Tubanis 2 mg - súhrnné informácie

Tubanis 2 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2 mg dienogestu

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 54,3 mg laktózy (ako monohydrát).

Každá tableta obsahuje 0,2 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazeným „2“ na jednej strane a priemerom približne 6,1 mm a hrúbkou približne 2,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba endometriózy.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Dávkovanie

Dávkovanie Tubanisu je jedna tableta denne bez akejkoľvek prestávky, užíva sa každý deň najlepšie v rovnakom čase a podľa potreby sa zapíja malým množstvom tekutiny. Tabletu možno užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tablety sa musia užívať kontinuálne bez ohľadu na vaginálne krvácanie. Ak sa užívanie balenia ukončí, užívanie z ďalšieho balenia sa má začať bez prerušenia.

Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou Tubanisom dlhšie ako 15 mesiacov u pacientok s endometriózou. Liečbu možno začať v ktorýkoľvek deň menštruačného cy­klu.

Pred nasadením Tubanisu je potrebné ukončiť používanie akejkoľvek hormonálnej antikoncepcie. Ak je používanie antikoncepcie potrebné, majú sa používať nehormonálne metódy antikoncepcie (napr. bariérová metóda).

Postup pri vynechaní tabliet

V prípade vynechania tabliet, vracania a/alebo hnačky (ak sa vyskytnú v priebehu 3 – 4 hodín po užití tablety) sa môže účinnosť Tubanisu znížiť. V prípade vynechania jednej tablety alebo viacerých tabliet má žena užiť len jednu tabletu hneď ako si spomenie a potom má pokračovať nasledujúci deň v jej obvyklom čase. Tableta neabsorbovaná v dôsledku vracania alebo hnačky sa má takisto nahradiť jednou tabletou.

Ďalšie informácie pre špeciálne skupiny pacientok

Pediatrická populácia

Tubanis nie je indikovaný u detí pred prvou menštruáciou. Bezpečnosť a účinnosť dienogestu bola skúmaná u dospievajúcich (menarché v nekontrolovanej klinickej štúdii počas 12 mesiacov u 111 dospieva­júcich žien (12 – < 18) nebolo stanovené) s klinicky potvrdenou endometriózou alebo podozrením na ňu (pozri časti 4.4 a 5.1).

Geriatrická populácia

• V geriatrickej populácii nie je náležitá indikácia na použitie Tubanisu.

Pacientky s poruchou funkcie pečene

Tubanis je kontraindikovaný u pacientok so závažným ochorením pečene, práve prebiehajúcim alebo prekonaným v minulosti (pozri časť 4.3).

Pacientky s poruchou funkcie obličiek

U pacientok s poruchou funkcie obličiek nie sú údaje naznačujúce potrebu úpravy dávkovania.

4.3 Kontraindikácie

Tubanis nemožno používať v prípade výskytu niektorého z nižšie uvedených stavov, ktoré čiastočne vychádzajú z informácií o iných liekoch obsahujúcich iba progesterón. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví počas používania Tubanisu, liečba sa musí okamžite prerušiť.

• aktívne venózne tromboembolické ochorenie
• arteriálne a kardiovaskulárne ochorenie, prekonané v minulosti alebo práve prebiehajúce (napr. infarkt myokardu, cerebrovaskulárna príhoda, ischemická choroba srdca)
• diabetes mellitus s postihnutím ciev
• závažné ochorenie pečene, práve prebiehajúce alebo v anamnéze, až do návratu pečeňových funkcií na normálne hodnoty
• existujúce nádory pečene alebo ich výskyt v anamnéze (benígne alebo malígne)
• diagnostikované malignity závislé od pohlavných hormónov alebo podozrenie na ne
• vaginálne krvácanie s nediagnosti­kovanou príčinou
• precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže Tubanis je liek obsahujúci iba gestagén možno predpokladať, že osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní liekov obsahujúcich iba gestagén sú platné aj pri používaní Tubanisu, hoci nie všetky upozornenia a opatrenia vychádzajú z príslušných nálezov v klinických skúšaniach s dienogestom.

