Trexan Neo 2,5 mg tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Methotrexate Orion 2,5 mg tablety

Methotrexate Orion 10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Methotrexate Orion 2,5 mg tablety:

Každá tableta obsahuje soľ metotrexátu disodného zodpovedajúcu 2,5 mg metotrexátu (bezvodého). Pomocná látka so známym účinkom: 77,8 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Methotrexate Orion 10 mg tablety:

Každá tableta obsahuje soľ metotrexátu disodného zodpovedajúcu 10 mg metotrexátu (bezvodého). Pomocná látka so známym účinkom: 311,2 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Methotrexate Orion 2,5 mg tablety:

Žltá, okrúhla, neobalená, plochá tableta, s deliacou ryhou a s vyrytým ORN 57 na jednej strane, s priemerom 6 mm. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Methotrexate Orion 10 mg tablety:

Žltá, okrúhla, neobalená, plochá tableta, s deliacou ryhou a s vyrytým ORN 59 na jednej strane, s priemerom 10,5 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikácie

• – Antireumatická: Aktívna reumatoidná artritída u dospelých pacientov.

• – Antipsoriatická: Ťažká nezvládnuteľná invalidizujúca psoriáza, ktorá dostatočne neodpovedá na iné formy liečby, ako je fototerapia, PUVA a retinoidy, a ťažká forma psoriatickej artritídy u dospelých pacientov.

• – Cytostatická: Udržiavacia liečba pri akútnej lymfoblastickej leukémii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dôležité upozornenie, týkajúce sa dávkovania metotrexátu:

Metotrexát na liečbu reumatických ochorení alebo ochorení kože sa musí užívať len jedenkrát týždenne.

Chybné dávkovanie metotrexátu môže viesť k závažným nežiaducim účinkom zahŕňajúcim smrteľný priebeh. Prosím, prečítajte si veľmi pozorne túto časť súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Methotrexát majú predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s rôznymi vlastnosťami lieku a jeho mechanizmom účinku.

Pacientovi sa musí jasne zdôrazniť, že na liečbu reumatických ochorení alebo ochorení kože sa metotrexát podáva iba jedenkrát týždenne.

Na lekárskom predpise sa odporúča špecifikovať určitý deň v týždni ako „deň užitia metotrexátu”.

Vylučovanie metotrexátu je znížené u pacientov s tretím distribučným priestorom (ascites, pleurálne efúzie). U takýchto pacientov sa vyžaduje predovšetkým obozretné sledovanie toxicity a je potrebné zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu (pozri časť 5.2 a 4.4).

Reumatoidná artritída

Zvyčajná dávka je 7,5 – 15 mg jedenkrát týždenne. Túto plánovanú týždennú dávku možno podať v troch rozdelených dávkach počas 24 hodín (s 12 hodinovým intervalom). Schému dávkovania možno postupne upraviť tak, aby sa dosiahla optimálna odpoveď, no nemá presiahnuť celkovú týždennú dávku 25 mg. Potom sa má dávka znížiť na najnižšiu možnú účinnú dávku, ktorá sa, vo väčšine prípadov, dosiahne v priebehu 6 týždňov.

Psoriáza

Pred začatím liečby sa odporúča pacientovi podať skúšobnú dávku 2,5–5,0 mg, aby sa vylúčili neočakávané toxické účinky. Ak sú po jednom týždni príslušné laboratórne testy normálne, liečba sa môže začať. Zvyčajná dávka je 7,5–15 mg, ktorá sa užíva jedenkrát týždenne. Táto plánovaná týždenná dávka sa podáva v troch rozdelených dávkach počas 24 hodín. Podľa potreby možno celkovú týždennú dávku zvýšiť až na 25 mg. Potom sa má dávka podľa odpovede na liečbu znížiť na najnižšiu účinnú dávku, ktorá sa, vo väčšine prípadov, dosiahne v priebehu 4 až 8 týždňov.

Pacient má byť úplne oboznámený s rizikami liečby a lekár musí venovať osobitnú pozornosť prejavom toxicity pečene pomocou vykonávania funkčných testov pečene pred začatím liečby metotrexátom a opakovane v 2 až 4 mesačných intervaloch počas liečby. Cieľom liečby má byť zníženie dávky na najnižšiu možnú úroveň s čo najdlhším možným obdobím bez liečby. Používanie metotrexátu môže umožniť návrat ku konvenčnej lokálnej liečbe, ktorá sa má podporovať.

Cytostatická liečba

Je možné perorálne podávanie metotrexátu v dávkach až do 30 mg/m², no vyššie dávky sa majú podávať parenterálne.

Deti

Na udržanie remisie indukovanej liekom sa má podávať perorálne 15 mg/m² metotrexátu jedenkrát týždenne.

Použitie u detí vo veku do 3 rokov sa neodporúča, pretože sú v tejto populácii dostupné nedostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti (pozri časť 4.4).

Osobitné populácie

Používanie u starších pacientov

U starších pacientov sa má metotrexát používať so zvýšenou opatrnosťou, má sa zvážiť zníženie dávky v dôsledku zníženej funkcie pečene a obličiek ako aj nižších zásob folátu, ktoré sa vyskytujú s narastajúcim ve­kom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má metotrexát používať s opatrnosťou. Dávka sa má upraviť nasledovne:

Klírens kreatinínu (ml/min) Dávka

> 60 100 %

30–59 50 %

< 30 metotrexát sa nesmie použiť

Pozri časť 4.3

Pacienti s poruchou funkcie pečene:

Metotrexát sa má s veľkou opatrnosťou, ak vôbec, podávať pacientom so závažným ochorením pečene v súčasnosti alebo v anamnéze, najmä ak je spôsobené alkoholom. U pacientov so závažnou poruchu funkcie pečene je metotrexát kontraindikovaný, pozri časť 4.3.

Použitie u pacientov s tretím distribučným priestorom (pleurálne efúzie, ascites)

U pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor, sa môže polčas metotrexátu predĺžiť 4-násobne v porovnaní s normálnou dĺžkou, preto sa môže vyžadovať zníženie dávky alebo v niektorých prípadoch ukončenie podávania metotrexátu (pozri časť 5.2 a 4.4).

Špeciálna poznámka

Ak sa mení perorálne podávanie na parenterálne podávanie môže byť potrebné zníženie dávky z dôvodu premenlivej biologickej dostupnosti metotrexátu po perorálnom podaní.

• V súlade so súčasnými liečebnými postupmi sa môže uvažovať o suplementácii kyseliny listovej alebo kyseliny folínovej.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na metotrexát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• – Závažná porucha funkcie pečene

• – Alkoholizmus

• – Závažná porucha funkcie obličiek

• – Predchádzajúce krvné dyskrázie, ako je napr. hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo závažná anémia

• – Závažná akútna alebo chronická infekcia a imunodeficitný syndróm

• – Gravidita a dojčenie

• – Počas liečby metotrexátom sa nesmie súčasne vykonať očkovanie so živými vakcínami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Varovania

Metotrexát smú používať iba lekári so skúsenosťami s chemoterapiou antimetabolitmi.

Súbežné podávanie s hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi (DMARDs, disease-modifying antirheumatic drug – antireumatické lieky modifikujúce ochorenie, napr. leflunomid) sa neodporúča.

Z dôvodu možných smrteľných alebo závažných toxických reakcií musí lekár pacienta úplne informovať o možných rizikách a pacient musí byť pod neustálym dohľadom.

Môže sa vyskytnúť akútna alebo chronická intersticiálna pneumonitída, často spojená s eozinofíliou krvi, a hlásili sa aj úmrtia. Typické príznaky zahŕňajú dýchavičnosť, kašeľ (najmä suchý neproduktívny kašeľ) a horúčku, pacientov je potrebné kontrolovať pri každej návšteve. Pacienti musia byť informovaní o riziku pneumonitídy a o nutnosti okamžite informovať lekára pri vzniku trvalého kašľa alebo dýchavičnosti. U pacientov s príznakmi ochorenia pľúc sa má metotrexát vysadiť a je nutné vykonať vyšetrenia na vylúčenie infekcie. Ak je podozrenie, že metotrexát vyvolal ochorenie pľúc, musí sa začať liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom sa nesmie obnoviť.

• V súvislosti s používaním metotrexátu na liečbu psoriázy sa hlásili úmrtia.

• – zneužívanie alkoholu v anamnéze

• – trvalo zvýšené pečeňové enzýmy

• – hepatopatie vrátane chronickej hepatitídy B alebo C v anamnéze

• – rodinnú anamnézu s hereditárnou hepatopatiou

• – diabetes mellitus

• – obezitu

• – expozíciu hepatotoxickými liekmi alebo chemikáliami v anamnéze.

Potreba biopsie pečene sa má vyhodnotiť od prípadu k prípadu a má sa postupovať podľa národných odporúčaní.

Je potvrdené, že je metotrexát teratogénny; spôsobil smrť plodu a/alebo kongenitálne anomálie. Preto sa neodporúča ženám vo fertilnom veku, pokiaľ nie je primerane potvrdené lekárom, že prospech, ktorý možno očakávať preváži predpokladané riziká. Tehotné pacientky nesmú metotrexát dostať (pozri časť 4.6).

Pred liečbou, počas liečby a po ukončení liečby sa majú starostlivo sledovať funkcie obličiek. Ak sa odhalí významná porucha funkcie obličiek, odporúča sa opatrnosť. Dávka metotrexátu sa má u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížiť. Vysoké dávky môžu spôsobiť zrážanie metotrexátu alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Ako preventívne opatrenie sa odporúča vysoký prietok a alkalizácia moču na pH 6,5 – 7,0, prostredníctvom podania perorálneho alebo intravenózneho hydrogenuhličitanu sodného (5 × 625 mg tablety každé tri hodiny) alebo acetazolamidu (500 mg perorálne štyrikrát denne). Metotrexát sa vylučuje primárne obličkami. Jeho užitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek môže spôsobiť kumuláciu toxických množstiev alebo dokonca ďalšie poškodenie obličiek.

Hnačka a ulceratívna stomatitída sú častými toxickými účinkami a vyžadujú si prerušenie liečby, inak sa môže objaviť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku prederavenia čreva.

Metotrexát počas obdobia podávania pôsobí na gametogenézu a môže spôsobiť zníženie fertility, ktoré je po ukončení liečby reverzibilné.

Metotrexát má určité imunosupresívne pôsobenie a imunologické odpovede na súbežnú vakcináciu sa môžu znížiť. Počas liečby sa má vyvarovať očkovaniu živými vakcínami.

Imunosupresívny účinok metotrexátu sa má zohľadniť, ak sú dôležité alebo nevyhnutné imunitné odpovede pacienta. Osobitná pozornosť je potrebná v prípadoch inaktívnych chronických infekcií (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C), ktoré môžu byť aktivované.

Pred začatím liečby metotrexátom sa odporúča vykonať RTG vyšetrenie hrudníka.

Pleurálne efúzie a ascity sa majú odstrániť drenážou pred začatím liečby metotrexátom.

Pri súčasnom podávaní metotrexátu (zvyčajne vo vysokých dávkach) a niektorých nesteroidných antiflogistík (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) sa hlásili závažné nežiaduce reakcie vrátane úmrtí.

Pri liečbe reumatoidnej artritídy môže pokračovať liečba kyselinou acetylsalicylovou a nesteroidnými antiflogistikami (NSAID), ako aj liečba nízkymi dávkami steroidov. Napriek tomu je potrebné zohľadniť, že súčasné podávanie NSAID a metotrexátu môže zvýšiť riziko toxicity. U pacientov s terapeutickou odpoveďou na liečbu metotrexátom sa môže dávka steroidov postupne znižovať.

Interakcie medzi metotrexátom a inými antireumatikami, ako je zlato, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín alebo ďalšími cytotoxickými liekmi sa úplne nepreštudovali a súčasné podávanie môže viesť k zvýšenej frekvencii výskytu nežiaducich reakcií.

Hlásilo sa, že súčasné podávanie antagonistov folátu, ako je trimetoprim/sul­fametoxazol spôsobuje v zriedkavých prípadoch akútnu megaloblastickú pancytopéniu.

