Ultiva 2 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Ultiva 2 mg

prášok na injekčný/infúzny roztok

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 injekčná liekovka obsahuje 2 mg remifentanil bázy (vo forme hydrochloridu).

Po rekonštitúcii podľa návodu roztok obsahuje 1 mg/1 ml (pozri časť 6.6).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný/infúzny roztok.

Sterilný, biely až takmer biely, lyofilizovaný prášok bez endotoxínov a konzervačných lá­tok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ultiva je indikovaná ako analgetikum na použitie na úvod do a/alebo vedenie celkovej anestézie.

Ultiva je indikovaná na zabezpečenie analgézie u mechanicky ventilovaných pacientov vo veku od 18 rokov a starších na jednotke intenzívnej starostlivosti.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Ultiva sa môže podávať len v podmienkach, kde je zabezpečená možnosť monitorovania a podpory respiračnej a kardiovaskulárnej funkcie osobami špeciálne školenými v anesteziológii v rozpoznávaní a liečbe možných nežiaducich účinkov silných opiátov, vrátane kardiopulmonálnej resuscitácie. Tieto znalosti musia zahŕňať zaistenie a udržanie priechodnosti dýchacích ciest a podpornú ventiláciu.

Kontinuálna infúzia Ultivy sa musí podávať kalibrovaným infúznym zariadením do intravenóznych liniek s rýchlym prietokom alebo do samostatnej intravenóznej kanyly. Táto infúzna linka sa musí napojiť priamo do vnútrožilovej kanyly alebo čo najbližšie k nej a predplniť, aby sa minimalizoval možný mŕtvy priestor (pozri časť 6.6).

Ultivu možno podávať aj ako „target-controlled infusion“ (TCI), t.j. programovanou infúziou s reguláciou cieľovej hladiny pomocou špeciálnej infúznej pumpy vybavenej farmakokinetickým modelom podľa Minta s kovarianciami pre vek a ideálnu telesnú hmotnosť (LBM) pacienta (Anesthesiology 1997; 86: 10–23).

Treba byť opatrný a vyhnúť sa zablokovaniu alebo rozpojeniu infúznych liniek a po použití dostatočne vyčistiť linky, aby sa odstránili zvyšky Ultivy (pozri časť 4.4).

Ultiva je určená len na intravenózne použitie a nesmie sa podávať epidurálne alebo intratekálne (pozri časť 4.3).

Riedenie:

Ultiva sa môže po rekonštitúcii ďalej riediť. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Pri manuálne riadenej infúzii možno Ultivu riediť na koncentráciu 20 až 250 pg/ml (pre dospelých sa odporúča riedenie na 50 pg/ml a pre pediatrických pacientov vo veku od 1 roka a starších riedenie na 20 až 25 pg/ml).

Pri TCI sa odporúča riedenie Ultivy na 20 až 50 pg/ml.

Celková anestézia

Podávanie Ultivy musí byť individuálne podľa odpovede pacienta.

Dospelí

Podávanie pomocou manuálne riadenej infúzie

Tabuľka č. 1 sumarizuje úvodnú rýchlosť injekcie/infúzie a dávkovacie intervaly:

Tabuľka č. 1. Odporúčané dávkovanie pre dospelých

Ak sa Ultiva podáva vo forme pomalého injekčného bolusu, jednotlivá dávka sa musí podávať počas minimálne 30 sekúnd.

V dávkach odporúčaných v tabuľke vyššie, remifentanil významne znižuje množstvo hypnotika potrebného na vedenie anestézie. Preto, aby sa predišlo zosilneniu hemodynamických účinkov, akými sú hypotenzia a bradykardia, je potrebné podávať izofluran a propofol vo vyšších odporúčaných dávkach (pozri odsek s názvom Súbežná liečba).

Nie sú dostupné údaje o odporúčaných dávkach na súbežné podávanie ostatných hypnotík, odlišných od tých, ktoré sú uvedené v tabuľke č. 1, s remifentanilom.

Úvod do anestézie: Pri úvode do anestézie je potrebné Ultivu podávať so štandardnou dávkou hypnotika, napr. s propofolom, tiopentalom alebo izofluranom. Ultiva sa môže podávať rýchlosťou infúzie 0,5 až 1,0 pg/kg/min s úvodným pomalým injekčným bolusom 1 pg/kg podávaným aspoň počas minimálne 30 sekúnd alebo bez neho. Ak endotracheálna intubácia bude nasledovať neskôr ako po 8 až 10 minútach od začiatku podávania infúzie Ultivy, podanie injekčného bolusu nie je potrebné.

Vedenie anestézie u ventilovaných pacientov: Po endotracheálnej intubácii je potrebné znížiť rýchlosť podávania infúzie Ultivy podľa druhu anestetickej techniky, tak ako je indikované v tabuľke č. 1. Vďaka rýchlemu nástupu a krátkemu trvaniu účinku Ultivy sa môže rýchlosť podávania počas anestézie titrovať vzostupne v 25 % až 100 % prírastkoch, alebo zostupne v 25 % až 50 % poklesoch, každých 2 až 5 minút tak, aby sa udržala požadovaná úroveň p-opioidnej odpovede. Pri nedostatočnej hĺbke anestézie je možné podať doplnkovú dávku pomalým injekčným bolusom, a to každých 2 až 5 minút.

Anestézia u spontánne dýchajúcich anestézovaných pacientov so zaistenými dýchacími cestami (napr, laryngeálnou maskou): U spontánne dýchajúcich anestézovaných pacientov so zaistenými dýchacími cestami sa môže vyskytnúť útlm dýchania. Je potrebné dbať na to, aby sa dávkovanie prispôsobilo stavu pacienta a v niektorých prípadoch je potrebné použiť podpornú ventiláciu. Úvodná odporúčaná rýchlosť podávania infúzie na doplnkovú analgéziu u spontánne dýchajúcich anestézovaných pacientov je 0,04 ^g/kg/min, ktorá samátitrovať až do nástupu žiadaného účinku. Rýchlosť podávania infúzie sa skúmala v rozmedzí od 0,025 do 0,1 pg/kg/min.

U spontánne dýchajúcich anestézovaných pacientov sa injekčný bolus neodporúča.

Ultiva sa nesmie použiť ako analgetikum pri chirurgickom zákroku, ak je pacient udržiavaný pri vedomí alebo nemá žiadne zaistenie dýchacích ciest počas chirurgického zákroku.

Súbežná liečba: Remifentanil znižuje množstvo alebo dávky inhalačných anestetík, hypnotík a benzodiazepínov potrebných na anestéziu (pozri časť 4.5).

Dávky nasledovných liečiv používaných v anestézii: izofluran, tiopental, propofol a temazepam sa znížili až o 75 %, ak sa použili súbežne s remifentanilom.

Odporúčania na ukončenie/pokra­čovanie podávania v bezprostrednom pooperačnom období: Vďaka veľmi rýchlemu odzneniu účinku Ultivy do 5 až 10 minút od ukončenia podávania, nie je žiaden reziduálny opioidný účinok. Pacientom, ktorí sa podrobia operácii, po ktorej sa predpokladá pooperačná bolesť, je potrebné podať analgetiká ešte pred ukončením podávania Ultivy. Musí sa poskytnúť dostatočný čas na dosiahnutie maximálneho účinku dlhodobejšie pôsobiaceho analgetika. Výber analgetika má byť adekvátny operačnému výkonu a úrovni pooperačnej starostlivosti.

