)	42 % (N = 143)	49 % (N = 146)	28 % (N = 148)	41 %^k (N = 143)	45 %^k (N = 150)

Endoskopická odpoveď^ev 48. týždni^l
Celková populácia	42 % (N = 143)		49 % (N = 143)		56 % (N = 146)	32 % (N = 148)	47 % (N = 143)	49 % (N = 150)
Endoskopická remisia^fv 48. týždni
Celková populácia	20 % (N = 143)		27 % (N = 143)		24 % (N = 146)	13 % (N = 148)	24 %^k (N = 143)	19 % (N = 150)
Klinická remisia^gv 48. týždni
Celková populácia	65 % (N = 143)		64 % (N = 143)		75 % (N = 146)	61 % (N = 148)	66 % (N = 143)	66 % (N = 150)
Klinická remisia bez kortikosteroidov^hv 48. týždni^l
Celková populácia	61 % (N = 143)		63 % (N = 143)		71 % (N = 146)	59 % (N = 148)	64 % (N = 143)	64 % (N = 150)
Dlhotrvajúca klinická remisiaⁱv 48. týždni
Celková populácia	45 % (N = 143)	46 % (N = 143)		52 % (N = 146)		39 % (N = 148)	50 % (N = 143)	49 % (N = 150)
Remisia PRO-2^jv 48. týždni
Celková populácia	59 % (N = 143)		60 % (N = 143)		69 % (N = 146)	53 % (N = 148)	58 % (N = 143)	56 % (N = 150)

^aUstekinumab 6 mg/kg intravenózna indukcia v 0. týždni, po ktorej nasleduje ustekinumab 90 mg subkutánne q8w až počas

48 týždňov.

^bGuselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 100 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

^cGuselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 200 mg subkutánne q4w až počas 48 týždňov.

^dKombinácia klinickej remisie a endoskopickej odpovede, ako je definovaná nižšie.

^eEndoskopická odpoveď je definovaná ako ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote v skóre SES-CD alebo skóre SES-

CD ≤ 2.

^fEndoskopická remisia je definovaná ako skóre SES-CD ≤ 2.

^gKlinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150.

^hKlinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre CDAI < 150 v 48. týždni a bez podávania kortikosteroidov v 48.

týždni.

ⁱDlhotrvajúca klinická remisia je definovaná ako CDAI < 150 počas ≥ 80 % všetkých návštev medzi 12. a 48. týždňom

(najmenej 8 z 10 návštev), ktoré musia zahŕňať 48. týždeň.

^jRemisia PRO-2 je definovaná ako priemerné denné skóre AP na úrovni 1 alebo nižšie a priemerné denné skóre SF na úrovni 3 alebo nižšie a žiadne zhoršenie AP alebo SF oproti východiskovému stavu.

^kp < 0,05

^lOdpovede v 48. týždni sa hodnotili bez ohľadu na klinickú odpoveď v 12. týždni

Tabuľka 20: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti

s guselkumabom v porovnaní s ustekinumabom v 48. týždni v zlúčených údajoch z GALAXI 2 a GALAXI 3

	Ustekinumab 6 mg/kg intravenózna indukcia → 90 mg q8w subkutánna injekcia^a	Guselkumab intravenózna indukcia → 100 mg q8w subkutánna injekcia^b	Guselkumab intravenózna indukcia → 200 mg q4w subkutánna injekcia^c
Klinická remisia v 48. týždni a endoskopická odpoveď^dv 48. týždni
Celková populácia	34 % (N = 291)	42 % (N = 286)	47 % (N = 296)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^e	43 % (N = 121)	51 % (N = 116)	55 % (N = 128)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby ^f	26 % (N = 156)	37 % (N = 153)

41 % (N = 147) Endoskopická odpoveď^gv 48. týždni

Celková populácia	37 % (N = 291)	48 % (N = 286)	53 % (N = 296)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^e	43 % (N = 121)	59 % (N = 116)	59 % (N = 128)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby ^f	31 % (N = 156)	43 % (N = 153)	47 % (N = 147)
Endoskopická remisia^hv 48. týždni
Celková populácia	16 % (N = 291)	25 % (N = 286)	21 % (N = 296)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^e	19 % (N = 121)	34 % (N = 116)	27 % (N = 128)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby ^f	13 % (N = 156)	21 % (N = 153)

14 % (N = 147)

Klinická remisiaⁱv 48. týždni
Celková populácia	63 % (N = 291)	65 % (N = 286)	70 % (N = 296)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^e	75 % (N = 121)	73 % (N = 116)	77 % (N = 128)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby ^f	53 % (N = 156)	61 % (N = 153)	64 % (N = 147)

^aUstekinumab 6 mg/kg intravenózna indukcia v 0. týždni, po ktorej nasleduje ustekinumab 90 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

^bGuselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 100 mg subkutánne q8w až počas 48 týždňov.

^cGuselkumab 200 mg intravenózna indukcia v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje guselkumab 200 mg subkutánne q4w až počas 48 týždňov.

^dKombinácia klinickej remisie a endoskopickej odpovede, ako je definovaná nižšie.

^eĎalších 14 pacientov v skupine s ustekinumabom, 21 pacientov v skupine s guselkumabom 200 mg subkutánne q4w a

17 pacientov v skupine s guselkumabom 100 mg subkutánne q8w absolvovalo predtým biologickú liečbu, ale u nich táto liečba nezlyhala.

^fZahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo neznášanlivosť biologickej liečby (blokátory TNF, vedolizumab) pri Crohnovej chorobe.

^gEndoskopická odpoveď je definovaná ako ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote v skóre SES-CD alebo skóre SES-CD ≤ 2.

^hEndoskopická remisia je definovaná ako skóre SES-CD ≤ 2.

ⁱKlinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150.

V štúdiách GALAXI 2 a GALAXI 3 bola účinnosť a bezpečnosť guselkumabu konzistentne preukázaná bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu a telesnú hmotnosť.

V zlúčenej analýze subpopulácií štúdií fázy III GALAXI mali pacienti s vysokou zápalovou záťažou po ukončení indukčného dávkovania ďalší prínos z režimu udržiavacej dávky guselkumabu 200 mg subkutánne q4w v porovnaní so 100 mg subkutánne q8w. Medzi týmito dvoma skupinami s odlišným dávkovaním guselkumabu sa pozoroval klinicky významný rozdiel u pacientov s hladinou CRP > 5 mg/l po ukončení indukcie, pokiaľ ide o cieľové ukazovatele klinickej remisie v 48. týždni (100 mg subkutánne q8w: 54,1 % oproti 200 mg subkutánne q4w: 71,0 %); endoskopickej odpovede v 48. týždni (100 mg subkutánne q8w: 36,5 % oproti 200 mg subkutánne q4w: 50,5 %); a remisia PRO-2 v 48. týždni (100 mg subkutánne q8w: 51,8 % oproti 200 mg subkutánne q4w: 61,7 %).