Ak sa vyskytne akútna toxicita metotrexátu, pacienti môžu mať nedostatok kyseliny folínovej.

Opatrenia

Pred začatím liečby metotrexátom alebo pred obnovením liečby metotrexátom po období pokoja sa má zhodnotiť funkcia obličiek, funkcia pečene a funkcia kostnej drene a to anamnesticky, fyzikálnym vyšetrením a laboratórnymi testami.

Systémová toxicita metotrexátu, môže byť zvýšená aj u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ascitom alebo inými efúziami v dôsledku predĺženého polčasu v sére.

U pacientov, ktorí dostávajú nízku dávku metotrexátu sa môžu objaviť malígne lymfómy, v tomto prípade sa musí liečba ukončiť. Ak sa pri lymfóme neobjavia prejavy spontánnej regresie, je potrebné začať s cytotoxickou liečbou.

Pri používaní metotrexátu sa hlásili prípady poruchy fertility, oligospermie, menštruačnej dysfunkcie a amenorey u ľudí, počas liečby a krátke obdobie po ukončení liečby. Navyše je metotrexát embryotoxický, spôsobuje u ľudí potraty a defekty plodu. S pacientkami vo fertilnom veku je preto nutné prediskutovať tieto možné riziká ovplyvnenia reprodukcie (pozri časť 4.6).

Pacienti sa musia v priebehu liečby veľmi starostlivo kontrolovať, aby sa prejavy alebo príznaky možných toxických účinkov alebo nežiaducich reakcií odhalili a zhodnotili s minimálnym oneskorením. Predchádzajúce vyšetrenia a periodické hematologické kontroly sú nevyhnutné na bezpečné používanie metotrexátu pri chemoterapii, keďže jeho častým účinkom je hematopoetická supresia. Tá sa môže objaviť bez varovných príznakov u pacienta pri zdanlivo bezpečnom dávkovaní, a pri akomkoľvek závažnom poklese počtu krvných buniek je nutné okamžite zastaviť liečbu mehotrexátom a začať vhodnú liečbu.

Všeobecne sa odporúčajú nasledovné laboratórne testy ako súčasť nevyhnutného klinického zhodnotenia a vhodného sledovania pacientov, ktorí boli vybratí na užívanie metotrexátu: kompletný hemogram, hematokrit, rozbor moču, testy funkcie obličiek, testy funkcie pečene a RTG vyšetrenie.

Cieľom je zistiť akúkoľvek dysfunkciu orgánu alebo poruchu funkcie systému. Testy sa majú vykonať pred začatím liečby, vo vhodných intervaloch počas liečby a po ukončení liečby.

Mehotrexát sa po absorpcii čiastočne viaže na sérový albumín a jeho toxicita sa môže zvýšiť z dôvodu vytesnenia určitými liekmi, ako sú salicyláty, sulfonamidy, fenytoín a niektoré antibiotiká, ako je tetracyklín, chloramfenikol a para-aminobenzoová kyselina. Tieto lieky, najmä salicyláty a sulfonamidy, sa tak ako antibiotiká, hypoglykemiká a diuretiká nesmú súbežne podávať s metotrexátom dovtedy, kým nebude potvrdený význam týchto nálezov.

Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu zmeniť reakciu na metotrexát.

Metotrexát sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s infekciou, peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, u pacientov vyčerpaných a príliš mladých alebo starých. Ak sa v priebehu liečby objaví závažná leukopénia, môže sa objaviť bakteriálna infekcia a stať sa veľmi nebezpečnou. Zvyčajne sa v takomto prípade ukončí liečba metotrexátom a začne sa liečba antibiotikami.

Pri závažnom útlme kostnej drene môžu byť nevyhnutné transfúzie krvi alebo krvných doštičiek.

U onkologických pacientov liečených metotrexátom sa hlásili prípady encefalopatie/ leukoencefalopatie a nemožno ich výskyt vylúčiť ani pri liečbe metotrexátom neonkologických indikácií.

Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Alkohol, hepatotoxické lieky, hematotoxické lieky

Pravdepodobnosť, že sa pri metotrexáte prejaví hepatotoxický účinok, sa zvyšuje pri pravidelnej konzumácii alkoholu, a ak sa vtom istom čase užívajú iné hepatotoxické lieky (pozri časť 4.4). Pacienti súbežne užívajúci iné hepatotoxické lieky (napr. leflunomid) majú byť sledovaní so špeciálnou starostlivosťou. Toto isté treba zohľadniť pri súbežnom podávaní hematotoxických liekov (napr. leflunomid, azatioprin, retinoidy, sulfasalazín).

Ak sa leflunomid kombinuje s metotrexátom, môže sa zvýšiť výskyt pancytopénie a hepatotoxicity.

Kombinovaná liečba metotrexátom a retinoidmi, ako je acitretín alebo etretinát, zvyšuje riziko hepatotoxicity.

Zohľadnite farmakokinetické interakcie medzi metotrexátom, antikonvulzívami (znižujú hladiny metotrexátu v krvi) a 5-fluórouracilom (zvýšený ť/2 5-fluórouracilu).

Antibiotiká

Antibiotiká, ako sú penicilíny, glykopeptidy, sulfónamidy, ciprofloxacín a cefalotín môžu v jednotlivých prípadoch znížiť renálny klírens metotrexátu, a tak sa môžu objaviť zvýšené koncentrácie metotrexátu v sére so súbežnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou.

Navyše perorálne podávané antibiotiká, ako sú tetracyklíny, chloramfenikol a neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká môžu ovplyvniť enterohepatálnu cirkuláciu metotrexátu prostredníctvom inhibície črevnej flóry alebo supresie bakteriálneho metabolizmu.

Lieky s vysokou väzbou na plazmatické bielkoviny

Metotrexát sa viaže na plazmatické bielkoviny a môže byť vytlačený inými liečivami, ktoré sa viažu na bielkoviny, ako sú salicyláty, hypoglykemiká, diuretiká, sulfónamidy, difenylhydantoíny, tetracyklíny, chloramfenikol a kyselina para-aminobenzoová a protizápalové liečivá na báze kyselín, čo môže viesť k zvýšenej toxicite, ak sa používajú súčasne.

Probenecid, slabé organické kyseliny, pyrazoly anesteroidné protizápalové látky (NSAID) Probenecid, slabé organické kyseliny, ako sú slučkové diuretiká a pyrazoly (fenylbutazón), môžu znížiť vylučovanie metotrexátu a možno predpokladať vyššie sérové koncentrácie vrátane vyššej hematologickej toxicity. Ak sa tieto lieky súbežne podávajú s metotrexátom, je potrebná veľká opatrnosť. Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sa nesmú podávať pred alebo súbežne s vysokými dávkami metotrexátu. Súbežné podávanie NSAID a vysokých dávok metotrexátu údajne zvyšuje a predlžuje hladiny metotrexátu v sére, čo má za následok úmrtia z dôvodu závažnej hematologickej a gastrointestinálnej toxicity. Ak sa kombinuje nízka dávka metotrexátu a nesteroidných protizápalových liekov alebo salicylátov, existuje tiež možnosť zvýšenej toxicity.

Lieky s nežiaducimi reakciami na kostnú dreň

V prípade liečby liekmi, ktoré môžu mať nežiaduce reakcie na kostnú dreň (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamín); sa má venovať pozornosť možnému zjavnému poškodeniu krvotvorby.

Lieky, ktoré spôsobujú nedostatok folátov

Súčasné podávanie liekov, ktoré spôsobujú nedostatok folátov (napr. sulfónamidy, trimetoprim-sulfametoxazol) môže viesť k zvýšenej toxicite metotrexátu. Osobitná starostlivosť sa preto odporúča v prítomnosti existujúceho nedostatku kyseliny listovej.

Produkty obsahujúce kyselinu listovú alebo kyselinu folínovú

Vitamínové doplnky alebo iné lieky obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

Iné antireumatické lieky

Zvýšenie toxických účinkov metotrexátu sa vo všeobecnosti neočakáva, ak sa metotrexát podáva súbežne s inými antireumatickými liekmi (napr. zlúčeniny zlata, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín, azatioprin, cyklosporín).

