Ucedane 200 mg dispergovateľné tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Ucedane 200 mg dispergovateľné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 200 mg kyseliny karglumovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dispergovateľná tableta.

Tablety sú tyčinkovité, biele, bikonvexné, s tromi ryhami na oboch stranách a rytím "L/L/L/L" na jednej strane. Približná dĺžka tablety je 17 mm a šírka 6 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na štyri rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Ucedane je indikovaný na liečbu

• hyperamonémie spôsobenej primárnym deficitom syntázy N-acetylglutamátu.
• hyperamonémie spôsobenej acidémiou kyselinou izovalérovou.
• hyperamonémie spôsobenej acidémiou kyselinou metylmalónovou.
• hyperamonémie spôsobenej acidémiou kyselinou propiónovou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom Ucedane sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe metabolických porúch.

Dávkovanie:

• Nedostatok syntázy N-acetylglutamátu:

Podľa klinických skúseností sa môže liečba začať už prvý deň života. Úvodná dávka je 100 mg/kg, ktorá môže byť v prípade potreby zvýšená až na 250 mg/kg.

Ďalej sa dávka upravuje individuálne s cieľom udržať normálne plazmatické hladiny amoniaku (pozri časť 4.4).

Pri dlhodobej liečbe nie je potrebné po dosiahnutí primeranej metabolickej kontroly zvyšovať dávku podľa telesnej hmotnosti. Denné dávky sa pohybujú v rozmedzí 10 mg/kg až 100 mg/kg.

Test odpovede na kyselinu karglumovú

Pred začatím dlhodobej liečby sa odporúča otestovať individuálnu odpoveď na kyselinu karglumovú. Napr.:

• u komatózneho dieťaťa je zahajovacia dávka 100 až 250 mg/kg/deň pri meraní koncentrácií amoniaku v plazme minimálne pred každým podaním lieku. Koncentrácie amoniaku by sa mali znormalizovať počas niekoľkých hodín po zahájení liečby s Ucedane.

• u pacienta so strednou hyperamonémiou sa podá na 3 dni testovacia dávka 100 až 200 mg/kg/deň pri konštantnom príjme bielkovín a vykonajú sa opakované vyšetrenia koncentrácie amoniaku v plazme (pred jedlom a za 1 hodinu po jedle). Dávka sa upraví tak, aby sa udržali normálne plazmatické hladiny amoniaku.

  • Acidémia kyselinou izovalérovou, kyselinou izovalérovou, kyselinou propiónovou: Liečba sa má začať pri hyperamonémii u pacientov s organickou acidémiou. Začiatočná denná dávka má byť 100 mg/kg, až do 250 mg/kg, ak je to potrebné.

Dávka má byť individuálne upravená, aby sa udržali normálne hladiny amoniaku v plazme (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek:

Pri podávaní Ucedane pacientom s poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť. Vyžaduje sa úprava dákovania podľa glomerulárnej filtrácie (GFR, glomerular filtration rate).

• Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 30 – 59 ml/min)

  • Pre pacientov s hyperamonémiou kvôli deficitu syntázy N-acetylglutamátu (NAGS,

    N-Acetylglutamate synthase) alebo organickej acidémii je odporúčaná úvodná dávka 50 mg/kg/deň až 125 mg/kg/deň.

  • Pri dlhodobom používaní bude denná dávka v rozsahu 5 mg/kg/deň až 50 mg/kg/deň a má sa prispôsobiť individuálne, aby sa zachovali normálne hladiny amoniaku v plazme.

• Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR ≤ 29 ml/min)

  • Pre pacientov s hyperamonémiou kvôli deficitu NAGS alebo organickej acidémii je odporúčaná úvodná dávka 15 mg/kg/deň až 40 mg/kg/deň.
  • Pri dlhodobom používaní bude denná dávka v rozsahu 2 mg/kg/deň až 20 mg/kg/deň a má sa prispôsobiť individuálne, aby sa zachovali normálne hladiny amoniaku v plazme.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť s účinnosť Ucedane na liečbu pediatrických pacientov (od narodenia do 17 rokov) s akútnou alebo chronickou hyperamonémiou kvôli deficitu NAGS a akútnou hyperamonémiou kvôli IVA, PA alebo MMA boli stanovené a na základe týchto údajov sa úpravy dávkovania u novorodencov nepovažujú za potrebné.

Spôsob podávania

Tento liek je určený LEN na perorálne podávanie (prehltnutie alebo podanie nazogastrickou sondou pomocou striekačky, ak je to potrebné).

Na základe farmakokinetických údajov a klinických skúseností sa odporúča rozdeliť celkovú dennú dávku do dvoch až štyroch dávok, ktoré sa podávajú pred jedlom alebo kŕmením. Rozdelenie tabliet na polovice umožní väčšinu úprav dávkovania. Príležitostne môže byť tiež užitočné tablety štvrtiť a tým sa upraví dávkovanie podľa predpisu lekára.

Tablety sa musia rozpustiť v minimálnom objeme 5 - 10 ml vody a ihneď sa vypijú alebo sa podávajú rýchlym tlakom striekačkou pomocou nasogastrálnej sondy.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie počas liečby kyselinou karglumovou je kontraindikované (pozri časti 4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Monitorovanie liečby

Plazmatické hladiny amoniaku a aminokyselín sa majú udržiavať v normálnom rozmedzí. Pretože o bezpečnosti kyseliny karglumovej je k dispozícii len veľmi málo údajov, odporúča sa systematická kontrola pečeňových, obličkových, srdcových funkcií a hematologických parametrov.

Výživové opatrenia

V prípade malej tolerancie bielkovín môže byť indikované obmedzenie bielkovín a doplňovanie arginínu.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Dávka Ucedane musí byť u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížená (pozri časť 4.2).

Ucedane obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

U kyseliny karglumovej nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o jej vplyve na tehotenstvo. V štúdiách na zvieratách bola zistená minimálna vývojová toxicita (pozri časť 5.3). Pri podávaní lieku tehotným ženám sa vyžaduje opatrnosť.

Dojčenie

Aj keď nie je známe, či sa kyselina karglumová vylučuje do ľudského materského mlieka, bolo dokázané, že sa vyskytuje v mlieku dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Preto je dojčenie pri používaní kyseliny karglumovej kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Hlásené nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a poradia frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

• Nežiaduce účinky pri nedostatku N-acetylglutamát syntázy

• Nežiaduce účinky pri organickej acidémii

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté: bradykardia

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U jedného pacienta liečeného kyselinou karglumovou, u ktorého sa dávka zvyšovala až na 750 mg/kg/deň sa objavili prejavy intoxikácie, ktoré môžu byť charakterizované ako sympatomimetická reakcia: tachykardia, profúzne potenie, zvýšená bronchiálna sekrécia, zvýšená telesná teplota a nepokoj. Tieto symptómy odzneli po znížení dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Aminokyseliny a deriváty; ATC kód: A16AA05.

Mechanizmus účinku

Kyselina karglumová je štrukturálny analóg N-acetylglutamátu, čo je prirodzene sa vyskytujúci aktivátor karbamoyl fosfát syntetázy, prvého enzýmu cyklu močoviny.

V pokusoch in vitro bolo preukázané, že kyselina karglumová aktivuje pečeňovú karbamoylfosfát syntetázu. Napriek nižšej afinite karbamoylfosfát syntetázy ku kyseline karglumovej ako k N-acetylglutamátu bolo preukázané, že kyselina karglumová stimuluje in vivo karbamoylfosfát syntetázu a je oveľa účinnejšia ako N-acetylglutamát pri zabránení intoxikácie amoniakom u potkanov. Tento jav sa dá vysvetliť nasledujúcimi pozorovaniami:

1. i) mitochondriálna membrána je ľahšie permeabilná voči kyseline karglumovej ako voči N-acetylglutamátu

ii) kyselina karglumová je rezistentnejšia než N-acetylglutamát na hydrolýzu aminoacylázou prítomnou v cytozole.

Farmakodynamické účinky

U potkanov boli vykonané ďalšie štúdie za rozdielnych experimentálnych podmienok, ktoré viedli k zvýšenej dostupnosti amoniaku (hladovanie, bielkovinná potrava alebo potrava s vysokým obsahom bielkovín). Preukázalo sa, že kyselina karglumová znižuje hladiny amoniaku v krvi a zvyšuje hladiny močoviny v krvi a moči, pričom obsah aktivátorov karbamoylfosfát syntetázy v pečeni bol významne zvýšený.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

U pacientov s deficitom syntázy N-acetylglutamátu bolo preukázané, že kyselina karglumová indukuje rýchlu normalizáciu hladín amoniaku v plazme, a to obvykle počas 24 hodín. Ak sa liečba začala pred trvalým poškodením mozgu, u pacientov sa pozoroval normálny rast a psychomotorický vývoj. U pacientov s organickou acidémiou (novorodencov a ne-novorodencov) vyvolala liečba kyselinou karglumovou rýchly pokles hladiny amoniaku v plazme, čo znížilo riziko neurologických komplikácií.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kyseliny karglumovej bola študovaná u zdravých mužských dobrovoľníkov pomocou rádioaktívne značeného i neznačeného prípravku.

Absorpcia

Odhaduje sa, že po jednorázovej perorálnej dávke 100 mg/kg telesnej váhy sa absorbuje približne 30 % kyseliny karglumovej. Pri tejto úrovni dávok boli u 12 dobrovoľníkov, ktorí dostávali tablety kyseliny karglumovej, vrcholové plazmatické koncentrácie 2,6 μg/ml (medián; rozptyl 1,8 – 4,8), a to po 3 hodinách (medián; rozptyl 2 – 4).

Distribúcia

Plazmatická eliminačná krivka kyseliny karglumovej je bifázická s rýchlou fázou v prvých 12 hodinách po podaní. Po tejto fáze nasleduje pomalá fáza (terminálny polčas až 28 hodín). Difúzia do erytrocytov neexistuje. Väzba na bielkoviny nebola určená.

Biotransformácia

Časť kyseliny karglumovej je metabolizovaná. Predpokladá sa, že v závislosti na svojej aktivite, sa môže črevná bakteriálna flóra podieľať na zahájení degradačného procesu, čo vedie ku kolísavému rozsahu metabolizmu molekuly. Jeden z metabolitov, ktorý bol identifikovaný v stolici, je kyselina glutamová. Metabolity sú detekovateľné v plazme s vrcholom za 36 – 48 hodín a pri veľmi pomalom poklese (polčas okolo 100 hodín).

Konečný produkt metabolizmu kyseliny karglumovej je oxid uhličitý, ktorý sa eliminuje pľúcami.

Eliminácia

Po jednorázovej perorálnej dávke 100 mg/kg telesné váhy sa 9 % dávky vylučuje nezmenených močom a až 60 % stolicou.

Plazmatické hladiny kyseliny karglumovej sa merali u pacientov všetkých vekových kategórií, od novorodencov až po dospievajúcich, liečenými rôznymi dennými dávkami (7 – 122 mg/kg/deň). Ich rozsah bol v súlade s hladinami nameranými u zdravých dospelých osôb, a to i u novorodencov. Pri všetkých denných dávkach dochádzalo k pomalému poklesu plazmatických hladín na hladinu okolo 100 ng/ml počas 15 hodín.

Osobitné populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Farmakokinetika kyseliny karglumovej u účastníkov s poruchou funkcie obličiek bola porovnávaná s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek po perorálnom podaní jednej dávky kyseliny karglumovej 40 mg/kg alebo 80 mg/kg. C_max a AUC_0-T kyseliny karglumovej sú zhrnuté v tabuľke nižšie. Pomer geometrických priemerov (90 % IS) AUC_0-T u účastníkov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s hodnotami u zodpovedajúcich kontrolných účastníkov s normálnou funkciou obličiek boli približne 1,8 (1,34; 2,47), 2,8 (2,17; 3,65), resp. 6,9 (4,79; 9,96). Obličkový klírens u účastníkov s miernym, stredne závažným a ťažkým poškodením obličiek je 79 %, 53 % a 15 % (zníženia sú 21 %, 47 % a 85 %) v porovnaní s účastníkmi s normálnou funkciou obličiek. Farmakokinetické zmeny kyseliny karglumovej spojené s poruchou funkcie obličiek sa považujú za klinicky relevantné a má sa zaručiť úprava dávkovania u účastníkov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť Dávkovanie a spôsob podávania (4.2)).

Priemerné (± SO) C_max a AUC_0-T kyseliny karglumovej po podaní jednej perorálnej dávky kyseliny karglumovej 80 mg/kg alebo 40 mg/kg u účastníkov s poruchou funkcie obličiek a zodpovedajúcich kontrolných účastníkov s normálnou funkciou obličiek

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Farmakologické štúdie zamerané na bezpečnosť preukázali, že kyselina karglumová podávaná perorálne v dávkach 250, 500 a 1000 mg/kg nemala štatisticky významný účinok na dýchanie, centrálny nervový systém a kardiovaskulárny systém.

V súbore testov genotoxicity vykonaných in vitro (Amesov test, analýza metafázy ľudských lymfocytov) a in vivo (mikronukleárny test u potkana) nebola preukázaná žiadna významná mutagenná aktivita kyseliny karglumovej.

Jednorazové dávky kyseliny karglumovej až 2800 mg/kg perorálne a 239 mg/kg intravenózne neviedli k mortalite alebo patologickým klinickým príznakom u dospelých potkanov. U novorodených potkanov, ktorí dostávali kyselinu karglumovú perorálne žalúdkovou sondou denne počas 18 dní a u mladých potkanov, ktorí dostávali kyselinu karglumovú počas 26 týždňov bola stanovená hladina žiadneho pozorovaného účinku (No Observed Effect Level –NOEL) na 500 mg/kg/deň a hladina žiadneho pozorovaného nežiaduceho účinku (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) bola stanovená na 1000 mg/kg/deň.

Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na mužskú alebo ženskú fertilitu. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiaden dôkaz embryotoxicity, fetotoxicity alebo teratogenity pri podávaní dávok toxických pre matku, ktoré viedli až k 50-násobnej expozícii u potkanov než u ľudí a až sedemnásobnej expozícii u králikov. Kyselina karglumová sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Aj keď neboli ovplyvnené žiadne vývojové parametre, boli pozorované určité zmeny v telesnej váhe / prírastok telesnej váhy u mláďat dojčených samicami liečenými dávkou 500 mg/kg/deň a vyššia mortalita u mláďat liečených dávkou 2000 mg/kg/deň, čo je dávka. ktorá viedla k toxicite u matiek. Systémová expozícia matiek po podávaní dávok 500 mg/kg/deň bola 25x vyššia a po podávaní dávok 2000 mg/kg/deň bola 70x vyššia než predpokladaná expozícia u ľudí.

S kyselinou karglumovou sa neuskutočnili žiadne štúdie kancerogenity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza

Manitol

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Stearyl-fumarát sodný

Krospovidón typu B

Kopovidón K28.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (ALU/ALU) zabalený v škatuli.

Veľkosť balenia: 12 alebo 60 dispergovateľných tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1202/001 (60 tabliet)

EU/1/17/1202/002 (12 tabliet)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. jún 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. marca 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky (EMA) http://www.ema.europa.eu.