Pri výskyte alebo zhoršení ktoréhokoľvek zo stavov/rizikových faktorov uvedených nižšie sa má vykonať individuálna analýza pomeru rizika k prínosu predtým, ako sa začne alebo sa bude pokračovať v liečbe Tubanisom.

• Závažné krvácanie z maternice

Krvácanie z maternice, napríklad u žien s adenomyózou maternice alebo leiomyómom maternice, sa môže pri používaní Tubanisu zhoršiť. Ak je krvácanie silné a dlhšie pretrváva, môže viesť k anémii (v niektorých prípadoch závažnej). V prípade anémie sa má zvážiť vysadenie Tubanisu.

• Zmeny v cykle krvácania

U väčšiny pacientok liečených Tubanisom sa objavujú zmeny v cykle menštruačného krvácania (pozri časť 4.8).

• Poruchy cirkulácie

Z epidemiologických štúdií je málo dôkazov o súvislosti medzi liekmi obsahujúcimi iba gestagén a zvýšeným rizikom infarktu myokardu alebo cerebrálneho tromboembolizmu. Presnejšie povedané, riziko kardiovaskulárnych a cerebrálnych príhod súvisí so stúpajúcim vekom, hypertenziou a fajčením. U žien s hypertenziou môžu lieky obsahujúce iba gestagén mierne zvýšiť riziko mŕtvice.

I keď to nie je štatisticky významné, niektoré štúdie naznačujú, že môže existovať mierne zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu (hlboká žilová trombóza, pulmonálna embólia) spájajúce sa s používaním liekov obsahujúcich iba gestagén. Všeobecne zistené rizikové faktory venózneho tromboembolizmu (VTE) zahŕňajú pozitívnu osobnú alebo rodinnú anamnézu (VTE u súrodencov alebo u rodičov v pomerne skorom veku), vek, obezitu, predĺženú imobilizáciu, väčší chirurgický výkon alebo rozsiahlejšiu traumu. V prípade dlhodobej imobilizácie sa odporúča prerušiť používanie Tubanisu (v prípade elektívneho chirurgického výkonu minimálne štyri týždne pred výkonom) a pokračovať v liečbe nie skôr ako dva týždne po kompletnej remobilizácii.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko tromboembolizmu v šestonedelí.

V prípade výskytu symptómov arteriálnej alebo venóznej trombotickej príhody, alebo pri podozrení na ne, sa musí liečba okamžite ukončiť.

• Nádory

Metaanalýza 54 epidemiolo­gických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR = 1,24) diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré používajú perorálne kontraceptíva (OCs), najmä u tých, ktoré používajú lieky obsahujúce estrogén-gestagén. Zvýšené riziko postupne klesá v období 10 rokov po ukončení používania COC (kombinovaných perorálnych kontraceptív). Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka u používateliek, ktoré užívajú alebo užívali COC je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Riziko diagnostikovanej rakoviny prsníka u používateliek liekov obsahujúcich iba gestagén je pravdepodobne podobného rozsahu ako sa spája s používaním COC. Pre lieky obsahujúce iba gestagén sa však dôkazy zakladajú na oveľa menšej populácii používateliek a sú menej presvedčivé ako sú pre COCs. Kauzalitu tieto štúdie nedokazujú. Pozorované modely zvýšeného rizika môžu byť zapríčinené skoršou diagnózou rakoviny prsníka u používateliek OC, biologickými účinkami OCs alebo kombináciou oboch faktorov. Rakovina prsníka diagnostikovaná u používateliek OCs býva klinicky menej rozvinutá ako u žien, ktoré OCs nikdy neužívali.

V zriedkavých prípadoch sa u používateliek hormonálnych liečiv, ako je liečivo obsiahnuté v Tubanise, hlásili benígne nádory pečene a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silných bolestí v nadbruší, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich Tubanis sa v diferenciálnej diagnóze musí zvážiť nádor pečene.