Sulfasalazín

Hoci kombinácia metotrexátu a sulfasalazínu môže spôsobiť nežiaduce účinky, napr. anémie z nedostatku folátov, z dôvodu inhibície syntézy kyseliny listovej cez sulfasalazín, takéto nežiaduce účinky sa pozorovali len v zriedkavých jednotlivých prípadoch.

Merkaptopurín

Metotrexát zvyšuje hladiny merkaptopurínu v plazme. Kombinácia metotrexátu a merkaptopurínu si preto môže vyžadovať úpravu dávky.

Inhibítory protónovej pumpy

Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy, ako je omeprazol alebo pantoprazol môže viesť k interakciám: súbežné podávanie metotrexátu a omeprazolu viedlo k oneskorenému vylučovaniu metotrexátu obličkami. V kombinácii s pantoprazolom sa v jednom prípade hlásila inhibícia vylučovania metabolitu 7-hydroxymetotrexátu obličkami s myalgiou a triaškou.

Teofylín

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu; ak sa užíva súbežne s metotrexátom, majú sa sledovať hladiny teofylínu.

Nápoje s obsahom kofeínu alebo iných metylxantínov

Počas liečby metotrexátom je potrebné sa vyhýbať nadmernej konzumácii nápojov s obsahom kofeínu alebo iných metylxantínov (káva, nealkoholické nápoje s obsahom kofeínu, čierny čaj), pretože môžu znížiť účinnosť metotrexátu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie metotrexátu je kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3), pretože existujú dôkazy o teratogénnom riziku u ľudí (kraniofaciálne, kardiovaskulárne malformácie a malformácie končatín) a u niektorých druhov zvierat (pozri časť 5.3).

U žien vo fertilnom veku sa musí pred začatím liečby vylúčiť gravidita s nepochybne vhodnými metódami, napr. tehotenským testom.

Ženy nesmú otehotnieť počas liečby metotrexátom a minimálne 6 mesiacov po jej ukončení, a preto musia používať účinnú metódu antikoncepcie.

Ak aj napriek tomu dôjde v tomto období k otehotneniu , pacientka musí byť náležite poučená o riziku škodlivých účinkov na dieťa v súvislosti s liečbou.

Vzhľadom na možnú genotoxicitu metotrexátu je potrebné pacientkam plánujúcim graviditu odporučiť konzultáciu v genetickom poradenskom centre, a to pokiaľ možno ešte pred začatím liečby.

Dojčenie

Keďže metotrexát prestupuje do materského mlieka a môže na dojčatá pôsobiť toxicky, liečba je počas dojčenia kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Pred začatím liečby sa preto musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

Fertilita mužov

Metotrexát môže byť genotoxický. Mužom liečeným metotrexátom sa preto neodporúča splodiť dieťa počas liečby a až 6 mesiacov po jej ukončení. Keďže liečba metotrexátom môže spôsobiť závažné a pravdepodobne ireverzibilné poruchy spermatogenézy, muži majú byť pred začatím liečby poučení o možnosti uchovania spermií.

Muži a aj ženy užívajúci metotrexát musia byť informovaní o možnom riziku nežiaducich účinkov na plodnosť. Ženy vo fertilnom veku musia byť plne informované o možnom riziku pre plod pri otehotnení počas liečby metotrexátom.

U pacientov užívajúcich metotrexát sa hlásila chybná oogenéza alebo spermatogenéza, prechodná oligospermia, poruchy menštruačného cyklu a infertilita.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby mehotrexátom sa môžu objaviť príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému, ako je únava a závrat, ktoré môžu mať malý alebo stredne silný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Všeobecne sú frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závislé od veľkosti dávky, frekvencie podávania, spôsobu podania a dĺžky expozície.

Ak sa vyskytnú nežiaduce reakcie má sa znížiť dávka alebo sa má liečba ukončiť a musia sa vykonať nápravné terapeutické opatrenia, ako je podanie vápenatej soli kyseliny folínovej (pozri časti 4.2 a 4.4).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami metotrexátu sú supresia kostnej drene a poškodenie sliznice, ktoré sa prejavujú ako ulceratívna stomatitída, leukopénia, nauzea a ďalšie gastrointestinálne ťažkosti. Tieto nežiaduce reakcie sú vo všeobecnosti reverzibilné a úprava nastáva počas dvoch týždňov po znížení jednorazovej dávky metotrexátu alebo po predĺžení dávkovacieho intervalu a/alebo po podaní vápenatej soli kyseliny folínovej. Ďalšie často sa vyskytujúce nežiaduce reakcie zahŕňajú napr. nepokoj, neprimeranú únavu, triašku a horúčku, závrat a zníženú imunitu proti infekciám.

Metotrexát spôsobuje nežiaduce reakcie väčšinou pri vysokých a často opakovaných dávkach, napr. pri liečbe nádorových ochorení. Nežiaduce reakcie hlásené po metotrexáte sú uvedené nižšie podľa orgánových systémov.

I keď veľmi zriedkavo, po metotrexáte sa hlásili anafylaktické reakcie.

Môže sa vyskytnúť akútna alebo chronická intersticiálna pneumonitída, často súvisiaca s eozinofíliou krvi a hlásili sa aj úmrtia (pozri časť 4.4, Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Nežiaduce reakcia pre rôzne systémy sú nasledovné:

Frekvencie nežiaducich reakcií sú klasifikované nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až

< 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov).

1

2

Môže byť reverzibilné (pozri časť 4.4).

Pozri časť 4.4.

³ Závažné gastrointestinálne nežiaduce reakcie si často vyžadujú zníženie dávky. Ulceratívna stomatitída a hnačka si vyžadujú ukončenie liečby metotrexátom, pretože existuje riziko ulceratívnej enteritídy a fatálnej intestinálnej perforácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky:

Toxicita metotrexátu postihuje najmä krvotvorný a gastrointestinálny systém. Príznaky zahŕňajú leukopéniu, trombocytopéniu, anémiu, pancytopéniu, neutropéniu, útlm kostnej drene, mukozitídu, stomatitídu, vredy v ústach, nevoľnosť, vracanie, vredy v gastrointes­tinálnom trakte a krvácanie do gastrointesti­nálneho traktu. Niektorí pacienti nevykazujú žiadne prejavy predávkovania. Sú hlásenia o úmrtiach z dôvodu sepsy, septického šoku, zlyhania obličiek a aplastickej anémii.

Hlásili sa prípady predávkovania, niekedy smrteľné, z dôvodu mylného denného užívania namiesto týždenného užívania perorálnej dávky metotrexátu. V týchto prípadoch sú príznaky, ktoré sa často hlásili hematologické a gastrointestinálne reakcie.

Liečba:

Špecifické antidotum na neutralizáciu toxických nežiaducich účinkov metotrexátu je vápenatá soľ kyseliny folínovej. V prípadoch neúmyselného predávkovania sa má do jednej hodiny intravenózne alebo intramuskulárne podať dávka vápenatej soli kyseliny folínovej v rovnakom alebo vyššom množstve, ako bola problematická dávka metotrexátu. Pri stanovovaní správnej dávky vápenatej soli kyseliny folínovej a dĺžky liečby je dôležité sledovanie koncentrácií metotrexátu v sére.

V prípadoch masívneho predávkovania môže byť nevyhnutná hydratácia a alkalizácia moču na zabránenie precipitácie metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v tubuloch obličiek. Ani hemodialýza, ani peritoneálna dialýza nepreukázali zlepšenie vylučovania metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu sa hlásil pri akútnej, intermitentnej hemodialýze s použitím vysoko priepustného dialyzátora.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX03

Metotrexát (4-amino-10-metyllistová kyselina) je antagonista kyseliny listovej, ktorý inhibuje redukciu kyseliny listovej, čo má za následok pokles proliferácie buniek. Metotrexát vstupuje do bunky aktívnym transportom redukovaných folátov. Ako výsledok polyglutamácie metotrexátu spôsobenej enzýmom folylpolyglutamát syntetázou sa predlžuje trvanie cytotoxického účinku liečiva v bunke. Metotrexát je fázovo špecifické liečivo s hlavným účinkom, ktorý je zameraný na S-fázu bunkovej mitózy. Všeobecne pôsobí účinnejšie na aktívne proliferujúce tkanivá, ako sú malígne bunky, kostná dreň, fetálne bunky, kožný epitel, ústne a črevné sliznice ako aj bunky močového mechúra. Keďže je proliferácia malígnych buniek rýchlejšia než u väčšiny normálnych buniek, metotrexát môže spomaliť proliferáciu malígnych buniek bez ireverzibilného poškodenia normálnych tkanív.

Vápenatá soľ kyseliny folínovej je forma kyseliny folínovej, ktorá sa používa na ochranu normálnych buniek pred toxickými účinkami metotrexátu. Vápenatá soľ kyseliny folínovej vstupuje do bunky pomocou špecifického transportného mechanizmu, v bunke sa premení na aktívny folát a zvráti inhibíciu syntézy prekurzorov DNA a RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Účinok perorálne podaného metotrexátu je závislý od veľkosti dávky. Maximálne koncentrácie v sére sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Všeobecne pri dávke 30 mg/m2 a menej sa metotrexát vstrebáva rýchlo a úplne. Biologická dostupnosť perorálne podaného metotrexátu je pri dávkach 30 mg/m2 a nižších vysoká (80 – 100 %). Pri dávkach nad 30 mg/m2 je absorpcia nelineárna a pri dávkach presahujúcich 80 mg/m² je absorpcie neúplná.

Distribúcia

Približne 50 % metotrexátu sa viaže na bielkoviny v sére. Bezprostredne po distribúcii do telových tkanív boli zistené vysoké koncentrácie vo forme polyglutamátov najmä v pečeni, obličkách a slezine, ktoré sa môžu udržať týždne alebo mesiace. Pri podávaní v malých dávkach prechádza metotrexát do mozgovomiechového moku v minimálnych množstvách.

Biotransformácia

Približne 10 % podanej dávky metotrexátu sa metabolizuje v pečeni. Hlavným metabolitom je 7-hydroxymetotrexát.

Eliminácia

Vylučuje sa hlavne v nezmenenej forme, prevažne glomerulárnou filtráciou a aktívnou sekréciou v proximálnom tubule.

Asi 5 – 20 % metotrexátu a 1 – 5 % 7-hydroxymetotrexátu sa vylučuje žlčou s výraznou enterohepatálnou cirkuláciou.

Terminálny polčas je v priemere 6 – 7 hodín a vyznačuje sa značnou variabilitou (3 – 17 hodín). Polčas sa môže predĺžiť na 4-násobok normálnej dĺžky u pacientov, ktorí majú tretí distribučný priestor (pleurálna efúzia, ascites).

Osobitné populácie

V prípade obličkovej nedostatočnosti je vylučovanie významne spomalené.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie chronickej toxicity na myšiach, potkanoch a psoch preukázali toxické účinky vo forme gastrointesti­nálnych lézií, myelosupresie a hepatoxicity. Štúdie na zvieratách preukázali, že metotrexát poškodzuje fertilitu a je embryo- a fetotoxický. Teratogénne účinky sa identifikovali u štyroch živočíšnych druhov (potkany, myši, králiky, mačky). U opíc makak rhesus sa neprejavili žiadne malformácie. Metotrexát je mutagénny in vivo a in vitro. Je dôkaz, že metotrexát spôsobuje aberácie chromozómov v bunkách zvierat a v bunkách kostnej drene u ľudí, no klinický význam týchto nálezov nie je potvrdený. Štúdie karcinogenity u hlodavcov nepreukázali zvýšený výskyt nádorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Obal na tablety/blister uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE obal na tablety s detským bezpečnostným polypropylénovým (PP) uzáverom.

• 2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 a 100 tabliet.

10 mg: 10, 15, 25, 50 a 100 tabliet.

PVC/Al blistrové balenie.

• 2,5 mg: 24, 50 a 100 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Musia sa použiť správne postupy na bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi. Pri manipulácii s tabletami metotrexátu sa majú používať jednorazové rukavice. Ak je to možné, tehotné ženy sa majú vyhýbať manipulácii s tabletami metotrexátu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre cytotoxické lieky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Methotrexate Orion 2,5 mg tablety: 29/0472/16-S

Methotrexate Orion 10 mg tablety: 29/0473/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: