Usymro 45, 90, 130 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Usymro 130 mg koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 130 mg ustekinumabu v 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab je plne humánna monoklonálna protilátka IgG1κ, ktorá vzniká v bunkových líniách ovárií čínskeho škrečka (Chinese hamster ovarian, CHO) použitím rekombinantnej DNA technológie.

Pomocná látka so známym účinkom

Obsah polysorbátu

Usymro 130 mg koncentrát na infúzny roztok obsahuje 0,40 mg/ml polysorbátu 80.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok.

Roztok je číry, bezfarebný až svetložltý s pH 5,7-6,3 a osmolalitou 260-340 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Crohnova choroba u dospelých

Usymro je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú terapiu alebo na terapiu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa TNFα bola neadekvátna, alebo došlo k strate odpovede, alebo takúto terapiu netolerujú.

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Usymro je indikovaný na liečbu pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou vo veku od 2 rokov, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú terapiu alebo biologickú terapiu bola neadekvátna alebo takúto terapiu netolerujú.

Ulcerózna kolitída

Usymro je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú liečbu, alebo na biologickú liečbu bola neadekvátna, alebo došlo k strate odpovede, alebo takúto liečbu netolerujú.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Usymro koncentrát na infúzny roztok je určený na podávanie pod vedením a dozorom lekárov, ktorí majú skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Crohnovej choroby alebo ulceróznej kolitídy. Usymro koncentrát na infúzny roztok sa má použiť iba na intravenóznu indukčnú dávku.

Dávkovanie

Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída

Liečba Usymrom sa má začať jednorazovou intravenóznou dávkou na základe telesnej hmotnosti. Infúzny roztok sa má skladať z počtu injekčných liekoviek Usymra 130 mg, ktorý je uvedený v tabuľke 1 (prípravu pozri v časti 6.6).

Tabuľka 1 Úvodná intravenózna dávka Usymra

^a Približne 6 mg/kg

Prvá subkutánna dávka sa má podať v 8. týždni po intravenóznej dávke. Dávkovanie nasledujúcich subkutánnych dávok, pozri časť 4.2 v Súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) Usmyra injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke.

Starší ľudia

Starším pacientom (≥ 65 rokov) nie je potrebné upravovať dávkovanie (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek a pečene

Použitie Usymra sa neskúmalo v tejto populácii pacientov. Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania ohľadne dávkovania.

Pediatrická populácia

Crohnova choroba u pediatrických pacientov (vo veku od 2 rokov)

Pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg (dávkovanie na základe plochy telesného povrchu) Liečba Usymrom sa má začať jednorazovou intravenóznou (i.v.) dávkou na základe plochy telesného povrchu (body surgace area, BSA). Infúzny roztok sa má skladať z objemu infúzneho roztoku z celkového počtu injekčných liekoviek Usymra 130 mg, ktorý je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Úvodná intravenózna dávka Usymra

Pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg (dávkovanie na základe telesnej hmotnosti) Liečba Usymrom sa má začať jednorazovou intravenóznou dávkou na základe telesnej hmotnosti. Infúzny roztok sa má skladať z počtu injekčných liekoviek Usymra 130 mg, ktorý je uvedený v tabuľke 3 (prípravu pozri v časti 6.6).

Tabuľka 3 Úvodná intravenózna dávka Usymra

^a Približne 6 mg/kg

Prvá subkutánna dávka sa má podať v 8. týždni po intravenóznej dávke. Dávkovanie nasledujúcich subkutánnych dávok, pozri časť 4.2 v SPC Usymra injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke.

Bezpečnosť a účinnosť Usymra v liečbe Crohnovej choroby u pediatrických pacientov vo veku do 2 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť Usymra v liečbe ulceróznej kolitídy u pediatrických pacientov vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Usymro 130 mg je len na intravenózne podanie. Má sa podávať najmenej jednu hodinu. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Klinicky závažná aktívna infekcia (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie

Ustekinumab môže mať potenciál zvyšovať riziko vzniku infekcií a reaktivovať latentné infekcie. V klinických štúdiách a v observačnej štúdii po uvedení lieku na trh u pacientov so psoriázou sa pozorovali závažné bakteriálne, plesňové a vírusové infekcie u pacientov liečených ustekinumabom (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených ustekinumabom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane reaktivácie tuberkulózy, iné oportúnne bakteriálne infekcie (vrátane atypickej mykobakteriálnej infekcie, listériovej meningitídy, legionelovej pneumónie a nokardiózy), oportúnne plesňové infekcie, oportúnne vírusové infekcie (vrátane encefalitídy spôsobenej vírusom herpes simplex 2) a parazitárne infekcie (vrátane očnej formy toxoplazmózy).

Pri zvažovaní použitia Usymra u pacientov s chronickou infekciou alebo s anamnézou rekurentnej infekcie je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.3).

Pred začatím liečby Usymrom je potrebné pacienta vyšetriť na prítomnosť infekcie tuberkulózy. Usymro sa nesmie podávať pacientom s aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3). Liečba latentnej infekcie tuberkulózy sa má začať pred podaním Usymra. Antituberkulóznu terapiu treba takisto zvážiť pred začatím liečby Usymrom u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nie je možné zaručiť adekvátny priebeh liečby. U pacientov používajúcich Usymro treba počas liečby a po liečbe starostlivo sledovať prejavy a príznaky aktívnej tuberkulózy.

Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky poukazujúce na infekciu. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné pacienta starostlivo sledovať a nesmie sa mu Usymro podávať, kým nie je infekcia vyliečená.

Malignity

Imunosupresíva ako ustekinumab majú potenciál zvyšovať riziko vzniku malignity. U niektorých pacientov, ktorí dostávali ustekinumab v klinických štúdiách a v observačnej štúdii po uvedení lieku na trh u pacientov so psoriázou, sa rozvinuli kutánne a nekutánne malignity (pozri časť 4.8). Riziko malignity môže byť vyššie u pacientov so psoriázou, ktorí boli v priebehu ochorenia liečení inými biologickými liekmi.

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie, do ktorých by boli zaradení pacienti s anamnézou malignity alebo pacienti, u ktorých by liečba pokračovala, ak u nich počas liečby ustekinumabom došlo k vzniku malignity. Preto je potrebné starostlivo zvažovať použitie Usymra u týchto pacientov.

U všetkých pacientov, predovšetkým u pacientov starších ako 60 rokov, u pacientov s predĺženou imunosupresívnou liečbou v anamnéze alebo u pacientov s liečbou PUVA v anamnéze, je potrebné sledovať objavenie kožného nádoru (pozri časť 4.8).

Systémové a respiračné reakcie z precitlivenosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, v niektorých prípadoch niekoľko dní po liečbe. Vyskytla sa anafylaxia a angioedém. Ak sa vyskytne anafylaktická alebo iná závažná reakcia z precitlivenosti, je potrebné pristúpiť k náležitej liečbe a Usymro vysadiť (pozri časť 4.8).

V klinických skúšaniach boli pozorované reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií na infúziu. Ak sa spozoruje závažná alebo život ohrozujúca reakcia, má sa začať vhodná liečba a liečba ustekinumabom sa má ukončiť.

Počas používania ustekinumabu po schválení boli hlásené prípady alergickej alveolitídy, eozinofilnej pneumónie a neinfekčnej organizujúcej sa pneumónie. Klinické prejavy zahŕňali kašeľ, dyspnoe a intersticiálne infiltráty po podaní jednej až troch dávok. Závažné dôsledky zahŕňali respiračné zlyhanie a predĺženú hospitalizáciu. Zlepšenie bolo hlásené po ukončení podávania ustekinumabu a v niektorých prípadoch tiež po podaní kortikosteroidov. V prípade, že bola vylúčená infekcia a diagnóza bola potvrdená, ukončite liečbu ustekinumabom a začnite vhodnú liečbu (pozri časť 4.8).

Kardiovaskulárne príhody

U pacientov so psoriázou, ktorí dostávali ustekinumab v observačnej štúdii po uvedení lieku na trh boli pozorované kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody. Počas liečby ustekinumabom sa majú pravidelne hodnotiť rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení.

Očkovania

Odporúča sa nepodávať živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny (ako Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) súbežne s Usymrom. Špeciálne klinické štúdie s účasťou pacientov, ktorí nedávno dostali živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny, sa neuskutočnili. K dispozícii nie sú žiadne údaje

o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených ustekinumabom. Pred očkovaním živými vírusovými alebo živými bakteriálnymi vakcínami sa liečba Usymrom nemá podávať najmenej 15 týždňov od poslednej dávky a k terapii sa možno vrátiť najskôr 2 týždne po očkovaní. Indikujúci lekári sa majú oboznámiť so súhrnmi charakteristických vlastností lieku pre špecifické vakcíny pre podrobnejšie informácie a pokyny o súbežnom používaní imunosupresív po očkovaní.

Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným ustekinumabu in utero sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.5 a 4.6). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.

Pacienti liečení Usymrom môžu súbežne dostať inaktivované alebo neživé vakcíny.

Dlhodobá liečba Usymrom nepotláča humorálnu imunitnú odpoveď na pneumokokovú polysacharidovú alebo tetanovú vakcínu (pozri časť 5.1).

Súbežná imunosupresívna liečba

V štúdiách so psoriázou sa nehodnotila bezpečnosť a účinnosť ustekinumabi v kombinácii s imunosupresívami, vrátane biologických liekov alebo fototerapie. V štúdiách so psoriatickou artritídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie metotrexátu (MTX) malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. V štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie imunosupresív alebo kortikosteroidov malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. Je potrebné starostlivo zvážiť súbežné podávanie iných imunosupresív a Usymra alebo prechod na túto terapiu z iného imunosupresívneho biologického lieku (pozri časť 4.5).