• Osteoporóza

Zmeny v minerálnej hustote kostí (BMD – bone mineral density).

Použitie Tubanisu u dospievajúcich žien (12 až < 18 rokov) sa počas liečby trvajúcej 12 mesiacov spája s úbytkom minerálnej hustoty kostí (BMD) v lumbálnej oblasti (L2 – L4). Priemerná relatívna zmena BMD medzi východiskovým stavom a stavom pri ukončení liečby (EOT – end of treatment) bola –1,2 % s rozpätím –6 % až 5 % (95 % interval spoľahlivosti: –1,70 % a –0,78 %, n = 103).

Opakované merania po 6 mesiacoch od ukončenia liečby preukázali v podskupine so zníženou BMD tendenciu k obnoveniu pôvodných hodnôt. (Priemerná relatívna zmena vzhľadom na východiskový stav: –2,3 % pri ukončení liečby a –0,6 % po 6-tich mesiacoch od ukončenia liečby s rozpätím –9 % až 6 % (95 % interval spoľahlivosti: –1,2 % a 0,06 % (n = 60)).

Úbytok minerálnej hustoty kostí je osobitne znepokojivý počas dospievania a skorej dospelosti, kritických období rastu kostí. Nie je známe, či úbytok BMD v tejto populácii bude znižovať vrchol kostnej hmoty a zvyšovať riziko zlomenín počas neskoršieho života (pozri časti 4.2 a 5.1).

U pacientok, ktoré majú zvýšené riziko osteoporózy sa má pred začiatkom liečby Tubanisom vykonať starostlivé zhodnotenie pomeru rizika k prínosu, pretože počas liečby Tubanisom sa mierne znižujú hladiny endogénneho estrogénu (pozri časť 5.1).

Dostatočný príjem vápnika a vitamínu D, z potravy alebo z výživových doplnkov, je dôležitý pre zdravie kostí u žien všetkých vekových skupín.

• Iné stavy

Pacientky, ktoré majú v anamnéze depresiu sa majú starostlivo sledovať a ak sa znovu vyskytne depresia ťažkého stupňa, liek sa má vysadiť.

Zdá sa, že dienogest vo všeobecnosti neovplyvňuje krvný tlak normotenzných žien. Ak sa však počas používania Tubanisu vyvinie dlhodobá klinicky významná hypertenzia, Tubanis sa odporúča vysadiť a hypertenziu liečiť.

Prerušenie užívania Tubanisu sa vyžaduje pri recidíve cholestatickej žltačky a/alebo pruritu, ktoré sa prvýkrát objavili počas gravidity alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidných hormónov.

Dienogest môže mierne ovplyvňovať periférnu inzulínovú rezistenciu a glukózovú toleranciu. Diabetičky, najmä tie, ktoré majú v anamnéze gestačný diabetes mellitus, majú byť počas užívania Tubanisu starostlivo sledované.

Niekedy sa môže objaviť chloazma, a to najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, ktoré majú predispozíciu na vznik chloazmy, sa majú počas užívania Tubanisu vyhýbať slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Gravidity, ktoré sa vyskytnú u používateliek liekov obsahujúcich iba gestagén na antikoncepciu sú s väčšou pravdepodobnosťou mimomaternicové ako gravidity u používateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív. Preto u žien s anamnézou mimomaternicovej gravidity alebo s poruchou funkcie vajíčkovodov sa má o použití Tubanisu rozhodnúť len po starostlivom zvážení prínosu oproti rizikám.

Počas používania Tubanisu sa môžu vyskytnúť perzistujúce ovariálne folikuly (často nazývané ako funkčné ovariálne cysty). Väčšina z týchto folikulov je asymptomatických, hoci niektoré môžu byť sprevádzané bolesťou panvy.

• Laktóza

Každá tableta Tubanisu obsahuje 54,3 mg laktózy (ako monohydrát). Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

• Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na identifikovanie potenciálnych interakcií sa musia zohľadniť odborné informácie o súbežne užívaných liekoch.

• Účinky ďalších liekov na Tubanis

Gestagény vrátane dienogestu sa metabolizujú najmä prostredníctvom systému cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4), ktorý je lokalizovaný v sliznici čreva aj v pečeni. Preto induktory aj inhibítory CYP3A4 môžu ovplyvniť látkový metabolizmus gestagénu.

Zvýšený klírens pohlavných hormónov spôsobený enzýmovou indukciou môže znížiť terapeutický účinok Tubanisu a môže viesť k nežiaducim účinkom, napr. zmenám profilu krvácania z maternice.

Znížený klírens pohlavných hormónov spôsobený inhibíciou enzýmu môže zvýšiť expozíciu dienogestu a môže viesť k nežiaducim účinkom.

• - Látky, ktoré zvyšujú klírens pohlavných hormónov (účinnosť znížená indukciou enzýmov), napr.: fenytoín, barbituráty, primidón, karbamazepín, rifampicín a pravdepodobne aj oxkarbazepín, topiramát, felbamát, grizeofulvín a produkty obsahujúce rastlinný prípravok ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Indukcia enzýmov sa môže pozorovať už po niekoľkých dňoch liečby. Maximálna indukcia enzýmov je zvyčajne dosiahnutá do niekoľkých týždňov. Počas 4 týždňov od ukončenia liečby liekom môže enzýmová indukcia pretrvávať.

Účinok induktora CYP 3A4 rifampicínu sa skúmal u zdravých postmenopauzálnych žien. Súbežné podávanie rifampicínu a tabliet estradiolvale­rátu/dienoges­tu viedlo k významnému poklesu rovnovážnych koncentrácií a systémových expozícií dienogestu a estradiolu. Systémové expozície dienogestu a estradiolu v rovnovážnom stave, merané prostredníctvom AUC (0–24 hod), sa znížili o 83 % a 44 %, v uvedenom poradí.

• - Látky s premenlivým vplyvom na klírens pohlavných hormónov:

Mnoho kombinácii inhibítorov HIV proteáz a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, vrátane kombinácií s HCV inhibítormi, môže v prípade súbežného podávania s pohlavnými hormónmi zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie gestagénu. Celkový účinok týchto zmien môže byť v niektorých prípadoch klinicky významný.

• - Látky, ktoré znižujú klírens pohlavných hormónov (inhibítory enzýmov):

Dienogest je substrát cytochrómu P450 (CYP)3A4.

Klinický význam možných interakcií s inhibítormi enzýmov zostáva neznámy.

Silné inhibítory CYP3A4 môžu v prípade súbežného podávania zvyšovať plazmatickú koncentráciu dienogestu.

Súbežné podávanie so silným CYP3A4 inhibítorom ketokonazolom 2,9-násobne zvyšovalo AUC (0–24h) v rovnovážnom stave pre dienogest. Súbežné podanie stredne silného inhibítora erytromycínu zvýšilo AUC (0–24 h) dienogestu v rovnovážnom stave 1,6-násobne.

• Účinky Tubanisu na iné lieky

Na základe in vitro inhibičných štúdií nie sú pravdepodobné klinicky významné interakcie dienogestu s enzýmom cytochrómu P450 sprostredkujúceho metabolizmus iných liekov.

• Interakcie s jedlom

Štandardizované jedlo s vysokým obsahom tukov neovplyvňuje biologickú dostupnosť Tubanisu.

• Laboratórne vyšetrenia

Užívanie gestagénov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických koncentrácií (väzbových) proteínov (napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipid/lipopro­teínových frakcií), parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí referenčných laboratórnych hodnôt.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití dienogestu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Tubanis sa nesmie podávať gravidným ženám, pretože počas gravidity nie je potrebné liečiť endometriózu.

Laktácia

Počas laktácie sa liečba Tubanisom neodporúča.

Nie je známe, či dienogest prestupuje do materského mlieka u ľudí. Údaje na zvieratách ukázali, že dienogest prestupuje do materského mlieka potkanov.

Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo sa zdržať liečby Tubanisom po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby matky.

Fertilita

Na základe dostupných údajov je u väčšiny pacientok počas liečby Tubanisom inhibovaná ovulácia. Tubanis však nie je kontraceptívum.

Ak je používanie antikoncepcie potrebné, má sa používať nehormonálna metóda (pozri časť 4.2).

Na základe dostupných údajov sa menštruačný cyklus vráti do normálu počas 2 mesiacov po ukončení liečby Tubanisu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tubanis nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú častejšie počas prvých mesiacov po začatí liečby Tubanisom a pokračovaním v liečbe ustupujú. Môžu to byť zmeny menštruačného krvácania, ako je špinenie, nepravidelné krvácanie alebo amenorea. U používateliek Tubanisu sa hlásili nasledovné nežiaduce účinky.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas liečby Tubanisom sú bolesť hlavy (9,0 %), mierna bolesť prsníkov (5,4 %), depresívna nálada (5,1 %) a akné (5,1 %).

Väčšina pacientok liečená Tubanisom ďalej zaznamenala zmeny v cykle ich menštruačného krvácania. Cykly menštruačného krvácania sa hodnotili systematicky použitím menštruačných kalendárov a analyzovali sa použitím metódy WHO 90 dňovej referenčnej periódy. Počas prvých 90 dní liečby Tubanisom sa pozorovali nasledovné krvácania (n = 290; 100 %): amenorea (1,7 %), zriedkavé krvácanie (27,2 %), časté krvácanie (13,4 %), nepravidelné krvácanie (35,2 %), predĺžené krvácanie (38,3 %), normálne krvácanie, t.j. žiadna z predchádzajúcich kategórií (19,7 %). Počas štvrtej referenčnej periódy sa pozorovali nasledovné cykly krvácania (n = 149; 100 %): amenorea (28,2 %), zriedkavé krvácanie (24,2 %), časté krvácanie (2,7 %), nepravidelné krvácanie (21,5 %), predĺžené krvácanie (4,0 %), normálne krvácanie, t.j. žiadna z predchádzajúcich kategórií (22,8 %). Zmeny v cykloch menštruačného krvácania sa hlásili iba príležitostne, ako nežiaduce udalosti u pacientok (pozri nežiaduce udalosti v tabuľke).

Frekvencie nežiaducich reakcií (NÚ) podľa tried orgánových systémov MedDRA (MedDRA SOCs) hlásených po Tubanise sú sumarizované v tabuľke nižšie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako časté (> 1/100 až < 1/10) a menej časté (> 1/1 000 až < 1/100). Frekvencie sú založené na zozbieraných údajoch zo štyroch klinických skúšaní zahŕňajúcich 332 pacientok (100 %).

Tabuľka 1 Tabuľka nežiaducich reakcií, III. fáza klinických skúšaní, N = 332

V nekontrolovanej klinickej štúdii so 111 dospievajúcimi ženami, (12 – < 18 rokov), ktoré boli liečené dienogestom, 103 podstúpilo merania BMD. U približne 72 % pacientok zaradených do štúdie bol po 12 mesiacoch užívania zaznamenaný úbytok BMD v lumbálnej oblasti (L2 – L4) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Štúdie akútnej toxicity vykonané s dienogestom nepoukázali na riziko akútnych nežiaducich účinkov v prípade neúmyselného príjmu viacnásobnej dennej terapeutickej dávky. Neexistuje špecifické antidotum. Denný príjem 20 – 30 mg dienogestu (10 až 15-násobne vyššia dávka ako v Tubanise) počas 24 týždňov používania bol veľmi dobre znášaný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gestagény; ATC kód: G03DB08

Dienogest je derivát nortestosterónu bez androgénnej aktivity, avšak skôr s antiandrogénnou aktivitou rovnajúcou sa približne jednej tretine aktivity cyproterónacetátu. Dienogest sa viaže na progesterónový receptor v maternici ľudí s iba 10 % relatívnou afinitou v porovnaní s progesterónom. I napriek nízkej afinite k progesterónovému receptoru má in vivo dienogest silný gestagénový účinok. Dienogest nemá signifikantný androgénny, mineralokortikoidný alebo glukokortikoidný účinok in vivo.