Klinická remisia v priebehu času

Skóre CDAI sa zaznamenávalo pri každej návšteve pacienta. Podiel pacientov v klinickej remisii do

48. týždňa je uvedený na obrázku 10.

Obrázok 10: Podiel pacientov v klinickej remisii do 48. týždňa v zlúčených údajoch z GALAXI 2 a GALAXI 3

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V porovnaní s východiskovým stavom sa v 12. týždni pozorovalo väčšie zlepšenie v skupinách liečených guselkumabom v porovnaní s placebom, pokiaľ ide o kvalitu života špecifickú pre zápalové ochorenie čriev (IBD) hodnotenú celkovým skóre IBDQ. Zlepšenia sa v oboch štúdiách udržali do 48. týždňa.

GRAVITI

V štúdii fázy III GRAVITI bola stredne ťažká až ťažká aktívna Crohnova choroba definovaná ako skóre CDAI ≥ 220 a ≤ 450 a CD (SES-CD) ≥ 6 (alebo ≥ 4 u pacientov s izolovaným ileálnym ochorením) a priemerné denné skóre SF ≥ 4 alebo priemerné denné skóre AP ≥ 2.

V štúdii GRAVITI boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie guselkumabu 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorom nasledovalo podávanie guselkumabu 100 mg q8w subkutánne, alebo guselkumabu 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorom nasledovalo podávanie guselkumabu 200 mg q4w subkutánne, alebo placeba. Všetci pacienti v skupine s placebom, ktorí splnili záchranné kritériá, dostali indukčnú dávku guselkumabu 400 mg subkutánne v 16., 20. a 24. týždni, po ktorej nasledoval guselkumab 100 mg subkutánne q8w. Celkovo bolo hodnotených 347 pacientov. Medián veku pacientov bol 36 rokov (v rozmedzí od 18 do 83 rokov); 58,5 % tvorili muži; 66 % belosi, 21,9 % Ázijci a 2,6 % černosi.

V štúdii GRAVITI u 46,4 % pacientov predtým zlyhala liečba aspoň jedným biologickým liekom, 46,4 % bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby a 7,2 % predtým dostávalo biologickú liečbu, ale u nich nezlyhala. Na začiatku liečby dostávalo 29,7 % pacientov perorálne kortikosteroidy a 28,5 % pacientov dostávalo konvenčné imunomodulátory.

Výsledky koprimárnych a hlavných sekundárnych cieľových ukazovateľov v porovnaní s placebom v 12. týždni sú uvedené v tabuľke 21.

Tabuľka 21: Podiel pacientov, ktorí dosiahli koprimárne a hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti s guselkumabom v porovnaní s placebom v 12. týždni v štúdii GRAVITI

	Placebo	Guselkumab 400 mg subkutánna injekcia^a
Koprimárne cieľové ukazovatele účinnosti
Klinická remisia^bv 12. týždni
Celková populácia	21 % (N = 117)	56 %^c(N = 230)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^d	25 % (N = 56)	50 % (N = 105)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby^e	17 % (N = 53)	60 % (N = 108)
Endoskopická odpoveď^fv 12. týždni
Celková populácia	21 % (N = 117)	41 %^c(N = 230)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby ^d	27 % (N = 56)	49 % (N = 105)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby ^e	17 % (N = 53)	33 % (N = 108)
Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele
Klinická odpoveď^gv 12. týždni
Celková populácia	33 % (N = 117)	73 %^c(N = 230)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^d	38 % (N = 56)	68 % (N = 105)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby^e	28 % (N = 53)	78 % (N = 108)
Remisia PRO-2^hv 12. týždni
Celková populácia	17 % (N = 117)	49 %^c(N = 230)
Bez predchádzajúcej biologickej liečby^d	18 % (N = 56)	44 % (N = 105)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby^e	17 % (N = 53)	52 % (N = 108)

^aGuselkumab 400 mg subkutánne v 0., 4. a 8. týždni.

^bKlinická remisia: Skóre CDAI < 150

^cp < 0,001

^dĎalších 8 pacientov v skupine s placebom a 17 pacientov v skupine s liečbou guselkumabom 400 mg subkutánne absolvovalo predtým biologickú liečbu, ale u nich táto liečba nezlyhala.

^eZahŕňa nedostatočnú odpoveď, stratu odpovede alebo neznášanlivosť biologickej liečby (blokátory TNF, vedolizumab) pri Crohnovej chorobe.

^fEndoskopická odpoveď: ≥ 50 % zlepšenie oproti východiskovej hodnote skóre SES-CD. ^gKlinická odpoveď: ≥ 100-bodové zníženie skóre CDAI oproti východiskovej hodnote alebo skóre CDAI < 150. ^hRemisia PRO-2: priemerné denné skóre AP na úrovni 1 alebo nižšie a priemerné denné skóre SF na úrovni 3 alebo nižšie a žiadne zhoršenie AP alebo SF oproti východiskovému stavu.

Klinickú remisiu v 24. týždni dosiahol významne väčší podiel pacientov liečených guselkumabom 400 mg subkutánne indukčne, po ktorom nasledoval guselkumab 100 mg subkutánne q8w alebo 200 mg subkutánne q4w v porovnaní s placebom (60,9 % a 58,3 % oproti 21,4 %, obe hodnoty p < 0,001). Klinickú remisiu v 48. týždni dosiahlo 60 % a 66,1 % pacientov liečených guselkumabom 400 mg subkutánne indukčne, po ktorom nasledoval guselkumab 100 mg subkutánne q8w alebo 200 mg subkutánne q4w (obe hodnoty p < 0,001 v porovnaní s placebom).

Endoskopickú odpoveď v 48. týždni dosiahlo 44,3 % a 51,3 % pacientov liečených guselkumabom 400 mg subkutánne indukčne, po ktorom nasledoval guselkumab 100 mg subkutánne q8w alebo 200 mg subkutánne q4w, v uvedenom poradí (obe p-hodnoty < 0,001 v porovnaní s placebom).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V štúdii GRAVITI sa v porovnaní s placebom pozorovalo klinicky významné zlepšenie kvality života špecifickej pre IBD hodnotené pomocou celkového skóre IBDQ v 12. a 24. týždni.

Pediatrická populácia

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Celkové postihnutie kože

Tabuľka 22: Súhrn cieľových ukazovateľov v 16. týždni v štúdii PROTOSTAR

	Placebo (N = 25)	Guselkumab (N = 41)	Hodnota p
Skóre IGA čisté (0) alebo minimálne (1), n (%)	4 (16,0 %)	27 (65,9 %)	< 0,001
Skóre IGA čisté (0), n (%)	1 (4,0 %)	16 (39,0 %)	0,004
Odpoveď PASI 75, n (%)	5 (20,0 %)	31 (75,6 %)	< 0,001
Odpoveď PASI 90, n (%)	4 (16,0 %)	23 (56,1 %)	0,003
Odpoveď PASI 100, n (%)	0	14 (34,1 %)	0,002
Zmena oproti východiskovej hodnote CDLQI, LSMean (95 % IS)^a	-1,88 (-3,81; 0,05)	-7,28 (-8,87; -5,68)	< 0,001

CDLQI = Dermatologický index kvality života u detí

^aLSMean = priemer najmenších štvorcov

Po 16-týždňovom placebom kontrolovanom období v 1. časti štúdie PROTOSTAR boli pacienti liečení guselkumabom, ktorí dosiahli PASI 90 v 16. týždni, vysadení z liečby. Strata odpovede PASI 90 bola zaznamenaná už 12 týždňov po vysadení liečby guselkumabom, pričom medián času do straty odpovede PASI 90 bol približne 24 týždňov. Z pacientov liečených guselkumabom, ktorí nedosiahli odpoveď PASI 90 v 16. týždni, 72,2 % pacientov dostávalo pokračujúcu liečbu guselkumabom ďalších 32 týždňov a dosiahlo odpoveď PASI 75 v 52. týždni a 61,1 % dosiahlo odpoveď PASI 90 v 52. týždni.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní jednorazovej 100 mg subkutánnej injekcie zdravým osobám dosiahol guselkumab priemernú hodnotu (± SD) maximálnej koncentrácie v sére (C_max) 8,09 ± 3,68 µg/ml za približne 5,5 dňa po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť guselkumabu po jednorazovej 100 mg subkutánnej injekcii zdravým osobám sa odhaduje na približne 49 %.

U pacientov s ložiskovou psoriázou po subkutánnom podaní guselkumabu 100 mg v 0. a 4. týždni a následne každých 8 týždňov bola rovnovážna koncentrácia guselkumabu v sére dosiahnutá do 20. týždňa. Priemerné (± SD) rovnovážne minimálne koncentrácie guselkumabu v sére v dvoch štúdiách fázy III na pacientoch s ložiskovou psoriázou boli 1,15 ± 0,73 µg/ml a 1,23 ± 0,84 µg/ml. Farmakokinetika guselkumabu u pacientov so psoriatickou artritídou bola podobná ako u pacientov so psoriázou. Po subkutánnom podaní guselkumabu 100 mg v 0. a 4. týždni a potom každých 8 týždňov bola priemerná minimálna koncentrácia guselkumabu v sére v rovnovážnom stave tiež približne 1,2 μg/ml. Po subkutánnom podávaní guselkumabu 100 mg každé 4 týždne bola priemerná minimálna koncentrácia guselkumabu v sére v rovnovážnom stave približne 3,8 μg/ml.

Farmakokinetika guselkumabu bola u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou podobná. Po odporúčanom režime intravenóznej indukčnej dávky guselkumabu 200 mg v 0., 4. a 8. týždni bola priemerná maximálna koncentrácia guselkumabu v sére v 8. týždni u pacientov s ulceróznou kolitídou 68,27 μg/ml a u pacientov s Crohnovou chorobou 70,5 μg/ml.

Po odporúčanom režime subkutánnej indukčnej dávky guselkumabu 400 mg v 0., 4. a 8. týždni bola priemerná maximálna koncentrácia guselkumabu v sére v 8. týždni u pacientov s ulceróznou kolitídou odhadnutá na 28,8 μg/ml a u pacientov s Crohnovou chorobou na 27,7 μg/ml. Celková systémová expozícia (AUC) po odporúčanom režime indukčnej dávky bola po subkutánnej a intravenóznej indukcii podobná.

Po subkutánnom udržiavacom dávkovaní guselkumabu 100 mg každých 8 týždňov alebo guselkumabu 200 mg každé 4 týždne u pacientov s ulceróznou kolitídou boli priemerné koncentrácie guselkumabu v rovnovážnom stave v sére približne 1,4 μg/ml resp. 10,7 μg/ml.

Po subkutánnom udržiavacom dávkovaní guselkumabu 100 mg každých 8 týždňov alebo guselkumabu 200 mg každé 4 týždne u pacientov s Crohnovou chorobou boli priemerné koncentrácie guselkumabu v rovnovážnom stave v sére približne 1,2 μg/ml resp. 10,1 μg/ml.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem počas terminálnej fázy (V_z) po jednorazovom intravenóznom podaní zdravým osobám sa pohyboval približne v rozsahu 7 až 10 l v rámci všetkých štúdií.

Biotransformácia

Eliminácia

V rámci všetkých štúdií sa priemerný systémový klírens (CL) po jednorazovom intravenóznom podaní zdravým osobám pohyboval v rozsahu od 0,288 do 0,479 l/deň. V rámci všetkých štúdií bol priemerný polčas (T_1/2) guselkumabu u zdravých osôb približne 17 dní a približne 15 až 18 dní u pacientov s ložiskovou psoriázou a približne 17 dní u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo s Crohnovou chorobou.

Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že súbežné používanie NSAID, AZA, 6-MP, perorálnych kortikosteroidov a csDMARD, ako je MTX, nemalo vplyv na klírens guselkumabu.

Linearita/nelinearita

Po jednorazovej subkutánnej injekcii v dávkach od 10 mg do 300 mg zdravým osobám alebo pacientom s ložiskovou psoriázou sa systémová expozícia guselkumabu (C_maxa AUC) zvyšovala spôsobom približne úmerným dávke. Koncentrácie guselkumabu v sére boli po intravenóznom podaní u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo s Crohnovou chorobou približne úmerné dávke.

Pediatrická populácia

Rovnovážne minimálne koncentrácie guselkumabu v sére boli dosiahnuté do 20. týždňa u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou liečených subkutánnou injekciou guselkumabu s použitím 0,45 mg/0,45 ml naplneného pera alebo 100 mg naplnenej injekčnej striekačky (pozri časť 4.2) a pohybovali sa v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých.

Starší pacienti

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie so staršími pacientmi. Spomedzi 1 384 pacientov s ložiskovou psoriázou vystavených guselkumabu v klinických štúdiách fázy III a zaradených do analýzy populačnej farmakokinetiky bolo 70 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, vrátane 4 pacientov, ktorí mali 75 rokov alebo boli starší. Zo 746 pacientov so psoriatickou artritídou vystavených guselkumabu v klinických štúdiách fázy III bolo celkovo 38 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a žiadni pacienti neboli vo veku 75 rokov alebo starší. Z 859 pacientov s ulceróznou kolitídou, ktorí boli vystavení guselkumabu v klinických štúdiách fázy II/III a zahrnutí do populačnej farmakokinetickej analýzy, bolo celkovo 52 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 9 pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Z 1 009 pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí boli vystavení guselkumabu v klinických štúdiách fázy III a zahrnutí do populačnej farmakokinetickej analýzy, bolo celkovo 39 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 5 pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších.

Analýzy populačnej farmakokinetiky u pacientov s ložiskovou psoriázou, psoriatickou artritídou, ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou nepreukázali žiadne zjavné zmeny v odhadoch CL/F u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov, čo naznačuje, že u starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Neuskutočnila sa žiadna špecifická štúdia za účelom stanovenia vplyvu poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetiku guselkumabu. Predpokladá sa, že renálna eliminácia intaktného guselkumabu, t. j. IgG mAb, bude nízka a menej významná; podobne sa predpokladá, že porucha funkcie pečene neovplyvní klírens guselkumabu, keďže IgG mAb sa eliminujú hlavne prostredníctvom intracelulárneho katabolizmu. Na základe populačných farmakokinetických analýz nemal klírens kreatinínu alebo funkcia pečene významný vplyv na klírens guselkumabu.

Telesná hmotnosť

Klírens a distribučný objem guselkumabu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou, avšak pozorované údaje z klinických štúdií naznačujú, že úprava dávky vzhľadom na telesnú hmotnosť nie je opodstatnená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S guselkumabom sa neuskutočnili štúdie mutagenity alebo karcinogenity.

Guselkumab nebolo možné detegovať v materskom mlieku makakov dlhochvostých, keď sa meranie uskutočnilo na 28. deň po pôrode.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Histidín

Histidínium-chlorid, monohydrát

Polysorbát 80 (E433)

Sacharóza

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1 ml roztok v naplnenej sklenenej injekčnej striekačke s brómobutylovou gumovou zátkou, s pripevnenou ihlou a krytom ihly, zostavenými v automatickom ochrannom kryte ihly. Tremfya je dostupná v baleniach obsahujúcich jednu naplnenú injekčnú striekačku a v multibaleniach obsahujúcich 2 (2 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky z chladničky nechajte naplnenú injekčnú striekačku v škatuli a nechajte ju dosiahnuť izbovú teplotu tým, že počkáte 30 minút pred injekčným podaním Tremfye. Naplnenou injekčnou striekačkou sa nemá triasť.

Odporúča sa pred použitím vizuálne skontrolovať naplnenú injekčnú striekačku. Roztok má byť číry, bezfarebný až svetložltý a môže obsahovať niekoľko malých bielych alebo priesvitných častíc. Tremfya sa nemá použiť, ak je roztok zakalený alebo má zmenenú farbu alebo obsahuje veľké častice.

Každé balenie obsahuje „Návod na použitie”, ktorý kompletne popisuje prípravu a podanie naplnenej injekčnej striekačky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1234/001 1 naplnená injekčná striekačka

EU/1/17/1234/004 2 naplnené injekčné striekačky

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 10. novembra 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. júla 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

Tremfya 100 mg OnePress injekčný roztok v naplnenom pereTremfya 100 mg PushPen injekčný roztok v naplnenom pere

1. NÁZOV LIEKU

Tremfya 100 mg OnePress injekčný roztok v naplnenom pere

Tremfya 100 mg PushPen injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Tremfya 100 mg OnePress injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 100 mg guselkumabu v 1 ml roztoku.

Tremfya 100 mg PushPen injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje 100 mg guselkumabu v 1 ml roztoku.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E433) v každom naplnenom pere, čo zodpovedá 0,5 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Roztok je číry a bezfarebný až svetložltý a môže obsahovať niekoľko malých bielych alebo priesvitných častíc, s cieľovým pH 5,8 a približnou osmolaritou 367,5 mOsm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ložisková psoriáza u dospelých

Tremfya je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej ložiskovej psoriázy dospelým, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu.

Psoriatická artritída

Ulcerózna kolitída

Crohnova choroba

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Tento liek je určený na podávanie pod vedením a dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou ochorení, na ktoré je indikovaný.

Dávkovanie

Ložisková psoriáza

Odporúčaná dávka je 100 mg podaná subkutánnou injekciou v 0. a 4. týždni, po čom nasleduje udržiavacia dávka každých 8 týždňov (q8w).

Ukončenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa nedostavila žiadna odpoveď po 16 týždňoch liečby.

Psoriatická artritída

V prípade pacientov, u ktorých sa nepreukázala odpoveď ani po 24 týždňoch liečby, sa má zvážiť ukončenie liečby.

Ulcerózna kolitída

Odporúča sa jeden z nasledujúcich dvoch režimov indukčnej dávky:

200 mg podávaná intravenóznou infúziou v 0., 4. a 8. týždni. Pozri SPC pre Tremfyu 200 mg koncentrát na infúzny roztok.

alebo

400 mg podávaná subkutánnou injekciou (podávaná ako dve po sebe idúce injekcie po 200 mg)
v 0., 4. a 8. týždni. Pozri SPC pre Tremfyu 200 mg injekčný roztok.

V prípade pacientov, u ktorých sa po 24 týždňoch liečby nepreukázal terapeutický prínos, sa má zvážiť ukončenie liečby.

Crohnova choroba

Odporúča sa jeden z nasledujúcich dvoch režimov indukčnej dávky:

200 mg podávaná intravenóznou infúziou v 0., 4. a 8. týždni. Pozri SPC pre Tremfyu 200 mg koncentrát na infúzny roztok.

alebo

400 mg podávaná subkutánnou injekciou (podávaná ako dve po sebe idúce injekcie po 200 mg)
v 0., 4. a 8. týždni. Pozri SPC pre Tremfyu 200 mg injekčný roztok.

V prípade pacientov, u ktorých sa po 24 týždňoch liečby nepreukázal terapeutický prínos, sa má zvážiť ukončenie liečby.

Vynechanie dávky

Ak dôjde k vynechaniu dávky, dávka má byť podaná čo najskôr. Následne sa má v dávkovaní pokračovať podľa pôvodného časového plánu.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší ľudia

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

O pacientoch vo veku ≥ 65 rokov sú obmedzené informácie a o pacientoch vo veku ≥ 75 rokov veľmi obmedzené informácie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Tremfye u pacientov mladších ako 18 rokov s ulceróznou kolitídou, Crohnovou chorobou a psoriatickou artritídou a u pacientov mladších ako 6 rokov so psoriázou neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Tremfya 100 mg injekčný roztok v naplnenom pere sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov z dôvodu dostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti. Aktuálne dostupné údaje s ostatnými formami sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

Po náležitom zaškolení, ako sa podáva subkutánna injekcia, môžu Tremfyu injekčne podávať pacienti, ak to lekár uzná za vhodné. Lekár má však pacientov naďalej náležite sledovať. Pacientov treba poučiť, aby podávali celú dávku roztoku podľa „Návodu na použitie“ priloženom v škatuli. Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Závažná precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Klinicky významné aktívne infekcie (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie

Guselkumab môže zvýšiť riziko infekcie. Liečba sa nemá začať u pacientov s klinicky významnou, aktívnou infekciou, kým infekcia neustúpi alebo nie je primerane liečená.

Vyšetrenie tuberkulózy pred liečbou

Precitlivenosť

Zvýšené hodnoty pečeňových transamináz

Imunizácia

Pomocné látky so známym účinkom

Obsah polysorbátu 80

Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E433) v každom naplnenom pere, čo zodpovedá 0,5 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie so substrátmi CYP450

Súbežná imunosupresívna liečba alebo fototerapia

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a počas najmenej 12 týždňov po liečbe.

Gravidita

Dojčenie

Fertilita

Vplyv guselkumabu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tremfya nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil u pacientov liečených Tremfyou je u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou podobný.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách

Tabuľka 1: Zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Menej časté Menej časté Menej časté	Infekcie dýchacích ciest Infekcie herpes simplex Mykotické infekcie Gastroenteritída
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé Zriedkavé	Precitlivenosť Anafylaxia
Poruchy nervového systému	Časté Časté	Bolesť hlavy Hnačka
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté Časté	Bolesť hlavy Hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté Menej časté	Vyrážka Urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Reakcie v mieste podania injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté Menej časté	Zvýšené hladiny transamináz Znížený počet neutrofilov

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšené hladiny transamináz

V dvoch klinických štúdiách fázy III so psoriatickou artritídou boli počas obdobia kontrolovaného placebom nežiaduce reakcie v podobe zvýšených hladín transamináz (to zahŕňa zvýšenú hladinu ALT, zvýšenú hladinu AST, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov, zvýšené hladiny transamináz, abnormálne výsledky pečeňových testov, hypertransaminazémiu) hlásené častejšie v skupinách liečených guselkumabom (8,6 % v skupine so subkutánnym režimom 100 mg q4w a 8,3 % v skupine so subkutánnym režimom 100 mg q8w) ako v skupine s placebom (4,6 %). Počas 1 roka boli nežiaduce reakcie v podobe zvýšených hladín transamináz (ako sú uvedené vyššie) hlásené u 12,9 % pacientov v skupine s režimom q4w a u 11,7 % pacientov v skupine s režimom q8w. Na základe laboratórnych hodnotení bola väčšina prípadov zvýšených hladín transamináz (ALT a AST) ≤ 3-násobok hornej hranice normálu (HHN). Zvýšenie hladín transamináz od > 3 do ≤ 5-násobku HHN a > 5-násobok HHN sa vyskytovalo s nízkou frekvenciou a bolo častejšie v skupine s guselkumabom q4w ako v skupine s guselkumabom q8w (Tabuľka 2). Podobné rozloženie frekvencie podľa závažnosti a podľa liečebnej skupiny bolo pozorované do konca 2-ročnej klinickej štúdie fázy III so psoriatickou artritídou.

Tabuľka 2: Frekvencia pacientov so zvýšením hladín transamináz od začiatku liečby v dvoch klinických štúdiách fázy III so psoriatickou artritídou

	Do týždňa 24^a			Do 1 roka^b
	Placebo n = 370^c	guselkumab 100 mg q8w n = 373^c	guselkumab 100 mg q4w n = 371^c	guselkumab 100 mg q8w n = 373^c	guselkumab 100 mg q4w n = 371^c
ALT
> 1 až ≤ 3 x HHN	30,0 %	28,2 %	35,0 %	33,5 %	41,2 %
> 3 až ≤ 5 x HHN	1,4 %	1,1 %	2,7 %	1,6 %	4,6 %
> 5 x HHN	0,8 %	0,8 %	1,1 %	1,1 %	1,1 %
AST
> 1 až ≤ 3 x HHN	20,0 %	18,8 %	21,6 %	22,8 %	27,8 %
> 3 až ≤ 5 x HHN	0,5 %	1,6 %	1,6 %	2,9 %	3,8 %
> 5 x HHN	1,1 %	0,5 %	1,6 %	0,5 %	1,6 %

^aplacebom kontrolované obdobie.

Vo väčšine prípadov bolo zvýšenie hladín transamináz prechodné a neviedlo k ukončeniu liečby.

Znížený počet neutrofilov

Gastroenteritída

Reakcie v mieste podania injekcie

Imunogenicita

Imunogenicita guselkumabu bola hodnotená pomocou citlivej a samotné liečivo tolerujúcej imunologickej skúšky.

Pediatrická populácia

Ložisková psoriáza

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

4.9 Predávkovanie

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC16.

Mechanizmus účinku

Farmakodynamické účinky

V štúdii fázy I viedla liečba guselkumabom k zníženej expresii génov cesty IL-23/Th17 a expresných profilov génu súvisiaceho s psoriázou, ako bolo preukázané analýzami mRNA získanými z biopsií kožných lézií pacientov s ložiskovou psoriázou v 12. týždni v porovnaní s východiskovým stavom. V rovnakej štúdii fázy I viedla v 12. týždni liečba guselkumabom k zlepšeniu histologických meradiel psoriázy, vrátane zníženia hrúbky pokožky a hustoty T-buniek. Navyše boli v štúdiách fázy II a III s ložiskovou psoriázou pozorované znížené hladiny IL-17A, IL-17F a IL-22 v sére pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s placebom. Tieto výsledky sú v súlade s klinickým prínosom pozorovaným pri liečbe ložiskovej psoriázy guselkumabom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Ložisková psoriáza

VOYAGE 1 a VOYAGE 2

Spomedzi všetkých pacientov zaradených do VOYAGE 1 a 2, 32 % a 29 % nebolo doposiaľ liečených ani konvenčnou systémovou, ani biologickou liečbou, 54 % a 57 % bolo predtým liečených fototerapiou a 62 % a 64 % bolo predtým liečených konvenčnou systémovou liečbou, v tomto poradí. V oboch štúdiách bolo 21 % predtým liečených biologickou liečbou, vrátane 11 %, ktorí dostali najmenej jednu látku proti tumor nekrotizujúcemu faktoru alfa (TNFα), a približne 10 %, ktorí dostali látku proti IL-12/IL-23.

Celkové postihnutie kože

Tabuľka 3: Súhrn klinických odpovedí vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

	Počet pacientov (%)
	VOYAGE 1 Placebo (n=174) guselkumab (n=329) adalimumab (n=334)			VOYAGE 2 Placebo (n=248) guselkumab (n=496) adalimumab (n=248)
16. týždeň PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0	10 (5,7) 5 (2,9) 1 (0,6) 12 (6,9) 2 (1,1)	300 (91,2)^a 241 (73,3)^c 123 (37,4)^a 280 (85,1)^c 157 (47,7)^a	244 (73,1)^b 166 (49,7)^b 57 (17,1)^d 220 (65,9)^b 88 (26,3)^d	20 (8,1) 6 (2,4) 2 (0,8) 21 (8,5) 2 (0,8)	428 (86,3)^a 347 (70,0)^c 169 (34,1)^a 417 (84,1)^c 215 (43,3)^a	170 (68,5)^b 116 (46,8)^b 51 (20,6)^d 168 (67,7)^b 71 (28,6)^d
24. týždeň PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0	-----	300 (91,2) 264 (80,2) 146 (44,4) 277 (84,2) 173 (52,6)	241 (72,2)^e 177 (53,0)^b 83 (24,9)^e 206 (61,7)^b 98 (29,3)^b	-----	442 (89,1) 373 (75,2) 219 (44,2) 414 (83,5) 257 (51,8)	176 (71,0)^e 136 (54,8)^b 66 (26,6)^e 161 (64,9)^b 78 (31,5)^b
48. týždeň PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0	-----	289 (87,8) 251 (76,3) 156 (47,4) 265 (80,5) 166 (50,5)	209 (62,6)^e 160 (47,9)^b 78 (23,4)^e 185 (55,4)^b 86 (25,7)^b	-----	-----	-----

^ap < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

^ep < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a adalimumabu.

Odpoveď v čase

Obrázok 1: Percento pacientov, ktorí dosiahli podľa návštev odpoveď PASI 90 do 48. týždňa

(pacienti randomizovaní v 0. týždni) vo VOYAGE 1

Obrázok 2: Percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď PASI 90 podľa návštev v otvorenej fáze štúdie VOYAGE 1

Lokalita ochorenia

Vo VOYAGE 1 a 2 boli v 16. týždni pozorované významné zlepšenia psoriázy na koži na temene, rukách a nohách a na nechtoch (merané pomocou Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA] a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI], v tomto poradí) u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p < 0,001, Tabuľka 4). Guselkumab preukázal superioritu v porovnaní s adalimumabom pri psoriáze na temene a na rukách a nohách v 24. týždni (VOYAGE 1 a 2) a 48. týždni (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, okrem psoriázy na rukách a nohách v 24. týždni [VOYAGE 2] a 48. týždni [VOYAGE 1], p < 0,05).

Tabuľka 4: Súhrn odpovedí lokality ochorenia vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

VOYAGE 1 Placebo guselkumab adalimumab

VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab

ss-IGA (N)^a145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1^b, n (%)

16. týždeň 21 (14,5) 231 (83,4)^c201 (70,3)^d22 (10,9) 329 (80,6)^c130 (67,0)^d

hf-PGA (N)^a43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1^b, n (%)

16. týždeň 6 (14,0) 66 (73,3)^e53 (55,8)^d9 (14,3) 88 (77,2)^e40 (71,4)^d

f-PGA (N)^a88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%)

16. týždeň 14 (15,9) 68 (39,1)^e88 (50,9)^d18 (14,6) 128 (52,0)^e74 (59,7)^d

NAPSI (N)^a99 194 191 140 280 140 Percento zlepšenia, priemer (SD)

16. týždeň -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)^e38,0 (53,9)^d1,8 (53,8) 39,6 (45,6)^e46,9 (48,1)^d

^ep < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

Kvalita života súvisiaca so zdravím/Výsledky hlásené pacientom

Vo VOYAGE 1 a 2 boli v 16. týždni u pacientov liečených guselkumabom v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo pozorované významne väčšie zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím merané pomocou Dermatology Life Quality Index (DLQI) a zlepšenia pacientom hlásených príznakov psoriázy (svrbenie, bolesť, pálenie, pichanie a napnutie kože) a prejavov psoriázy (suchá, popraskaná, šupinatá, opadávajúca alebo olupujúca sa, sčervenaná a krvácajúca koža) meraných pomocou Psoriasis Symptoms and Signs Diary (PSSD) (Tabuľka 5). Prejavy zlepšenia výsledkov hlásených pacientom sa udržali do 24. týždňa (VOYAGE 1 a 2) a 48. týždňa (VOYAGE 1). V štúdii VOYAGE 1 sa u pacientov, ktorí dostávali kontinuálnu liečbu guselkumabom, tieto zlepšenia udržali v otvorenej fáze do 252. týždňa (Tabuľka 6).

Tabuľka 5: Súhrn výsledkov hlásených pacientom v 16. týždni vo VOYAGE 1 a VOYAGE 2

VOYAGE 1 Placebo guselkumab adalimumab

VOYAGE 2 Placebo guselkumab adalimumab

DLQI, pacienti

s východiskovým

skóre

170 322 328 248 495 247

Zmena oproti východiskovej hodnote, priemer (štandardná odchýlka)

16. týždeň -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)^c-9,3 (7,8)^b-2,6 (6,9) -11,3 (6,8)^c-9,7 (6,8)^b

PSSD skóre

príznakov,

pacienti

s východiskovým

skóre > 0

129 248 273 198 410 200

Skóre príznakov = 0, n (%)

16. týždeň 1 (0,8) 67 (27,0)^a45 (16,5)^b0 112 (27,3)^a30 (15,0)^b

PSSD skóre

prejavov, pacienti

s východiskovým

skóre > 0

129 248 274 198 411 201

Skóre prejavov = 0, n (%)

16. týždeň 0 50 (20,2)^a32 (11,7)^b0 86 (20,9)^a21 (10,4)^b

^ap < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba.

^bporovnania guselkumabu a adalimumabu sa neurobili.

^cp < 0,001 pre porovnanie guselkumabu a placeba s ohľadom na hlavné sekundárne cieľové ukazovatele.

Tabuľka 6: Súhrn výsledkov hlásených pacientom v otvorenej fáze štúdie VOYAGE 1

guselkumab

76. týždeň 156. týždeň 252. týždeň

adalimumab - guselkumab

76. týždeň 156. týždeň 252. týždeň

DLQI skóre > 1 v úvode, n

Pacienti s DLQI 0/1

445

337 (75,7 %)

420

308 (73,3 %)

374

272 (72,7 %)

264

198 (75,0 %)

255

190 (74,5 %)

235

174 (74,0 %)

PSSD skóre

príznakov,

pacienti

s východiskovým skóre > 0

Skóre príznakov = 0, n (%)

PSSD skóre

prejavov, pacienti s východiskovým skóre > 0

Skóre prejavov = 0, n (%)

347

136 (39,2 %)

347

102 (29,4 %)

327

130 (39,8 %)

327

94 (28,7 %)

297

126 (42,4 %)

297

98 (33,0 %)

227

99 (43,6 %)

228

71 (31,1 %)

218

96 (44,0 %)

219

69 (31,5 %)

200

96 (48,0 %)

201

76 (37,8 %)

NAVIGATE

ECLIPSE

Tabuľka 7: Miery odpovede PASI v ECLIPSE

Počet pacientov (%)

guselkumab (n = 534)

sekukinumab (n = 514)

Primárny cieľový ukazovateľ

odpoveď PASI 90 v 48. týždni Významné sekundárne cieľové ukazovatele

odpoveď PASI 75 v oboch 12. aj 48. týždni

odpoveď PASI 75 v 12. týždni odpoveď PASI 90 v 12. týždni odpoveď PASI 100 v 48. týždni

451 (84,5 %) ^a

452 (84,6 %) ^b

477 (89,3 %) ^c

369 (69,1 %) ^c

311 (58,2 %) ^c

360 (70,0 %)

412 (80,2 %)

471 (91,6 %) 391 (76,1 %) 249 (48,4 %)

^ap < 0,001 pre superioritu

^bp < 0,001 pre non-inferioritu, p = 0,062 pre superioritu

^cformálne štatistické testovanie sa neuskutočnilo

Miery odpovede PASI 90 do 48. týždňa pre guselkumab a sekukinumab sú uvedené na Obrázku 4.

Obrázok 4: Percento pacientov, ktorí dosiahli podľa návštev odpoveď PASI 90 do 48. týždňa

(pacienti randomizovaní v 0. týždni) v ECLIPSE

Psoriatická artritída (PsA)

DISCOVER 1 a DISCOVER 2

Prejavy a príznaky

Tabuľka 8: Klinická odpoveď v štúdiách DISCOVER 1 a DISCOVER 2

DISCOVER 1 Placebo (n = 126)

guselkumab 100 mg q8w (n = 127)

guselkumab 100 mg q4w (n = 128)

DISCOVER 2 Placebo (n = 246)

guselkumab 100 mg q8w (n = 248)

guselkumab 100 mg q4w (n = 245)

Odpoveď ACR 20

16.
týždeň 25,4 % 52,0 % ^b60,2 % ^b33,7 % 55,2 % ^g55,9 % ^c
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 26,7
  (15,3; 38,1)
  34,8
  (23,5; 46,0) - 21,5
  (13,1; 30,0)
  22,2
  (13,7; 30,7)
24.
týždeň 22,2 % 52,0 % ^a59,4 % ^a32,9 % 64,1 % ^a63,7 % ^a
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 29,8
  (18,6; 41,1)
  37,1
  (26,1; 48,2) - 31,2
  (22,9; 39,5)
  30,8
  (22,4; 39,1)

Odpoveď ACR 50

16.
týždeň 12,7 % 22,8 % ^d26,6 % ^c9,3 % 28,6 % ^g20,8 % ^c
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 10,2
  (1,0; 19,3)
  13,9
  (4,4; 23,4) - 19,3
  (12,6; 25,9)
  11,5
  (5,2; 17,7)
24.
týždeň 8,7 % 29,9 % ^b35,9 % ^b14,2 % 31,5 % ^g33,1 % ^cRozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 21,4
  (12,1; 30,7)
  27,2
  (17,6; 36,8) - 17,2
  (10,0; 24,4)
  18,8
  (11,5; 26,1)

Odpoveď ACR 70

24.
týždeň 5,6 % 11,8 % ^d20,3 % ^b4,1 % 18,5 % ^g13,1 % ^c
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 6,4
  (-0,3; 13,1)
  14,8
  (6,9; 22,7) - 14,5
  (9,1; 19,9)
  9,0
  (4,1; 13,8)

Zmena LSMeanⁱDAS 28 (CRP) oproti východiskovej hodnote

24.
týždeň^c-0,70 -1,43 ^b-1,61 ^b-0,97 -1,59 ^b-1,62 ^b
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- -0,73
  (-0,98; -0,48)
  -0,91
  (-1,16; -0,66) - -0,61
  (-0,80; -0,43)
  -0,65
  (-0,83; -0,47)

Minimálna aktivita ochorenia

24.
týždeň 11,1 % 22,8 % ^f30,5 % ^e6,1 % 25,0 % ^e18,8 % ^e
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 11,9
  (2,9; 20,9)
  19,3
  (9,7; 28,9) - 18,9
  (12,8; 25,0)
  12,7
  (7,0; 18,4)

Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2

n = 78 n = 82 n = 89 n = 183 n = 176 n = 184 Odpoveď IGA ^h

24.
týždeň 15,4 % 57,3 % ^b75,3 % ^b19,1 % 70,5 % ^b68,5 % ^b
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 42,0
  (28,9; 55,1)
  60,0
  (48,3; 71,8) - 50,9
  (42,2; 59,7)
  49,8
  (41,2; 58,4)

Odpoveď PASI 90

16.
týždeň 10,3 % 45,1 % ^e52,8 % ^e8,2 % 55,1 % ^e53,8 % ^e
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 34,9
  (22,2; 47,6)
  42,6
  (30,5; 54,8) - 46,6
  (38,4; 54,8)
  45,6
  (37,6; 53,6)
24.
týždeň 11,5 % 50,0 % ^e62,9 % ^e9,8 % 68,8 % ^e60,9 % ^e
Rozdiel oproti
placebu (95 %
IS)
- 38,6
  (25,8; 51,4)
  51,7
  (39,7; 63,7) - 58,6
  (50,6; 66,6)
  51,3
  (43,2; 59,3)

^ap < 0,001 (primárny cieľový ukazovateľ)

^bp < 0,001 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ)

^cp = 0,006 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ)

^dštatisticky nevýznamné p = 0,086 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ)

^eNominálna hodnota p < 0,001

^fNominálna hodnota p = 0,012

^gformálne netestované v hierarchickom postupe testovania, nominálna hodnota p < 0,001 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ)

^hdefinovaná ako odpoveď IGA 0 (čisté) alebo 1 (minimálne) a zníženie ≥ 2 stupne oproti východiskovej hodnote v skóre psoriázy IGA

ⁱZmena LSMean = zmena priemeru najmenších štvorcov

Tabuľka 9: Klinická odpoveď v štúdiách DISCOVER 1 a DISCOVER 2 v 52. týždni^a

DISCOVER 1 guselkumab

100 mg q8w

guselkumab 100 mg q4w

DISCOVER 2 guselkumab

100 mg q8w

guselkumab 100 mg q4w

ACR 20

N^b

% odpovede

112 67,9 %

124 75,8 %

234 79,1 %

228 75,9 %

ACR 50
N^b % odpovede	113 43,4 %	124 55,6 %	234 51,3 %	228 49,1 %
ACR 70
N^b % odpovede	114 28,9 %	124 29,8 %	234 29,5 %	228 28,1 %
Zmena DAS 28 (CRP) oproti východiskovej hodnote
N^c Priemer (SD)	112 -2,03 (1,250)	123 -1,99 (1,062)	234 -2,08 (1,121)	227 -2,11 (1,128)
Minimálna aktivita ochorenia
N^b % odpovede	112 33,9 %	124 40,3 %	234 32,9 %	228 36,8 %
*Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2 vo východiskovom stave*
Odpoveď IGA
N^b % odpovede	75 69,3 %	88 83,0 %	170 77,1 %	173 84,4 %
PASI 90
N^b % odpovede	75 66,7 %	88 76,1 %	170 77,1 %	173 81,5 %

^aPo 24. týždni nebola skupina s placebom.

^bHodnotiteľní pacienti so zistenou odpoveďou.

^cU pacientov sa pozorovala zmena oproti východiskovému stavu.

Tabuľka 10: Klinická odpoveď v štúdii DISCOVER 2 v 100. týždni^a

	guselkumab 100 mg q8w	guselkumab 100 mg q4w
ACR 20
N^b	223	219
% odpovede	82,1 %	84,9 %
ACR 50
N^b	224	220
% odpovede	60,7 %	62,3 %
ACR 70
N^b	224	220
% odpovede	39,3 %	38,6 %
Zmena DAS 28 (CRP) oproti východiskovej hodnote
N^c	223	219
Priemer (SD)	-2,37 (1,215)	-2,36 (1,120)
MDA
N^b	224	220
% odpovede	44,6 %	42,7 %
*Pacienti s ≥ 3 % BSA a IGA ≥ 2 vo východiskovom stave*
Odpoveď IGA
N^b	165	170
% odpovede	76,4 %	82,4 %
PASI 90
N^b	164	170
% odpovede	75,0 %	80,0 %

^aŽiadna skupina s placebom po 24. týždni.

^bHodnotiteľní pacienti so zistenou odpoveďou.

^cU pacientov sa pozorovala zmena oproti východiskovému stavu. Odpoveď v priebehu času

Obrázok 5: Odpoveď ACR 20 pri návštevách do 24. týždňa v štúdii DISCOVER 2

Obrázok 6: Odpoveď ACR 20 pri návštevách

od 24. do 52. týždňa v štúdii DISCOVER 2

Obrázok 7: Odpoveď ACR 20 pri návštevách od 52. do 100. týždňa v štúdii DISCOVER 2

Rádiografická odpoveď

Tabuľka 11: Zmena celkového modifikovaného skóre vdH-S oproti východiskovej hodnote v 24. týždni štúdie DISCOVER 2

Zmena LSMean^c(95 % IS^d) oproti východiskovému stavu v modifikovanom skóre vdH-S v 24. týždni

Placebo

guselkumab 100 mg q8w guselkumab 100 mg q4w

246 248 245

0,95 (0,61; 1,29) 0,52 ^a(0,18; 0,86) 0,29 ^b(-0,05; 0,63)

^aštatisticky nevýznamné p = 0,068 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ).

^bp = 0,006 (kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ).

^czmena LSMean = zmena priemeru najmenších štvorcov.

^dIS = interval spoľahlivosti.

V 52. a v 100. týždni bola priemerná zmena celkového modifikovaného skóre vdH-S oproti východiskovej hodnote podobná v skupinách s guselkumabom q8w a q4w (tabuľka 12).

Tabuľka 12: Zmena celkového modifikovaného skóre vdH-S oproti východiskovej hodnote v 52. a 100. týždni štúdie DISCOVER 2

N^a

Priemerná zmena (SD^b) celkového modifikovaného skóre vdH-S oproti východiskovej hodnote

52. týždeň

guselkumab 100 mg q8w

guselkumab 100 mg q4w

235

229

0,97 (3,623)

1,07 (3,843)

100. týždeň

guselkumab 100 mg q8w

guselkumab 100 mg q4w

216

211

1,50 (4,393)

1,68 (7,018)

^aHodnotiteľní pacienti zaznamenali zmenu v určenom časovom období

^bSD = štandardná odchýlka

Poznámka: žiadna skupina s placebom po 24. týždni

Fyzická funkcia a kvalita života súvisiaca so zdravím

Ulcerózna kolitída

Štúdia indukčnej liečby: QUASAR IS

V skupine liečenej guselkumabom bol v 12. týždni významne väčší podiel pacientov v klinickej remisii v porovnaní so skupinou s placebom.

Tabuľka 13: Podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľové ukazovatele účinnosti v 12. týždni štúdie

QUASAR IS

Cieľový ukazovateľ	Placebo %	Guselkumab 200 mg intravenózna indukčná dávka^a %	Rozdiel v liečbe (95 % IS)
Klinická remisia^b
Celková populácia	8 % (n = 280)	23 %(n = 421)	15 % (10 %, 20 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	12 % (n = 137)	32 % (n = 202)	20 % (12 %, 28 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	4 % (n = 136)	13 % (n = 208)	9 % (3 %, 14 %)
Symptomatická remisia^f
Celková populácia	21 % (n = 280)	50 % (n = 421)	29 % (23 %, 36 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	26 % (n = 137)	60 % (n = 202)	34 % (24 %, 44 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	14 % (n = 136)	38 % (n = 208)	24 % (16 %, 33 %)
Endoskopické hojenie^g
Celková populácia	11 % (n = 280)	27 % (n = 421)	16 % (10 %, 21 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	17 % (n = 137)	38 % (n = 202)	21 % (12 %, 30 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	5 % (n = 136)	15 % (n = 208)	10 % (4 %, 16 %)
Klinická odpoveď^h
Celková populácia	28 % (n = 280)	62 % (n = 421)	34 % (27 %, 41 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	35 % (n = 137)	71 % (n = 202)	36 % (26 %, 46 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	20 % (n = 136)	51 % (n = 208)	32 % (22 %, 41 %)
Histologicko-endoskopické hojenie slizniceⁱ
Celková populácia	8 % (n = 280)	24 % (n = 421)	16 % (11 %, 21 %)^c

Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	11 % (n = 137)	33 % (n = 202)	22 % (13 %, 30 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	4 % (n = 136)	13 % (n = 208)	9 % (3 %, 15 %)
Odpoveď z hľadiska únavy^j
Celková populácia	21 % (n = 280)	41 % (n = 421)	20 % (13 %, 26 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	29 % (n = 137)	42 % (n = 202)	12 % (2 %, 23 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	13 % (n = 136)	38 % (n = 208)	25 % (17 %, 34 %)
Remisia podľa IBDQ^k
Celková populácia	30 % (n = 280)	51 % (n = 421)	22 % (15 %, 29 %)^c
Bez predchádzajúcej biologickej liečby a liečby inhibítorom JAK^d	34 % (n = 137)	62 % (n = 202)	28 % (18 %, 38 %)
Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby a/alebo inhibítora JAK^e	24 % (n = 136)	39 % (n = 208)	15 % (5 %, 25 %)