V prípade, že pred ukončením zákroku nebolo podané analgetikum s dlhodobejším účinkom, je potrebné pokračovať v podávaní Ultivy na udržanie analgézie v období bezprostredne po operácii, až kým analgetikum s dlhodobejším účinkom nedosiahne maximálny účinok.

Pokyny na použitie tohto lieku u umelo ventilovaných pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti sú uvedené v odseku s názvom Použitie na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Pacientom so spontánnou ventiláciou sa má rýchlosť podávania infúzie Ultivy od začiatku znížiť na 0,1 ^g/kg/min. Následne sa rýchlosť podávania infúzie môže zvýšiť alebo znížiť maximálne o 0,025 ^g/kg/min každých päť minút tak, aby sa dosiahla rovnováha medzi stupňom analgézie pacienta a dychovou frekvenciou. Ultiva sa môže použiť, len ak je zabezpečená možnosť monitorovania a podpory respiračnej a kardiovaskulárnej funkcie, a to pod priamym dozorom osôb špeciálne vyškolených na rozpoznanie a liečbu respiračných účinkov silných opiátov.

Použitie injekčného bolusu Ultivy na liečbu bolesti v pooperačnom období sa u pacientov, ktorí dýchajú spontánne, neodporúča.

Podávanie pomocou „ Target-Controlled Infusion “

Úvod do anestézie a vedenie anestézie u ventilovaných pacientov: U dospelých ventilovaných pacientov je pri úvode do anestézie a pri vedení anestézie pomocou TCI potrebné podávať Ultivu spolu s intravenóznym alebo inhalačným hypnotikom (pozri tabuľku č. 1 pod odsekom s názvom Celková anestézia). V kombinácii s týmito liečivami je analgéziu dostatočnú na uvedenie do anestézie a k chirurgickému zákroku zvyčajne možné dosiahnuť s cieľovými koncentráciami remifentanilu v krvi v rozsahu od 3 do 8 ng/ml. Ultiva sa má titrovať podľa individuálnej odpovede pacienta.

Pre obzvlášť bolestivé chirurgické zákroky môžu byť potrebné cieľové koncentrácie v krvi až do 15 ng/ml.

Remifentanil vo vyššie odporúčaných dávkach významne znižuje množstvo hypnotika potrebného na vedenie anestézie. Preto, aby sa predišlo zosilneniu hemodynamických účinkov, akými sú hypotenzia a bradykardia, je potrebné podávať izofluran a propofol vo vyššie odporúčaných dávkach (pozri tabuľku č. 1 a odsek s názvom Súbežná liečba).

Informácie o krvných koncentráciách remifentanilu dosiahnutých pri manuálne riadenej infúzii, pozri časť 6.6, tabuľku č. 11.

Vzhľadom na nedostatočné údaje nie je možné odporúčať podávanie Ultivy pomocou TCI pri anestézii so spontánnou ventiláciou.

Odporúčania na ukončenie/pokra­čovanie podávania v bezprostrednom pooperačnom období: Na konci operácie, keď je infúzia za pomoci TCI ukončená alebo sú znížené cieľové koncentrácie, dôjde k obnoveniu spontánnej ventilácie pravdepodobne pri koncentráciách remifentanilu v rozmedzí

1 až 2 ng/ml. Tak ako pri manuálne riadenej infúzii, ešte pred koncom operácie sa musí začať pooperačná analgézia pomocou dlhodobejšie pôsobiacich analgetík (pozri odsek s názvom Podávanie pomocou manuálne riadenej infúzie – Odporúčania na ukončenie podávania).

Vzhľadom na nedostatočné údaje nie je možné odporúčať podávanie Ultivy pomocou TCI na pooperačnú analgéziu.

Pediatrická populácia (vo veku 1 až 12 rokov)

Súbežné podávanie Ultivy a intravenózneho anestetika pri úvode do anestézie sa podrobne neskúmalo, a preto sa neodporúča.

Podávanie Ultivy pomocou TCI sa u pediatrických pacientov neskúmalo, a preto sa podávanie Ultivy pomocou TCI u týchto pacientov neodporúča. Nasledujúce dávky Ultivy sa odporúčajú na vedenie anestézie:

Tabuľka č. 2. Odporúčané dávkovanie pre pediatrických pacientov (vo veku 1 až 12 rokov)

*súbežne podávané s oxidom dusným/kyslíkom v pomere 2:1

Ak sa Ultiva podáva formou injekčného bolusu, jednotlivá dávka sa musí podávať počas minimálne 30 sekúnd. Ak nebola súbežne podaná bolusová dávka Ultivy, potom chirurgický zákrok nemá začať skôr ako 5 minút po začatí infúzie Ultivy. Ak sa Ultiva podáva iba s oxidom dusným (70 %), bežná udržiavacia rýchlosť infúzie má byť v rozmedzí od 0,4 do 3 gg/kg/min, a hoci sa to špecificky neskúmalo, na základe údajov získaných u dospelých sa predpokladá, že vhodná úvodná rýchlosť je 0,4 gg/kg/min. Pediatrickí pacienti majú byť monitorovaní a dávka titrovaná do analgézie primerane hlbokej na chirurgický zákrok.

Súbežná liečba: Pri podávaní vyššie odporúčaných dávok remifentanil signifikantne znižuje množstvo hypnotík potrebných na vedenie anestézie. Preto sa izofluran, halotan a sevofluran majú podávať tak, ako je odporúčané vyššie, aby sa predišlo zosilneniu hemodynamických účinkov, akými sú hypotenzia a bradykardia. Nie sú dostupné údaje o odporúčaných dávkach na súbežné podávanie ostatných hypnotík, odlišných od tých, ktoré sú uvedené v tabuľke, s remifentanilom (pozri odsek s názvom Dospelí – Súbežná liečba).

Odporúčania pre starostlivosť o pacientov v bezprostrednom pooperačnom období

Nasadenie alternatívnej analgézie pred ukončením podávania Ultivy: Vďaka veľmi rýchlemu odzneniu účinku Ultivy do 5 až 10 minút od ukončenia podávania, nie je žiaden reziduálny opioidný účinok. Pacientom, ktorí sa podrobia operácii, po ktorej sa predpokladá pooperačná bolesť, je potrebné podať analgetiká ešte pred ukončením podávania Ultivy. Musí byť poskytnutý dostatočný čas na dosiahnutie terapeutického účinku dlhodobejšie pôsobiaceho analgetika. Výber liečiva (liečiv), dávka a čas podania sa majú naplánovať vopred a individuálne prispôsobiť tak, aby boli adekvátne operačnému výkonu a predpokladanej úrovni pooperačnej starostlivosti o pacienta (pozri časť 4.4).

Novorodenci/doj­čatá (mladšie ako 1 rok)

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti z klinických štúdií s remifentanilom u novorodencov a dojčiat (mladších ako 1 rok; pozri časť 5.1). Farmakokinetický profil remifentanilu u novorodencov/doj­čiat (mladších ako 1 rok) je porovnateľný s profilom dospelých, po úprave podľa telesnej hmotnosti (pozri časť 5.2). Nakoľko však neexistuje dostatočné množstvo klinických údajov, podávanie Ultivy sa pre túto vekovú skupinu neodporúča.

Použitie na totálnu intravenóznu anestéziu („Total Intravenous Anaesthesia" – TIVA): K dispozícii sú obmedzené skúsenosti z klinických štúdií s remifentanilom podávaným na TIVA u dojčiat (pozri časť 5.1). Avšak neexistuje dostatočné množstvo klinických údajov umožňujúce uviesť odporúčania na dávkovanie.

Anestézia v kardiochirurgii

Podávanie pomocou manuálne riadenej infúzie

Tabuľka č. 3. Odporúčané dávkovanie na anestéziu v kardiochirurgii

Úvod do anestézie: Po podaní hypnotika na dosiahnutie straty vedomia sa má Ultiva podávať úvodnou rýchlosťou infúzie 1 pg/kg/min. Použitie injekčného bolusu Ultivy sa pri úvode do anestézie u kardiochirur­gických pacientov neodporúča. Endotracheálna intubácia sa nemá začať skôr ako 5 minút po začatí podávania infúzie.

Vedenie anestézie: Po endotracheálnej intubácii sa má rýchlosť infúzie Ultivy titrovať podľa odpovede pacienta. Podľa potreby sa môžu tiež pomaly podať doplnkové bolusové dávky. Vysoko rizikoví pacienti s kardiovaskulárnym ochorením, ako sú pacienti s poruchou funkcie komory alebo pacienti podstupujúci operáciu srdcových chlopní, môžu dostať maximálnu bolusovú dávku 0,5 pg/kg. Toto dávkovanie sa odporúča aplikovať aj počas hypotermického kardiopulmonálneho bypassu (pozri časť

• 5.2 - Anestézia v kardiológii).

Súbežná liečba: Pri podávaní vyššie odporúčaných dávok remifentanil signifikantne redukuje množstvo hypnotík potrebných na vedenie anestézie. Preto sa izofluran, halotan a sevofluran majú podávať tak, ako je odporúčané vyššie, aby sa predišlo zosilneniu hemodynamických účinkov, akými sú hypotenzia a bradykardia. Nie sú dostupné údaje o odporúčaných dávkach na súbežné podávanie ostatných hypnotík, odlišných od tých, ktoré sú uvedené v tabuľke, s remifentanilom (pozri odsek s názvom Dospelí – Súbežná liečba).

Odporúčania na pooperačnú starostlivosť o pacientov

Pokračovanie podávania Ultivy v pooperačnom období na zabezpečenie analgézie pred odpojením od ventilátora za účelom extubácie: Počas prevozu pacienta na jednotku intenzívnej starostlivosti sa odporúča udržiavanie infúzie Ultivy v koncovej intraoperačnej rýchlosti. Po príchode na túto jednotku sa má úroveň analgézie a sedácie pacienta starostlivo monitorovať a rýchlosť infúzie Ultivy prispôsobiť individuálnym potrebám pacienta (ďalšie informácie o starostlivosti o pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti, pozri odsek s názvom Použitie na jednotke intenzívnej starostlivosti).

Nasadenie alternatívnej analgézie pred ukončením podávania Ultivy: Vďaka veľmi rýchlemu odzneniu účinku Ultivy do 5 až 10 minút od ukončenia podávania, nie je žiaden reziduálny opioidný účinok. Pacientom sa v dostatočnom časovom predstihu pred ukončením podávania Ultivy musia podať alternatívne analgetiká a sedatíva, aby mohol nastúpiť ich terapeutický účinok. Preto sa odporúča, aby sa ešte pred odpojením pacienta od ventilátora naplánoval výber liečiva (liečiv), dávka a čas podania.

Odporúčania na ukončenie podávania Ultivy: V dôsledku veľmi rýchleho odznenia účinku Ultivy sa u kardiochirur­gických pacientov bezprostredne po ukončení podávania Ultivy zaznamenala hypertenzia, triaška a bolesti (pozri časť 4.8). Aby sa minimalizovalo riziko ich výskytu, ešte pred ukončením podávania infúzie Ultivy sa musí začať vhodná alternatívna analgézia (ako je popísané vyššie). Rýchlosť infúzie sa má znižovať v 25 % poklesoch v minimálne 10-minútových intervaloch až do ukončenia infúzie.

Počas odpájania od ventilátora sa nemá rýchlosť podávania infúzie Ultivy zvyšovať a má sa iba znižovať a byť nahradená podľa potreby alternatívnymi analgetikami. Hemodynamické zmeny ako hypertenzia a tachykardia sa odporúča riešiť inou vhodnou liečbou.

Keď sa ako súčasť režimu pri prechode na alternatívnu analgéziu podávajú ďalšie opiáty, pacient musí byť pozorne monitorovaný. Prínos zabezpečenia vhodnej pooperačnej analgézie sa musí vždy zhodnotiť oproti možnému riziku útlmu dýchania spájajúceho sa s týmito látkami.

Podávanie pomocou „Target-Controlled Infusion“

Úvod do anestézie a vedenie anestézie: U dospelých ventilovaných pacientov je pri úvode do anestézie a pri vedení anestézie pomocou TCI potrebné podávať Ultivu spolu s intravenóznym alebo inhalačným hypnotikom (pozri tabuľku č. 3). V kombinácii s týmito liečivami je analgéziu dostatočnú pre kardiochirurgiu zvyčajne možné dosiahnuť pri hornej hranici rozmedzia cieľových koncentrácií remifentanilu v krvi používaných pri všeobecných chirurgických zákrokoch. Po titrácii remifentanilu podľa individuálnej odpovede pacienta sa v klinických štúdiách použili koncentrácie v krvi až 20 ng/ml. Vo vyššie odporúčaných dávkach remifentanil významne znižuje množstvo hypnotika potrebného na vedenie anestézie. Preto, aby sa predišlo zosilneniu hemodynamických účinkov, akými sú hypotenzia a bradykardia, je potrebné podávať izofluran a propofol vo vyššie odporúčaných dávkach (pozri tabuľku č. 3 a odsek s názvom Súbežná liečba).

Informácie o koncentráciách remifentanilu v krvi dosiahnutých pri manuálne riadenej infúzii sú uvedené v časti 6.6, tabuľka č. 11.

Odporúčania na ukončenie/pokra­čovanie podávania v bezprostrednom pooperačnom období: Na konci operácie, keď je infúzia za pomoci TCI ukončená alebo sú znížené cieľové koncentrácie, dôjde k obnoveniu spontánnej ventilácie pravdepodobne pri vypočítaných koncentráciách remifentanilu v rozmedzí 1 až 2 ng/ml. Tak ako pri manuálne riadenej infúzii, ešte pred koncom operácie sa musí začať pooperačná analgézia pomocou dlhodobejšie pôsobiacich analgetík (pozri odsek s názvom Podávanie pomocou manuálne riadenej infúzie – Odporúčania na ukončenie podávania).

Vzhľadom na nedostatočné údaje nie je možné odporúčať podávanie Ultivy pomocou TCI na pooperačnú analgéziu.

Pediatrická populácia (vo veku 1 až 12 rokov)

K dispozícii nie sú dostatočné údaje umožňujúce uviesť odporúčania na dávkovanie pri použití v kardiochirurgii.

Použitie na jednotke intenzívnej starostlivosti

Dospelí

Ultiva môže byť použitá na zabezpečenie analgézie u mechanicky ventilovaných pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti. Sedatíva sa majú pridať náležitým spôsobom.

V prísne kontrolovaných klinických štúdiách s mechanicky ventilovanými pacientmi na jednotke intenzívnej starostlivosti sa preukázala bezpečnosť a účinnosť Ultivy pri podávaní trvajúcom až 3 dni (pozri odsek s názvom Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek na jednotke intenzívnej starostlivosti a časť 5.2). Preto sa neodporúča použitie Ultivy na liečbu trvajúcu dlhšie ako 3 dni.

Podávanie Ultivy pomocou TCI sa u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti neskúmalo, a preto sa podávanie Ultivy pomocou TCI u týchto pacientov neodporúča.

U dospelých sa odporúča úvodná rýchlosť podávania infúzie Ultivy 0,1 pg/kg/min (6 pg/kg/h) až 0,15 pg/kg/min (9 pg/kg/h). Rýchlosť podávania infúzie sa má titrovať zvyšovaním o 0,025 pg/kg/min (1,5 pg/kg/h) tak, aby sa dosiahla požadovaná úroveň analgézie. Medzi jednotlivými úpravami dávky má byť najmenej 5-minútový interval. Stav pacienta sa má pravidelne vyhodnocovať a rýchlosť podávania infúzie Ultivy adekvátne upravovať. Ak sa dosiahne rýchlosť podávania infúzie 0,2 pg/kg/min (12 pg/kg/h) a je potrebná sedácia, odporúča sa, aby sa začalo podávať vhodné sedatívum (pozri nižšie). Dávka sedatíva sa má titrovať tak, aby sa získala žiadúca úroveň sedácie. Rýchlosť podávania infúzie Ultivy sa môže ďalej zvyšovať v prírastkoch

0,025 pg/kg/min (1,5 pg/kg/h) v prípade, ak je potrebná dodatočná analgézia.

Tabuľka č. 4 sumarizuje úvodnú rýchlosť podávania infúzie a typický dávkovací interval na dosiahnutie analgézie u jednotlivých pacientov:

Tabuľka č. 4. Odporúčané dávkovanie pri použití Ultivy v podmienkach intenzívnej starostlivosti

V podmienkach intenzívnej starostlivosti sa neodporúčajú bolusové dávky Ultivy.

Použitie Ultivy zníži požiadavky na dávky akýchkoľvek súčasne podávaných sedatív. Typické úvodné dávky sedatív, pokiaľ sú potrebné, sú uvedené v tabuľke č. 5.

Tabuľka č. 5. Odporúčaná úvodná dávka sedatíva v prípade potreby:

Aby bola možná oddelená titrácia jednotlivých liekov, sedatíva sa nemajú podávať zmiešané.

Doplnková analgézia pre mechanicky ventilovaných pacientov podstupujúcich bolestivé procedúry: Je možné, že bude potrebné zvýšiť základnú rýchlosť podávania infúzie Ultivy, aby sa dosiahla doplnková analgézia u mechanicky ventilovaných pacientov, ktorí podstupujú dráždivé a/alebo bolestivé procedúry ako je endotracheálne odsávanie, preväzovanie rán a fyzioterapia. Odporúča sa, aby sa najmenej 5 minút pred začiatkom bolestivej procedúry udržiavala rýchlosť podávania infúzie Ultivy najmenej 0,1 pg/kg/min (6 pg/kg/h). Ďalšie úpravy dávkovania sa môžu urobiť každých 2 až 5 minút zvyšovaním o 25– až 50 % prírastky pri predpoklade alebo potrebe dodatočného zvýšenia analgézie. Počas bolestivých procedúr bola infúzia Ultivy podávaná priemernou rýchlosťou 0,25 pg/kg/min (15 pg/kg/h), maximálne 0,74 pg/kg/min (45 pg/kg/h), na dosiahnutie dodatočnej anestézie.

Nasadenie alternatívnej analgézie pre ukončením podávania Ultivy: Vďaka veľmi rýchlemu odzneniu účinku Ultivy do 5 až 10 minút od ukončenia podávania, nie je žiaden reziduálny opioidný účinok, a to bez ohľadu na trvanie infúzie. Je potrebné vziať do úvahy, že po podávaní Ultivy môže vzniknúť tolerancia a hyperalgézia. Preto sa pacientom ešte pred ukončením podávania Ultivy musia podať alternatívne analgetiká a sedatíva, aby sa predišlo hyperalgézii a súvisiacim hemodynamickým zmenám. Takéto látky sa musia podať v dostatočnom časovom predstihu, aby mohol nastúpiť ich terapeutický účinok. Možno zvoliť nasledujúce analgetiká: dlhodobo pôsobiace perorálne, intravenózne alebo lokálne analgetiká, ktorých podávanie je kontrolované zdravotnou sestrou alebo pacientom. Dávky týchto analgetík sa majú titrovať podľa individuálnych potrieb pacienta za súčasného znižovania dávok infúziou podávanej Ultivy. Odporúča sa naplánovať výber liečiva (liečiv), dávku a čas podania ešte pred ukončením podávania Ultivy.

Počas dlhodobého podávania p-opioidných agonistov môže postupom času dôjsť k vzniku tolerancie.

Odporúčania na extubáciu a ukončenie podávania Ultivy: Aby sa zabezpečilo plynulé opätovné nadobudnutie vedomia po režime založenom na Ultive, odporúča sa, aby sa rýchlosť podávania infúzie Ultivy titrovala smerom nadol postupne až po 0,1 pg/kg/min (6 pg/kg/h) v období do 1 hodiny pred extubáciou.

Po extubácii sa má rýchlosť podávania infúzie znižovať v 25 % poklesoch v najmenej 10-minútových intervaloch až do ukončenia infúzie. Počas odpájania od ventilátora sa infúzia Ultivy nesmie zvyšovať a môže sa len znižovať a podľa potreby doplniť alternatívnymi analgetikami.

Po ukončení podávania Ultivy sa má intravenózna kanyla prečistiť alebo odstrániť, aby sa predišlo následnému neúmyselnému podaniu.

Keď sa ako súčasť režimu pri prechode na alternatívnu analgéziu podávajú ďalšie opiáty, pacient musí byť pozorne monitorovaný. Prínos zabezpečenia vhodnej analgézie sa musí vždy zhodnotiť oproti možnému riziku útlmu dýchania spájajúceho sa s týmito látkami.

Použitie u pediatrických pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití u pediatrických pacientov.

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek na jednotke intenzívnej starostlivosti

U pacientov s poškodením funkcie obličiek, vrátane tých, ktorí podstupujú renálnu substitučnú liečbu, nie je potrebná žiadna úprava vyššie odporúčaného dávkovania, avšak vylučovanie metabolitu -karboxylovej kyseliny je u pacientov s poškodením funkcie obličiek znížené (pozri časť 5.2).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (nad 65 rokov)

Celková anestézia: Úvodná dávka remifentanilu podávaná pacientom starším ako 65 rokov sa má rovnať polovici odporúčanej dávky pre dospelých a má sa titrovať podľa individuálnej odpovede pacienta, pretože v tejto skupine pacientov sa pozorovala zvýšená citlivosť na farmakologický účinok remifentanilu. Táto úprava dávky sa vzťahuje na všetky fázy anestézie vrátane jej úvodu, vedenia a bezprostrednej pooperačnej analgézie.

Vzhľadom na zvýšenú citlivosti starších pacientov na Ultivu má byť úvodná cieľová koncentrácia pri podávaní pomocou TCI v rozmedzí 1,5 až 4 ng/ml s následnou titráciou podľa odpovede pacienta.

Anestézia v kardiochirurgii: Nevyžaduje sa úvodné zníženie dávky (pozri odsek s názvom Anestézia v kardiochirur­gii).

Jednotka intenzívnej starostlivosti: Nevyžaduje sa úvodné zníženie dávky (pozri odsek s názvom Použitie na jednotke intenzívnej starostlivosti).

Obézni pacienti

Pri manuálne riadenej infúzii sa odporúča, aby dávkovanie Ultivy u obéznych pacientov bolo znížené, a aby vychádzalo z ideálnej telesnej hmotnosti, nakoľko klírens a distribučný objem remifentanilu v tejto skupine pacientov lepšie koreluje s ideálnou telesnou hmotnosťou než s telesnou hmotnosťou aktuálnou.

Pri výpočte ideálnej telesnej hmotnosti (LBM) použitej vo farmakokinetickom modeli podľa Minta je LBM pravdepodobne podhodnocovaná u žien s indexom telesnej hmotnosti (BMI) vyšším ako 35 kg/m² a u mužov s BMI vyšším ako 40 kg/m². Aby sa u týchto pacientov zabránilo podaniu nedostatočnej dávky, remifentanil podaný pomocou TCI sa má starostlivo titrovať podľa individuálnej odpovede.

Poškodenie funkcie obličiek

Na základe doposiaľ vykonaných skúšaní nie je nutná úprava dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek vrátane pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Poškodenie funkcie pečene

Na základe štúdií uskutočnených s obmedzeným počtom pacientov s poškodením funkcie pečene nie je dôvod na odporúčanie špeciálneho dávkovania. Avšak, pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene môžu byť mierne citlivejší na depresívne účinky remifentanilu na dýchanie (pozri časť 4.4). Títo pacienti majú byť pozorne monitorovaní a dávka remifentanilu má byť titrovaná podľa individuálnej potreby pacienta.

Neurochirurgia

Klinické skúsenosti na obmedzenom počte pacientov, ktorí podstúpili neurochirurgické operácie, neukázali žiadne špeciálne požiadavky na odporúčanie špeciálneho dávkovania.

ASA III/IV pacienti

Celková anestézia: Pretože u pacientov s ASA III/IV je možné očakávať výraznejšie hemodynamické účinky silných opiátov, Ultiva sa musí v tejto populácii podávať opatrne. Z tohto dôvodu sa odporúča zníženie úvodnej dávky a následná titrácia podľa odpovede pacienta. Nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov týkajúcich sa pediatrických pacientov, aby bolo možné poskytnúť odporúčania na dávkovanie.

Pri použití TCI sa majú u pacientov s ASA III alebo IV použiť nízke úvodné cieľové hodnoty v rozmedzí 1,5 až 4 ng/ml a majú sa následne titrovať podľa odpovede pacienta.

Anestézia v kardiochirurgii: Nevyžaduje sa úvodné zníženie dávky (pozri odsek s názvom Anestézia v kardiochirur­gii).

4.3 Kontraindikácie

Keďže Ultiva obsahuje glycín, je kontraindikovaná pre epidurálne a intratekálne podávanie (pozri časť 5.3).

Ultiva je kontraindikovaná u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na iné analógy fentanylu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ultiva je kontraindikovaná pre použitie ako samostatná látka na úvod do anestézie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ultiva sa môže podávať len v podmienkach, kde je zabezpečená možnosť monitorovania a podpory respiračnej a kardiovaskulárnej funkcie osobami špeciálne školenými v anesteziológii a v rozpoznávaní a liečbe možných nežiaducich účinkov silných opiátov, vrátane kardiopulmonálnej resuscitácie. Tieto znalosti musia zahŕňať zaistenie a udržanie priechodnosti dýchacích ciest a podpornú ventiláciu. Použitie Ultivy u mechanicky ventilovaných pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti sa neodporúča na liečbu trvajúcu dlhšie ako 3 dni.

Rýchle odznenie účinku/prechod na alternatívnu analgéziu

Vďaka veľmi rýchlemu odzneniu účinku Ultivy do 5 až 10 minút od ukončenia podávania, nie je žiaden reziduálny opioidný účinok. U pacientov, ktorí sa podrobia operácii, po ktorej sa predpokladá pooperačná bolesť, je potrebné podať analgetiká ešte pred ukončením podávania Ultivy. Pri použití na jednotke intenzívnej starostlivosti sa musí vziať do úvahy možnosť vzniku tolerancie, hyperalgézie a súvisiacich hemodynamických zmien. Pacientom sa ešte pred ukončením podávania Ultivy musia podať alternatívne analgetiká a sedatíva. Musí byť poskytnutý dostatočný čas na dosiahnutie terapeutického účinku dlhodobejšie pôsobiaceho analgetika. Výber liečiva (liečiv), dávka a čas podania sa majú naplánovať vopred a individuálne prispôsobiť tak, aby boli adekvátne operačnému výkonu a predpokladanej úrovni pooperačnej starostlivosti o pacienta. Keď sa ako súčasť režimu pri prechode na alternatívnu analgéziu podávajú ďalšie opiáty, prínos zabezpečenia vhodnej pooperačnej analgézie sa musí vždy zhodnotiť oproti možnému riziku útlmu dýchania spájajúceho sa s týmito látkami.

Ukončenie liečby

Po náhlom ukončení, predovšetkým po dlhodobom podávaní remifentanilu dlhšom ako 3 dni, boli zriedkavo hlásené symptómy po vysadení remifentanilu zahŕňajúce tachykardiu, hypertenziu a nepokoj. Pri ich výskyte bolo prospešné opätovné nasadenie a pozvoľné ukončovanie infúzie. Použitie Ultivy u mechanicky ventilovaných pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti sa neodporúča na liečbu trvajúcu dlhšie ako 3 dni.

U pacientov so známou precitlivenosťou na opiáty patriace do odlišnej skupiny môže po podaní Ultivy dôjsť k reakcii z precitlivenosti. Pred použitím Ultivy u týchto pacientov je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.3).

Svalová rigidita – prevencia a liečba

Pri odporúčaných dávkach sa môže vyskytnúť svalová rigidita. Tak ako pri ostatných opiátoch, incidencia svalovej rigidity koreluje s dávkou a rýchlosťou aplikácie. Preto sa má pomalý injekčný bolus podávať počas najmenej 30 sekúnd.

Remifentanilom indukovaná svalová rigidita sa musí liečiť v súvislosti s klinickým stavom pacienta adekvátnymi podpornými opatreniami. Nadmerná svalová rigidita, ktorá sa objaví počas úvodu do anestézie, sa má liečiť podaním neuromuskulárnych relaxancií a/alebo pridaním hypnotík. Svalová rigidita pozorovaná počas použitia remifentanilu ako analgetika sa môže liečiť zastavením alebo znížením rýchlosti podávania remifentanilu. Uvoľnenie svalovej rigidity po ukončení infúzie remifentanilu sa objaví v priebehu niekoľkých minút. Alternatívne je možné podať antagonistu opiátov, aj keď týmto sa odstráni alebo oslabí analgetický účinok remifentanilu.

Útlm dýchania – prevencia a liečba

Tak ako pri iných silných opiátoch, hlboká analgézia je sprevádzaná značným útlmom dýchania. Preto je možné používať remifentanil len tam, kde sú dostupné zariadenia na monitoring a zvládnutie útlmu dýchania. U pacientov s respiračnou dysfunkciou je potrebná zvýšená obozretnosť. Prejavy útlmu dýchania treba primerane riešiť vrátane zníženia rýchlosti infúzie o 50 % alebo dočasným ukončením infúzie. Na rozdiel od iných analógov fentanylu, remifentanil nevykazoval rekurentný útlm dýchania, dokonca ani po prolongovanom podávaní. Nakoľko pooperačné zotavovanie môžu ovplyvniť mnohé faktory, skôr ako je pacient preložený z prebúdzacej miestnosti, je dôležité sa uistiť, že sa dosiahlo plné vedomie a primeraná spontánna ventilácia.

Kardiovaskulárne účinky

Riziko kardiovaskulárnych účinkov, akými sú hypotenzia a bradykardia, ktoré v zriedkavých prípadoch môžu viesť k asystólii/zas­taveniu srdca (pozri časti 4.5 a 4.8), je možné zvládnuť znížením rýchlosti infúzie Ultivy alebo dávky súbežne podávaných anestetík alebo podaním i.v. tekutín, vazopresorov alebo anticholinergík podľa potreby.

Oslabení, hypovolemickí, hypotenzní a starší pacienti môžu byť senzitívnejší na kardiovaskulárne účinky remifentanilu.

Neúmyselná aplikácia

Po ukončení podávania Ultivy môže zostať v mŕtvom priestore i.v. linky a/alebo v kanyle množstvo lieku, ktoré môže byť príčinou útlmu dýchania, apnoe a/alebo svalovej strnulosti, ak sa linka prepláchne i.v. tekutinou alebo ďalšími liekmi. Tomuto je možné zabrániť podávaním Ultivy z i.v. linky s rýchlym prietokom alebo zo samostatnej intravenóznej kanyly, ktorá sa po ukončení podávania Ultivy odstráni.

Novorodenci/doj čatá

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití u novorodencov/doj­čiat mladších ako 1 rok (pozri

Novorodenci/doj­čatá (mladšie ako 1 rok) v časti 4.2 a časť 5.1).

Návyk na liek

Ako iné opiáty, aj remifentanil môže vyvolať závislosť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Remifentanil nie je metabolizovaný plazmatickou cholínesterázou, preto sa nepredpokladajú interakcie s liekmi metabolizovanými týmto enzýmom.

Ako iné opiáty, aj remifentanil, či už sa podáva manuálne riadenou infúziou, alebo TCI, znižuje dávky inhalačných a i.v. anestetík a benzodiazepínov potrebných na anestéziu (pozri časť 4.2). Ak dávky súbežne podávaných liekov s depresívnym účinkom na CNS nie sú redukované, u pacientov môže dôjsť k zvýšeniu incidencie nežiaducich účinkov spojených s týmito liekmi.

Účinky Ultivy na kardiovaskulárny systém (hypotenzia a bradykardia – pozri časť 4.4 a 4.8) sa môžu vystupňovať u pacientov súbežne liečených liekmi s kardiodepre­sívnymi účinkami, akými sú betablokátory a blokátory kalciových kanálov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neuskutočnili sa dostatočné a prísne kontrolované štúdie u gravidných žien. Ultivu možno použiť počas gravidity, len ak potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa remifentanil vylučuje do ľudského materského mlieka. Keďže analógy fentanylu sa vylučujú do ľudského materského mlieka a v mlieku potkanov sa po podaní remifentanilu našli látky súvisiace s remifentanilom, dojčiacim matkám sa má odporučiť, aby prerušili dojčenie na 24 hodín po podaní remifentanilu.

Pôrod a narodenie

Nie je dostatok údajov na vypracovanie odporúčaní na použitie remifentanilu počas pôrodu a cisárskeho rezu. Je známe, že remifentanil prechádza placentárnou bariérou a analógy fentanylu môžu spôsobiť útlm dýchania u dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacient nemá po anestézii remifentanilom viesť vozidlo ani obsluhovať stroje. Lekár má rozhodnúť o tom, kedy môže takéto činnosti znovu vykonávať. Odporúča sa, aby bol pacient pri návrate domov sprevádzaný ďalšou osobou a aby sa zdržal pitia alkoholických nápojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky spájané s remifentanilom priamo vyplývajú z farmakológie p-opioidných agonistov. Tieto nežiaduce účinky vymiznú počas niekoľkých minút po ukončení alebo znížení rýchlosti podávania remifentanilu. Nižšie uvedené frekvencie sú definované ako veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Ukončenie liečby

Po náhlom ukončení, predovšetkým po dlhodobom podávaní remifentanilu dlhšom ako 3 dni, boli zriedkavo hlásené symptómy po vysadení remifentanilu zahŕňajúce tachykardiu, hypertenziu a nepokoj (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Ako pri všetkých silných opiátových analgetikách, predávkovanie sa môže manifestovať zosilnením farmakologicky predpovedateľných účinkov remifentanilu. Vďaka veľmi krátkemu trvaniu účinku Ultivy sú potenciálne nežiaduce účinky následkom predávkovania limitované na časové obdobie bezprostredne po podaní lieku. Odpoveď po ukončení podávania lieku je rýchla, s návratom do pôvodného stavu do desiatich minút.

Na zvládnutie ťažkého útlmu dýchania a svalovej rigidity je možné intravenózne podať ako špecifické antidotum – antagonistu opiátov, napr. naloxón. Nie je pravdepodobné, že trvanie útlmu dýchania po predávkovaní Ultivou bude pretrvávať dlhšie ako trvanie účinku antagonistu opiátov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Anestetiká, opioidné anestetiká

ATC kód: N01A H06

Mechanizmus účinku

Remifentanil je selektívny p.-opioidný agonista s rýchlym nástupom a veľmi krátkym trvaním účinku. ^-opioidná aktivita remifentanilu je zvrátiteľná antagonistmi narkotík, ako je napr. naloxón.

Farmakodynamické účinky

Vyšetrenia histamínu u pacientov a zdravých dobrovoľníkov po aplikácii remifentanilu v bolusových dávkach až do 30 ^g/kg nevykazovali zvýšenie hladín histamínu.

Novorodenci/doj­čatá (mladšie ako 1 rok)

• V randomizovanej (pomer 2:1, remifentanil:ha­lotan), otvorenej, multicentrickej štúdii s paralelným usporiadaním skupín uskutočnenej so 60 malými dojčatami a novorodencami vo veku < 8 týždňov (priemer 5,5 týždňa) s fyzickým stavom I – II podľa ASA, ktorí podstupovali pyloromyotómiu, bola účinnosť a bezpečnosť remifentanilu (podaného kontinuálnou infúziou v úvodnej dávke

0,4 ^g/kg/min, pričom podľa potreby sa podali doplnkové dávky alebo sa menila rýchlosť infúzie) porovnaná s halotanom (podaného v 0,4 % s doplnkovými zvýšeniami podľa potreby). Vedenie anestézie sa dosiahlo doplnkovým podaním 70 % oxidu dusného (N20) a 30 % kyslíka. Opätovné nadobudnutie vedomia sa dosiahlo (nevýznamne) rýchlejšie v skupine s remifentanilom oproti skupine s halotanom.

Použitie na totálnu intravenóznu anestéziu („Total Intravenous Anaesthesia“ – TIVA) – deti vo veku od 6 mesiacov do 16 rokov

TIVA s použitím remifentanilu pri pediatrických chirurgických zákrokoch bola porovnaná s inhalačnou anestéziou v troch randomizovaných, otvorených štúdiách. Výsledky sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke.

V štúdii, ktorá pri operácii v dolnej abdominálnej oblasti/urologickej operácii porovnávala remifentanil/pro­pofol s remifentani­lom/sevoflura­nom, sa hypotenzia vyskytla významne častejšie pri podávaní remifentanilu/se­vofluranu a bradykardia sa vyskytla významne častejšie pri podávaní remifentanilu/pro­pofolu. V štúdii, ktorá pri ORL operácii porovnávala remifentanil/pro­pofol s desfluranom/o­xidom dusným, bola významne vyššia srdcová frekvencia pozorovaná u jedincov, ktorým sa podával desfluran/oxid dusný v porovnaní s remifentani­lom/propofolom a s východiskovými hodnotami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Koncentrácie remifentanilu v krvi sú proporcionálne k aplikovanej dávke v celom odporúčanom dávkovacom intervale. Pre každý vzostup infúznej rýchlosti o 0,1 pg/kg/min stúpa koncentrácia remifentanilu v krvi o 2,5 ng/ml. Remifentanil sa približne v 70 % viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Remifentanil je esterázou metabolizovaný opioid, metabolizovateľný nešpecifickými krvnými a tkanivovými esterázami. Výsledkom metabolizmu remifentanilu je vytvorenie v podstate inaktívneho metabolitu karboxylovej kyseliny (s účinnosťou 1/4 600-tiny remifentanilu). Štúdie s ľuďmi naznačujú, že celkový farmakologický účinok súvisí s východiskovou zlúčeninou. Účinok uvedeného metabolitu preto nemá žiadne klinické následky. U zdravých dospelých je polčas metabolitu 2 hodiny. U pacientov s normálnou funkciou obličiek sa 95 % primárneho metabolitu remifentanilu vylúči obličkami približne za 7 až 10 hodín. Remifentanil nie je substrátom pre plazmatickú cholínesterázu.

Eliminácia

Po podaní odporúčaných dávok remifentanilu je efektívny biologický polčas 3 až 10 minút. Priemerný klírens remifentanilu u zdravých mladých dospelých ľudí je 40 ml/min/kg, centrálny distribučný objem je 100 ml/kg a rovnovážny distribučný objem je 350 ml/kg.

Prechod placentou a prienik do mlieka

Štúdie prechodu liečiva placentou vykonané na potkanoch a králikoch ukázali, že mláďatá sú vystavené pôsobeniu remifentanilu a/alebo jeho metabolitov počas rastu a vývoja. Látky súvisiace s remifentanilom prechádzajú do mlieka samíc potkanov v období laktácie. V klinických štúdiách u ľudí bola koncentrácia remifentanilu v krvi plodu približne 50 % oproti materskej krvi.

U novorodencov bol arteriovenózny pomer koncentrácie remifentanilu približne 30 %, z čoho sa predpokladá metabolizmus remifentanilu novorodencom.

Osobitné skupiny pacientov

Anestézia v kardiológii

Počas hypotermického (28 °C) kardiopulmonálneho bypassu je klírens remifentanilu znížený približne o 20 %. Zníženie telesnej teploty znižuje klírens eliminácie o 3 % na jeden stupeň C.

Poškodenie funkcie obličiek

Rýchle zotavenie sa po sedácii a analgézii založenej na remifentanile nie je ovplyvnené stavom obličiek.

Farmakokinetika remifentanilu nie je významne zmenená u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek, dokonca ani po podávaní počas až 3 dní v podmienkach intenzívnej starostlivosti.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je klírens metabolitu – karboxylovej kyseliny znížený.

U pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti, ktorí majú stredne ťažkú až ťažkú poruchu funkcie obličiek, môže u niektorých pacientov prekročiť koncentrácia metabolitu – karboxylovej kyseliny 250-násobok hladiny remifentanilu v rovnovážnom stave. Dostupné klinické údaje ukazujú, že akumulácia metabolitu nemá za následok klinicky relevantné p-opioidné účinky, dokonca ani vtedy, ak u týchto pacientov podávanie infúzie remifentanilu trvá až 3 dni. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o bezpečnosti a farmakokinetickom profile metabolitu po infúziách Ultivy podávaných dlhšie než 3 dni.

Neexistujú dôkazy o tom, že remifentanil sa extrahuje počas renálnej substitučnej liečby.

Metabolit – karboxylová kyselina sa extrahuje počas hemodialýzy v najmenej 30 %.

Poškodenie funkcie pečene

Farmakokinetika remifentanilu nie je zmenená u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene čakajúcich na transplantáciu pečene alebo počas anhepatickej fázy v priebehu transplantácie pečene. Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene môžu byť po podaní remifentanilu mierne citlivejší na depresívne účinky na dýchanie. Títo pacienti majú byť pozorne monitorovaní a dávka remifentanilu sa má titrovať podľa individuálnej potreby pacienta.

Pediatrickí pacienti

Priemerný klírens a distribučný objem remifentanilu v rovnovážnom stave je zvýšený u mladších detí a do 17-teho roka života klesá na hodnoty zdravých dospelých. Eliminačný polčas remifentanilu u novorodencov sa významne nelíši od eliminačného polčasu u mladých, zdravých dospelých. Zmeny analgetického účinku po zmene rýchlosti infúzie remifentanilu majú byť rýchle a podobné ako u mladých, zdravých dospelých. U 2– až 17-ročných pediatrických pacientov je farmakokinetika metabolitu – kyseliny karboxylovej podobná farmakokinetike, ktorá sa pozorovala u dospelých, po úprave podľa telesnej hmotnosti.

Starší pacienti

U starších pacientov (starší ako 65-ročných) je klírens remifentanilu mierne znížený v porovnaní s mladšími pacientami. Farmakodynamická aktivita remifentanilu sa zvyšuje so stúpajúcim vekom. Starší pacienti majú EC50 remifentanilu, ktorá vyvoláva delta vlny na elektroencefa­lograme (EEG), o 50 % nižšiu ako mladší pacienti; preto má byť u starších pacientov úvodná dávka remifentanilu znížená o 50 % a následne starostlivo titrovaná podľa individuálnej potreby pacienta.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Remifentanil, podobne ako niektoré iné analógy fentanylu, spôsobil predĺženie trvania akčného potenciálu („action potential duration“, APD) na izolovaných psích Purkyňových vláknach.

Pri 0,1 mikromolárnej koncentrácii (38 ng/ml) neboli pozorované žiadne účinky. U remifentanilu boli účinky pozorované pri 1 mikromolárnej koncentrácii (377 ng/nl) a boli štatisticky významné pri 10 mikromolárnej koncentrácii (3 770 ng/ml). Tieto koncentrácie boli 12-násobne a 119-násobne (v uvedenom poradí) vyššie ako najvyššie pravdepodobné koncentrácie neviazaného liečiva (alebo 3-násobne a 36-násobne vyššie ako najvyššie pravdepodobné celkové koncentrácie v krvi) po maximálnej odporúčanej terapeutickej dáv­ke.

Akútna toxicita

Očakávané príznaky intoxikácie p-opiodom sa pozorovali u neventilovaných myší, potkanov a psov po veľkých jednorazových bolusových intravenóznych dávkach remifentanilu. V týchto štúdiách samci potkanov, čo boli najcitlivejšie zvieratá, prežili po podaní 5 mg/kg. Hypoxiou vyvolané mikrohemorágie mozgu zistené u psov boli reverzibilné do 14 dní po ukončení podávania.

Toxicita po opakovanom podávaní

Bolusové dávky remifentanilu podávané neventilovaným potkanom a psom mali za následok útlm dýchania vo všetkých skupinách podľa dávkovania a reverzibilné mikrohemorágie mozgu u psov. Následné skúmania ukázali, že mikrohemorágie boli následkom hypoxie a neboli špecifické pre remifentanil. Mikrohemorágie mozgu sa nezistili u potkanov a psov v štúdiách s podávaním formou infúzie, pretože v týchto štúdiách sa podávali dávky, ktoré nevyvolávali ťažký útlm dýchania.

Na základe predklinických štúdií sa usudzuje, že útlm dýchania a s ním súvisiace následky sú najpravdepodob­nejšou príčinou potenciálne závažných nežiaducich udalostí u ľudí.

Intratekálne podanie samotného glycínového prípravku (t.j. bez remifentanilu) psom spôsobovalo agitovanosť, bolesť a dysfunkciu zadných končatín a poruchu koordinácie. Predpokladá sa, že tieto účinky sú sekundárne a zapríčinené glycínovým vehikulom. Vzhľadom na lepšie pufrovacie vlastnosti krvi, rýchlejšie zriedenie a nízku koncentráciu glycínu v Ultive, toto zistenie nemá klinický význam pre intravenózne podávanie Ultivy.

Štúdie reprodukčnej toxicity

Remifentanil znížil fertilitu u samcov potkanov po každodennej injekčnej aplikácii počas minimálne 70 dní. Nepreukázala sa dávka, ktorá nevyvoláva žiadne účinky. Fertilita nebola ovplyvnená u samíc potkanov. Teratogénne účinky neboli pozorované u potkanov ani u králikov. Podávanie remifentanilu samiciam potkanov počas celej neskorej fázy gestácie a počas laktácie nemalo významný vplyv na prežívanie, vývoj ani na reprodukčnú výkonnosť generácie F1.

Genotoxicita

Pri remifentanile sa nezistili pozitívne nálezy v súbore testov genotoxicity in vitro a in vivo, okrem in vitro testu na myšom lymfóme TK (t.j. sledujúcom mutácie na lokuse tymidínkinázy), ktorý priniesol pozitívny výsledok pri metabolickej aktivácii. Keďže výsledky z myšieho lymfómu nebolo možné potvrdiť v ďalších in vitro a in vivo testoch, usudzuje sa, že liečba remifentanilom nepredstavuje genotoxické riziko pre pacientov.

Karcinogenita

Dlhodobé štúdie karcinogenity neboli vykonané.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

glycín kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (v prípade potreby sa môže použiť na úpravu pH)

6.2  Inkompatibility

Ultiva sa má rekonštituovať a riediť len s odporúčanými infúznymi roztokmi (pozri časť 6.6).

Ultiva sa nesmie rekonštituovať, riediť alebo miešať s injekčným roztokom Ringer-laktátu alebo s injekčným roztokom Ringer-laktátu a 5 % glukózy.

Ultiva sa pred podaním nesmie miešať s propofolom v tom istom infúznom vaku.

Podávanie Ultivy do tej istej i.v. linky s krvou/sérom/plaz­mou sa neodporúča. Nešpecifická esteráza v krvných prípravkoch môže spôsobiť hydrolýzu remifentanilu na jeho inaktívny metabolit.

Ultiva sa pred podaním nesmie miešať s inými liečivami.

6.3  Čas použiteľnosti

Injekčné liekovky:

2 roky.

Rekonštituovaný roztok:

Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku je preukázaná na 24 hodín pri teplote 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania rekonštituovaného roztoku a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností to nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia neuskutočnila v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

Riedený roztok:

Injekčný roztok Ultivy sa po zmiešaní s infúznymi roztokmi musí použiť ihneď. Všetok nepoužitý riedený roztok sa musí zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ultiva 2 mg je dostupná v sklenenej injekčnej liekovke vyrobenej z číreho skla typu I, spĺňajúceho požiadavky Eur. liekopisu, s brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým krytom.

Veľkosť balenia:

2 mg remifentanilu vo forme lyofilizovaného prášku v 5 ml injekčných liekovkách v balení po 5.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ultiva sa má pripraviť na intravenózne použitie pridaním 2 ml riediaceho roztoku, aby sa získal rekonštituovaný roztok s koncentráciou remifentanilu 1 mg/ml. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný a prakticky bez viditeľných cudzorodých častíc. Po rekonštitúcii treba liek (ak to umožňuje jeho obal) zrakom skontrolovať na prítomnosť cudzorodých častíc, zmenu farby roztoku alebo poškodenie obalu. V prípade spozorovania uvedených defektov treba roztok zlikvidovať. Rekonštituovaný liek je určený iba na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Podávanie pomocou manuálne riadenej infúzie: Pri manuálne riadenej infúzii má byť Ultiva ďalej riedená na koncentráciu 20 až 250 pg/ml (pre dospelých sa odporúča riedenie na 50 pg/ml a pre pediatrických pacientov vo veku od 1 roka a starších riedenie na 20 až 25 pg/ml).

Podávanie pomocou „target-controlled infusion“: Pri TCI sa odporúča ďalšie riedenie Ultivy na 20 až 50 pg/ml.

Riedenie závisí od technických parametrov infúzneho zariadenia a od predpokladaných potrieb pacienta.

Na riedenie sa má použiť jeden z nasledujúcich i.v. roztokov:

• – voda na injekciu

• – injekčný roztok 5 % glukózy

• – injekčný roztok 5 % glukózy a 0,9 % chloridu sodného

• – injekčný roztok 0,9 % chloridu sodného

• – injekčný roztok 0,45 % chloridu sodného

Po riedení treba liek zrakom skontrolovať, aby sa zaistilo, že je číry, bezfarebný, prakticky bez viditeľných cudzorodých častíc a že obal nie je poškodený. Ak spozorujete akékoľvek defekty, roztok zlikvidujte.

Ukázalo sa, že Ultiva je kompatibilná s nasledovnými i.v. roztokmi, ak sa podáva do zavedeného i.v. katétra:

• – Injekčný roztok Ringer-laktátu

• – Injekčný roztok Ringer-laktátu a 5 % glukózy

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

05/0303/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. septembra2000

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. júna2007