Dienogest pôsobí na endometriózu, tým že znižuje endogénnu tvorbu estradiolu, a tak potláča trofické účinky estradiolu na eutopické aj ektopické endometrium. Ak sa dienogest podáva kontinuálne, vedie k hypoestrogénnemu, hypergestagénnemu endokrinnému prostrediu, čo zapríčiňuje počiatočnú decidualizáciu tkaniva endometria, po ktorej nasleduje atrofia endometriotic­kých lézií.

Údaje o účinnosti:

Superiorita dienogestu voči placebu bola dokázaná v 3-mesačnej štúdii, v ktorej bolo zaradených 198 pacientok s endometriózou. Bolesť panvy súvisiaca s endometriózou sa merala pomocou vizuálnej analogickej škály (0 – 100 mm). Po 3 mesiacoch liečby dienogestom sa dokázal štatisticky významný rozdiel v porovnaní s placebom (A = 12,3 mm; 95 % interval spoľahlivosti: 6,4 – 18,1; p<0,0001) a klinicky významná redukcia bolesti v porovnaní s východiskovým stavom (priemerné zníženie = 27,4 mm ± 22,9).

U 37,3 % pacientok liečených dienogestom (placebom: 19,8 %) sa po 3 mesiacoch liečby dosiahlo zníženie bolesti panvy súvisiacej s endometriózou o 50 % alebo viac bez príslušného zvýšenia súbežného užívania liekov proti bolesti. U 18,6 % pacientok liečených dienogestom (placebom: 7,3 %) sa dosiahlo zníženie bolesti panvy súvisiace s endometriózou o 75 % alebo viac bez príslušného zvýšenia súbežného užívania liekov proti bolesti.

Otvorená štúdia, ktorá bola pokračovaním tejto placebom kontrolovanej štúdie naznačila kontinuálne zlepšenie bolesti panvy súvisiace s endometriózou pri dĺžke liečby do 15 mesiacov.

Placebom kontrolované výsledky boli podporené výsledkami získanými v 6-mesačnej aktívne kontrolovanej štúdii voči agonistovi GnRH, v ktorej bolo zaradených 252 pacientok s endometriózou.

Tri štúdie, v ktorých bolo celkovo zaradených 252 pacientok, ktoré dostávali dávku 2 mg dienogestu denne dokázali po 6 mesiacoch liečby významnú redukciu endometriotic­kých lézií.

V malej štúdii (n = 8 na dávkovú skupinu), ukázala denná dávka 1 mg dienogestu indukciu bezovulačného stavu po 1-mesačnej liečbe. Dienogest sa neskúmal na kontraceptívnu účinnosť vo väčších štúdiách.

Údaje o bezpečnosti:

Počas liečby Tubanisom sú mierne potlačené hladiny endogénnych estrogénov.

V súčasnosti dlhodobé údaje o minerálnej hustote kostí (BMD) a riziku fraktúr nie sú u používateliek Tubanisu dostupné. BMD sa hodnotila u 21 dospelých pacientok pred a po 6-mesačnej liečbe dienogestom a redukcia priemernej BMD sa nepozorovala. U 29 pacientok liečených leuprorelín acetátom (LA) sa po rovnakom období zaznamenala priemerná redukcia o 4,04 % ± 4,84 % (A medzi skupinami = 4,29 %; 95 % interval spoľahlivosti: 1,93 – 6,66; p<0,0003).

Počas liečby dienogestom do 15 mesiacov (n = 168) sa nepozorovali žiadne významné zmeny priemerných hodnôt štandardných laboratórnych parametrov (vrátane hematológie, biochémie krvi, pečeňových enzýmov, lipidov a HbA1C).

Bezpečnosť u dospievajúcich

Bezpečnosť dienogestu s ohľadom na BMD bola skúmaná v nekontrolovanej klinickej štúdii počas 12 mesiacov u 111 dospieva­júcich žien (12 – < 18) s klinicky potvrdenou endometriózou alebo podozrením na ňu. Priemerná relatívna zmena BMD v lumbálnej oblasti (L2 – L4) bola u 103 pacientok s meraním BMD v porovnaní s východiskovým stavom –1,2 %. V podskupine so zníženou BMD sa po 6 mesiacoch od ukončenia liečby vykonalo opakované meranie, ktoré preukázalo nárast BMD na –0,6 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Absorpcia

Po perorálnom podaní sa dienogest absorbuje rýchlo a takmer úplne. Maximálna koncentrácia v sére 47 ng/ml sa dosiahne asi za 1,5 hodiny po jednorazovom podaní. Biologická dostupnosť je asi 91 %. Farmakokinetika dienogestu je dávkovo závislá v rozsahu dávok 1 – 8 mg.

• Distribúcia

Dienogest sa viaže na sérový albumín a neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG) a globulín viažuci kortikoidy (CBG). 10 % celkovej koncentrácie liečiva v sére je prítomné ako voľný steroid, 90 % sa nešpecificky viaže na albumín.

Zdanlivý distribučný objem (Vd/F) dienogestu je 40 l.

• Biotransformácia

Dienogest sa úplne metabolizuje prostredníctvom známych dráh metabolizmu steroidov so vznikom endokrinologicky prevažne inaktívnych metabolitov. Na základe in vitro a in vivo štúdií je CYP3A4 hlavný enzým zahrnutý v metabolizme dienogestu. Metabolity sa vylučujú veľmi rýchlo, takže v plazme je dominujúcou frakciou nezmenený dienogest.

Rýchlosť metabolického klírensu zo séra Cl/F je 64 ml/min.

• Eliminácia

Sérové hladiny dienogestu klesajú v dvoch fázach. Terminálna fáza vylučovania je charakterizovaná polčasom približne 9 – 10 hodín. Dienogest sa vylučuje vo forme metabolitov, ktoré sa vylučujú močom a stolicou v pomere asi 3:1 po perorálnom podaní 0,1 mg/kg. Polčas vylúčenia metabolitov močom je 14 hodín. Po perorálnom podaní sa približne 86 % podanej dávky eliminuje v priebehu 6 dní, väčšina tohto množstva sa vylúči v priebehu prvých 24 hodín, prevažne močom.

• Rovnovážny stav

Hladiny SHBG farmakokinetiku dienogestu neovplyvňujú. Po každodennom podávaní sérové hladiny liečiva stúpnu asi 1,24-násobne, rovnovážny stav sa dosiahne asi po 4 dňoch liečby. Farmakokinetiku dienogestu po opakovanom podávaní Tubanisu možno predpovedať z farmakokinetiky po jednorazovej dávke.

• Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

U jedincov s poruchou funkcie obličiek sa Tubanis špecificky neštudoval.

U jedincov s poruchou funkcie pečene sa Tubanis neštudoval.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však mať na pamäti, že pohlavné steroidné hormóny môžu podporovať rast niektorých hormón-dependentných tkanív a nádorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

povidón (E1201)

karboxymetylškrob, sodná soľ (typ A) (E468)

stearan horečnatý (E407b)

Obal tablety:

hypromelóza (E464)

hydroxypropyl­celulóza (E463)

mastenec (E553b)

bavlníkový olej, hydrogenovaný

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tubanis 2 mg filmom obalené tablety sú balené v PVC/PVDC/Alu blistrových baleniach. Blistre sú balené do papierovej škatuľky.

Veľkosť balenia:

28, 84 a 168 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38.

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0190/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: