Tysabri 300 mg koncentrát na infúzny roztok – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Tysabri 300 mg koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg natalizumabu.

Po zriedení (pozri časť 6.6) infúzny roztok obsahuje približne 2,6 mg na ml natalizumabu.

Natalizumab je rekombinantná humanizovaná protilátka proti α4-integrínu, produkovaná v myšacej bunkovej línii technológiou rekombinácie DNA.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje 2,3 mmol (alebo 52 mg) sodíka a 3 mg polysorbátu 80 (pre ďalšie informácie pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok.

Bezfarebný, číry až mierne opaleskujúci roztok s pH 5,8 – 6,4 a osmolalitou 268 – 308 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tysabri je indikovaný ako monoterapia modifikujúca ochorenie u dospelých s vysokoaktívnou relapsujúcou remitujúcou roztrúsenou sklerózou (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) u nasledovných skupín pacientov:

• pacienti s vysoko aktívnym ochorením napriek úplnej a adekvátnej liečbe najmenej jednou terapiou modifikujúcou ochorenie (disease modifying therapy, DMT) (výnimky a informácie

  o vymývacom období pozri v častiach 4.4 a 5.1)

alebo

• pacienti s rýchlo sa vyvíjajúcou závažnou RRMS definovanou 2 alebo viacerými relapsmi spôsobujúcimi funkčné zneschopnenie počas jedného roka a s 1 alebo viacerými gadolíniom sa zvýrazňujúcimi léziami na zobrazení magnetickou rezonanciou (MR) mozgu alebo signifikantným nárastom počtu T2 lézií v porovnaní s predchádzajúcim posledným výsledkom MR.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba musí byť začatá a nepretržite vedená lekármi špecialistami so skúsenosťami v oblasti diagnostiky a liečby neurologických stavov v centrách s okamžitým prístupom k MR.

Pacientom liečeným týmto liekom musí byť vydaná Karta pacienta a musia byť informovaní

o rizikách lieku (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa). Po 2 rokoch liečby musia byť pacienti znovu informovaní o rizikách tohto lieku, predovšetkým o zvýšenom riziku progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), a spolu so svojimi opatrovateľmi musia byť poučení o prvých prejavoch a príznakoch PML.

K dispozícii musia byť prostriedky na zvládnutie reakcií precitlivenosti a prístup k MR.

Niektorí pacienti mohli používať imunosupresívne lieky (napr. mitoxantron, cyklofosfamid, azatioprin). Tieto lieky majú potenciál spôsobovať dlhodobú imunosupresiu, dokonca aj po ukončení podávania. Preto musí lekár pred začiatkom liečby potvrdiť, že títo pacienti nie sú imunokompromitovaní (pozri časť 4.4).

_^UDávkovanie

Tysabri 300 mg sa podáva raz za 4 týždne formou intravenóznej infúzie.

Pokračovanie v liečbe sa musí dôkladne zvážiť u pacientov, u ktorých sa po 6 mesiacoch nepreukáže prínos tejto liečby.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti natalizumabu po 2 rokoch boli získané z kontrolovaných dvojito zaslepených štúdií. Po 2 rokoch sa má zvážiť pokračovanie v liečbe až po opätovnom posúdení jej potenciálneho prínosu a rizika. Pacienti majú byť znovu informovaní o rizikových faktoroch vzniku PML, akými sú trvanie liečby, užívanie imunosupresív pred podávaním lieku a prítomnosť protilátok proti vírusu Johna Cunninghama (JCV) (pozri časť 4.4).

Opakované podávanie

Účinnosť opakovaného podávania nebola stanovená (údaje o bezpečnosti pozri časť 4.4).

Špeciálne populácie

Staršie osoby

Tento liek sa neodporúča používať u pacientov nad 65 rokov vzhľadom na nedostatok údajov v tejto populácii.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek alebo pečene neboli vykonané.

Mechanizmus eliminácie a výsledky z populačnej farmakokinetiky naznačujú, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nemusí byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje popísané v častiach 4.8 a 5.1.

_^USpôsob podávania

Tento liek je na intravenózne použitie.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Po zriedení (pozri časť 6.6) sa má infúzia podávať približne 1 hodinu a pacienti majú byť počas infúzie a 1 hodinu po jej ukončení sledovaní pre prejavy a príznaky reakcií z precitlivenosti.

Po podaní prvých 12 intravenóznych dávok lieku Tysabri majú byť pacienti aj naďalej počas infúzie sledovaní. Ak sa u pacientov nevyskytli žiadne reakcie na infúziu, čas sledovania po podaní dávky sa môže skrátiť alebo sledovanie sa môže podľa klinického posúdenia vypustiť.

U pacientov, ktorí znova začínajú liečbu natalizumabom po prestávke v liečbe ≥ 6 mesiacov, je potrebné počas prvých 12 intravenóznych infúzií po opakovanom začatí liečby sledovať počas infúzie a 1 hodinu po skončení infúzie prejavy a príznaky reakcií z precitlivenosti.

Tysabri 300 mg koncentrát na infúzny roztok sa nesmie podať ako bolusová injekcia.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML).

Pacienti so zvýšeným rizikom oportúnnych infekcií vrátane imunokompromitovaných pacientov (pacienti na imunosupresívnej liečbe alebo pacienti imunokompromitovaní predchádzajúcou liečbou, pozri časti 4.4 a 4.8).

Kombinácia s inými DMT.

Známe aktívne malignity, okrem pacientov s bazocelulárnym karcinómom kože.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

_^UProgresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Používanie tohto lieku bolo spojené so zvýšeným rizikom PML, oportúnnou infekciou spôsobenou JC vírusom, ktorá môže byť fatálna alebo môže spôsobiť ťažké postihnutie. Vzhľadom na zvýšené riziko vzniku PML majú lekár špecialista a pacient individuálne zvážiť prínosy a riziká liečby. Pacienti musia byť počas celej liečby monitorovaní v pravidelných intervaloch a spolu s ich opatrovateľmi majú byť poučení o prvých prejavoch a príznakoch PML. JC vírus spôsobuje tiež JCV neuropatiu granulárnych buniek (GCN), ktorá bola hlásená u pacientov liečených týmto liekom. Príznaky JCV GCN sú podobné príznakom PML (t. j. cerebelárny syndróm).

Nasledujúce rizikové faktory súvisia so zvýšeným rizikom PML:

• Prítomnosť protilátok proti JCV.
• Trvanie liečby, zvlášť dlhšie ako 2 roky. Po 2 rokoch majú byť všetci pacienti znova informovaní o riziku PML súvisiacom s liekom.
• Liečba imunosupresívami pred používaním lieku.

Pacienti pozitívni na protilátky proti JCV majú vyššie riziko vzniku PML v porovnaní s pacientmi s negatívnym testom na protilátky proti JCV. U pacientov, ktorí majú všetky tri rizikové faktory pre vznik PML (t. j. majú pozitívne protilátky proti JCV a liečia sa týmto liekom dlhšie ako 2 roky a predtým boli liečení imunosupresívami) je riziko vzniku PML významne vyššie.

U pacientov pozitívnych na protilátky proti JCV, liečených natalizumabom, ktorí v minulosti neužívali imunosupresíva, súvisí úroveň protilátkovej odpovede (indexu) proti JCV s úrovňou rizika vzniku PML.

U pacientov pozitívnych na protilátky proti JCV predĺžený interval dávkovania (extended interval dosing, EID) Tysabri (priemerný interval dávkovania je približne 6 týždňov) naznačuje súvislosť s nižším rizikom PML v porovnaní so schváleným dávkovaním. Ak sa používa predĺžený interval dávkovania, je potrebná opatrnosť, pretože účinnosť predĺženého intervalu dávkovania nebola stanovená, a v súčasnosti nie je známy súvisiaci pomer prínosu a rizika (pozri časť 5.1, Intravenózne podávanie každých 6 týždňov (Q6W)). Ďalšie informácie nájdete v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

Pacienti, ktorí sú v súvislosti s touto liečbou považovaní za vysokorizikových, majú v liečbe týmto liekom pokračovať len v prípade, že jej prínos prevažuje nad rizikami. Odhad rizika PML v jednotlivých podskupinách pacientov je uvedený v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

Vyšetrenie na protilátky proti JCV

Vyšetrenie na protilátky proti JCV poskytuje podporné informácie pre stratifikáciu rizika liečby týmto liekom. Odporúča sa vyšetrenie na protilátky proti JCV v sére pred začatím liečby, ako aj u pacientov liečených týmto liekom, u ktorých je stav protilátok neznámy. Riziko PML je prítomné aj u pacientov s negatívnym výsledkom testu na protilátky proti JCV, čo sa dá zdôvodniť novou infekciou JCV, výkyvmi v stave protilátok alebo falošne negatívnym výsledkom testu. U pacientov negatívnych na protilátky proti JCV sa odporúča opätovné testovanie každých 6 mesiacov. Každých 6 mesiacov sa odporúča opätovné testovanie pacientov s nízkym indexom, ktorí v minulosti neužívali imunosupresíva po tom, ako trvanie ich liečby dosiahne 2 roky.

Vyšetrenie na protilátky proti JCV (ELISA) sa nesmie použiť na diagnostiku PML. Použitie plazmaferézy/výmeny plazmy (plasma exchange, PLEX) alebo intravenózneho imunoglobulínu (IVIg) môže ovplyvniť výsledok interpretácie testu na protilátky proti JCV v sére. Pacienti nemajú byť testovaní na protilátky proti JCV do 2 týždňov od PLEX, pretože protilátky boli zo séra odstránené, ani do 6 mesiacov od IVIg (t. j. 6 mesiacov = 5 polčasov imunoglobulínov).

Ďalšie informácie o vyšetrení na protilátky proti JCV sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

MR skríning na PML

Pred začatím liečby týmto liekom má byť k dispozícii výsledok MR vyšetrenia (zvyčajne nie starší ako 3 mesiace) ako referencia, ktoré sa má zopakovať aspoň raz ročne. U pacientov s vyšším rizikom PML treba zvážiť častejšie MR vyšetrenia (napr. každé 3 až 6 mesiacov) s použitím skráteného protokolu. To zahŕňa:

• pacientov, ktorí majú všetky tri rizikové faktory pre PML (t. j. sú pozitívni na protilátky proti

  JCV a boli liečení týmto liekom dlhšie ako 2 roky a v minulosti dostávali imunosupresívnu liečbu),

alebo

• pacientov s vysokým indexom protilátok proti JCV, ktorí používali tento liek dlhšie ako 2 roky a v minulosti nedostávali imunosupresívnu liečbu.

Zo súčasných dôkazov vyplýva, že riziko vzniku PML je nízke pri indexe menšom alebo rovnajúcom sa 0,9 a podstatne sa zvyšuje pri hodnote nad 1,5 u pacientov, ktorí boli liečení týmto liekom dlhšie ako 2 roky (ďalšie informácie sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov).

PML sa má zvážiť ako diferenciálna diagnóza u každého pacienta s SM používajúceho liek Tysabri, ktorý má neurologické symptómy a/alebo nové lézie v mozgu na MR. Boli hlásené prípady asymptomatickej PML na základe MR a pozitívneho testu JCV – DNA v cerebrospinálnom moku.

Je potrebné, aby si lekári preštudovali ďalšie informácie o zvládaní rizika PML u pacientov liečených natalizumabom, ktoré sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

V prípade podozrenia na PML alebo JCV GCN musí byť ďalšie podávanie prerušené, kým sa nevylúči PML.

Lekár špecialista má posúdiť, či príznaky u daného pacienta naznačujú neurologickú poruchu, a ak áno, tak má určiť, či sú tieto príznaky typické pre SM, alebo naznačujú PML alebo JCV GCN. Ak existujú akékoľvek pochybnosti, majú sa zvážiť ďalšie vyšetrenia vrátane MR vyšetrenia, najlepšie s kontrastnou látkou (na porovnanie s výsledkom vstupného MR vyšetrenia pred začatím liečby), vyšetrenie cerebrospinálneho moku na prítomnosť JCV – DNA a opakované neurologické vyšetrenia, ako sa uvádza v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov (pozri Odborné poradenstvo). Keď lekár vylúči PML a/alebo JCV GCN (v prípade potreby aj opakovaním klinických, zobrazovacích a/alebo laboratórnych vyšetrení, ak podozrenie lekára stále trvá), podávanie sa môže obnoviť.

Lekár má venovať zvláštnu pozornosť príznakom naznačujúcim PML alebo JCV GCN, ktoré si pacient nemusí všimnúť (napr. kognitívne, psychiatrické príznaky alebo cerebelárny syndróm). Pacienti majú byť poučení, aby informovali o svojej liečbe aj svojho partnera alebo opatrovateľov, keďže môžu spozorovať príznaky, ktorých si pacient nie je vedomý.

PML bola hlásená po vysadení tohto lieku u pacientov, ktorí v čase ukončenia liečby nemali nálezy naznačujúce PML. Pacienti a lekári majú ešte približne ďalších 6 mesiacov po vysadení Tysabri pokračovať v rovnakom protokole monitorovania a naďalej pozorne sledovať prípadný výskyt akýchkoľvek nových prejavov a príznakov, ktoré môžu naznačovať PML.

Ak sa u pacienta vyvinie PML, podávanie natalizumabu musí byť natrvalo ukončené.

Po úprave imunitného systému bolo u imunokompromitovaných pacientov s PML pozorované zlepšenie stavu.

Podľa retrospektívnej analýzy u pacientov liečených natalizumabom od jeho schválenia nebol pozorovaný žiadny rozdiel v 2-ročnom prežívaní po diagnostikovaní PML medzi pacientmi, ktorí podstúpili PLEX a tými, ktorí ju nepodstúpili. Ďalšie možnosti týkajúce sa zvládania PML nájdete v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

_^UPML a IRIS (imunoreštitučný zápalový syndróm)

K IRIS-u dochádza takmer u všetkých pacientov s PML liečených týmto liekom po ukončení liečby alebo odstránení lieku. IRIS je považovaný za dôsledok obnovenia imunitnej funkcie u pacientov s PML, čo môže viesť k závažným neurologickým komplikáciám a môže byť fatálne. Vývoj IRIS-u má byť monitorovaný a má sa začať vhodná liečba súvisiaceho zápalu v priebehu zotavovania sa z PML (ďalšie informácie pozri v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov).

f

I

_ⁿInfekcie vrátane iných oportúnnych infekcií

Pri používaní tohto lieku boli hlásené ďalšie oportúnne infekcie, hlavne u pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí boli imunokompromitovaní alebo u ktorých bola prítomná závažná komorbidita, zvýšené riziko ďalších oportúnnych infekcií pri používaní lieku u pacientov bez týchto komorbidít však v súčasnosti nemožno vylúčiť. Oportúnne infekcie boli pozorované aj u pacientov s SM liečených týmto liekom v monoterapii (pozri časť 4.8).

Táto liečba zvyšuje riziko vzniku encefalitídy a meningitídy spôsobených vírusmi herpes simplex a varicella-zoster. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné, život ohrozujúce a niekedy smrteľné prípady u pacientov s roztrúsenou sklerózou, ktorým bola podávaná liečba (pozri časť 4.8). V prípade výskytu herpetickej encefalitídy alebo meningitídy má byť liek vysadený a má byť podaná vhodná liečba herpetickej encefalitídy alebo meningitídy.

Akútna retinálna nekróza (ARN) je zriedkavá fulminantná vírusová infekcia sietnice zapríčinená čeľaďou herpetických vírusov (napr. varicella zoster). ARN bola pozorovaná u pacientov, ktorí dostávali tento liek, a môže viesť k strate zraku. Pacienti s očnými symptómami, ako sú znížená ostrosť videnia, začervenanie a bolesť oka, majú byť odoslaní na skríning sietnice na ARN. Ak je klinicky diagnostikovaná ARN, má sa u týchto pacientov zvážiť ukončenie liečby týmto liekom.

Predpisujúci lekári si majú byť vedomí možnosti, že počas liečby sa môžu vyskytnúť ďalšie oportúnne infekcie, ktoré majú byť zahrnuté do diferenciálnej diagnostiky infekcií vyskytujúcich sa u pacientov liečených natalizumabom. V prípade podozrenia na oportúnnu infekciu má byť podávanie prerušené, kým sa ďalšími vyšetreniami tieto infekcie nevylúčia.

Ak sa u pacienta liečeného týmto liekom vyvinie oportúnna infekcia, podávanie lieku musí byť natrvalo ukončené.

_^UOdborné poradenstvo

Každý lekár, ktorý má v úmysle predpísať tento liek sa musí dôkladne oboznámiť s Príručkou pre zdravotníckych pracovníkov.

Lekári musia s pacientmi prediskutovať, aký je prínos a aké sú riziká liečby natalizumabom, a poskytnúť im Kartu pacienta. Pacienti majú byť poučení o tom, že ak sa u nich vyskytne akákoľvek infekcia, majú svojmu lekárovi oznámiť, že sú liečení týmto liekom.

Lekári majú pacientov informovať o dôležitosti neprerušeného dávkovania, najmä v prvých mesiacoch liečby (pozri Precitlivenosť).

_^UPrecitlivenosť

S podávaním tohto lieku je spojený výskyt reakcií precitlivenosti vrátane závažných systémových reakcií (pozri časť 4.8). Tieto reakcie sa zvyčajne vyskytli počas podávania infúzie alebo do 1 hodiny po jej ukončení. Riziko vzniku precitlivenosti bolo najvyššie počas podávania prvých infúzií a u pacientov opakovane vystavených liečbe po úvodnej krátkej expozícii (po 1 alebo 2 infúziách) a dlhšom období (3 mesiace a viac) bez liečby. Riziko vzniku reakcií precitlivenosti sa však musí zvážiť pri každej podávanej infúzii.

Pacienti majú byť sledovaní počas podávania infúzie a ešte 1 hodinu po jej ukončení (pozri časť 4.8). K dispozícii majú byť prostriedky na zvládanie reakcií precitlivenosti.

Pri prvých príznakoch alebo prejavoch precitlivenosti sa má podávanie tohto lieku prerušiť a má sa začať s vhodnou liečbou.

Pacientom, u ktorých sa objavila reakcia precitlivenosti, musí byť liečba natalizumabom natrvalo ukončená.

_^USúbežná liečba imunosupresívami

Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku v kombinácii s inou imunosupresívnou a cytostatickou liečbou neboli stanovené. Súbežné používanie týchto látok s týmto liekom môže zvýšiť riziko infekcií vrátane oportúnnych infekcií a je kontraindikované (pozri časť 4.3).

V klinických štúdiách s SM 3. fázy s intravenóznou infúziou natalizumabu nebola súbežná liečba relapsov krátkodobým podávaním kortikosteroidov spojená so zvýšeným výskytom infekcií. Krátkodobé podávanie kortikosteroidov možno použiť v kombinácii s týmto liekom.

Predchádzajúca imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba

Pacienti s anamnézou užívania imunosupresívnych liekov sú vystavení zvýšenému riziku PML.

Údaje z observačnej štúdie preukázali, že v skupine pacientov, ktorí prešli z fingolimodu, dimetyl-fumarátu alebo teriflunomidu na natalizumab, neexistuje zvýšené riziko PML v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí prešli buď z interferónu beta, alebo glatirameracetátu.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie bezpečnosti natalizumabu pri prevedení pacientov z DMT iných ako interferón beta, glatirameracetát, fingolimod, dimetyl-fumarát a teriflunomid. Nie je známe, či je u pacientov prevedených z ostatných terapií na natalizumab zvýšené riziko PML v porovnaní s pacientami prevedenými z vyššie uvedených DMT, preto majú byť títo pacienti monitorovaní častejšie (podobne ako pacienti prevedení z imunosupresív na natalizumab).

U pacientov s predchádzajúcou imunosupresívnou liečbou sa má postupovať opatrne a je potrebné ponechať dostatočný čas na obnovenie funkcie imunitného systému. Lekári musia zhodnotiť každý prípad jednotlivo a zistiť, či sú prítomné známky imunokompromitovanosti ešte pred začatím liečby (pozri časť 4.3).

Pri prechode pacientov z inej DMT na tento liek sa musí zvážiť polčas eliminácie a spôsob účinku inej terapie s cieľom predísť prídavnému imunitnému účinku a zároveň minimalizovať riziko reaktivácie choroby. Pred začatím liečby sa odporúča stanoviť kompletný krvný obraz (vrátane lymfocytov), aby bolo isté, že odznel imunitný účinok predchádzajúcej liečby (t. j. cytopénia).

Pacienti môžu prejsť priamo z interferónu beta alebo glatirameracetátu na natalizumab za predpokladu, že nie sú prítomné žiadne prejavy relevantných abnormalít súvisiacich s liečbou, napr. neutropénie a lymfopénie.

Pri prechode z dimetyl-fumarátu má byť dostatočne dlhé vymývacie obdobie, aby sa pred začatím liečby upravil počet lymfocytov.

Po ukončení liečby fingolimodom sa počet lymfocytov postupne vracia k normálnym hodnotám do 1 až 2 mesiacov po zastavení liečby. Pred začatím liečby má byť vymývacie obdobie dostatočne dlhé, aby sa upravil počet lymfocytov.

Teriflunomid je z plazmy eliminovaný pomaly. Bez procedúry urýchľujúcej elimináciu môže klírens teriflunomidu z plazmy trvať od niekoľkých mesiacov až do 2 rokov. Odporúča sa procedúra urýchľujúca elimináciu tak, ako je definovaná v súhrne charakteristických vlastností lieku teriflunomidu, alebo, alternatívne, vymývacie obdobie nemá byť kratšie ako 3,5 mesiaca. Pri prechode z teriflunomidu na tento liek sa odporúča opatrnosť pre možné súbežné imunitné účinky.

Alemtuzumab má významne predĺžené imunosupresívne účinky. Keďže skutočný čas trvania týchto účinkov nie je známy, začatie liečby týmto liekom po alemtuzumabe sa neodporúča, ak prínos jednoznačne neprevažuje nad rizikami u konkrétneho pacienta.

o

_^UImunogenita

Exacerbácie choroby alebo prípady súvisiace s infúznym podaním môžu naznačovať vývoj protilátok proti natalizumabu. V týchto prípadoch sa má vyhodnotiť prítomnosť protilátok, a ak zostanú pozitívne v potvrdzujúcom teste vykonanom najmenej po 6 týždňoch, liečba má byť ukončená, pretože pretrvávajúce protilátky súvisia so značným poklesom účinnosti tohto lieku a so zvýšeným výskytom reakcií precitlivenosti (pozri časť 4.8).

Keďže u pacientov, ktorí boli pôvodne krátkodobo vystavení tomuto lieku a potom boli dlhšie obdobie bez liečby, je zvýšené riziko vzniku protilátok proti natalizumabu a/alebo precitlivenosti pri obnovení liečby, má byť u nich vyhodnotená prítomnosť protilátok. Ak sú protilátky pozitívne aj v potvrdzujúcom teste vykonanom najmenej po 6 týždňoch, v liečbe natalizumabom sa u takéhoto pacienta nemá ďalej pokračovať (pozri časť 5.1).

Prípady poruchy funkcie pečene

Po uvedení na trh boli hlásené závažné spontánne nežiaduce reakcie súvisiace s poškodením pečene. Poškodenie pečene sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby, dokonca aj po prvej dávke. V niektorých prípadoch sa reakcia opakovala po opätovnom začatí liečby. U niektorých pacientov s anamnézou abnormálnych pečeňových testov sa vyskytlo zhoršenie pečeňových testov aj počas liečby. U pacientov sa má náležite monitorovať funkcia pečene a majú byť poučení, aby kontaktovali lekára v prípade výskytu prejavov a príznakov naznačujúcich poškodenie pečene, akými sú žltačka alebo vracanie. V prípade závažného poškodenia pečene má byť tento liek vysadený.

Trombocytopénia

Pri používaní natalizumabu bola hlásená trombocytopénia vrátane imunitnej trombocytopenickej purpury (ITP). Oneskorená diagnostika a liečba trombocytopénie môžu spôsobiť závažné a život ohrozujúce komplikácie. Pacientov treba poučiť, aby svojmu lekárovi okamžite hlásili akékoľvek prejavy nezvyčajného alebo dlhotrvajúceho krvácania, petechií alebo spontánnu tvorbu modrín. Ak sa zistí trombocytopénia, je nutné zvážiť ukončenie liečby natalizumabom.

_^UZastavenie liečby

Ak sa rozhodne o zastavení liečby natalizumabom, lekár si musí byť vedomý, že natalizumab ostáva v krvi a má farmakodynamické účinky (napr. zvýšenie lymfocytov) ešte približne 12 týždňov po podaní poslednej dávky. Začatie inej liečby počas tohto obdobia bude znamenať súbežné vystavenie natalizumabu. V prípade liekov ako interferón a glatirameracetát nebola súbežná expozícia s takýmto trvaním v klinických štúdiách spojená s bezpečnostným rizikom. U pacientov s SM nie sú k dispozícii údaje o súbežnom vystavení imunosupresívnym liekom. Použitie týchto liekov krátko po prerušení podávania natalizumabu môže mať za následok prídavný imunosupresívny účinok. Táto skutočnosť sa má individuálne dôkladne zvážiť, pričom môže byť vhodné dodržať vymývaciu fázu pre odstránenie natalizumabu. Krátkodobé používanie steroidov na liečbu relapsov nebolo v klinických štúdiách spojené so zvýšeným výskytom infekcií.

Obsah polysorbátu 80 (E 433)

Tento liek obsahuje 3 mg polysorbátu 80 v každej injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Obsah sodíka

Pred zriedením tento liek obsahuje 52 mg sodíka v 1 injekčnej liekovke lieku, čo zodpovedá 2,6 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu. Po zriedení v 100 ml chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) obsahuje tento liek 406 mg sodíka na dávku. Je to potrebné zohľadniť v prípade, ak pacienti dodržiavajú diétu s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Natalizumab je kontraindikovaný v kombinácii s inými DMT (pozri časť 4.3).

_^UImunizácia

V randomizovanej otvorenej štúdii na 60 pacientoch s relapsujúcou SM sa neprejavil významný rozdiel v humorálnej imunologickej reakcii na pamäťový antigén (tetanický toxoid), iba o niečo pomalšia a zredukovaná humorálna imunologická reakcia na neoantigén (keyhole limpet hemocyanin, KLH) bola pozorovaná u pacientov, ktorí boli liečení týmto liekom počas 6 mesiacov, v porovnaní s neliečenou kontrolnou skupinou. Živé vakcíny sa neštudovali.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ak žena otehotnie počas používania tohto lieku, má sa zvážiť prerušenie liečby. Pri posudzovaní pomeru prínosu a rizika používania tohto lieku počas gravidity sa má vziať do úvahy klinický stav pacienta a možné obnovenie aktivity ochorenia po zastavení liečby týmto liekom.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Údaje z klinických štúdií, prospektívneho registra gravidít, prípadov hlásených po uvedení lieku na trh a dostupnej literatúry nenaznačujú, že by expozícia natalizumabu mala vplyv na výsledok gravidity.

Naplnený prospektívny register gravidít na Tysabri obsahoval 355 gravidít s dostupnými výsledkami. Bolo medzi nimi 316 pôrodov živých detí, pričom u 29 z nich boli hlásené pôrodné defekty. Šestnásť z 29 bolo klasifikovaných ako závažné defekty. Podiel defektov korešponduje s podielom defektov hlásených v rámci iných registrov gravidít u pacientov s SM. Nie je evidentný žiadny špecifický charakter pôrodných defektov v súvislosti s expozíciou tohto lieku.

Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie liečby natalizumabom u gravidných žien.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady trombocytopénie a anémie u dojčiat narodených ženám vystaveným natalizumabu počas gravidity. U novorodencov narodených ženám vystaveným natalizumabu počas gravidity sa odporúča monitorovanie počtu krvných doštičiek, hladiny hemoglobínu a hematokritu.

Tento liek sa má používať počas gravidity len ak je to jednoznačne nevyhnutné. Ak žena počas užívania natalizumabu otehotnie, má sa zvážiť ukončenie liečby natalizumabom.

U

Dojčenie

Natalizumab sa vylučuje do ľudského mlieka. Účinky natalizumabu na novorodencov/dojčatá nie sú známe. Dojčenie má byť počas liečby natalizumabom ukončené.

_^UFertilita

V jednej štúdii bolo pozorované zníženie plodnosti samíc morčiat pri dávkach prevyšujúcich dávkovanie u ľudí; natalizumab neovplyvňoval fertilitu samcov. Nepovažuje sa za pravdepodobné, že by natalizumab po maximálnej odporúčanej dávke ovplyvnil fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tysabri má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní tohto lieku sa môžu vyskytovať závraty (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

_^USúhrn bezpečnostného profilu

V placebom kontrolovaných štúdiách na 1 617 pacientoch s SM liečených natalizumabom maximálne 2 roky (placebo: 1 135) sa nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby vyskytli u 5,8 % pacientov liečených natalizumabom (placebo: 4,8 %). Počas 2 rokov trvania týchto štúdií hlásilo 43,5 % pacientov liečených natalizumabom nežiaduce reakcie (placebo: 39,6 %).

V klinických štúdiách na 6 786 pacientoch liečených natalizumabom (intravenóznou infúziou a subkutánnou injekciou) boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie bolesť hlavy (32 %), nazofaryngitída (27 %), únava (23 %), infekcia močových ciest (16 %), nauzea (15 %), artralgia (14 %) a závraty (11 %), spojené s podávaním natalizumabu.

_^UZoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách, v štúdiách bezpečnosti po schválení lieku a na základe spontánnych hlásení sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.

V rámci tried orgánových systémov sú uvedené v nasledujúcich frekvenciách: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

_^UOpis vybraných nežiaducich reakcií

_^UReakcie súvisiace s infúznym podávaním (Infusion Related Reactions, IRR)

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM bola príhoda súvisiaca s infúznym podávaním definovaná ako nežiaduca udalosť vyskytujúca sa počas podávania infúzie alebo do 1 hodiny po jej skončení. Objavili sa u 23,1 % pacientov s SM liečených natalizumabom (placebo: 18,7 %). Príhody hlásené s natalizumabom častejšie ako s placebom zahŕňajú závraty, nauzeu, urtikáriu a stuhnutosť.

_^UReakcie precitlivenosti

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM sa reakcie precitlivenosti objavili až u 4 % pacientov. Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie sa objavili u menej ako 1 % pacientov, ktorí dostávali tento liek. Reakcie precitlivenosti sa obyčajne objavili počas podávania infúzie alebo do 1 hodiny po jej skončení (pozri časť 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti sprevádzané jedným alebo viacerými z nasledujúcich príznakov: hypotenzia, hypertenzia, bolesť na hrudníku, diskomfort na hrudníku, dyspnoe a angioedém spolu s ďalšími bežnými príznakmi, ako je vyrážka a urtikária.

_^UImunogenita

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM sa protilátky proti natalizumabu zistili u 10 % pacientov. Pretrvávajúce protilátky proti natalizumabu (jeden pozitívny test potvrdený opakovaným testovaním minimálne po 6 týždňoch) sa vytvorili u približne 6 % pacientov. Protilátky boli zistené jednorazovo u ďalších 4 % pacientov. Pretrvávajúce protilátky boli spojené so značným poklesom účinnosti natalizumabu a zvýšením výskytu reakcií precitlivenosti. Ďalšie reakcie súvisiace s infúznym podaním v spojení s pretrvávajúcimi protilátkami zahŕňali stuhnutosť, nauzeu, vracanie a začervenanie kože (pozri časť 4.4).

Ak približne po 6 mesiacoch liečby vznikne podozrenie na pretrvávajúce protilátky, buď z dôvodu zníženej účinnosti, alebo pre výskyt reakcií súvisiacich s infúznym podávaním, možno ich prítomnosť dokázať a potvrdiť následným testom 6 týždňov po prvom pozitívnom teste. Vzhľadom na to, že u pacientov s pretrvávajúcimi protilátkami môže byť znížená účinnosť alebo zvýšený výskyt reakcií precitlivenosti, alebo reakcií súvisiacich s infúznym podávaním, má byť liečba u týchto pacientov ukončená.

_^UInfekcie vrátane PML a oportúnnych infekcií

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM bol pomer výskytu infekcie približne 1,5 na jeden pacientorok u pacientov liečených natalizumabom aj u pacientov, ktorí dostávali placebo. Celkove bol charakter infekcií u pacientov liečených natalizumabom a u pacientov, ktorí dostávali placebo, podobný. V klinických štúdiách s SM bol hlásený jeden prípad hnačky spôsobenej kryptosporídiom. V iných klinických štúdiách boli hlásené ďalšie oportúnne infekcie, pričom niektoré prípady boli fatálne. Väčšina pacientov liečbu natalizumabom počas infekcií neprerušila a po primeranej liečbe došlo k zotaveniu.

V klinických štúdiách sa herpetické infekcie (vírus varicella-zoster, vírus herpes simplex) vyskytovali

o niečo častejšie u pacientov liečených natalizumabom než u pacientov, ktorí dostávali placebo. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné, život ohrozujúce a niekedy smrteľné prípady encefalitídy a meningitídy spôsobených vírusmi herpes simplex alebo varicella-zoster u pacientov s roztrúsenou sklerózou, ktorým bol podávaný natalizumab. Liečba natalizumabom pred nástupom infekcie trvala niekoľko mesiacov až niekoľko rokov (pozri časť 4.4).

Po uvedení na trh boli pozorované zriedkavé prípady ARN u pacientov, ktorí dostávali tento liek. Niektoré prípady sa vyskytli u pacientov s herpetickou infekciou centrálneho nervového systému (CNS) (napr. herpetická meningitída a encefalitída). Závažné prípady ARN, s postihnutím jedného alebo oboch očí, viedli u niektorých pacientov k strate zraku. Liečba hlásená v týchto prípadoch zahŕňala antivírusovú terapiu a v niektorých prípadoch chirurgický zákrok (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady PML z klinických štúdií, pozorovacích štúdií po uvedení lieku na trh a z pasívneho dohľadu nad liekom uvedeným na trhu. PML zvyčajne spôsobuje závažné postihnutie alebo smrť (pozri časť 4.4). V rámci používania lieku Tysabri po uvedení na trh boli tiež hlásené prípady JCV GCN. Príznaky JCV GCN sú podobné príznakom PML.

Prípady poruchy funkcie pečene

Po uvedení lieku na trh boli hlásené spontánne prípady závažných poškodení pečene, zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov a hyperbilirubinémie (pozri časť 4.4).

Anémia a hemolytická anémia

Z pozorovacích štúdií po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé závažné prípady anémie a hemolytickej anémie u pacientov liečených týmto liekom.

_^UVplyv na laboratórne testy

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM bola liečba natalizumabom spojená so zvýšeným počtom cirkulujúcich lymfocytov, monocytov, eozinofilov, bazofilov a nukleovaných erytrocytov. Zvýšené hladiny neutrofilov neboli pozorované. Nárast počtu lymfocytov, monocytov, eozinofilov a bazofilov sa v porovnaní s východiskovými hodnotami pohyboval v rozpätí od 35 % do 140 % v jednotlivých druhoch buniek, ale ich priemerný počet zostal pri podávaní intravenóznej infúzie v rozmedzí normálnych hodnôt. Počas liečby týmto liekom bol pozorovaný mierny pokles hladín hemoglobínu (priemerný pokles 0,6 g/dl), hematokritu (priemerný pokles 2 %) a počtu erytrocytov (priemerný pokles 0,1 x 10⁶/l). Všetky zmenené hematologické hodnoty sa vrátili na úroveň hodnôt pred liečbou zvyčajne do 16 týždňov po podaní poslednej dávky lieku a neboli spojené s klinickými príznakmi. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady eozinofílie (počet eozinofilov > 1 500/mm³) bez klinických príznakov. V prípadoch, keď bola liečba ukončená, zvýšené hladiny eozinofilov sa upravili.

Trombocytopénia

Po uvedení lieku na trh bola hlásená trombocytopénia a imunitná trombocytopenická purpura (ITP) s menej častou frekvenciou výskytu.

Pediatrická populácia

Závažné nežiaduce udalosti boli hodnotené u 621 pediatrických pacientov s SM zahrnutých do meta-analýzy (pozri tiež časť 5.1). V rámci obmedzení týchto údajov v tejto populácii neboli identifikované nové bezpečnostné signály. V meta-analýze bol hlásený 1 prípad herpetickej meningitídy. V meta-analýze neboli zistené žiadne prípady PML, avšak PML bola hlásená u pediatrických pacientov liečených natalizumabom po uvedení lieku na trh.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bezpečnosť dávok vyšších ako 300 mg nebola dostatočne vyhodnotená. Nebolo určené maximálne množstvo natalizumabu, ktoré možno bezpečne podať.

Pri predávkovaní natalizumabom nie je k dispozícii žiadne známe antidotum. Liečba spočíva vo vysadení lieku a podpornej liečbe podľa potreby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG03.

_^UFarmakodynamické účinky

Natalizumab je selektívny inhibítor adhezívnych molekúl a viaže sa na α4-podjednotku ľudských integrínov, ktoré sa vo vysokej miere tvoria na povrchu všetkých leukocytov okrem neutrofilov. Konkrétne sa natalizumab viaže na α4β1 integrín, blokujúc tak interakciu s jeho receptorom, adhezívnou molekulou-1 (VCAM-1) cievnych buniek, ligandmi osteopontínu a alternatívne prepojenej domény fibronektínu, spájajúceho segment-1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcie α4β7 integrínu s adhezívnou molekulou-1 (MadCAM-1) mukóznej adresínovej bunky. Narušenie týchto molekulárnych interakcií zabraňuje transmigrácii mononukleárnych leukocytov cez endotel do zapáleného parenchýmového tkaniva. Ďalším mechanizmom účinku natalizumabu môže byť supresia prebiehajúcich zápalových reakcií v poškodených tkanivách inhibíciou interakcie leukocytov tvoriacich α4 s ich ligandmi v extracelulárnom matrixe a na parenchýmových bunkách. Natalizumab môže potláčať zápalovú aktivitu prítomnú v poškodenom mieste a spomaľovať ďalší prísun imunitných buniek do zapáleného tkaniva.

V prípade SM sa predpokladá, že lézie sa objavia, keď aktivované T-lymfocyty prestúpia cez hematoencefalickú bariéru (HEB). Migrácia leukocytov cez HEB je sprostredkovaná interakciou medzi adhezívnymi molekulami zápalových buniek a endotelovými bunkami cievnej steny. Interakcia medzi α4β1 a jeho cieľovým miestom je dôležitou zložkou patologického zápalu v mozgu a narušenie týchto procesov vedie k zmierneniu zápalu. Za normálnych podmienok sa VCAM-1 v mozgovom parenchýme netvoria. V prítomnosti prozápalových cytokínov je však syntéza VCAM-1 v endotelových bunkách a možno aj v bunkách glie v blízkosti miesta zápalu zvýšená. V prítomnosti zápalu v centrálnom nervovom systéme (CNS) pri SM je to práve interakcia α4β1 s VCAM-1, CS-1 a osteopontínom, ktorá sprostredkuje silnú adhéziu a transmigráciu leukocytov do mozgového parenchýmu a môže udržiavať zápalovú kaskádu v tkanive CNS. Blokáda molekulových interakcií α4β1 s jeho cieľovými molekulami znižuje zápalovú aktivitu prítomnú v mozgu pri SM a spomaľuje ďalší prísun imunitných buniek do zapáleného tkaniva, a tak znižuje tvorbu alebo zväčšenie SM lézií.

_^UKlinická účinnosť

Klinická štúdia AFFIRM

Účinnosť monoterapie sa hodnotila v jednej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii trvajúcej 2 roky (AFFIRM štúdia) u pacientov s RRMS, u ktorých sa vyskytol aspoň jeden klinický relaps počas roka pred zaradením do štúdie a ktorí mali na Kurtzkeho rozšírenej stupnici stavu zneschopnenia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skóre medzi 0 a 5. Stredný vek bol 37 rokov a stredná dĺžka trvania choroby 5 rokov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu Tysabri 300 mg (n = 627) alebo na placebo (n = 315) podávané každé 4 týždne v celkovom počte do 30 infúzií. Neurologické hodnotenia boli vykonávané každých 12 týždňov a v období podozrenia na relaps. Vyšetrenia MR na odhalenie T1-vážených gadolíniom (Gd) zvýraznených lézií a T2-hyperintenzívnych lézií sa konali jedenkrát za rok.

Údaje o štúdii a výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

V podskupine pacientov s liečbou rýchlo sa vyvíjajúcej RRMS (pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi a 1 alebo viacerými Gd+ léziami) bol ročný výskyt relapsov 0,282 v skupine liečenej natalizumabom (n = 148) a 1,455 v skupine, ktorá dostávala placebo (n = 61) (p < 0,001). Pomer rizika pre progresiu zneschopnenia bol 0,36 (95 % IS: 0,17; 0,76) p = 0,008. Tieto výsledky boli získané z post hoc analýzy a majú byť interpretované s opatrnosťou. Nie sú k dispozícii informácie o závažnosti relapsov pred zaradením pacientov do štúdie.

Observačný program Tysabri (TOP, IMA-06-02)

Observačný program Tysabri (TOP, IMA-06-02) bola multicentrická štúdia s jednou skupinou pacientov začatá v roku 2007 s cieľom posúdiť výsledky bezpečnosti a účinnosti v reálnej praxi u pacientov s SM liečených liekom Tysabri, pričom k dispozícii boli údaje zo sledovania pacientov za obdobie približne 15 rokov. V štúdii sa vygenerovali údaje od 6 319 pacientov zo 17 krajín vrátane 1 145 pacientov s expozíciou až 10 rokov a 102 pacientov s expozíciou až 15 rokov.

Celkovo boli zistenia analýz TOP týkajúce sa bezpečnosti v súlade so známym bezpečnostným profilom natalizumabu. Pacienti vykazovali zníženie ročného výskytu relapsov (annualised relapse rate, ARR) pred liečbou bez ohľadu na počet predchádzajúcich relapsov, východiskovú hodnotu EDSS, predchádzajúce užívanie imunosupresív alebo počet DMT používaných pred začatím liečby natalizumabom. V celkovej populácii bol ARR počas 15 rokov sledovania 0,17 (95 % IS: 0,17; 0,18). U pacientov liečených natalizumabom boli priemerné skóre EDSS od východiskovej hodnoty (3,5, SD = 1,61) do 15. roka (3,4, SD = 1,97) podobné.

Celkovo 5 635 pacientov bolo pred začatím liečby natalizumabom liečených inou DMT. Pacienti, ktorí prešli z interferónu beta, glatirameracetátu alebo fingolimodu, mali podobné výsledky účinnosti ako celková populácia liečená natalizumabom.

Pediatrická populácia

Meta-analýza po uvedení lieku na trh bola vykonaná použitím údajov 621 pediatrických pacientov s SM liečených natalizumabom (medián veku 17 rokov, rozsah bol 7 až 18 rokov, 91 % pacientov vo veku ≥ 14 rokov). V rámci tejto analýzy s limitovaným počtom pacientov s dostupnými údajmi pred liečbou (158 zo 621 pacientov) sa preukázal pokles ARR z 1,466 (95% IS 1,337; 1,604) pred liečbou na 0,110 (95 % IS 0,094; 0,128).

Predĺžený interval dávkovania

Vo vopred špecifikovanej retrospektívnej analýze u pacientov s pozitívnymi protilátkami proti JCV, ktorým bol liek Tysabri podávaný intravenózne v USA (program predpisovania TOUCH), sa porovnalo riziko PML medzi pacientmi liečenými so schváleným intervalom dávkovania a pacientmi liečenými s predĺženým intervalom dávkovania podľa zistení v posledných 18 mesiacoch expozície (EID, priemerné intervaly dávkovania boli približne 6 týždňov). Väčšina (85 %) pacientov s dávkami EID dostávala schválenú dávku ≥ 1 rok pred prechodom na EID. Analýza preukázala nižšie riziko PML u pacientov liečených EID (pomer rizík = 0,06; 95 % IS pomeru rizík = 0,01 - 0,22).

Účinnosť bola modelovaná u pacientov, ktorí prešli na predĺžené dávkovanie po ≥ 1 roku schváleného dávkovania tohto lieku pri intravenóznom podávaní, a u ktorých v predchádzajúcom roku pred prechodom na EID nedošlo k relapsu. Farmakokinetické/farmakodynamické štatistické modelovanie a simulácia v súčasnosti naznačujú, že riziko aktivity ochorenia SM u pacientov, ktorí prejdú na dlhšie intervaly dávkovania, môže byť vyššie u pacientov s intervalmi dávkovania ≥ 7 týždňov. Zatiaľ neboli dokončené žiadne prospektívne klinické štúdie, ktoré by tieto zistenia potvrdili.

Účinnosť natalizumabu pri podávaní s EID nebola stanovená, pomer prínosu a rizika EID preto nie je známy (pozri „Intravenózne podávanie každých 6 týždňov (Q6W)“).

Intravenózne podávanie každých 6 týždňov (Q6W)

Účinnosť a bezpečnosť boli hodnotené v prospektívnej, randomizovanej, intervenčnej, kontrolovanej, otvorenej, medzinárodnej štúdii 3. fázy zaslepenej pre hodnotiteľa (NOVA, 101MS329), ktorá zahŕňala účastníkov s relapsujúcou-remitujúcou SM podľa kritérií podľa McDonalda z roku 2017, ktorým bola dávka natalizumabu podávaná intravenózne každých 6 týždňov. Štúdia bola navrhnutá tak, aby odhadla rozdiel v účinnosti medzi režimom dávkovania každých 6 týždňov (Q6W) a každé 4 týždne (Q4W).

V štúdii bolo randomizovaných 499 účastníkov vo veku 18-60 rokov so skóre EDSS ≤ 5,5 počas skríningu, ktorí boli minimálne 1 rok liečení intravenózne (i.v.) podávaným natalizumabom v režime dávkovania Q4W a boli v klinicky stabilizovanom stave (bez relapsu za posledných 12 mesiacov, bez gadolíniom (Gd) sa zvýrazňujúcich T1 lézií počas skríningu). Účastníci, ktorí po minimálne jednom roku i.v. liečby natalizumabom v režime dávkovania Q4W, prešli na režim dávkovania Q6W, boli hodnotení v porovnaní s účastníkmi, ktorí pokračovali v i.v. liečbe v režime dávkovania Q4W.

Východiskové demografické podskupiny veku, pohlavia, trvania expozície natalizumabu, krajiny, telesnej hmotnosti, stavu anti-JCV a počtu relapsov v roku predchádzajúcom prvej dávke, počtu relapsov počas liečby natalizumabom, počtu predchádzajúcich DMT a typu predchádzajúcich DMT boli medzi liečebnými skupinami s dávkovaním Q6W a Q4W podobné.

Tabuľka 3. Štúdia NOVA: Hlavné parametre a výsledky

^a populácia mITT, ktorá zahŕňala všetkých randomizovaných účastníkov, ktorí boli liečení minimálne 1 dávkou skúšanej liečby (natalizumab SID alebo natalizumab EID) a po začatí štúdie mali minimálne 1 výsledok z nasledujúcich hodnotení klinickej účinnosti: hodnotenia účinnosti pomocou MRI, relapsy, EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI škála.

^b Odhadnuté pomocou negatívnej binomickej regresie s liečbou ako klasifikáciou a telesnou hmotnosťou na začiatku štúdie (≤ 80 kg oproti > 80 kg), dĺžkou trvania expozície natalizumabu na začiatku štúdie (≤ 3 roky oproti > 3 roky) a regiónom (Severná Amerika, Spojené kráľovstvo, Európa a Izrael a Austrália) ako kovariátmi. ^c Pozorované lézie sú zaradené do analýzy bez ohľadu na pridružené udalosti a hodnoty chýbajúce z dôvodu účinnosti alebo bezpečnosti (6 účastníkov prešlo na dávkovanie Q4W a 1 účastník pri každom z dávkovaní Q6W a Q4W liečbu ukončil), sú pripočítané k najhoršiemu prípadu účastníkov liečených počas rovnakej návštevy v rovnakej liečebnej skupine alebo iným spôsobom prostredníctvom viacnásobnej imputácie. * Číselný rozdiel pozorovaný pri N/NE léziách medzi dvomi liečebnými skupinami bol spôsobený vysokým počtom lézií, ktoré sa objavili u dvoch účastníkov v skupine Q6W – jeden účastník, u ktorého sa objavili lézie tri mesiace po ukončení liečby a druhý účastník, u ktorého bola v 72. týždni diagnostikovaná asymptomatická PML. ** Relapsy – klinické relapsy boli hodnotené na základe definície podľa nových alebo opakovane sa objavujúcich neurologických príznakov, ktoré neboli spojené s horúčkou alebo infekciou s trvaním minimálne 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po opakovanom intravenóznom podávaní 300 mg dávky natalizumabu pacientom s SM bola pozorovaná priemerná, maximálna, koncentrácia v sére 110 ± 52 μg/ml. Stredné priemerné koncentrácie natalizumabu sa v ustálenom stave počas dávkovacieho obdobia nachádzali v rozmedzí od 23 μg/ml do 29 μg/ml pri režime dávkovania Q4W. Priemerné hodnoty najnižších koncentrácií v ktoromkoľvek časovom bode boli pri režime dávkovania Q6W približne o 60 až 70 % nižšie ako pri režime dávkovania Q4W. Predpokladaný čas na dosiahnutie ustáleného stavu bol približne 24 týždňov. Populačná farmakokinetická analýza zahŕňa 12 štúdií a 1 781 osôb štúdie, ktorým boli podané dávky od 1 do 6 mg/kg a fixné dávky 150/300 mg.

Distribúcia

Medián distribučného objemu v rovnovážnom stave bol 5,96 l (5,59 – 6,38 l, 95 % interval spoľahlivosti).

Eliminácia

Priemerný populačný odhad pre lineárny klírens bol 6,08 ml/h (5,75 – 6,33 ml/h, 95 % interval spoľahlivosti) a odhadovaný medián polčasu eliminácie bol 28,2 dní. 95-percentilový rozsah terminálneho polčasu je 11,6 až 46,2 dňa.

V populačnej analýze 1 781 pacientov boli skúmané vplyvy vybraných parametrov vrátane telesnej hmotnosti, veku, pohlavia, prítomnosti protilátok proti natalizumabu a zloženia na farmakokinetiku. Ukázalo sa, že iba telesná hmotnosť, prítomnosť protilátok proti natalizumabu a zloženie použité v 2. fáze štúdií majú vplyv na farmakokinetiku natalizumabu. Klírens natalizumabu s telesnou hmotnosťou sa zvýšil menej ako priamoúmerne, a to tak, že zmena telesnej hmotnosti približne o 43 % spôsobila zmenu klírensu iba o -33 % až 30 %. Prítomnosť pretrvávajúcich protilátok proti natalizumabu zvýšila klírens natalizumabu približne 2,45-násobne, čo zodpovedá zníženým koncentráciám natalizumabu v sére pozorovaným u pacientov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Farmakokinetika natalizumabu u pediatrických pacientov s SM nebola stanovená.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika natalizumabu u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou nebola študovaná.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika natalizumabu u pacientov s pečeňovou nedostatočnosťou nebola študovaná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V súlade s farmakologickou aktivitou natalizumabu sa pozmenený tok lymfocytov prejavil ako zvýšenie počtu bielych krviniek, ako aj zvýšenie hmotnosti sleziny vo väčšine in vivo štúdií. Tieto zmeny boli reverzibilné a nežiaduce toxikologické dôsledky neboli dokázané.

V štúdiách na myšiach neviedlo podávanie natalizumabu k zvýšenému rastu a metastázovaniu melanómu a lymfoblastických nádorových buniek leukémie.

V testoch Ames alebo testoch s ľudskými chromozomálnymi aberáciami sa klastogénne alebo mutagénne účinky natalizumabu nepozorovali. Natalizumab nevykazoval žiadne účinky v in vitro testoch proliferácie alebo cytotoxicity karcinogénnej línie pozitívnej na α4-integrín.

Zníženie plodnosti samíc morčiat bolo pozorované v jednej štúdii pri dávkach prevyšujúcich dávkovanie u ľudí; natalizumab neovplyvňoval fertilitu samcov.

Vplyv natalizumabu na reprodukciu sa hodnotil v 5 štúdiách, v 3 s morčatami a v 2 s opicami makakmi jávskymi. V týchto štúdiách neboli preukázané jeho teratogénne účinky ani účinky na rast mláďat. V jednej štúdii s morčatami sa zaznamenal mierny pokles v prežívaní mláďat. V štúdii s opicami bol dvojnásobný počet potratov v skupinách liečených 30 mg/kg natalizumabom v porovnaní s príslušnými kontrolnými skupinami. V tomto výsledku sa odzrkadlil vysoký výskyt potratov v liečených skupinách prvej kohorty, ktorý nebol pozorovaný v druhej kohorte. V nijakej inej štúdii sa nezaznamenali účinky na počet potratov. Štúdia s gravidnými opicami makakmi jávskymi ukázala s natalizumabom súvisiace zmeny plodov, ktoré zahŕňali miernu anémiu, znížený počet krvných doštičiek, zvýšenú hmotnosť sleziny a zníženú hmotnosť pečene a týmusu. Tieto zmeny súviseli so zvýšenou extramedulárnou hematopoézou v slezine, atrofiou týmusu a zníženou pečeňovou hematopoézou. Počet krvných doštičiek bol taktiež znížený u mláďat narodených matkám liečených natalizumabom do pôrodu, anémia však u týchto mláďat nebola dokázaná. Všetky zmeny boli pozorované pri dávkach prevyšujúcich dávkovanie u ľudí a po vylúčení natalizumabu sa normalizovali.

U opíc makakov jávskych liečených natalizumabom do pôrodu boli nízke hladiny natalizumabu dokázané v materskom mlieku niekoľkých zvierat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

chlorid sodný

polysorbát 80 (E 433)

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tysabri 300 mg koncentrát na infúzny roztok sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

4 roky

_^UZriedený roztok

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku bola preukázaná počas 72 hodín pri 2 °C – 8 °C až do 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa po zriedení injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) odporúča okamžité použitie. Ak sa nepoužije okamžite, musí sa zriedený roztok uchovávať od 2 °C do 8 °C a musí sa infúzne podať do 24 hodín po zriedení. Za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

15 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (chlorobutylová guma) a uzáverom (hliník) so snímateľnou čiapočkou.

Veľkosť balenia je jedna injekčná liekovka v škatuli.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie:

• Pred zriedením a podaním skontrolujte, či injekčná liekovka neobsahuje častice. Ak sú častice prítomné a/alebo nie je kvapalina v injekčnej liekovke bezfarebná, číra až slabo opaleskujúca, nesmie sa injekčná liekovka použiť.
• Pri príprave roztoku na intravenóznu (i.v.) infúziu použite aseptickú techniku. Z injekčnej liekovky odstráňte snímateľnú čiapočku. Vložte ihlu injekčnej striekačky do injekčnej liekovky cez stred gumovej zátky a odoberte 15 ml infúzneho koncentrátu.

• Pridajte 15 ml infúzneho koncentrátu k 100 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml

  (0,9 %). Opatrne roztok obráťte, aby sa celkom premiešal. Nepretrepávajte.

• Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi alebo rozpúšťadlami.

• Pred podaním zriedený liek vizuálne skontrolujte, či neobsahuje častice alebo nezmenil farbu.

  Nepoužívajte ho, ak zmenil farbu alebo sú v ňom viditeľné cudzie častice.

• Zriedený liek sa má podať čo najskôr a do 24 hodín po zriedení. Ak sa zriedený liek uchováva pri 2 °C až 8 °C (neuchovávajte v mrazničke), pred infúznym podaním nechajte roztok ohriať na izbovú teplotu.
• Zriedený roztok sa musí podať intravenóznou infúziou počas 1 hodiny rýchlosťou približne 2 ml za minútu.

• Po ukončení infúzie premyte intravenózne trubice injekčným roztokom chloridu sodného

  9 mg/ml (0,9 %).

• Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.
• Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/06/346/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. jún 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. apríl 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Tysabri 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 150 mg natalizumabu.

Natalizumab je rekombinantná humanizovaná protilátka proti α4-integrínu, produkovaná v myšacej bunkovej línii technológiou rekombinácie DNA.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,4 mg polysorbátu 80 v 1 ml injekčného roztoku (pre ďalšie informácie pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Bezfarebný až slabožltý, mierne opaleskujúci až opaleskujúci roztok s pH 5,8 – 6,4 a osmolalitou 114 – 144 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tysabri je indikovaný ako monoterapia modifikujúca ochorenie u dospelých s vysokoaktívnou relapsujúcou remitujúcou roztrúsenou sklerózou (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS) u nasledovných skupín pacientov:

• pacienti s vysoko aktívnym ochorením napriek úplnej a adekvátnej liečbe najmenej jednou terapiou modifikujúcej ochorenie (disease modifying therapy, DMT) (výnimky a informácie

  o vymývacom období pozri v častiach 4.4 a 5.1)

alebo

• pacienti s rýchlo sa vyvíjajúcou závažnou RRMS definovanou 2 alebo viacerými relapsmi spôsobujúcimi funkčné zneschopnenie počas jedného roka a s 1 alebo viacerými gadolíniom sa zvýrazňujúcimi léziami na zobrazení magnetickou rezonanciou (MR) mozgu alebo signifikantným nárastom počtu T2 lézií v porovnaní s predchádzajúcim posledným výsledkom MR.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba musí byť začatá a nepretržite vedená lekármi špecialistami so skúsenosťami v oblasti diagnostiky a liečby neurologických stavov v centrách s okamžitým prístupom k MR. Pacienti musia byť monitorovaní na prvé prejavy a príznaky progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

Pacientom liečeným týmto liekom musí byť vydaná Karta pacienta a musia byť informovaní

o rizikách lieku (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa).

V prípade podania zdravotníckym pracovníkom mimo zdravotníckeho zariadenia, samopodávania alebo podania opatrovateľom (pozri nižšie) sa má poskytnúť Kontrolný zoznam pred podaním lieku (pozri časť 4.4, odborné poradenstvo).

Po 2 rokoch liečby musia byť pacienti znovu informovaní o rizikách, predovšetkým o zvýšenom riziku progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML), a spolu so svojimi opatrovateľmi musia byť poučení o prvých prejavoch a príznakoch PML.

K dispozícii musia byť prostriedky na zvládnutie reakcií precitlivenosti a prístup k MR. K dispozícii sú obmedzené údaje o subkutánnych liekoch pre populáciu pacientov predtým neliečenú liekom Tysabri (pozri časť 4.4).

Niektorí pacienti mohli používať imunosupresívne lieky (napr. mitoxantron, cyklofosfamid, azatioprin). Tieto lieky majú potenciál spôsobovať dlhodobú imunosupresiu, dokonca aj po ukončení podávania. Preto musí lekár pred začiatkom liečby potvrdiť, že títo pacienti nie sú imunokompromitovaní (pozri časť 4.4).

_^UDávkovanie

Odporúčaná dávka na subkutánne podávanie je 300 mg každé 4 týždne. Keďže každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 150 mg natalizumabu, je potrebné podať dve naplnené injekčné striekačky.

Pokračovanie v liečbe sa musí dôkladne zvážiť u pacientov, u ktorých sa po 6 mesiacoch nepreukáže prínos tejto liečby.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti natalizumabu (intravenózna infúzia) po 2 rokoch boli získané z kontrolovaných dvojito zaslepených štúdií. Po 2 rokoch sa má zvážiť pokračovanie v liečbe až po opätovnom posúdení jej potenciálneho prínosu a rizika. Pacienti majú byť znovu informovaní

o rizikových faktoroch vzniku PML, akými sú trvanie liečby, užívanie imunosupresív pred podávaním lieku a prítomnosť protilátok proti vírusu Johna Cunninghama (JCV) (pozri časť 4.4).

Opakované podávanie

Účinnosť opakovaného podávania nebola stanovená (pre údaje o bezpečnosti pozri časť 4.4).

Akákoľvek zmena spôsobu podávania lieku sa má uskutočniť 4 týždne po predchádzajúcej dávke.

Špeciálne populácie

Staršie osoby

Tento liek sa neodporúča používať u pacientov nad 65 rokov vzhľadom na nedostatok údajov v tejto populácii.

Porucha funkcie obličiek a pečene

Štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek alebo pečene neboli vykonané.

Mechanizmus eliminácie a výsledky z populačnej farmakokinetiky naznačujú, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nemusí byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v častiach 4.8 a 5.1.

_^USpôsob podávania

Tysabri 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke je určený iba na podanie formou subkutánnej (s.c.) injekcie. Nie je určený na intravenóznu (i.v.) infúziu.

Dve naplnené injekčné striekačky sa majú podať (celková dávka 300 mg) ihneď, jedna po druhej. Druhá injekcia sa má podať najneskôr 30 minút po prvej injekcii.

Miesta na podanie subkutánnej injekcie sú stehno, brucho (aspoň 6 cm od pupka) alebo zadná časť ramena (táto varianta sa používa len v prípade, že injekciu podáva zdravotnícky pracovník alebo opatrovateľ). Injekcia sa nemá podávať do oblasti tela, kde je koža podráždená, začervenaná, obsahuje modriny, alebo je infikovaná či zjazvená. Po odstránení injekčnej striekačky z miesta podania injekcie sa má piest pustiť a súčasne vytiahnuť ihla. Pustenie piestu umožní prikrytie ihly chráničom ihly. Druhá injekcia sa má podať viac ako 3 cm od miesta prvej injekcie (pozri pokyny na podanie na konci písomnej informácie pre používateľa).

Pacientov bez predchádzajúcej liečby natalizumabom je potrebné pozorovať počas podávania injekcie a 1 hodinu po podaní pre prejavy a príznaky reakcií po podaní injekcií vrátane precitlivenosti pri prvých šiestich dávkach natalizumabu. U pacientov, ktorí v súčasnosti dostávajú natalizumab a už dostali minimálne šesť dávok, bez ohľadu na spôsob podávania natalizumabu použitého pri prvých šiestich dávkach, sa čas pozorovania po podaní injekcie 1 hodina môže pri následných subkutánnych injekciách skrátiť alebo vynechať podľa klinického uváženia, ak sa u pacientov nevyskytujú žiadne reakcie po podaní injekcie/infúzie.

Podávanie mimo zdravotníckeho zariadenia (outside the clinical setting, OCS)

Injekcie natalizumabu podávané zdravotníckym pracovníkom mimo zdravotníckeho zariadenia (napr. doma) možno zvážiť u pacientov, ktorí predtým dobre znášali najmenej šesť dávok natalizumabu, t. j. u ktorých sa nevyskytli reakcie z precitlivenosti. O podávaní injekcií pacientovi mimo zdravotníckeho zariadenia má po zhodnotení a odporúčaní rozhodnúť lekár špecialista. Zdravotnícki pracovníci si majú pozorne všímať prvé prejavy a príznaky PML (ďalšie informácie

o PML a odborné poradenstvo nájdete v časti 4.4).

Samopodávanie alebo podávanie opatrovateľom

Samopodávanie pacientom alebo podávanie opatrovateľom sa môže zvážiť u pacientov, ktorí už predtým dobre tolerovali aspoň šesť dávok natalizumabu, t. j. u ktorých sa nevyskytli reakcie z precitlivenosti. Rozhodnutie sa má prijať po vyhodnotení a odporúčaní lekárom špecialistom.

Pacienti alebo opatrovatelia musia podať aspoň dve dávky subkutánnou cestou (každú dávku v dvoch injekciách) pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Musia byť poučení, aby si pred každou dávkou prečítali Kartu pacienta a skontrolovali Kontrolný zoznam pred podaním lieku. Pacienti alebo opatrovatelia musia byť poučení, aby boli ostražití v súvislosti s prvými prejavmi alebo príznakmi PML (ďalšie informácie o PML a odborné poradenstvo nájdete v časti 4.4) a aby v prípade výskytu reakcie z precitlivenosti okamžite prerušili podávanie lieku a vyhľadali lekársku pomoc.

Po prerušení liečby na 3 mesiace alebo dlhšie sa musí nasledujúcich šesť dávok podať pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka z dôvodu obavy z reakcie z precitlivenosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML).

Pacienti so zvýšeným rizikom oportúnnych infekcií vrátane imunokompromitovaných pacientov (pacienti na imunosupresívnej liečbe alebo pacienti imunokompromitovaní predchádzajúcou liečbou, pozri časti 4.4 a 4.8).

Kombinácia s inými DMT.

Známe aktívne malignity, okrem pacientov s bazocelulárnym karcinómom kože.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

_^UProgresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Používanie tohto lieku bolo spojené so zvýšeným rizikom PML, oportúnnou infekciou vyvolanou JC vírusom, ktorá môže byť fatálna alebo môže spôsobiť ťažké postihnutie. Vzhľadom na zvýšené riziko vzniku PML majú lekár špecialista a pacient individuálne zvážiť prínosy a riziká liečby. Pacienti musia byť počas celej liečby monitorovaní v pravidelných intervaloch a spolu s ich opatrovateľmi majú byť poučení o prvých prejavoch a príznakoch PML. JC vírus spôsobuje tiež JCV neuropatiu granulárnych buniek (GCN), ktorá bola hlásená u pacientov liečených týmto liekom. Príznaky JCV GCN sú podobné príznakom PML (t. j. cerebelárny syndróm).

Nasledujúce rizikové faktory súvisia so zvýšeným rizikom PML:

• Prítomnosť protilátok proti JCV.
• Trvanie liečby, zvlášť dlhšie ako 2 roky. Po 2 rokoch majú byť všetci pacienti znova informovaní o riziku PML súvisiacom s liekom.
• Liečba imunosupresívami pred používaním lieku.

Pacienti pozitívni na protilátky proti JCV majú vyššie riziko vzniku PML v porovnaní s pacientmi s negatívnym testom na protilátky proti JCV. U pacientov, ktorí majú všetky tri rizikové faktory pre vznik PML (t. j. majú pozitívne protilátky proti JCV a liečia sa týmto liekom dlhšie ako 2 roky a predtým boli liečení imunosupresívami) je riziko vzniku PML významne vyššie.

U pacientov pozitívnych na protilátky proti JCV, liečených natalizumabom, ktorí v minulosti neužívali imunosupresíva, súvisí úroveň protilátkovej odpovede (indexu) proti JCV s úrovňou rizika vzniku PML.

Predĺžený interval dávkovania (extended interval dosing, EID) natalizumabu (priemerný interval dávkovania je približne 6 týždňov) u pacientov pozitívnych na protilátky proti JCV naznačuje súvislosť s nižším rizikom PML v porovnaní so schváleným dávkovaním. Ak sa používa predĺžený interval dávkovania, je potrebná opatrnosť, pretože účinnosť predĺženého intervalu dávkovania nebola stanovená, a v súčasnosti nie je známy súvisiaci pomer prínosu a rizika (pozri časť 5.1). Zníženie rizika PML je založené na údajoch z intravenózneho spôsobu podávania. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o bezpečnosti alebo účinnosti tohto predĺženého intervalu dávkovania pri subkutánnom spôsobe podávania. Ďalšie informácie nájdete v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

Pacienti, u ktorých sa táto liečba považuje za vysoko rizikovú, majú v liečbe týmto liekom pokračovať len v prípade, že jej prínos prevažuje nad rizikami. Odhad rizika PML v jednotlivých podskupinách pacientov je uvedený v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

Vyšetrenie na protilátky proti JCV

Vyšetrenie na protilátky proti JCV poskytuje podporné informácie pre stratifikáciu rizika liečby týmto liekom. Odporúča sa vyšetrenie na protilátky proti JCV v sére pred začatím liečby, ako aj u pacientov liečených týmto liekom, u ktorých je stav protilátok neznámy. Riziko PML je prítomné aj u pacientov s negatívnym výsledkom testu na protilátky proti JCV, čo sa dá zdôvodniť novou infekciou JCV, výkyvmi v stave protilátok alebo falošne negatívnym výsledkom testu. U pacientov negatívnych na protilátky proti JCV sa odporúča opätovné testovanie každých 6 mesiacov. Odporúča sa opätovné testovanie pacientov s nízkym indexom, ktorí v minulosti neužívali imunosupresíva, každých 6 mesiacov, keď sú liečení už 2 roky.

Vyšetrenie na protilátky proti JCV (ELISA) nesmie slúžiť na diagnostiku PML. Použitie plazmaferézy/výmeny plazmy (plasma exchange, PLEX) alebo intravenózneho imunoglobulínu (IVIg) môže ovplyvniť výsledok interpretácie testu na protilátky proti JCV v sére. Pacienti nemajú byť testovaní na protilátky proti JCV do 2 týždňov od PLEX, pretože protilátky boli zo séra odstránené, ani do 6 mesiacov od IVIg (t. j. 6 mesiacov = 5 polčasov imunoglobulínov).

Ďalšie informácie o vyšetrení na protilátky proti JCV sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

MR skríning na PML

Pred začatím liečby týmto liekom má byť k dispozícii výsledok MR vyšetrenia (zvyčajne nie starší ako 3 mesiace) ako referencia a má sa aspoň raz ročne opakovať. U pacientov s vyšším rizikom PML treba zvážiť častejšie MR vyšetrenia (napr. každé 3 až 6 mesiacov) s použitím skráteného protokolu. To zahŕňa:

• pacientov, ktorí majú všetky tri rizikové faktory pre PML (t. j. sú pozitívni na protilátky proti

  JCV a boli liečení týmto liekom dlhšie ako 2 roky a v minulosti dostávali imunosupresívnu liečbu),

alebo

• pacientov s vysokým indexom protilátok proti JCV, ktorí používali tento liek dlhšie ako 2 roky a v minulosti nedostávali imunosupresívnu liečbu.

Zo súčasných dôkazov vyplýva, že riziko vzniku PML je nízke pri indexe menšom alebo rovnajúcom sa 0,9 a podstatne sa zvyšuje pri hodnote nad 1,5 u pacientov, ktorí boli liečení týmto liekom dlhšie ako 2 roky (ďalšie informácie sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov).

PML sa má zvážiť ako diferenciálna diagnóza u každého pacienta s SM používajúceho natalizumab, ktorý má neurologické symptómy a/alebo nové lézie v mozgu na MR. Boli hlásené prípady asymptomatickej PML na základe MR a pozitívneho testu JCV – DNA v cerebrospinálnom moku.

Je potrebné, aby si lekári preštudovali ďalšie informácie o zvládaní rizika PML u pacientov liečených natalizumabom, ktoré sú uvedené v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

V prípade podozrenia na PML alebo JCV GCN musí byť ďalšie podávanie prerušené, kým sa nevylúči PML.

Lekár špecialista má posúdiť, či príznaky u daného pacienta naznačujú neurologickú poruchu, a ak áno, tak má určiť, či sú tieto príznaky typické pre SM, alebo naznačujú PML alebo JCV GCN. Ak existujú akékoľvek pochybnosti, majú sa zvážiť ďalšie vyšetrenia zahŕňajúce MR, najlepšie s kontrastnou látkou (na porovnanie s výsledkom vstupného MR vyšetrenia pred začatím liečby), vyšetrenie cerebrospinálneho moku na prítomnosť JCV – DNA a opakované neurologické vyšetrenia, ako sa uvádza v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov (pozri Odborné poradenstvo). Keď lekár vylúči PML a/alebo JCV GCN (v prípade potreby aj opakovaním klinických, zobrazovacích a/alebo laboratórnych vyšetrení, ak podozrenie lekára stále trvá), podávanie sa môže obnoviť.

Lekár má venovať zvláštnu pozornosť príznakom naznačujúcim PML alebo JCV GCN, ktoré si pacient nemusí všimnúť (napr. kognitívne, psychiatrické príznaky alebo cerebelárny syndróm). Pacienti majú byť poučení, aby informovali o svojej liečbe aj svojho partnera alebo opatrovateľov, keďže tieto osoby môžu spozorovať príznaky, ktorých si pacient nie je vedomý.

PML bola hlásená po vysadení tohto lieku u pacientov, ktorí v čase ukončenia liečby nemali nálezy naznačujúce PML. Pacienti a lekári majú po vysadení natalizumabu pokračovať ešte približne ďalších 6 mesiacov v rovnakom protokole monitorovania a naďalej pozorne sledovať prípadný výskyt akýchkoľvek nových prejavov a príznakov, ktoré môžu naznačovať PML.

Ak sa u pacienta vyvinie PML, podávanie tohto lieku musí byť natrvalo ukončené.

Po úprave imunitného systému bolo u imunokompromitovaných pacientov s PML pozorované zlepšenie stavu.

Podľa retrospektívnej analýzy u pacientov liečených natalizumabom od jeho schválenia sa nepozoroval žiadny rozdiel v 2-ročnom prežívaní po diagnostikovaní PML medzi pacientmi, ktorí podstúpili PLEX, a tými, ktorí ju nepodstúpili. Ďalšie možnosti týkajúce sa zvládania PML nájdete v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov.

_^UPML a IRIS (imunoreštitučný zápalový syndróm)

K IRIS-u dochádza takmer u všetkých pacientov s PML liečených týmto liekom po ukončení liečby alebo odstránení lieku. IRIS je považovaný za dôsledok obnovenia imunitnej funkcie u pacientov s PML, čo môže viesť k závažným neurologickým komplikáciám a môže byť fatálne. Vývoj IRIS-u má byť monitorovaný a má sa začať vhodná liečba súvisiaceho zápalu v priebehu zotavovania sa z PML (ďalšie informácie pozri v Príručke pre zdravotníckych pracovníkov).

f

I

_ⁿInfekcie vrátane iných oportúnnych infekcií

Pri používaní tohto lieku boli hlásené ďalšie oportúnne infekcie, hlavne u pacientov s Crohnovou chorobou, ktorí boli imunokompromitovaní alebo u ktorých bola prítomná závažná komorbidita, zvýšené riziko ďalších oportúnnych infekcií pri používaní lieku u pacientov bez týchto komorbidít však v súčasnosti nemožno vylúčiť. Oportúnne infekcie boli pozorované aj u pacientov s SM liečených týmto liekom v monoterapii (pozri časť 4.8).

Táto liečba zvyšuje riziko vzniku encefalitídy a meningitídy spôsobených vírusmi herpes simplex a varicella-zoster. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné, život ohrozujúce a niekedy smrteľné prípady u pacientov s roztrúsenou sklerózou, ktorým bola podávaná liečba (pozri časť 4.8). V prípade výskytu herpetickej encefalitídy alebo meningitídy má byť liek vysadený a má byť podaná vhodná liečba herpetickej encefalitídy alebo meningitídy.

Akútna retinálna nekróza (ARN) je zriedkavá fulminantná vírusová infekcia sietnice zapríčinená čeľaďou herpetických vírusov (napr. varicella zoster). ARN bola pozorovaná u pacientov, ktorí dostávali tento liek, a môže viesť k strate zraku. Pacienti s očnými symptómami, ako sú znížená ostrosť videnia, začervenanie a bolesť oka, majú byť odoslaní na skríning sietnice na ARN. Ak je klinicky diagnostikovaná ARN, má sa u týchto pacientov zvážiť ukončenie liečby týmto liekom.

Predpisujúci lekári si majú byť vedomí možnosti, že počas liečby sa môžu vyskytnúť ďalšie oportúnne infekcie, ktoré majú byť zahrnuté do diferenciálnej diagnostiky infekcií vyskytujúcich sa u pacientov liečených natalizumabom. V prípade podozrenia na oportúnnu infekciu má byť podávanie prerušené, kým sa ďalšími vyšetreniami tieto infekcie nevylúčia.

Ak sa u pacienta liečeného týmto liekom vyvinie oportúnna infekcia, podávanie lieku musí byť natrvalo ukončené.

_^UOdborné poradenstvo

Každý lekár, ktorý má v úmysle predpísať tento liek, sa musí dôkladne oboznámiť s Príručkou pre zdravotníckych pracovníkov.

Lekári musia s pacientmi prediskutovať, aký je prínos a aké sú riziká liečby natalizumabom, a poskytnúť im Kartu pacienta. Pacienti majú byť poučení o tom, že ak sa u nich vyskytne akákoľvek infekcia, majú svojmu lekárovi oznámiť, že sú liečení týmto liekom.

Lekári majú pacientov informovať o dôležitosti neprerušeného dávkovania, najmä v prvých mesiacoch liečby (pozri Precitlivenosť).

Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú subkutánnu injekciu natalizumabu mimo zdravotníckeho zariadenia, napr. doma, musia pred každým podaním s každým pacientom skontrolovať Kontrolný zoznam pred podaním lieku. V prípade podávania lieku pacientom alebo opatrovateľom sa pacient alebo opatrovateľ musia poučiť, aby pred každou dávkou skontrolovali Kontrolný zoznam pred podaním lieku.

_^UPrecitlivenosť

S podávaním tohto lieku formou intravenóznej infúzie je spojený výskyt reakcií precitlivenosti vrátane závažných systémových reakcií (pozri časť 4.8).

Tieto reakcie sa zvyčajne vyskytli do jednej hodiny po podaní. Riziko vzniku precitlivenosti bolo najvyššie počas podávania prvých infúzií a u pacientov opakovane vystavených liečbe po úvodnej krátkej expozícii (po 1 alebo 2 infúziách) a dlhšom období (3 mesiace a viac) bez liečby. Riziko vzniku reakcií precitlivenosti sa však musí zvážiť pri každom podaní.

Pacientov je potrebné pozorovať počas podávania subkutánnych injekcií a 1 hodinu po podaní pre prejavy a príznaky reakcií na injekciu vrátane precitlivenosti (pozri časti 4.2 a 4.8). K dispozícii majú byť prostriedky na zvládanie reakcií precitlivenosti. V prípade podávania lieku pacientom alebo opatrovateľom majú byť pacient alebo opatrovateľ informovaní o prejavoch a príznakoch reakcií z precitlivenosti. Ak sa vyskytne reakcia z precitlivenosti, pacienti alebo opatrovatelia majú byť poučení, aby prerušili podávanie lieku a okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Pri prvých príznakoch alebo prejavoch precitlivenosti sa má ukončiť podávanie tohto lieku a má sa začať s vhodnou liečbou.

Pacientom, u ktorých sa objavila reakcia precitlivenosti, musí byť liečba natalizumabom natrvalo ukončená.

K dispozícii sú obmedzené údaje o subkutánnych liekoch pre populáciu pacientov predtým neliečenú liekom Tysabri (pozri časť 5.1).

_^USúbežná liečba imunosupresívami

Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku v kombinácii s inou imunosupresívnou a cytostatickou liečbou neboli stanovené. Súbežné používanie týchto látok s týmto liekom môže zvýšiť riziko infekcií vrátane oportúnnych infekcií a je kontraindikované (pozri časť 4.3).

V klinických štúdiách s SM 3. fázy s intravenóznou infúziou natalizumabu nebola súbežná liečba relapsov krátkodobým podávaním kortikosteroidov spojená so zvýšeným výskytom infekcií. Krátkodobé podávanie kortikosteroidov možno použiť v kombinácii s týmto liekom.

Predchádzajúca imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba

Pacienti s anamnézou užívania imunosupresívnych liekov sú vystavení zvýšenému riziku PML.

Údaje z observačnej štúdie preukázali, že v skupine pacientov, ktorí prešli z fingolimodu, dimety-lfumarátu alebo teriflunomidu na natalizumab, neexistuje zvýšené riziko PML v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí prešli buď z interferónu beta, alebo glatirameracetátu.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie bezpečnosti natalizumabu pri prevedení pacientov z DMT iných ako interferón beta, glatirameracetát, fingolimod, dimetyl-fumarát a teriflunomid. Nie je známe, či je u pacientov prevedených z ostatných terapií na natalizumab zvýšené riziko PML v porovnaní s pacientami prevedenými z vyššie uvedených DMT, preto majú byť títo pacienti monitorovaní častejšie (podobne ako pacienti prevedení z imunosupresív na natalizumab).

U pacientov s predchádzajúcou imunosupresívnou liečbou sa má postupovať opatrne a je potrebné ponechať dostatočný čas na obnovenie funkcie imunitného systému. Lekári musia zhodnotiť každý prípad jednotlivo a zistiť, či sú prítomné známky imunokompromitovanosti ešte pred začatím liečby (pozri časť 4.3).

Pri prechode pacientov z inej DMT na tento liek sa musí zvážiť polčas eliminácie a spôsob účinku inej terapie, aby sa predišlo prídavnému imunitnému účinku a zároveň sa minimalizovalo riziko reaktivácie choroby. Pred začatím liečby sa odporúča stanoviť kompletný krvný obraz (vrátane lymfocytov), aby bolo isté, že odznel imunitný účinok predchádzajúcej liečby (t. j. cytopénia).

Pacienti môžu prejsť priamo z interferónu beta alebo glatirameracetátu na natalizumab za predpokladu, že nie sú prítomné žiadne prejavy relevantných abnormalít súvisiacich s liečbou, napr. neutropénie a lymfopénie.

Pri prechode z dimetyl-fumarátu má byť dostatočne dlhé vymývacie obdobie, aby sa pred začatím liečby upravil počet lymfocytov.

Po ukončení liečby fingolimodom sa počet lymfocytov postupne vracia k normálnym hodnotám do 1 až 2 mesiacov po zastavení liečby. Pred začatím liečby má byť vymývacie obdobie dostatočne dlhé, aby sa upravil počet lymfocytov.

Teriflunomid je z plazmy eliminovaný pomaly. Bez procedúry urýchľujúcej elimináciu môže klírens teriflunomidu z plazmy trvať od niekoľkých mesiacov až do 2 rokov. Odporúča sa procedúra urýchľujúca elimináciu tak, ako je definovaná v súhrne charakteristických vlastností lieku teriflunomidu, alebo, alternatívne, vymývacie obdobie nemá byť kratšie ako 3,5 mesiaca. Pri prechode z teriflunomidu na tento liek sa odporúča opatrnosť pre možné súbežné imunitné účinky.

Alemtuzumab má významne predĺžené imunosupresívne účinky. Keďže skutočný čas trvania týchto účinkov nie je známy, začatie liečby týmto liekom po alemtuzumabe sa neodporúča, ak prínos jednoznačne neprevažuje nad rizikami u konkrétneho pacienta.

o

_^UImunogenita

Exacerbácie choroby alebo prípady súvisiace s injekčným podaním môžu naznačovať vývoj protilátok proti natalizumabu. V týchto prípadoch sa má vyhodnotiť prítomnosť protilátok, a ak zostanú pozitívne v potvrdzujúcom teste vykonanom najmenej po 6 týždňoch, liečba má byť ukončená, pretože pretrvávajúce protilátky súvisia so značným poklesom účinnosti tohto lieku a so zvýšeným výskytom reakcií precitlivenosti (pozri časť 4.8).

Keďže u pacientov, ktorí boli pôvodne krátkodobo vystavení tomuto lieku a potom boli dlhšie obdobie bez liečby, je zvýšené riziko vzniku protilátok proti natalizumabu a/alebo precitlivenosti pri obnovení liečby, má byť u nich vyhodnotená prítomnosť protilátok. Ak sú protilátky pozitívne aj v potvrdzujúcom teste vykonanom najmenej po 6 týždňoch, v liečbe natalizumabom sa u takéhoto pacienta nemá ďalej pokračovať (pozri časť 5.1).

Prípady poruchy funkcie pečene

Po uvedení na trh boli hlásené závažné spontánne nežiaduce reakcie súvisiace s poškodením pečene. Poškodenie pečene sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby, dokonca aj po prvej dávke. V niektorých prípadoch sa reakcia opakovala po opätovnom začatí liečby. U niektorých pacientov s anamnézou abnormálnych pečeňových testov sa vyskytlo zhoršenie pečeňových testov aj počas liečby. U pacientov sa má náležite monitorovať funkcia pečene a majú byť poučení, aby kontaktovali lekára v prípade výskytu prejavov a príznakov naznačujúcich poškodenie pečene, akými sú napríklad žltačka alebo vracanie. V prípade závažného poškodenia pečene má byť tento liek vysadený.

Trombocytopénia

Pri používaní natalizumabu bola hlásená trombocytopénia vrátane imunitnej trombocytopenickej purpury (ITP). Oneskorená diagnostika a liečba trombocytopénie môžu spôsobiť závažné a život ohrozujúce komplikácie. Pacientov treba poučiť, aby svojmu lekárovi okamžite hlásili akékoľvek prejavy nezvyčajného alebo dlhotrvajúceho krvácania, petechií alebo spontánnu tvorbu modrín. Ak sa zistí trombocytopénia, je nutné zvážiť ukončenie liečby natalizumabom.

_^UZastavenie liečby

Ak sa rozhodne o zastavení liečby natalizumabom, lekár si musí byť vedomý, že natalizumab ostáva v krvi a má farmakodynamické účinky (napr. zvýšenie lymfocytov) ešte približne 12 týždňov po podaní poslednej dávky. Začatie inej liečby počas tohto obdobia bude znamenať súbežné vystavenie natalizumabu. V prípade liekov ako interferón a glatirameracetát nebola súbežná expozícia s takýmto trvaním v klinických štúdiách spojená s bezpečnostným rizikom. U pacientov s SM nie sú k dispozícii údaje o súbežnom vystavení imunosupresívnym liekom. Použitie týchto liekov krátko po prerušení podávania natalizumabu môže mať za následok prídavný imunosupresívny účinok. Táto skutočnosť sa má individuálne dôkladne zvážiť, pričom môže byť vhodné dodržať vymývaciu fázu pre odstránenie natalizumabu. Krátkodobé používanie steroidov na liečbu relapsov nebolo v klinických štúdiách spojené so zvýšeným výskytom infekcií.

Obsah polysorbátu 80 (E 433)

Tento liek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 80 v každej naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá 0,8 mg na dávku. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke (300 mg natalizumabu), t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Natalizumab je kontraindikovaný v kombinácii s inými DMT (pozri časť 4.3).

_^UImunizácia

V randomizovanej otvorenej štúdii na 60 pacientoch s relapsujúcou SM sa neprejavil významný rozdiel v humorálnej imunologickej reakcii na pamäťový antigén (tetanický toxoid), iba o niečo pomalšia a zredukovaná humorálna imunologická reakcia na neoantigén (keyhole limpet hemocyanin, KLH) bola pozorovaná u pacientov, ktorí boli liečení týmto liekom počas 6 mesiacov, v porovnaní s neliečenou kontrolnou skupinou. Živé vakcíny sa neštudovali.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ak žena otehotnie počas používania tohto lieku, má sa zvážiť prerušenie liečby. Pri posudzovaní pomeru prínosu a rizika používania tohto lieku počas gravidity sa má vziať do úvahy klinický stav pacienta a možné obnovenie aktivity ochorenia po zastavení liečby týmto liekom.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Údaje z klinických štúdií, prospektívneho registra gravidít, prípadov hlásených po uvedení lieku na trh a dostupnej literatúry nenaznačujú, že by expozícia tomuto lieku mala vplyv na výsledok gravidity.

Naplnený prospektívny register gravidít na Tysabri obsahoval 355 gravidít s dostupnými výsledkami. Bolo medzi nimi 316 pôrodov živých detí, pričom u 29 z nich boli hlásené pôrodné defekty. Šestnásť z 29 bolo klasifikovaných ako závažné defekty. Podiel defektov korešponduje s podielom defektov hlásených v rámci iných registrov gravidít u pacientov s SM. Nie je evidentný žiadny špecifický charakter pôrodných defektov v súvislosti s expozíciou tohto lieku.

Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie liečby natalizumabom u gravidných žien.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady trombocytopénie a anémie u dojčiat narodených ženám vystaveným natalizumabu počas gravidity. U novorodencov narodených ženám vystaveným natalizumabu počas gravidity sa odporúča monitorovanie počtu krvných doštičiek, hladiny hemoglobínu a hematokritu.

Tento liek sa má používať počas gravidity len ak je to jednoznačne nevyhnutné. Ak žena počas užívania natalizumabu otehotnie, má sa zvážiť ukončenie liečby natalizumabom.

U

Dojčenie

Natalizumab sa vylučuje do ľudského mlieka. Účinky natalizumabu na novorodencov/dojčatá nie sú známe. Dojčenie má byť počas liečby natalizumabom ukončené.

_^UFertilita

V jednej štúdii bolo pozorované zníženie plodnosti samíc morčiat pri dávkach prevyšujúcich dávkovanie u ľudí; natalizumab neovplyvňoval fertilitu samcov. Nepovažuje sa za pravdepodobné, že by natalizumab po maximálnej odporúčanej dávke ovplyvnil fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tysabri môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní natalizumabu sa môžu vyskytovať závraty (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

_^USúhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil pozorovaný pre subkutánne podávaný natalizumab bol zhodný so známym bezpečnostným profilom natalizumabu podávaného intravenózne, s výnimkou bolesti v mieste podania injekcie. Celková frekvencia bolesti v mieste podania injekcie bola častá 4 % (3/71) u pacientov, ktorí dostávali natalizumab 300 mg každé 4 týždne subkutánnym spôsobom podávania.

V placebom kontrolovaných štúdiách na 1 617 pacientoch s SM liečených natalizumabom (intravenózna infúzia) maximálne 2 roky (placebo: 1 135) sa nežiaduce udalosti vedúce k ukončeniu liečby vyskytli u 5,8 % pacientov liečených natalizumabom (placebo: 4,8 %). Počas 2 rokov trvania týchto štúdií hlásilo 43,5 % pacientov liečených natalizumabom nežiaduce reakcie (placebo: 39,6 %)._⁰

F

V klinických skúšaniach na 6 786 pacientoch liečených natalizumabom (intravenóznou infúziou a subkutánnou injekciou) boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie bolesť hlavy (32 %), nazofaryngitída (27 %), únava (23 %), infekcia močových ciest (16 %), nauzea (15 %), artralgia (14 %) a závraty (11 %) spojené s podávaním natalizumabu.

_^UZoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách, v štúdiách bezpečnosti po schválení lieku a na základe spontánnych hlásení sú uvedené v tabuľke 1 nižšie. V rámci tried orgánových systémov sú uvedené v nasledujúcich frekvenciách: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí s klesajúcou závažnosťou.

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie

_^UOpis vybraných nežiaducich reakcií

_^UReakcie precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti sa zvyčajne vyskytli do jednej hodiny po podaní subkutánnych injekcií. Počet pacientov analyzovaný v štúdiách DELIVER a REFINE bol nízky (pozri časť 5.1).

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM, ktorým bol natalizumab podávaný intravenózne, sa reakcie precitlivenosti objavili až u 4 % pacientov. Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie sa objavili u menej ako 1 % pacientov, ktorí dostávali tento liek. Reakcie precitlivenosti sa obyčajne objavili počas podávania infúzie alebo do 1 hodiny po jej skončení (pozri časť 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie precitlivenosti sprevádzané jedným alebo viacerými z nasledujúcich príznakov: hypotenzia, hypertenzia, bolesť na hrudníku, diskomfort na hrudníku, dyspnoe a angioedém spolu s ďalšími bežnými príznakmi, ako je vyrážka a urtikária.

_^UImunogenita

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM, ktorým bol natalizumab podávaný intravenózne, sa protilátky proti natalizumabu zistili u 10 % pacientov. Pretrvávajúce protilátky proti natalizumabu (jeden pozitívny test potvrdený opakovaným testovaním minimálne po 6 týždňoch) sa vytvorili u približne 6 % pacientov. Protilátky boli zistené jednorazovo u ďalších 4 % pacientov. Pretrvávajúce protilátky boli spojené so značným poklesom účinnosti natalizumabu a zvýšením výskytu reakcií precitlivenosti. Ďalšie reakcie súvisiace s infúznym podaním v spojení s pretrvávajúcimi protilátkami zahŕňali zimnicu, nauzeu, vracanie a začervenanie kože (pozri časť

4.4). V 32-týždňovej štúdii DELIVER u pacientov s SM bez predchádzajúcej expozície natalizumabu sa vytvorili perzistentné protilátky proti natalizumabu u 1 účastníka (4 %) z 26 účastníkov, ktorí dostávali natalizumab subkutánne. Protilátky sa zistili len pri jednej príležitosti u ďalších 5 účastníkov (19 %). V 60-týždňovej štúdii REFINE u pacientov s SM neboli zistené ADA počas štúdie u žiadneho účastníka (136 účastníkov), ktorí prešli z intravenózneho podávania natalizumabu na subkutánne podávanie (pozri časť 5.1).

Ak približne po 6 mesiacoch liečby vznikne podozrenie na pretrvávajúce protilátky, buď z dôvodu zníženej účinnosti, alebo pre výskyt reakcií súvisiacich s infúznym podávaním, možno ich prítomnosť dokázať a potvrdiť následným testom 6 týždňov po prvom pozitívnom teste. Vzhľadom na to, že u pacientov s pretrvávajúcimi protilátkami môže byť znížená účinnosť alebo zvýšený výskyt reakcií precitlivenosti, alebo reakcií súvisiacich s infúznym podávaním, má byť liečba u týchto pacientov ukončená.

_^UInfekcie vrátane PML a oportúnnych infekcií

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM bol pomer výskytu infekcie približne 1,5 na jeden pacientorok u pacientov liečených intravenóznym natalizumabom aj u pacientov, ktorí dostávali placebo. Celkovo bol charakter infekcií u pacientov liečených natalizumabom a u pacientov, ktorí dostávali placebo, podobný. V klinických štúdiách s SM bol hlásený jeden prípad hnačky spôsobenej kryptosporídiom. V iných klinických štúdiách boli hlásené ďalšie oportúnne infekcie, pričom niektoré prípady boli fatálne. Väčšina pacientov liečbu natalizumabom počas infekcií neprerušila a po primeranej liečbe došlo k zotaveniu.

V klinických skúšaniach (intravenózny liek) sa herpetické infekcie (vírus varicella-zoster, vírus herpes simplex) vyskytovali o niečo častejšie u pacientov liečených natalizumabom než u pacientov, ktorí dostávali placebo. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné, život ohrozujúce a niekedy smrteľné prípady encefalitídy a meningitídy spôsobených vírusmi herpes simplex alebo varicella-zoster u pacientov s roztrúsenou sklerózou, ktorým bol podávaný natalizumab. Liečba natalizumabom pred nástupom infekcie trvala niekoľko mesiacov až niekoľko rokov (pozri časť 4.4).

Po uvedení na trh boli pozorované zriedkavé prípady ARN u pacientov, ktorí dostávali tento liek. Niektoré prípady sa vyskytli u pacientov s herpetickou infekciou centrálneho nervového systému (CNS) (napr. herpetická meningitída a encefalitída). Závažné prípady ARN s postihnutím jedného alebo oboch očí viedli u niektorých pacientov k strate zraku. Liečba hlásená v týchto prípadoch zahŕňala antivírusovú terapiu a v niektorých prípadoch chirurgický zákrok (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady PML z klinických štúdií, pozorovacích štúdií po uvedení lieku na trh a z pasívneho dohľadu nad liekom uvedeným na trhu. PML zvyčajne spôsobuje závažné postihnutie alebo smrť (pozri časť 4.4). V rámci používania tohto lieku po uvedení na trh boli tiež hlásené prípady JCV GCN. Príznaky JCV GCN sú podobné príznakom PML.

Prípady poruchy funkcie pečene

Po uvedení lieku na trh boli hlásené spontánne prípady závažných poškodení pečene, zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov a hyperbilirubinémie (pozri časť 4.4).

Anémia a hemolytická anémia

Z pozorovacích štúdií po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé závažné prípady anémie a hemolytickej anémie u pacientov liečených natalizumabom.

_^UVplyv na laboratórne testy

V dvojročných kontrolovaných klinických štúdiách na pacientoch s SM bola liečba natalizumabom spojená so zvýšeným počtom cirkulujúcich lymfocytov, monocytov, eozinofilov, bazofilov a nukleovaných erytrocytov. Zvýšené hladiny neutrofilov neboli pozorované. Nárast počtu lymfocytov, monocytov, eozinofilov a bazofilov sa v porovnaní s východiskovými hodnotami pohyboval v rozpätí od 35 % do 140 % v jednotlivých druhoch buniek, ale ich priemerný počet zostal pri podávaní intravenóznej infúzie v rozmedzí normálnych hodnôt. Počas liečby týmto liekom bol pozorovaný mierny pokles hladín hemoglobínu (priemerný pokles 0,6 g/dl), hematokritu (priemerný pokles 2 %) a počtu erytrocytov (priemerný pokles 0,1 x 10⁶/l). Všetky zmenené hematologické hodnoty sa vrátili na úroveň hodnôt pred liečbou zvyčajne do 16 týždňov po podaní poslednej dávky lieku a neboli spojené s klinickými príznakmi. Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady eozinofílie (počet eozinofilov > 1 500/mm³) bez klinických príznakov. V prípadoch, keď bola liečba ukončená, sa zvýšené hladiny eozinofilov upravili.

Trombocytopénia

Po uvedení lieku na trh bola hlásená trombocytopénia a imunitná trombocytopenická purpura (ITP) s menej častou frekvenciou výskytu.

Pediatrická populácia

Závažné nežiaduce udalosti boli hodnotené u 621 pediatrických pacientov s SM zahrnutých do meta-analýzy (pozri tiež časť 5.1). V rámci obmedzení týchto údajov v tejto populácii neboli identifikované nové bezpečnostné signály. V meta-analýze bol hlásený 1 prípad herpetickej meningitídy. V meta-analýze neboli zistené žiadne prípady PML, avšak PML bola hlásená u pediatrických pacientov liečených natalizumabom po uvedení lieku na trh.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bezpečnosť dávok vyšších ako 300 mg nebola dostatočne vyhodnotená. Nebolo určené maximálne množstvo natalizumabu, ktoré možno bezpečne podať.

Pri predávkovaní natalizumabom nie je k dispozícii žiadne známe antidotum. Liečba spočíva vo vysadení lieku a podpornej liečby podľa potreby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG03.

_^UFarmakodynamické účinky

Natalizumab je selektívny inhibítor adhezívnych molekúl a viaže sa na α4-podjednotku ľudských integrínov, ktoré sa vo vysokej miere tvoria na povrchu všetkých leukocytov okrem neutrofilov. Natalizumab sa konkrétne viaže na α4β1 integrín, blokujúc tak interakciu s jeho receptorom, adhezívnou molekulou-1 (VCAM-1) cievnych buniek, ligandmi osteopontínu a alternatívne prepojenej domény fibronektínu, spájajúceho segment-1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcie α4β7 integrínu s adhezívnou molekulou-1 (MadCAM-1) mukóznej adresínovej bunky. Narušenie týchto molekulárnych interakcií zabraňuje transmigrácii mononukleárnych leukocytov cez endotel do zapáleného parenchýmového tkaniva. Ďalším mechanizmom účinku natalizumabu môže byť supresia prebiehajúcich zápalových reakcií v poškodených tkanivách inhibíciou interakcie leukocytov tvoriacich α4 s ich ligandmi v extracelulárnom matrixe a na parenchýmových bunkách. Natalizumab môže potláčať zápalovú aktivitu prítomnú v poškodenom mieste a spomaľovať ďalší prísun imunitných buniek do zapáleného tkaniva.

V prípade SM sa predpokladá, že lézie sa objavia, keď aktivované T-lymfocyty prestúpia cez hematoencefalickú bariéru (HEB). Migrácia leukocytov cez HEB je sprostredkovaná interakciou medzi adhezívnymi molekulami zápalových buniek a endotelovými bunkami cievnej steny. Interakcia medzi α4β1 a jeho cieľovým miestom je dôležitou zložkou patologického zápalu v mozgu a narušenie týchto procesov vedie k zmierneniu zápalu. Za normálnych podmienok sa VCAM-1 v mozgovom parenchýme netvoria. V prítomnosti prozápalových cytokínov je však syntéza VCAM-1 v endotelových bunkách a možno aj v bunkách glie v blízkosti miesta zápalu zvýšená. V prítomnosti zápalu v centrálnom nervovom systéme (CNS) pri SM je to práve interakcia α4β1 s VCAM-1, CS-1 a osteopontínom, ktorá sprostredkuje silnú adhéziu a transmigráciu leukocytov do mozgového parenchýmu a môže udržiavať zápalovú kaskádu v tkanive CNS. Blokáda molekulových interakcií α4β1 s jeho cieľovými molekulami znižuje zápalovú aktivitu prítomnú v mozgu pri SM a spomaľuje ďalší prísun imunitných buniek do zapáleného tkaniva, a tak znižuje tvorbu alebo zväčšenie SM lézií.

Hodnota EC50 natalizumabu viažuceho sa na α4β1 integrín sa odhaduje na 2,04 mg/l na základe populačného farmakokinetického/farmakodynamického modelu. Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v naviazaní α4β1 integrínu po subkutánnom alebo intravenóznom podávaní natalizumabu 300 mg každé 4 týždne. Priemerná farmakodynamika (saturácia alfa-4 na mononukleárnych lymfocytoch) bola podobná medzi intravenóznym podávaním v režime dávkovania Q6W a Q4W, s rozdielom v priemernej percentuálnej hodnote saturácie alfa-4 pohybujúcim sa v rozmedzí od 9 do 16 %.

_^UKlinická účinnosť

Na základe podobností vo farmakokinetike a farmakodynamike medzi intravenóznym a subkutánnym podávaním sú k dispozícii údaje o účinnosti z intravenóznej infúzie, ako aj údaje od pacientov, ktorým bola podávaná subkutánna injekcia.

Klinická štúdia AFFIRM

Účinnosť intravenóznej infúzie v monoterapii sa hodnotila v jednej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii trvajúcej 2 roky (štúdia AFFIRM) u pacientov s RRMS, u ktorých sa vyskytol aspoň jeden klinický relaps počas roka pred zaradením do štúdie a ktorí mali na Kurtzkeho rozšírenej stupnici stavu zneschopnenia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skóre medzi 0 a 5. Stredný vek bol 37 rokov a stredná dĺžka trvania choroby 5 rokov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu natalizumabom 300 mg (n = 627) alebo na placebo (n = 315), ktoré boli podávané každé 4 týždne v celkovom počte do 30 infúzií. Neurologické hodnotenia boli vykonávané každých 12 týždňov a v období podozrenia na relaps. MR vyšetrenia na odhalenie T1-vážených gadolíniom (Gd) zvýraznených lézií a T2-hyperintenzívnych lézií sa konali jedenkrát za rok.

Údaje o štúdii a výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

V podskupine pacientov s liečbou rýchlo sa vyvíjajúcej RRMS (pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi a 1 alebo viacerými Gd+ léziami) bol ročný výskyt relapsov 0,282 v skupine liečenej natalizumabom (n = 148) a 1,455 v skupine, ktorá dostávala placebo (n = 61) (p < 0,001). Pomer rizika pre progresiu zneschopnenia bol 0,36 (95 % IS: 0,17; 0,76) p = 0,008. Tieto výsledky boli získané z post hoc analýzy a majú byť interpretované s opatrnosťou. Nie sú k dispozícii informácie o závažnosti relapsov pred zaradením pacientov do štúdie.

Observačný program Tysabri (TOP, IMA-06-02)

Observačný program Tysabri (TOP, IMA-06-02) bola multicentrická štúdia s jednou skupinou pacientov začatá v roku 2007 s cieľom posúdiť výsledky bezpečnosti a účinnosti v reálnej praxi u pacientov s SM liečených liekom Tysabri, pričom k dispozícii boli údaje zo sledovania pacientov za obdobie približne 15 rokov. V štúdii sa vygenerovali údaje od 6 319 pacientov zo 17 krajín vrátane 1 145 pacientov s expozíciou až 10 rokov a 102 pacientov s expozíciou až 15 rokov.

Celkovo boli zistenia analýz TOP týkajúce sa bezpečnosti v súlade so známym bezpečnostným profilom natalizumabu. Pacienti vykazovali zníženie ročného výskytu relapsov (annualised relapse rate, ARR) pred liečbou bez ohľadu na počet predchádzajúcich relapsov, východiskovú hodnotu EDSS, predchádzajúce užívanie imunosupresív alebo počet DMT používaných pred začatím liečby natalizumabom. V celkovej populácii bol ARR počas 15 rokov sledovania 0,17 (95 % IS: 0,17; 0,18). U pacientov liečených natalizumabom boli priemerné skóre EDSS od východiskovej hodnoty (3,5, SD = 1,61) do 15. roka (3,4, SD = 1,97) podobné.

Celkovo 5 635 pacientov bolo pred začatím liečby natalizumabom liečených inou DMT. Pacienti, ktorí prešli z interferónu beta, glatirameracetátu alebo fingolimodu, mali podobné výsledky účinnosti ako celková populácia liečená natalizumabom.

Pediatrická populácia

Meta-analýza po uvedení lieku na trh bola vykonaná použitím údajov 621 pediatrických pacientov s SM, liečených natalizumabom (medián veku 17 rokov, rozsah bol 7 až 18 rokov, 91 % pacientov vo veku ≥ 14 rokov). V rámci tejto analýzy s limitovaným počtom pacientov s dostupnými údajmi pred liečbou (158 zo 621 pacientov) sa preukázal pokles ARR z 1,466 (95% IS 1,337; 1,604) pred liečbou na 0,110 (95% IS 0,094; 0,128).

Predĺžený interval dávkovania

Vo vopred špecifikovanej retrospektívnej analýze u pacientov s pozitívnymi protilátkami proti JCV, ktorým bol liek Tysabri podávaný intravenózne v USA (program predpisovania TOUCH), sa porovnalo riziko PML medzi pacientmi liečenými so schváleným intervalom dávkovania a pacientmi liečenými s predĺženým intervalom dávkovania podľa zistení v posledných 18 mesiacoch expozície (EID, priemerné intervaly dávkovania boli približne 6 týždňov). Väčšina (85 %) pacientov s dávkami EID dostávala schválenú dávku ≥ 1 rok pred prechodom na EID. Analýza preukázala nižšie riziko PML u pacientov liečených EID (pomer rizík = 0,06; 95 % IS pomeru rizík = 0,01 - 0,22). Účinnosť tohto lieku pri podávaní s EID nebola stanovená, a teda pomer prínosu a rizika EID nie je známy (pozri časť 4.4).

Účinnosť bola modelovaná u pacientov, ktorí prešli na predĺžené dávkovanie po ≥ 1 roku schváleného dávkovania tohto lieku pri intravenóznom podávaní, a u ktorých v predchádzajúcom roku pred prechodom na EID nedošlo k relapsu. Farmakokinetické/farmakodynamické štatistické modelovanie a simulácia v súčasnosti naznačujú, že riziko aktivity ochorenia SM u pacientov, ktorí prejdú na dlhšie intervaly dávkovania, môže byť vyššie u pacientov s intervalmi dávkovania ≥ 7 týždňov. Zatiaľ neboli dokončené žiadne prospektívne klinické štúdie, ktoré by tieto zistenia potvrdili.

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o bezpečnosti ani účinnosti tohto predĺženého intervalu dávkovania pri subkutánnom spôsobe podávania.

Klinická štúdia REFINE (subkutánna forma, populácia vopred liečená natalizumabom [intravenózna infúzia] po dobu minimálne 12 mesiacov)

Subkutánne podávanie sa posudzovalo v randomizovanej, zaslepenej štúdii v 2. fáze s paralelnou skupinou (REFINE) skúmajúcej bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť viacerých režimov natalizumabu (300 mg intravenózne každé 4 týždne, 300 mg subkutánne každé 4 týždne, 300 mg intravenózne každých 12 týždňov, 300 mg subkutánne každých 12 týždňov, 150 mg intravenózne každých 12 týždňov a 150 mg subkutánne každých 12 týždňov) u dospelých účastníkov (n = 290) s relapsujúcou remitujúcou roztrúsenou sklerózou, ktorá sa vykonávala počas obdobia 60 týždňov. Účastníci dostávali natalizumab aspoň 12 mesiacov a nemali relaps 12 mesiacov pred randomizáciou. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo preskúmať účinky niekoľkonásobných režimov natalizumabu na aktivitu ochorenia a bezpečnosť účastníkov s RRMS. Primárnym koncovým ukazovateľom tejto štúdie bol kumulatívny počet kombinovaných unikátnych aktívnych (CUA) lézií na MR (súhrn nových Gd+ lézií na MR mozgu a nových alebo novozväčšujúcich sa T2 hyperintenzívnych lézií nesúvisiacich s Gd+ na T1 vážených snímkach). Priemerný počet CUA pre skupinu s 300 mg subkutánnou dávkou každé 4 týždne bol nízky (0,02) a porovnateľný so skupinou s 300 mg intravenóznou dávkou každé 4 týždne (0,23). Počet CUA v skupinách s liečbou podávanou každých 12 týždňov bol významne vyšší ako v skupinách s liečbou podávanou každé 4 týždne, čo viedlo k predčasnému ukončeniu skupín s liečbou podávanou každých 12 týždňov. Z dôvodu prieskumnej podstaty tejto štúdie neboli robené žiadne formálne porovnania účinnosti.

Klinická štúdia DELIVER (subkutánna forma, populácia, ktorá predtým nebola liečená natalizumabom)

Účinnosť a bezpečnosť natalizumabu pri subkutánnom podávaní v populácii s SM, ktorá predtým nebola liečená natalizumabom, sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii v 1. fáze s rozsahom dávok (DELIVER). Do skupín so subkutánnou liečbou bolo zaradených dvanásť účastníkov s RRMS a 14 účastníkov so sekundárne progresívnou SM. Primárnym cieľom bolo porovnať farmakokinetiku (FK) a farmakodynamiku (FD) jednej subkutánnej alebo intramuskulárnej 300 mg dávky natalizumabu s intravenoznou infúziou 300 mg dávky natalizumabu u pacientov s roztrúsenou sklerózou (sclerosis multiplex, SM). Druhotné ciele zahŕňali výskum bezpečnosti, znášanlivosti a imunogenity opakovaných subkutánnych a intramuskulárnych dávok. Výskumným koncovým ukazovateľom tejto štúdie bol počet nových Gd+ lézií na MR mozgu od začiatku do 32. týždňa. Žiadny z účastníkov liečených natalizumabon nemal po začatí štúdie žiadne Gd+ lézie, bez ohľadu na štádium ochorenia (RRMS alebo sekundárne progresívna SM), pridelený spôsob podávania alebo prítomnosť Gd+ lézií na začiatku. V populácii pacientov s RRMS a sekundárnou progresívnou SM sa v skupine, ktorej bol natalizumab 300 mg podávaný subkutánne, vyskytol relaps u 2 pacientov v porovnaní s 3 pacientmi v skupine, ktorej bol natalizumab 300 mg podávaný intravenóznou infúziou. Malé skupiny pacientov, ako aj inter- a intra- variabilita pacientov neumožňuje zmysluplné porovnanie údajov účinnosti medzi jednotlivými skupinami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika natalizumabu po subkutánnom podávaní sa hodnotila v 2 štúdiách. DELIVER bola randomizovaná, otvorená štúdia v 1. fáze s rozsahom dávok na vyhodnotenie farmakokinetiky subkutánneho a intramuskulárneho natalizumabu u účastníkov s SM (RRMS alebo sekundárne progresívnou SM) (n = 76) (pozri časť 5.1, kde je uvedený opis štúdie REFINE).

Uskutočnila sa aktualizovaná, populačná, farmakokinetická analýza, pozostávajúca z 11 štúdií (v ktorých sa natalizumab podával subkutánne a intravenózne) a údajov s niekoľkonásobným FK odberom vzoriek vyhodnotených štandardnou skúškou. Zahŕňala viac ako 1 286 účastníkov štúdie, ktorí dostávali dávky od 1 do 6 mg/kg a fixné dávky 150/300 mg.

Absorpcia

Absorpcia z miesta podania injekcie do systémového obehu po subkutánnom podaní bola charakterizovaná absorpciou prvého rádu s modelovým odhadnutým oneskorením 3 hodiny. Neboli identifikované žiadne kovariáty.

Biologická dostupnosť natalizumabu po subkutánnom podaní bola 84 % podľa odhadu s použitím aktualizovanej populačnej farmakokinetickej analýzy. Po subkutánnom podaní natalizumabu 300 mg boli maximálne hodnoty (c_max) dosiahnuté približne o 1 týždeň (t_max: 5,8 dňa, rozsah od 2 do 7,9 dňa).

Stredná hodnota c_max u pacientov s RRMS bola 35,44 μg/ml (rozsah od 22,0 do 47,8 μg/ml), čo je 33 % maximálnych hodnôt dosiahnutých po intravenóznom podaní.

Podávanie viacerých subkutánnych dávok 300 mg každé 4 týždne malo za následok porovnateľné hodnoty C_trough ako pri intravenóznom podávaní 300 mg každé 4 týždne. Predpovedaný čas do rovnovážneho stavu bol približne 24 týždňov. Pri intravenóznom aj subkutánnom podávaní natalizumabu (každé 4 týždne) viedli hodnoty C_trough k porovnateľnému naviazaniu α4β1 integrínu.

Distribúcia

Intravenózny aj subkutánny spôsob podávania mal za následok rovnaké dispozície farmakokinetických parametrov (CL, V_ss a t_½) a rovnakým súborom kovariátov opísaných v aktualizovanej populačnej farmakokinetickej analýze.

Medián distribučného objemu v rovnovážnom stave bol 5,58 l (5,27 až 5,92 l, 95 % interval spoľahlivosti).

Eliminácia

Priemerný populačný odhad pre lineárny klírens bol 6,21 ml/h (5,60 až 6,70 ml/h, 95 % interval spoľahlivosti) a odhadovaný medián polčasu eliminácie bol 26,8 dňa. 95-percentilový rozsah terminálneho polčasu je 11,6 až 46,2 dňa.

V populačnej analýze 1 286 pacientov boli skúmané vplyvy vybraných parametrov vrátane telesnej hmotnosti, veku, pohlavia, prítomnosti protilátok proti natalizumabu a zloženia na farmakokinetiku. Ukázalo sa, že iba telesná hmotnosť, prítomnosť protilátok proti natalizumabu a zloženie použité v 2. fáze štúdií majú vplyv na farmakokinetiku natalizumabu. Klírens natalizumabu sa s telesnou hmotnosťou zvýšil menej ako priamoúmerne, a to tak, že kladná alebo záporná zmena telesnej hmotnosti približne o 43 % spôsobila zmenu klírensu iba o -38 % až 36 %. Prítomnosť pretrvávajúcich protilátok proti natalizumabu zvýšila klírens natalizumabu približne 2,54-násobne, čo zodpovedá zníženým koncentráciám natalizumabu v sére pozorovaným u pacientov pretrvávajúco pozitívnych na protilátky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe konvenčných farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V súlade s farmakologickou aktivitou natalizumabu sa pozmenený tok lymfocytov prejavil ako zvýšenie počtu leukocytov, ako aj zvýšenie hmotnosti sleziny vo väčšine in vivo štúdií. Tieto zmeny boli reverzibilné a nežiaduce toxikologické dôsledky neboli dokázané.

V štúdiách na myšiach neviedlo podávanie natalizumabu k zvýšenému rastu a metastázovaniu melanómu a lymfoblastických nádorových buniek leukémie.

V testoch Ames alebo testoch s ľudskými chromozomálnymi aberáciami neboli pozorované klastogénne alebo mutagénne účinky natalizumabu. Natalizumab nevykazoval žiadne účinky v in vitro testoch proliferácie alebo cytotoxicity karcinogénnej línie pozitívnej na α4-integrín.

Zníženie plodnosti samíc morčiat bolo pozorované v jednej štúdii pri dávkach prevyšujúcich dávkovanie u ľudí; natalizumab neovplyvňoval fertilitu samcov.

Vplyv natalizumabu na reprodukciu sa hodnotil v 5 štúdiách, v 3 s morčatami a v 2 s opicami makakmi jávskymi. V týchto štúdiách neboli preukázané jeho teratogénne účinky ani účinky na rast mláďat. V jednej štúdii s morčatami sa zaznamenal mierny pokles v prežívaní mláďat. V štúdii s opicami bol dvojnásobný počet potratov v skupinách liečených 30 mg/kg natalizumabom v porovnaní s príslušnými kontrolnými skupinami. V tomto výsledku sa odzrkadlil vysoký výskyt potratov v liečených skupinách prvej kohorty, ktorý nebol pozorovaný v druhej kohorte. V žiadnej inej štúdii neboli zaznamenané účinky na mieru potratov. Štúdia s gravidnými opicami makakmi jávskymi ukázala zmeny plodov súvisiace s natalizumabom, ktoré zahŕňali miernu anémiu, znížený počet krvných doštičiek, zvýšenú hmotnosť sleziny a zníženú hmotnosť pečene a týmusu. Tieto zmeny súviseli so zvýšenou extramedulárnou hematopoézou v slezine, atrofiou týmusu a zníženou pečeňovou hematopoézou. Počet krvných doštičiek bol taktiež znížený u mláďat narodených matkám liečených natalizumabom do pôrodu, anémia však u týchto mláďat nebola dokázaná. Všetky zmeny boli pozorované pri dávkach prevyšujúcich dávkovanie u ľudí a po vylúčení natalizumabu sa normalizovali.

U opíc makakov jávskych liečených natalizumabom do pôrodu boli nízke hladiny natalizumabu dokázané v materskom mlieku niekoľkých zvierat.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného

chlorid sodný

polysorbát 80 (E 433)

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Naplnené injekčné striekačky sa môžu uchovávať pri izbovej teplote (do 30 °C) počas celkovej doby najviac 24 hodín vrátane času na ohriatie na izbovú teplotu pred podaním. Injekčné striekačky je možné vrátiť do chladničky a použiť pred uplynutím dátumu exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a škatuli. Dátum a čas vybratia balenia z chladničky sa musí zaznamenať na škatuli. Ak injekčné striekačky necháte mimo chladničky viac ako 24 hodín, zlikvidujte ich. Na ohriatie naplnených injekčných striekačiek nepoužívajte vonkajšie zdroje tepla, ako je horúca voda.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každá naplnená injekčná striekačka (NIS) obsahuje naplnenú injekčnú striekačku zo skla (typu 1A) s gumovou zátkou a termoplastovým pevným krytom ihly, obsahujúcu 1 ml roztoku. K injekčnej striekačke je už pripevnená ihla veľkosti 27 G. Každá NIS má systém na ochranu ihly, ktorý automaticky prikryje odhalenú ihlu, keď je piest úplne zatlačený.

Veľkosti balenia:

Balenie obsahujúce dve 150 mg naplnené injekčné striekačky na jednu dávku. Viacnásobné balenie obsahujúce šesť 150 mg naplnených injekčných striekačiek (3 balenia po 2 naplnené injekčné striekačky) na tri dávky.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/346/002

EU/1/06/346/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. jún 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. apríl 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.