Imunoterapia

Ustekinumab sa nehodnotil u pacientov, ktorí podstúpili alergénovú imunoterapiu. Nie je známe, či Usymro môže mať vplyv na alergénovú imunoterapiu.

Závažné ochorenia kože

U pacientov so psoriázou bola po liečbe ustekinumabom hlásená exfoliatívna dermatitída (pozri časť 4.8). U pacientov s ložiskovou psoriázou sa môže v rámci prirodzeného priebehu ich ochorenia vyskytnúť erytrodermálna psoriáza s príznakmi, ktoré môžu byť klinicky na nerozoznanie od exfoliatívnej dermatitídy. V rámci sledovania psoriázy u pacienta si majú lekári pozorne všímať príznaky erytrodermálnej psoriázy alebo exfoliatívnej dermatitídy. Ak sa tieto príznaky objavia, má sa začať vhodná liečba. Liečba Usymrom sa má ukončiť, ak existuje podozrenie na reakciu na liek.

Ochorenia súvisiace s lupusom

U pacientov liečených ustekinumabom boli hlásené prípady ochorení súvisiacich s lupusom vrátane kožného lupusu erythematosus a syndrómu podobnému lupusu. Ak sa objavia lézie, najmä v oblastiach kože vystavených slnku, alebo ak sú sprevádzané artralgiou, pacient má okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Ak sa potvrdí diagnóza ochorenia súvisiaceho s lupusom, ustekinumab sa má vysadiť a má sa začať vhodná liečba.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

U pacientov starších ako 65 rokov, ktorí dostávali ustekinumab, sa v klinických štúdiách so schválenými indikáciami nepozorovali žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti v porovnaní s mladšími pacientmi; počet pacientov starších ako 65 rokov však nie je dostatočný na to, aby sa dalo určiť, či odpovedajú na liečbu odlišne ako mladší pacienti. Keďže sa vo všeobecnosti u starších pacientov vyskytujú infekcie vo vyššej miere, liečbe tejto skupiny pacientov treba venovať zvýšenú pozornosť.

Pomocné látky so známym účinkom

Usymro obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Usymro sa však riedi v infúznom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Toto sa má vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka (pozri časť 6.6).

Tento liek obsahuje 10,4 mg polysorbátu 80 (E 433) v každej 130 mg/26 ml injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,40 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Živé vakcíny sa nesmú podávať súbežne s Usymrom.

Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným ustekinumabu in utero sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.6). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.

V populačných farmakokinetických analýzach klinických štúdií fázy 3 sa skúmal účinok najčastejšie používaných súbežne podávaných liekov u pacientov so psoriázou (vrátane paracetamolu, ibuprofénu, kyseliny acetylsalicylovej, metformínu, atorvastatínu, levotyroxínu) na farmakokinetiku ustekinumabu. Nezistili sa žiadne náznaky interakcie s týmito súbežne podávanými liekmi. Daná analýza vychádzala zo základu, že najmenej 100 pacientov (> 5 % sledovanej populácie) dostávalo súbežnú liečbu týmito liekmi počas najmenej 90 % z času trvania štúdie. Farmakokinetika ustekinumabu nebola ovplyvnená súbežným užívaním MTX, nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID), 6-merkaptopurínu, azatioprínu a perorálnych kortikosteroidov u pacientov so psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou alebo predchádzajúcou expozíciou anti-TNFα liečivám u pacientov so psoriatickou artritídou alebo Crohnovou chorobou alebo predchádzajúcou expozíciou biologickým liekom (t.j. anti-TNFα liečivá a/alebo vedolizumab) u pacientov s ulceróznou kolitídou.

Výsledky štúdie in vitro a štúdie fázy 1 u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou nenaznačujú potrebu úpravy dávky u pacientov, ktorí súbežne dostávajú substráty CYP450 (pozri časť 5.2).

V štúdiách so psoriázou sa nehodnotila bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu v kombinácii s imunosupresívami vrátane biologických liekov alebo fototerapie. V štúdiách so psoriatickou artritídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie MTX malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. V štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie imunosupresív alebo kortikosteroidov malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 15 týždňov po liečbe.

Gravidita

Údaje zo stredne veľkého počtu prospektívne zozbieraných gravidít po expozícii ustekinumabu so známymi výsledkami vrátane 450 gravidít s expozíciou počas prvého trimestra, nepoukazujú na zvýšené riziko závažných vrodených malformácií u novorodenca.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dostupné klinické skúsenosti sú však obmedzené. Z dôvodu bezpečnosti sa neodporúča používať Usymro počas gravidity.

Ustekinumab prechádza placentou a bol zistený v sére detí narodených pacientkam liečeným ustekinumabom počas gravidity. Klinický vplyv tohto stavu nie je známy, avšak riziko infekcie u detí vystavených ustekinumabu in utero môže byť po narodení zvýšené. Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným in utero ustekinumabu sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.

Dojčenie

Obmedzené údaje z publikovanej literatúry naznačujú, že ustekinumab sa vylučuje do ľudského materského mlieka vo veľmi malých množstvách. Nie je známe, či sa ustekinumab po požití systémovo absorbuje. Vzhľadom na potenciál pre vznik nežiaducich reakcií spôsobených ustekinumabom u dojčiat je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie počas liečby a ešte 15 týždňov po liečbe, alebo či prerušiť liečbu Usymrom so zreteľom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre pacientku.

Fertilita

Vplyv ustekinumabu na fertilitu u ľudí sa neskúmal (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Usymro nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami v kontrolovaných obdobiach klinických štúdií u dospelých boli nazofaryngitída (vyskytujúca sa u 6,9 % pacientov liečených ustekinumabom a u 5,4 % pacientov dostávajúcich placebo) a bolesť hlavy (vyskytujúca sa u 7,0 % pacientov liečených ustekinumabom a u 5,2 % pacientov dostávajúcich placebo). Najzávažnejšia nežiaduca reakcia, ktorá bola hlásená pre ustekinumab, je závažná reakcia z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.4). Celkový bezpečnostný profil bol u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou podobný.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie uvedené údaje o bezpečnosti odzrkadľujú expozíciu ustekinumabu u dospelých v 14 štúdiách fázy 2 a fázy 3 s účasťou 6 710 pacientov (4 135 so psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, 1 749 s Crohnovou chorobou a 826 s ulceróznou kolitídou). Toto zahŕňa expozíciu ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou počas najmenej 6 mesiacov (4 577 pacientov) alebo aspoň 1 roka (3 648 pacientov). 2 194 pacientov so psoriázou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou bolo vystavených najmenej 4 roky, zatiaľ čo 1 148 pacientov so psoriázou alebo Crohnovou chorobou bolo vystavených najmenej 5 rokov.

Tabuľka 4 obsahuje zoznam nežiaducich reakcií z klinických štúdií zameraných na psoriázu, psoriatickú artritídu, Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu u dospelých, ako aj nežiaducich reakcií hlásených zo skúseností po uvedení lieku na trh. Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4 Zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov Frekvencia: nežiaduci účinok

* Pozri časť 4.4, Systémové a respiračné reakcie z precitlivenosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bola miera prípadov infekcie alebo závažnej infekcie podobná medzi pacientmi liečenými ustekinumabom a pacientmi, ktorí dostávali placebo. V placebom kontrolovanej časti týchto klinických štúdií bola miera prípadov infekcie 1,36 na pacientorok sledovania u pacientov liečených ustekinumabom a 1,34 u pacientov dostávajúcich placebo. Závažné infekcie sa vyskytli v miere 0,03 na pacientorok sledovania v skupine pacientov liečených ustekinumabom (30 závažných infekcií z 930 pacientorokov sledovania), a 0,03 v skupine pacientov dostávajúcich placebo (15 závažných infekcií z 434 pacientorokov sledovania) (pozri časť 4.4).

V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou, ktoré predstavujú 15 227 pacientorokov expozície ustekinumabu u 6 710 pacientov, bol medián sledovania 1,2 roka; 1,7 roka pre štúdie so psoriatickými ochoreniami, 0,6 roka pre štúdie s Crohnovou chorobou a 2,3 roka pre štúdie s ulceróznou kolitídou. Miera prípadov infekcií bola 0,85 na pacientorok sledovania u pacientov liečených ustekinumabom a miera závažných infekcií bola 0,02 na pacientorok sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (289 závažných infekcií z 15 227 pacientorokov sledovania) a k hláseným závažným infekciám patrili pneumónia, análny absces, celulitída, divertikulitída, gastroenteritída a vírusové infekcie.

V klinických štúdiách u pacientov s latentnou tuberkulózou, ktorí boli súbežne liečení izoniazidom, sa tuberkulóza nerozvinula.

Malignity

V placebom kontrolovanej časti klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bol výskyt malignít s výnimkou nemelanómových kožných nádorov 0,11 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (1 pacient z 929 pacientorokov sledovania) v porovnaní s 0,23 u pacientov, ktorí dostávali placebo (1 pacient zo 434 pacientorokov sledovania). Výskyt nemelanómových kožných nádorov bol 0,43 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (4 pacienti z 929 pacientorokov sledovania) v porovnaní s 0,46 u pacientov dostávajúcich placebo (2 pacienti z 433 pacientorokov sledovania).

V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou, ktoré predstavujú 15 205 pacientorokov expozície ustekinumabu u 6 710 pacientov, bol medián sledovania 1,2 roka; 1,7 roka pre štúdie so psoriatickými ochoreniami, 0,6 roka pre štúdie s Crohnovou chorobou a 2,3 roka pre štúdie s ulceróznou kolitídou. Malignity s výnimkou nemelanómového kožného nádoru boli hlásené u 76 pacientov z 15 205 pacientorokov sledovania (výskyt 0,50 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom). Výskyt malignít hlásených u pacientov liečených ustekinumabom bol porovnateľný s výskytom predpokladaným v bežnej populácii (štandardizovaná miera výskytu = 0,94 [95 % interval spoľahlivosti: 0,73; 1,18], upravené podľa veku, pohlavia a rasy). Najčastejšie pozorované malignity, iné ako nemelanómový kožný nádor, boli rakovina prostaty, melanóm, rakovina kolorekta, a rakovina prsníka. Výskyt nemelanómového kožného nádoru bola 0,46 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (69 pacientov z 15 165 pacientorokov sledovania). Pomer pacientov s bazocelulárnym oproti skvamocelulárnym kožným nádorom (3:1) je porovnateľný s pomerom predpokladaným vo všeobecnej populácii (pozri časť 4.4).

Reakcie z precitlivenosti a reakcie na infúziu

V úvodných (indukčných) štúdiách s Crohnovou chorobou u dospelých pacientov a ulceróznou kolitídou neboli po jednorazovej intravenóznej dávke hlásené žiadne prípady anafylaxie ani iných závažných reakcií súvisiacich s infúziou. V týchto štúdiách 2,2 % zo 785 pacientov dostávajúcich placebo a 1,9 % zo 790 pacientov liečených odporúčanou dávkou ustekinumabu hlásilo nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli počas infúzie alebo do jednej hodiny po nej. V štúdii u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou sa vyskytla jedna závažná a jedna nezávažná reakcia na infúziu. Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií na infúziu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s ložiskovou psoriázou

Bezpečnosť ustekinumabu bola sledovaná v dvoch štúdiách fázy 3 u pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou. Prvá štúdia skúmala 110 pacientov vo veku 12 až 17 rokov liečených počas až 60 týždňov a druhá štúdia skúmala 44 pacientov vo veku 6 až 11 rokov liečených počas až 56 týždňov. Vo všeobecnosti boli nežiaduce udalosti hlásené v týchto dvoch štúdiách s údajmi o bezpečnosti až do 1 roka podobné ako udalosti pozorované v predchádzajúcich štúdiách u dospelých s ložiskovou psoriázou.

Pediatrickí pacienti vo veku od 2 rokov s Crohnovou chorobou

Bezpečnosť ustekinumabu sa skúmala v jednej štúdii fázy 1 a jednej štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou. 34 pacientov v štúdii fázy 1 bolo sledovaných až 240 týždňov a 101 pacientov v štúdii fázy 3 bolo sledovaných až 68 týždňov. Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil podobný profilu pozorovanému v predchádzajúcich štúdiách u dospelých s Crohnovou chorobou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa podávali intravenózne jednorazové dávky v množstve do 6 mg/kg bez dávkového obmedzenia vzhľadom na toxicitu. V prípade predávkovania sa odporúča u pacienta sledovať akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a bezodkladne začať náležitú symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC05.

Mechanizmus účinku

Ustekinumab je plne humánna monoklonálna protilátka IgG1κ, ktorá sa viaže so špecificitou na spoločnú p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov interleukín (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje bioaktivitu humánnych IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje podjednotke p40 naviazať sa na receptor proteínu IL-12Rβ1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa už naviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať k cytotoxicite buniek s receptormi IL-12 a/alebo IL-23 sprostredkovanej komplementom alebo protilátkou. IL-12 a IL-23 sú heterodimerické cytokíny vylučované aktivovanými bunkami prezentujúcimi antigén, ako sú makrofágy a dendritické bunky, a oba cytokíny sa podieľajú na imunitných funkciách; IL-12 aktivuje „prirodzených zabíjačov“ (natural killer, NK) bunky a vedie k diferenciácii CD4+ T-lymfocytov smerom k fenotypu Th1 (T helper 1), IL-23 aktivuje dráhu Th17 (T helper 17). Neprimerané regulovanie IL-12 a IL-23 sa však spájalo s imunitou sprostredkovanými ochoreniami, ako napríklad psoriáza, psoriatická artritída, Crohnova choroba a ulcerózna kolitída.

Naviazaním na spoločnú p40 podjednotku IL-12 a IL-23 môže ustekinumab vyvíjať svoj klinický účinok na psoriázu, psoriatickú artritídu, Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu prostredníctvom prerušenia cytokínových dráh Th1 a Th17, ktoré sú dôležité pre patológiu týchto ochorení.

U pacientov s Crohnovou chorobou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy. Toto zníženie sa počas udržiavacej fázy zachovalo. Hodnoty CRP boli hodnotené počas predĺženej štúdie a zníženie pozorované počas udržiavacej fázy sa zachovalo do 252. týždňa.

U pacientov s ulceróznou kolitídou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane CRP a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy, ktoré sa zachovalo počas udržiavacej fázy a predĺženej štúdie do 200. týždňa.

Imunizácia

V priebehu dlhodobého predĺženia druhej štúdie psoriázy (PHOENIX 2) došlo u dospelých pacientov liečených ustekinumabom najmenej 3,5 roka k podobným protilátkovým odpovediam na pneumokokovú polysacharidovú ako aj na tetanovú vakcínu, ako u sledovanej skupiny s nesystematicky liečenou psoriázou. Podobné podiely dospelých pacientov rozvinuli ochranné hladiny anti-pneumokokových a anti-tetanových protilátok a titre protilátok boli u pacientov liečených ustekinumabom a u sledovaných pacientov podobné.

Klinická účinnosť

Crohnova choroba

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou (skóre CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývoj predstavovali dve 8-týždňové indukčné štúdie s intravenóznym podaním (UNITI-1 a UNITI-2), po ktorých nasledovala 44 týždňov trvajúca randomizovaná štúdia so subkutánnym podávaním (IM-UNITI), sledujúca udržanie účinku u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v indukčných štúdiách, čo celkovo predstavovalo 52 týždňov liečby.

Indukčné štúdie zahŕňali 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch indukčných štúdiách bol podiel jedincov s klinickou odpoveďou (definovanou ako zníženie skóre CDAI o ≥ 100 bodov) v 6. týždni. V oboch štúdiách boli údaje

o účinnosti zbierané a analyzované až do 8. týždňa. Súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov, aminosalicylátov a antibiotík boli povolené a 75 % pacientov naďalej dostávalo najmenej jeden z týchto liekov. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na jednorazové intravenózne podanie buď odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu, alebo placeba v 0. týždni.

Pacienti v UNITI-1 na predchádzajúcej anti-TNFα liečbe zlyhali alebo ju netolerovali. Približne 48 % pacientov zlyhalo na 1 predchádzajúcej anti-TNFα liečbe a 52 % zlyhalo na 2 alebo 3 predchádzajúcich anti-TNFα liečbach. V tejto štúdii 29,1 % pacientov nedosiahlo dostačujúcu úvodnú odpoveď (primárni non-respondéri), 69,4 % odpovedalo, ale odpoveď neudržalo (sekundárni non-respondéri) a 36,4% netolerovalo anti-TNFα liečby.

Pacienti v UNITI-2 zlyhali aspoň na jednej konvenčnej liečbe, vrátane kortikosteroidov alebo imunomodulátorov, a buď predtým nedostali anti-TNFα liečbu (68,6 %), alebo anti-TNFα liečbu predtým dostali, ale na nej nezlyhali (31,4 %).

V oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2 bol významne vyšší podiel pacientov s klinickou odpoveďou a remisiou v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 5). Klinická odpoveď a remisia boli významné už od 3. týždňa u pacientov liečených ustekinumabom a ďalej sa zlepšovali do 8. týždňa. V týchto indukčných štúdiách bola účinnosť vyššia a lepšie udržateľná v skupine S odstupňovanou dávkou v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou, a preto sa odstupňované dávkovanie odporúča pre intravenóznu indukčnú dávku.

Tabuľka 5 Indukcia klinickej odpovede a remisie v UNITI-1 a UNITI-2

Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.

Odpoveď 70 bodov je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 70 bodov.

* Zlyhania na anti-TNFα

** Zlyhania na konvenčných liečbach

^a p < 0,001

^b p < 0,01

Udržiavacia štúdia (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 100 bodov v 8. týždni indukcie s ustekinumabom v štúdiách UNITI-1 a UNITI-2. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (odporúčané udržiavacie dávkovanie, pozri časť 4.2 v SPC Usymro injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke).

Významne vyššie podiely pacientov udržali klinickú remisiu a odpoveď v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní so skupinou s placebom v 44. týždni (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6 Udržanie klinickej odpovede a remisie v štúdii IM-UNITI (44. týždeň; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)

Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie CDAI minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.

* Skupina s placebom sa skladala z pacientov, ktorí odpovedali na ustekinumab a boli randomizovaní na placebo na začiatku udržiavacej liečby.

† Pacienti so 100 bodovou klinickou odpoveďou na ustekinumab na začiatku udržiavacej liečby. ‡ Pacienti, ktorí zlyhali na konvenčnej liečbe, ale nie na anti-TNFα liečbe.

§ Pacienti, ktorí sú anti-TNFα refraktórni/intolerantní.

^a p < 0,01

^b p < 0,05

^c nominálne významné (p < 0,05)

V štúdii IM-UNITI, 29 zo 129 pacientov si neudržalo odpoveď na ustekinumab, keď boli liečení každých 12 týždňov a mali povolenú úpravu dávky tak, aby dostávali ustekinumab každých 8 týždňov. Strata odpovede bola definovaná ako skóre CDAI ≥ 220 bodov a zvýšenie o ≥ 100 bodov oproti skóre CDAI pri vstupe do štúdie. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá v prípade 41,4 % pacientov 16 týždňov po úprave dávky.

Pacienti, ktorí nezaznamenali klinickú odpoveď na indukciu ustekinumabu v 8. týždni indukčných štúdií UNITI-1 a UNITI-2 (476 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti udržiavacej štúdie (IM-UNITI) a dostávali celý čas 90 mg subkutánnu injekciu ustekinumabu. O osem týždňov neskôr dosiahlo 50,5 % pacientov klinickú odpoveď a pokračovalo v používaní udržiavacieho dávkovania každých 8 týždňov; spomedzi týchto pacientov s pokračujúcim udržiavacím dávkovaním si väčšina udržala odpoveď (68,1 %) a dosiahla remisiu (50,2 %) v 44. týždni, t.j. v podieloch, ktoré boli podobné ako u pacientov, ktorí pôvodne odpovedali na indukciu ustekinumabu.

Zo 131 pacientov, ktorí odpovedali na indukciu ustekinumabu a boli randomizovaní do skupiny s placebom na začiatku udržiavacej štúdie, 51 následne stratilo odpoveď a dostávalo 90 mg ustekinumabu subkutánne každých 8 týždňov. Väčšina pacientov, ktorá stratila odpoveď a vrátila sa k ustekinumabu tak urobila do 24 týždňov od indukčnej infúzie. Z týchto 51 pacientov 70,6 % dosiahlo klinickú odpoveď a 39,2 % dosiahlo klinickú remisiu 16 týždňov po podaní prvej subkutánnej dávky ustekinumabu.

V štúdii IM-UNITI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu až do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 567 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom v predĺženej štúdii, boli klinická remisia a odpoveď zvyčajne udržané do 252. týždňa u pacientov, ktorí zlyhali na TNF liečbach ako aj u tých, ktorí zlyhali na konvenčných liečbach.

V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 5 rokoch liečby u pacientov s Crohnovou chorobou.

Endoskopia

V podštúdii sa hodnotil endoskopický vzhľad sliznice u 252 pacientov s vhodnou východiskovou endoskopickou aktivitou ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému skóre SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease), zloženému skóre hodnotiacemu 5 ileo-kolonických segmentov na prítomnosť/veľkosť vredov, podiel povrchu sliznice pokrytej vredmi, podiel povrchu sliznice postihnutej akýmikoľvek inými léziami a prítomnosť/typ zúženia/striktúr. V 8. týždni bola po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke zmena v SES-CD skóre väčšia v skupine s ustekinumabom (n = 155, priemerná zmena = -2,8) ako v skupine s placebom (n = 97, priemerná zmena = -0,7, p = 0,012).

Odpoveď fistuly

V podskupine pacientov so secernujúcou fistulou na začiatku (8,8 %; n = 26), 12/15 (80 %) ustekinumabom liečených pacientov dosiahlo odpoveď fistuly v priebehu 44 týždňov (definovaná ako ≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v indukčnej štúdii v počte secernujúcich fistúl) v porovnaní s 5/11 (45,5 %) dostávajúcimi placebo.

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola posúdená na základe dotazníkov Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týždni prejavovali pacienti dostávajúci ustekinumab štatisticky významne väčšie a klinicky významnejšie zlepšenia na celkovom skóre IBDQ a SF-36 Mental Component Summary Score v oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2, a SF-36 Physical Component Summary Score v UNITI-2, pri porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia boli všeobecne lepšie udržateľné u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii IM-UNITI až do 44. týždňa pri porovnaní s placebom. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím bolo všeobecne udržané počas predĺženia do 252. týždňa.

Ulcerózna kolitída

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12; endoskopické podskóre ≥ 2). Program klinického vývoja pozostával z jednej indukčnej štúdie s intravenóznym podávaním lieku (označovanej ako UNIFI-I) s liečbou do 16 týždňov, po ktorej nasledovala 44-týždňová randomizovaná udržiavacia štúdia so subkutánnym podávaním lieku a s vysadením lieku (ďalej len UNIFI-M), ktorá predstavovala najmenej 52 týždňov liečby.

Výsledky účinnosti prezentované pre UNIFI-I a UNIFI-M boli založené na centrálnom hodnotení endoskopických vyšetrení.

Štúdia UNIFI-I zahŕňala 961 pacientov. Primárnym cieľovým ukazovateľom pre indukčnú štúdiu bol podiel pacientov v klinickej remisii v týždni 8. Pacienti boli randomizovaní na jednorazové intravenózne podanie odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu alebo placeba v týždni 0.

Boli povolené súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a aminosalicylátov a 90 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov. U pacientov zaradených do štúdie musela zlyhať konvenčná liečba (kortikosteroidy alebo imunomodulátory) alebo aspoň jeden biologický liek (antagonista TNFα a/alebo vedolizumab). U 49 % pacientov zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba (94 % z nich bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby). U 51 % pacientov zlyhala biologická liečba alebo ju netolerovali. U približne 50 % pacientov zlyhala najmenej 1 predchádzajúca anti-TNFα liečba (48 % z nich boli primárni non-respondéri) a u 17 % zlyhala najmenej 1 anti-TNFα liečba a vedolizumab.

V 8. týždni bol v štúdii UNIFI-I významne vyšší podiel pacientov v klinickej remisii v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 7). Už v 2. týždni pri najskoršej plánovanej návšteve v rámci štúdie a pri každej nasledujúcej návšteve vyšší podiel pacientov s ustekinumabom nemal rektálne krvácanie alebo dosiahol normálnu frekvenciu stolíc v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Významné rozdiely v čiastkovom Mayo skóre a symptomatickej remisii boli pozorované medzi ustekinumabom a placebom už v 2. týždni.

Účinnosť bola vyššia v skupine s odstupňovanou dávkou (6 mg/kg) v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou vo vybraných cieľových ukazovateľoch, a preto je odstupňované dávkovanie odporúčanou intravenóznou indukčnou dávkou.

Tabuľka 7 Súhrn kľúčových výsledkov účinnosti v štúdii UNIFI-I (8. týždeň)

^£ Infúzna dávka ustekinumabu s použitím dávkovacieho režimu založeného na telesnej hmotnosti špecifikovaného v tabuľke 1.

^* Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 body a žiadne jednotlivé podskóre ≥ 1. ^§ Klinická odpoveď je definovaná ako pokles Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 3 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

^¥ TNFα antagonista a/alebo vedolizumab.

^† Hojenie sliznice je definované ako endoskopické Mayo podskóre 0 alebo 1.

^‡ Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0.

^⸸ Kombinovaná symptomatická remisia a hojenie sliznice sú definované ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1.

^a p < 0,001

^b Nominálne významné (p < 0,001)

^c Nominálne významné (p < 0,05)

Štúdia UNIFI-M hodnotila 523 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď pri jednorazovom i.v. podaní ustekinumabu v štúdii UNIFI-I. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (pre odporúčané udržiavacie dávkovanie pozri časť 4.2 SPC lieku Usymro injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke).

V 44. týždni bol v oboch skupinách liečených ustekinumabom významne vyšší podiel pacientov v klinickej remisii v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8 Súhrn hlavných ukazovateľ účinnosti v štúdii UNIFI-M (44. týždeň; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)

^* Po odpovedi na i.v. podanie ustekinumabu.

^** Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 body a žiadne jednotlivé podskóre ≥ 1. § Klinická odpoveď je definovaná ako pokles Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 3 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

^¥ TNFα antagonista a/alebo vedolizumab.

^† Hojenie sliznice je definované ako endoskopické Mayo podskóre 0 alebo 1.

^£ Udržanie klinickej remisie do 44. týždňa je definované ako klinická remisia do 44. týždňa u pacientov v klinickej remisii na začiatku udržiavacej liečby.

^€ Klinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako klinická remisia bez podávania kortikosteroidov v 44. týždni.

^ǁ Dlhodobá remisia je definovaná ako čiastočná Mayo remisia pri ≥ 80 % všetkých návštev pred 44 týždňom a čiastočná Mayo remisia pri poslednej návšteve (44. týždeň).

^‡ Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0.

^⸸ Kombinovaná symptomatická remisia a hojenie sliznice sú definované ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1.

^a p < 0,001

^b p < 0,05

^c Nominálne významné (p < 0,001)

^d Nominálne významné (p < 0,05)

^e Nie je štatisticky významné

Priaznivý účinok ustekinumabu na klinickú odpoveď, hojenie slizníc a klinickú remisiu sa pozoroval pri indukčnej a udržiavacej liečbe pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba, ako aj u pacientov, u ktorých zlyhala aspoň jedna predchádzajúca liečba antagonistom TNFα vrátane pacientov bez primárnej odpovede na liečbu antagonistami TNFα. Priaznivý účinok sa pozoroval aj pri indukčnej liečbe pacientov, u ktorých zlyhala aspoň jedna predchádzajúca liečba antagonistami TNFα a vedolizumabom, avšak počet pacientov v tejto podskupine bol príliš malý na to, aby sa dali vyvodiť konečné závery o priaznivom účinku v tejto skupine počas udržiavacej liečby.

Respondéri na indukčnú liečbu ustekinumabom v 16. týždni

Pacienti liečení ustekinumabom, ktorí neodpovedali v 8. týždni štúdie UNIFI-I, dostali 90 mg s.c. ustekinumabu v 8. týždni (36 % pacientov). Z týchto pacientov, 9 % pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní na odporúčanú indukčnú dávku, dosiahlo klinickú remisiu a 58 % dosiahlo klinickú odpoveď v 16. týždni.

Pacienti, ktorí nedosiahli po indukčnej dávke ustekinumabu klinickú odpoveď v 8. týždni štúdie UNFII, ale dosiahli odpoveď v 16. týždni (157 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti štúdie UNIFI-M a naďalej dostávali udržiavacie dávky každých 8 týždňov; u týchto pacientov si väčšina (62 %) udržala odpoveď a 30 % dosiahlo remisiu v 44. týždni.

Predĺženie štúdie

V UNIFI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 400 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom každých 12 resp. 8 týždňov v predĺženej štúdii, bola symptomatická remisia udržaná do 200. týždňa u pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná liečba (ale nie biologická liečba) a u tých, u kotrých zlyhala biologická liečba vrátane tých, u ktorých zlyhala anti-TNF liečba a liečba vedolizumabom. Spomedzi pacientov, ktorí dostávali ustekinumab počas 4 rokov liečby a boli hodnotení pomocou úplného Mayo skóre v 200. udržiavacom týždni, 74,2 % (69/93) dosiahlo hojenie sliznice a 68,3 % (41/60) dosiahlo klinickú remisiu.

Analýza bezpečnosti zahŕňajúca 457 pacientov (1 289,9 osoborokov) sledovaných do 220 týždňov preukázala bezpečnostný profil medzi 44. a 220. týždňom, ktorý bol porovnateľný s profilom pozorovaným do 44. týždňa.

V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 4 rokoch liečby u pacientov s ulceróznou kolitídou.

Endoskopická normalizácia

Endoskopická normalizácia bola definovaná ako endoskopické Mayo podskóre 0 a bola pozorovaná už v 8. týždni štúdie UNIFI-I. V 44. týždni štúdie UNIFI-M bola dosiahnutá u 24 % resp. 29 % pacientov liečených ustekinumabom každých 12 resp. 8 týždňov v porovnaní s 18 % pacientov v skupine s placebom.

Histologické a histologicko-endoskopické hojenie slizníc

Histologické hojenie (definované ako infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, bez deštrukcie a bez erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva) sa hodnotilo v 8. týždni štúdie UNIFI-I a v 44. týždni štúdie UNIFI-M. V 8. týždni po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke významne vyššie podiely pacientov v odporúčanej dávkovej skupine dosiahli histologické hojenie (36 %) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (22 %). V 44. týždni sa pozorovalo udržanie tohto účinku u významne vyššieho počtu pacientov s histologickým hojením v skupine, ktorá dostávala ustekinumab každých 12 týždňov (54 %) resp. každých 8 týždňov (59 %), v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (33 %).

Kombinovaný cieľový ukazovateľ histologicko-endoskopického hojenia sliznice definovaný ako stav, keď pacienti dosiahli zahojenie sliznice aj histologické zahojenie, sa hodnotil v 8. týždni štúdie UNIFI-I a v 44. týždni štúdie UNIFI-M. Pacienti liečení ustekinumabom v odporúčanej dávke preukázali významné zlepšenie v cieľovom ukazovateli histologicko-endoskopického zahojenia sliznice v 8. týždni v skupine s ustekinumabom (18 %) v porovnaní so skupinou s placebom (9 %). V 44. týždni sa pozorovalo udržanie tohto účinku u významne vyššieho počtu pacientov s histologicko-endoskopickým zahojením sliznice v skupine, ktorá dostávala ustekinumab každých 12 týždňov (39 %) resp. každých 8 týždňov (46 %), v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (24 %).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou Dotazníka pre zápalové ochorenie čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), dotazníkov SF-36 a EuroQoL-5D (EQ-5D).

V 8. týždni štúdie UNIFI-I pacienti liečení ustekinumabom vykazovali významne väčšie a klinicky významné zlepšenie celkového skóre IBDQ, EQ-5D a EQ-5D VAS, skóre súhrnnej hodnoty mentálnych komponentov SF-36 (SF-36 Mental Component Summary Score) a skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 (SF-36 Physical Component Summary Score) v porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia sa udržali u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii UNIFI-M až do

1. 44. týždňa. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím, merané pomocou IBDQ a SF-36, sa udržalo počas predĺženia až do 200. týždňa.

Pacienti, ktorí dostávali ustekinumab, mali významne väčšie zlepšenie v produktivite práce, ktoré sa prejavilo väčším znížením celkového obmedzenia v práci, aj v obmedzení aktivity hodnotenej podľa dotazníka WPAI-GH v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

Hospitalizácie a operácie súvisiace s ulceróznou kolitídou (ulcerative colitis, UC) Do 8. týždňa štúdie UNIFI-I bol podiel pacientov hospitalizovaných v súvislosti s UC významne nižší u pacientov v skupine s odporúčanou dávkou ustekinumabu (1,6 %, 5/322) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (4,4 %, 14/319) a žiadny pacient nebol operovaný v súvislosti s UC spomedzi tých, ktorí dostávali ustekinumab v odporúčanej indukčnej dávke, v porovnaní s 0,6 % (2/319) pacientov v skupine s placebom.

Do 44. týždňa štúdie UNIFI-M sa pozoroval významne nižší počet hospitalizácií spojených s UC u pacientov v kombinovanej skupine s ustekinumabom (2,0 %, 7/348) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (5,7 %, 10/175). Nižší počet pacientov v skupine s ustekinumabom (0,6 %, 2/348) podstúpil do 44. týždňa operácie súvisiace s UC v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (1,7 %, 3/175).

Imunogenita

Počas liečby ustekinumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti ustekinumabu a väčšina z nich sú neutralizujúce protilátky. Tvorba protilátok proti ustekinumabu je spojená so zvýšeným klírensom ustekinumabu u pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou. Nebola pozorovaná znížená účinnosť. Neexistuje jasná korelácia medzi prítomnosťou protilátok proti ustekinumabu a výskytom reakcií v mieste podania injekcie.

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 101 pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 10 kg v multicentrickej štúdii fázy 3 (UNITI-Jr) pre pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou (definovanou ako skóre > 30 podľa indexu aktivity Crohnovej choroby v pediatrickej populácii [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI]) počas 48 týždňov liečby (8 týždňov indukčnej a 40 týždňov udržiavacej liečby). Do štúdie boli zaradení 2 pacienti vo veku 2 až 5 rokov a 18 pacientov vo veku 6 až 11 rokov; 29 pacientov malo telesnú hmotnosť menej ako 40 kg, z toho 11 pacientov malo telesnú hmotnosť menej ako 30 kg. Pacienti zaradení do štúdie buď adekvátne nereagovali na predchádzajúcu biologickú liečbu alebo konvenčnú liečbu Crohnovej choroby, alebo ju netolerovali. Štúdia zahŕňala otvorenú indukčnú liečbu jednorazovou intravenóznou dávkou ustekinumabu približne 6 mg/kg (pacienti s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 250 mg/m² (pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2), po ktorej nasledoval randomizovaný dvojito zaslepený subkutánny udržiavací režim 90 mg ustekinumabu (pacienti s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 60 mg/m² (pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2 v SPC pre Usymro injekčný roztok (injekčná liekovka) a Usymro injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke) podávaného buď každých 8 týždňov, alebo každých 12 týždňov.

Výsledky účinnosti

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia v 8. indukčnom týždni (definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, bol 46,5 % (47/101) a je porovnateľný s podielom pozorovaným v štúdiách fázy 3 s ustekinumabom u dospelých.

Klinická odpoveď sa pozorovala už v 3. týždni. Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni (definovanou ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o > 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nie vyšším ako 30) bol 84,2 % (85/101).

Zo 101 pacientov, ktorí dostali intravenóznu indukčnú liečbu, 97 (96,0 %) vstúpilo do udržiavacej fázy, z ktorých 85 reagovalo na indukčnú liečbu.

V tabuľke 9 sú uvedené analýzy sekundárnych koncovým ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby.

Tabuľka 9 Súhrn sekundárnych koncových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby

^* Klinická remisia je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10.

^§ Remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10 bodov a bez užívania kortikosteroidov najmenej 90 dní pred 44. týždňom udržiavacej liečby.

^† Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o ≥ 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI najviac 30 bodov.

^£ Endoskopická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre SES-CD o ≥ 50 % alebo skóre SES-CD ≤ 2 u pacientov s východiskovým skóre SES-CD ≥ 3.

Úprava frekvencie dávkovania

Pacienti, ktorí prešli na udržiavaciu liečbu a zaznamenali stratu odpovede na základe skóre PCDAI, boli oprávnení na úpravu dávky. Pacienti buď prešli z liečby každých 12 týždňov na liečbu každých 8 týždňov, alebo zostali na liečbe každých 8 týždňov (simulovaná úprava). U 2 pacientov bola dávka upravená na kratší dávkovací interval. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá u 100 % (2/2) pacientov 8 týždňov po úprave dávky.

Pacienti s obidvoma liečebnými režimami (liečba každých 12 týždňov alebo 8 týždňov) bez odpovede do 8. týždňa udržiavacej liečby alebo pacienti, ktorí stratili odpoveď a mali nízke hladiny ustekinumabu (rovnovážna spodná hodnota koncentrácie ustekinumabu počas 8 týždňov < 1,4 µg/ml), boli vhodní na zaradenie do voliteľnej podštúdie zameranej na optimalizáciu expozície. Táto otvorená podštúdia trvala minimálne 16 týždňov s režimom subkutánnej udržiavacej liečby s 90 mg ustekinumabu alebo 60 mg/m² (na základe BSA) podávaného každé 4 týždne. Do tejto podštúdie bolo zaradených celkovo 26 pacientov. Spomedzi zúčastnených pacientov 11 (42,3 %) prešlo z 12-týždňového na 4-týždňové dávkovanie a 15 (57,7 %) prešlo z 8-týždňového na 4-týždňové dávkovanie. Po 16 týždňoch od zmeny frekvencie dávkovania 95,0 % (19/20) hodnotiteľných pacientov malo klinickú odpoveď a 50,0 % (10/20) bolo v klinickej remisii.

Bezpečnostný profil indukčného dávkovacieho režimu a oboch udržiavacích dávkovacích režimov v pediatrickej populácii vo veku od 2 rokov je porovnateľný s tým, ktorý bol stanovený v populácii dospelých s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.8).

Sérové a fekálne zápalové biomarkery

Priemerná (SD) zmena oproti východiskovej hodnote v 44. týždni udržiavacej liečby v koncentráciách C-reaktívneho proteínu (CRP) bola -6,65 mg/l (18,609) a fekálneho kalprotektínu -716,9 mg/kg (2597,66).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Celkové skóre IMPACT-III a všetky subdomény (črevné príznaky, systémové príznaky súvisiace s únavou a pohoda) vykazovali po 52 týždňoch klinicky významné zlepšenie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ustekinumabom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre ulceróznu kolitídu (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní odporúčanej intravenóznej indukčnej dávky bol medián maximálnej koncentrácie ustekinumabu v sére pozorovaný 1 hodinu po infúzii u pacientov s Crohnovou chorobou 126,1 μg/ml a 127,0 μg/ml u pacientov s ulceróznou kolitídou.

Distribúcia

Medián distribučného objemu počas terminálnej fázy (V_z) po jednorazovom intravenóznom podaní pacientom so psoriázou sa pohyboval v rozsahu od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformácia

Presná metabolická dráha ustekinumabu nie je známa.

Eliminácia

Medián systémového klírensu (Systemic Clearance, CL) po jednorazovom intravenóznom podaní sa u pacientov so psoriázou pohyboval v rozsahu od 1,99 do 2,34 ml/deň/kg. Medián polčasu (t_1/2) ustekinumabu bol približne 3 týždne u pacientov s ulceróznou kolitídou, Crohnovou chorobou, psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, v rozsahu od 15 do 32 dní počas všetkých štúdií zameraných na psoriázu a psoriatickú artritídu.

Linearita dávky

Systémová expozícia ustekinumabu (C_max a AUC) sa zvyšovala proporcionálne v závislosti na dávke po jednorazovom intravenóznom podaní v rozsahu dávok od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie sú k dispozícii. Neuskutočnili sa žiadne špeciálne štúdie s intravenóznym ustekinumabom so staršími pacientmi.

U pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bola variabilita klírensu ustekinumabu ovplyvnená telesnou hmotnosťou, hladinou albumínu v sére, pohlavím a úrovňou protilátok proti ustekinumabu, pričom telesná hmotnosť bol hlavný kovariát ovplyvňujúci distribučný objem. Okrem toho pri Crohnovej chorobe bol klírens ovplyvnený C-reaktívnym proteínom, úrovňou zlyhania antagonistov TNF a rasou (ázijská rasa oproti neázijskej rase). Vplyv týchto kovariátov bol v rozmedzí ± 20 % typickej alebo referenčnej hodnoty príslušného farmakokinetického parametra, takže úprava dávky nie je pre tieto kovariáty potrebná. Súbežné používanie imunomodulátorov nemalo významný vplyv na dispozíciu ustekinumabu.

Regulovanie enzýmov CYP 450

Účinky IL-12 alebo IL-23 na reguláciu enzýmov CYP 450 boli hodnotené v in vitro štúdii na ľudských hepatocytoch, čo preukázalo, že IL-12 a/alebo IL-23 v sérových koncentráciách 10 ng/ml nemenia aktivitu ľudských enzýmov CYP 450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4; pozri časť 4.5).

Uskutočnila sa otvorená štúdia liekových interakcií fázy 1, štúdia CNTO1275CRD1003, na vyhodnotenie účinku ustekinumabu na enzýmové aktivity cytochrómu P450 po indukčnom a udržiavacom dávkovaní u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou (n = 18). Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v expozícii kofeínu (substrát CYP1A2), warfarínu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextrometorfánu (substrát pre CYP2D6) ani midazolamu (substrát CYP3A) pri ich súbežnom použití s ustekinumabom v schválenej odporúčanej dávke u pacientov s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Koncentrácie ustekinumabu v sére u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 10 kg s Crohnovou chorobou boli vo všeobecnosti porovnateľné s koncentráciami u dospelých pacientov s Crohnovou chorobou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní a vývojovej a reprodukčnej toxicity, vrátane farmakologického hodnotenia bezpečnosti, neodhalili žiadne osobitné riziko (napr. orgánovej toxicity) pre ľudí. V štúdiách vývojovej a reprodukčnej toxicity na makakoch sa nepozorovali ani nežiaduce účinky na fertilitu samcov, ani vrodené chyby alebo vývojová toxicita. Takisto sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samíc pri použití analogickej protilátky proti IL-12/23 na myšiach.

Hladiny dávok v štúdiách na zvieratách boli približne až 45-násobne vyššie ako je najvyššia ekvivalentná dávka určená na podanie pacientom so psoriázou a výsledné vrcholové sérové koncentrácie u opíc boli viac ako 100-násobne vyššie ako koncentrácia pozorovaná u ľudí.

Štúdie karcinogenity sa s ustekinumabom neuskutočnili vzhľadom na absenciu vhodných modelov na protilátku s neskríženou reaktivitou voči IL-12/23 p40 u hlodavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

disodná soľ kyseliny etyléndiamín-tetraoctovej (EDTA), dihydrát

L-histidín

L-histidínium-chlorid, monohydrát

metionín

polysorbát 80 (E 433)

sacharóza

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. Usymro sa má riediť iba roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Usymro sa nemá podávať v tej istej intravenóznej hadičke súbežne s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Neuchovávajte v mrazničke.

Po zriedení bola chemická a fyzikálna stabilita lieku preukázaná v rozmedzí 1,04 mg/ml a 2,08 mg/ml počas 48 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C a počas 8 hodín pri teplote 15 °C - 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska, ak spôsob riedenia nevylučuje riziko mikrobiologickej kontaminácie, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepodá ihneď, čas a podmienky uchovávania sú v zodpovednosti používateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

26 ml roztoku v 30 ml injekčnej liekovke zo skla typu I uzavretej chlórbutylovou gumovou zátkou. Usymro je dostupný v balení s 1 injekčnou liekovkou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka sa nemá pretrepávať. Pred podaním treba roztok vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Roztok je číry, bezfarebný až svetložltý. Liek sa nesmie použiť, ak roztok zmenil farbu alebo je zakalený, alebo ak sú prítomné cudzorodé pevné častice.

Riedenie

Usymro koncentrát na infúzny roztok musí byť zriedený a pripravený zdravotníckym pracovníkom použitím aseptickej techniky.

1. 1. U dospelých a pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Usymra na základe telesnej hmotnosti pacienta (pozri časť 4.2, tabuľku 3) alebo u pediatrických pacientov, ktorých telesná hmotnosť je menej ako 40 kg, vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Usymro na základe plochy povrchu tela (BSA) pacienta. Jedna 26 ml injekčná liekovka Usymra obsahuje 130 mg ustekinumabu.
2. 2.

   Z 250 ml infúzneho vaku odoberte a potom zlikvidujte objem roztoku chloridu sodného 9 mg/ml

   (0,9 %) zodpovedajúci objemu Usymra, ktorý sa má pridať (odstráňte 26 ml chloridu sodného na každú potrebnú injekčnú liekovku Usymra, pri 2 injekčných liekovkách odstráňte 52 ml, pri 3 injekčných liekovkách odstráňte 78 ml, pri 4 injekčných liekovkách odstráňte 104 ml).

3. 3. Odoberte 26 ml Usymra z každej potrebnej injekčnej liekovky a pridajte ich do 250 ml infúzneho vaku. Výsledný objem v infúznom vaku má byť 250 ml. Opatrne premiešajte.
4. 4. U pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je dávka na základe BSA pacienta ako jednorazová intravenózna (i. v.) dávka Usymra. Zo 100 ml infúzneho vaku odoberte a potom zlikvidujte objem 9 mg/ml (0,9 %) roztoku chloridu sodného zodpovedajúci objemu Usymra, ktorý sa má pridať. Z každej potrebnej injekčnej liekovky odoberte príslušný objem Usymra a pridajte ho do 100 ml infúzneho vaku. Výsledný objem v infúznom vaku má byť 100 ml. Opatrne premiešajte.
5. 5. Pred podaním vizuálne skontrolujte zriedený roztok. Nepoužite ho, ak spozorujete viditeľné nepriehľadné častice, sfarbenie alebo cudzie častice.
6. 6. Zriedený roztok podávajte počas najmenej jednej hodiny. Po zriedení sa má podanie infúzie dokončiť do ôsmich hodín od zriedenia v infúznom vaku.
7. 7. Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie a akýkoľvek nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/25/1957/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. augusta 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Usymro 45 mg injekčný roztok

Usymro 45 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Usymro 90 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Usymro 45 mg injekčný roztok

Jedna injekčná liekovka obsahuje 45 mg ustekinumabu v 0,5 ml.

Usymro 45 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 45 mg ustekinumabu v 0,5 ml.

Usymro 90 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 90 mg ustekinumabu v 1 ml.

Ustekinumab je plne humánna monoklonálna protilátka IgG1κ, ktorá vzniká v bunkových líniách ovárií čínskeho škrečka (Chinese hamster ovarian, CHO) použitím rekombinantnej DNA technológie.

Pomocná látka so známym účinkom

Obsah polysorbátu

Usymro 45 mg a 90 mg injekčný roztok obsahuje 0,10 mg/ml polysorbátu 80.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).

Roztok je číry až slabo opalescentný, bezfarebný až svetložltý s pH 5,7-6,3 a osmolalitou 260-340 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ložisková psoriáza

Usymro je indikovaný na liečbu stredne závažnej až závažnej ložiskovej formy psoriázy u dospelých pacientov, u ktorých sa nedostavila klinická odpoveď na iné systémové terapie, vrátane cyklosporínu, metotrexátu (MTX) alebo PUVA (psolaren a ultrafialové žiarenie pásma A), prípadne sú im takéto terapie kontraindikované alebo ich netolerujú (pozri časť 5.1).

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Usmyro je indikovaný na liečbu stredne závažnej až závažnej ložiskovej psoriázy u detských a dospievajúcich pacientov vo veku 6 rokov a starších, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní alebo netolerujú iné systémové terapie alebo fototerapie (pozri časť 5.1).

Psoriatická artritída (PsA)

Usymro, v monoterapii alebo v kombinácii s MTX, je indikovaný na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy u dospelých pacientov, ak nebola odpoveď na predchádzajúcu nebiologickú liečbu antireumatickým liekom modifikujúcim ochorenie (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug, DMARD) dostatočná (pozri časť 5.1).

Crohnova choroba u dospelých

Usymro je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú terapiu, alebo na terapiu antagonistom tumor nekrotizujúceho faktoru alfa TNFα bola neadekvátna, alebo došlo k strate odpovede, alebo takúto terapiu netolerujú.

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Usymro je indikovaný na liečbu pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou vo veku od 2 rokov, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú terapiu, alebo biologickú terapiu bola neadekvátna alebo takúto terapiu netolerujú.

Ulcerózna kolitída

Usymro je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou, u ktorých odpoveď buď na konvenčnú liečbu, alebo na biologickú liečbu bola neadekvátna, alebo došlo k strate odpovede, alebo takúto liečbu netolerujú.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Usymro je určený na podávanie pod vedením a dozorom lekárov, ktorí majú skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou ochorení, na ktoré je Usymro indikovaný.

Dávkovanie

Ložisková psoriáza

Odporúčané dávkovanie Usymra je úvodná dávka 45 mg podaná subkutánne, po ktorej nasleduje dávka 45 mg o 4 týždne neskôr, a potom sa liek podáva každých 12 týždňov.

U pacientov, u ktorých sa nedostavila klinická odpoveď ani po 28 týždňoch liečby, treba uvažovať

o prerušení liečby.

Pacienti s telesnou hmotnosťou > 100 kg

Pacientom s telesnou hmotnosťou > 100 kg sa podáva úvodná dávka 90 mg subkutánne, po ktorej nasleduje dávka 90 mg o 4 týždne neskôr, a potom sa liek podáva každých 12 týždňov. U týchto pacientov sa zistilo, že je účinná aj dávka 45 mg. Napriek tomu dávka 90 mg bola účinnejšia (pozri časť 5.1, tabuľku 5).

Psoriatická artritída (PsA)

Odporúčané dávkovanie Usymra je úvodná dávka 45 mg podaná subkutánne, po ktorej nasleduje 45 mg dávka o 4 týždne neskôr, a potom každých 12 týždňov. U pacientov s telesnou hmotnosťou > 100 kg sa môže prípadne použiť dávka 90 mg.

U pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu do 28. týždňa, treba zvážiť prerušenie liečby.

Starší ľudia)

Starším pacientom (≥ 65 rokov) nie je potrebné upravovať dávkovanie (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek a pečene

Použitie Usymra sa neskúmalo v tejto populácii pacientov. Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania ohľadne dávkovania.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Usymra u detí so psoriázou mladších ako 6 rokov alebo u detí so psoriatickou artritídou mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov (vo veku od 6 rokov)

Odporúčaná dávka Usymra odvodená od telesnej hmotnosti sa uvádza nižšie (tabuľky 1 a 2). Usymro sa má podať v 0. a 4. týždni, a potom každých 12 týždňov.

Tabuľka 1 Odporúčaná dávka Usymra pre pediatrických pacientov so psoriázou

Pre výpočet objemu injekcie (ml) pre pacientov < 60 kg, použite nasledujúci vzorec: telesná hmotnosť (kg) x 0,0083 (ml/kg) alebo pozrite tabuľku 2. Vypočítaný objem sa má zaokrúhliť na najbližšiu 0,01 ml a podať pomocou 1 ml kalibrovanej injekčnej striekačky. Pre pediatrických pacientov, ktorí potrebujú dostať menšiu dávku ako 45 mg, je dostupná 45 mg injekčná liekovka.

Tabuľka 2 Objemy injekcie Usymra pre pediatrických pacientov so psoriázou < 60 kg

U pacientov, u ktorých sa nedostavila klinická odpoveď ani po 28 týždňoch liečby, treba uvažovať

o prerušení liečby.

Crohnova choroba a ulcerózna kolitída

V liečebnom režime sa prvá dávka Usymra podáva intravenózne. Dávkovanie pri režime intravenózneho podávania, pozri časť 4.2 v SPC Usymro 130 mg koncentrát na infúzny roztok.

Prvé subkutánne podanie 90 mg Usymra sa má uskutočniť v 8. týždni po intravenóznej dávke. Po tomto sa odporúča dávkovanie každých 12 týždňov.

Pacienti, ktorí nemali primeranú odpoveď v 8. týždni po prvej subkutánnej dávke, môžu v tom čase dostať druhú subkutánnu dávku (pozri časť 5.1).

Pacienti, ktorí stratia odpoveď pri dávkovaní každých 12 týždňov, môžu mať prínos zo zvýšenia frekvencie dávkovania na každých 8 týždňov (pozri časti 5.1 a 5.2).

U pacientov môže byť dávkovanie následne každých 8 týždňov alebo každých 12 týždňov, podľa klinického posúdenia (pozri časť 5.1).

Ukončenie liečby sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa nezaznamená žiadny terapeutický prínos do 16 týždňov po i.v. indukčnej dávke alebo 16 týždňov po zmene na udržiavaciu dávku každých 8 týždňov.

Počas liečby Usymrom je možné pokračovať podávaním imunomodulátorov a/alebo kortikosteroidov. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu Usymrom, sa v súlade so štandardmi liečby má znížiť alebo ukončiť používanie kortikosteroidov.

Ak sa pri Crohnovej chorobe alebo ulceróznej kolitíde liečba preruší, obnovenie liečby so subkutánnym dávkovaním každých 8 týždňov je bezpečné a účinné.

Starší ľudia

Starším pacientom (≥ 65 rokov) nie je potrebné upravovať dávkovanie (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek a pečene

Použitie Usymra sa neskúmalo v tejto populácii pacientov. Nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania ohľadne dávkovania.

Pediatrická populácia

Crohnova choroba u pediatrických pacientov (vo veku od 2 rokov)

V liečebnom režime sa prvá dávka Usymra podáva intravenózne. Informácie o dávkovaní V intravenóznom režime sú uvedené v časti 4.2 SPC pre Usymro 130 mg koncentrát na infúzny roztok.

Pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg (dávkovanie na základe plochy povrchu tela) U pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou s telenou hmotnosťou menej ako 40 kg odporúčaná udržiavacia dávka je subkutánna dávka podávaná na základe plochy povrchu tela (body surface area, BSA) pacienta, pozri tabuľku 3. Vypočítaný objem sa má zaokrúhliť na najbližších 0,1 ml a podať pomocou 1 ml odmernej injekčnej striekačky.

Tabuľka 3 Objemy injekcie pre pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou s telesnou motnosťou menej ako 40 kg

*Na podanie požadovanej dávky sa ako alternatíva k 45 mg/0,5 ml injekčnej liekovke môže použiť naplnená injekčná striekačka.

Pacienti s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg (dávkovanie na základe telesnej hmotnosti) U pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg je odporúčaná udržiavacia dávka 90 mg podávaná subkutánne.

Frekvencia dávkovania u pediatrických pacientov (vo veku od 2 rokov)

Prvé subkutánne podanie Usymra sa má uskutočniť v 8. týždni po intravenóznej dávke. Potom sa odporúča dávkovanie každých 12 týždňov.

Pacienti, ktorí stratia odpoveď na dávkovanie každých 12 týždňov, môžu mať prospech zo zvýšenia frekvencie dávkovania na každých 8 týždňov (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pacienti môžu podľa klinického posúdenia následne dostávať dávkovanie každých 8 týždňov alebo každých 12 týždňov (pozri časť 5.1).

Pacientom, ktorí stratia odpoveď pri dávkovaní každých 12 týždňov, sa môže zvýšiť frekvencia dávkovania na každých 8 týždňov (pozri časti 5.1 a 5.2). Pacienti dostávajúci liečbu každých 12 alebo 8 týždňov, ktorí stratia odpoveď a majú nízke minimálne hladiny ustekinumabu (< 1,4 μg/ml podľa validovanej testovacej metódy ECLIA alebo ELISA alebo porovnateľného testu), môžu mať prospech zo skrátenia intervalu medzi dávkami na každé 4 týždne, ak je to klinicky indikované. Opakované meranie minimálnej hladiny sa má vykonať buď 12, alebo 16 týždňov po úprave dávky na každé 4 týždne. Ak sú minimálne hladiny > 7,2 µg/ml a pacient dosiahol odpoveď a udržal si ju, interval podávania sa môže zmeniť na každých 8 týždňov.

Je potrebné zvážiť ukončenie liečby u pacientov, u ktorých sa nepreukáže terapeutický prínos 16 týždňov po intravenóznej indukčnej dávke alebo 16 týždňov po úprave dávky.

Počas liečby Usymrom sa môže pokračovať v podávaní imunomodulátorov, zlúčenín kyseliny 5-aminosalicylovej (5-ASA), antibiotík a/alebo kortikosteroidov. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu Usymra, sa podávanie týchto liekov môže znížiť alebo ukončiť v súlade so štandardnou zdravotnou starostlivosťou.

Bezpečnosť a účinnosť Usymra na liečbu Crohnovej choroby u pediatrických pacientov vo veku do 2 rokov a s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg a neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Ulcerózna kolitída u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť Usymra pri liečbe ulceróznej kolitídy u pediatrických pacientov vo veku do 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Usymro 45 mg injekčná liekovka alebo 45 mg a 90 mg naplnené injekčné striekačky sú určené iba na subkutánnu injekciu. Ak je to možné, miestami aplikácie nemajú byť plochy kože postihnuté psoriázou.

Po náležitom zaškolení, ako sa podáva subkutánna injekcia, môžu Usymro podávať pacienti alebo ich opatrovatelia, ak to lekár uzná za vhodné. Lekár má však pacienta naďalej dôkladne sledovať. Pacientov alebo ich opatrovateľov treba poučiť, aby podávali predpísané množstvo Usymra podľa návodu uvedenom v písomnej informácii pre používateľa. Zrozumiteľné pokyny o podávaní lieku sú v písomnej informácii pre používateľa.

Ďalšie informácie o príprave a zaobchádzaní s liekom, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Klinicky závažná aktívna infekcia (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Infekcie

Ustekinumab môže mať potenciál zvyšovať riziko vzniku infekcií a reaktivovať latentné infekcie. V klinických štúdiách a v observačnej štúdii po uvedení lieku na trh u pacientov so psoriázou sa pozorovali závažné bakteriálne, plesňové a vírusové infekcie u pacientov liečených ustekinumabom (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených ustekinumabom boli hlásené oportúnne infekcie vrátane reaktivácie tuberkulózy, iné oportúnne bakteriálne infekcie (vrátane atypickej mykobakteriálnej infekcie, listériovej meningitídy, legionelovej pneumónie a nokardiózy), oportúnne plesňové infekcie, oportúnne vírusové infekcie (vrátane encefalitídy spôsobenej vírusom herpes simplex 2) a parazitárne infekcie (vrátane očnej formy toxoplazmózy).

Pri zvažovaní použitia Usymra u pacientov s chronickou infekciou alebo s anamnézou rekurentnej infekcie je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.3).

Pred začatím liečby Usymrom je potrebné pacienta vyšetriť na prítomnosť infekcie tuberkulózy. Usymro sa nesmie podávať pacientom s aktívnou tuberkulózou (pozri časť 4.3). Liečba latentnej infekcie tuberkulózy sa má začať pred podaním Usymra. Antituberkulóznu terapiu treba takisto zvážiť pred začatím liečby Usymrom u pacientov s latentnou alebo aktívnou tuberkulózou v anamnéze, u ktorých nie je možné zaručiť adekvátny priebeh liečby. U pacientov používajúcich Usymro treba počas liečby a po liečbe starostlivo sledovať prejavy a príznaky aktívnej tuberkulózy.

Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky poukazujúce na infekciu. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné pacienta starostlivo sledovať a nesmie sa mu Usymro podávať, kým nie je infekcia vyliečená.

Malignity

Imunosupresíva ako ustekinumab majú potenciál zvyšovať riziko vzniku malignity. U niektorých pacientov, ktorí dostávali ustekinumab v klinických štúdiách a v observačnej štúdii po uvedení lieku na trh u pacientov so psoriázou, sa rozvinuli kutánne a nekutánne malignity (pozri časť 4.8). Riziko malignity môže byť vyššie u pacientov so psoriázou, ktorí boli v priebehu ochorenia liečení inými biologickými liekmi.

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie, do ktorých by boli zaradení pacienti s anamnézou malignity alebo pacienti, u ktorých by liečba pokračovala, ak u nich počas liečby ustekinumabom došlo k vzniku malignity. Preto je potrebné starostlivo zvažovať použitie Usymra u týchto pacientov.

U všetkých pacientov, predovšetkým u pacientov starších ako 60 rokov, u pacientov s predĺženou imunosupresívnou liečbou v anamnéze alebo u pacientov s liečbou PUVA v anamnéze, je potrebné sledovať objavenie kožného nádoru (pozri časť 4.8).

Systémové a respiračné reakcie z precitlivenosti

Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti, v niektorých prípadoch niekoľko dní po liečbe. Vyskytla sa anafylaxia a angioedém. Ak sa vyskytne anafylaktická alebo iná závažná reakcia z precitlivenosti, je potrebné pristúpiť k náležitej liečbe a Usymro vysadiť (pozri časť 4.8).

Počas používania ustekinumabu po schválení boli hlásené prípady alergickej alveolitídy, eozinofilnej pneumónie a neinfekčnej organizujúcej sa pneumónie. Klinické prejavy zahŕňali kašeľ, dyspnoe a intersticiálne infiltráty po podaní jednej až troch dávok. Závažné dôsledky zahŕňali respiračné zlyhanie a predĺženú hospitalizáciu. Zlepšenie bolo hlásené po ukončení podávania ustekinumabu a v niektorých prípadoch tiež po podaní kortikosteroidov. V prípade, že bola vylúčená infekcia a diagnóza bola potvrdená, ukončite liečbu ustekinumabom a začnite vhodnú liečbu (pozri časť 4.8).

Kardiovaskulárne príhody

U pacientov so psoriázou, ktorí dostávali ustekinumab v observačnej štúdii po uvedení lieku na trh boli pozorované kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody. Počas liečby ustekinumabom sa majú pravidelne hodnotiť rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení.

Precitlivenosť na latex

Kryt ihly na striekačke v prípade Usymra naplnených striekačiek je vyrobený zo suchej prírodnej gumy (derivát latexu), čo môže u jedincov citlivých na latex vyvolať alergickú reakciu.

Očkovania

Odporúča sa nepodávať živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny (ako Bacillus Calmette-Guérin (BCG)) súbežne s Usymrom. Špeciálne klinické štúdie s účasťou pacientov, ktorí nedávno dostali živé vírusové alebo živé bakteriálne vakcíny, sa neuskutočnili. K dispozícii nie sú žiadne údaje

o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov liečených ustekinumabom. Pred očkovaním živými vírusovými alebo živými bakteriálnymi vakcínami sa liečba Usymrom nemá podávať najmenej 15 týždňov od poslednej dávky a k terapii sa možno vrátiť najskôr 2 týždne po očkovaní. Indikujúci lekári sa majú oboznámiť so súhrnmi charakteristických vlastností lieku pre špecifické vakcíny pre podrobnejšie informácie a pokyny o súbežnom používaní imunosupresív po očkovaní.

Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným ustekinumabu in utero sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.5 a 4.6). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.

Pacienti liečení Usymrom môžu súbežne dostať inaktivované alebo neživé vakcíny.

Dlhodobá liečba Usymrom nepotláča humorálnu imunitnú odpoveď na pneumokokovú polysacharidovú alebo tetanovú vakcínu (pozri časť 5.1).

Súbežná imunosupresívna liečba

V štúdiách so psoriázou sa nehodnotila bezpečnosť a účinnosť ustekinumabi v kombinácii s imunosupresívami, vrátane biologických liekov alebo fototerapie. V štúdiách so psoriatickou artritídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie metotrexátu (MTX) malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. V štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie imunosupresív alebo kortikosteroidov malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. Je potrebné starostlivo zvážiť súbežné podávanie iných imunosupresív a Usymra alebo prechod na túto terapiu z iného imunosupresívneho biologického lieku (pozri časť 4.5).

Imunoterapia

Ustekinumab sa nehodnotil u pacientov, ktorí podstúpili alergénovú imunoterapiu. Nie je známe, či Usymro môže mať vplyv na alergénovú imunoterapiu.

Závažné ochorenia kože

U pacientov so psoriázou bola po liečbe ustekinumabom hlásená exfoliatívna dermatitída (pozri časť 4.8). U pacientov s ložiskovou psoriázou sa môže v rámci prirodzeného priebehu ich ochorenia vyskytnúť erytrodermálna psoriáza s príznakmi, ktoré môžu byť klinicky na nerozoznanie od exfoliatívnej dermatitídy. V rámci sledovania psoriázy u pacienta si majú lekári pozorne všímať príznaky erytrodermálnej psoriázy alebo exfoliatívnej dermatitídy. Ak sa tieto príznaky objavia, má sa začať vhodná liečba. Liečba Usymrom sa má ukončiť, ak existuje podozrenie na reakciu na liek.

Ochorenia súvisiace s lupusom

U pacientov liečených ustekinumabom boli hlásené prípady ochorení súvisiacich s lupusom vrátane kožného lupusu erythematosus a syndrómu podobnému lupusu. Ak sa objavia lézie, najmä v oblastiach kože vystavených slnku, alebo ak sú sprevádzané artralgiou, pacient má okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Ak sa potvrdí diagnóza ochorenia súvisiaceho s lupusom, ustekinumab sa má vysadiť a má sa začať vhodná liečba.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

U pacientov starších ako 65 rokov, ktorí dostávali ustekinumab, sa v klinických štúdiách so schválenými indikáciami nepozorovali žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti v porovnaní s mladšími pacientmi; počet pacientov starších ako 65 rokov však nie je dostatočný na to, aby sa dalo určiť, či odpovedajú na liečbu odlišne ako mladší pacienti. Keďže sa vo všeobecnosti u starších pacientov vyskytujú infekcie vo vyššej miere, liečbe tejto skupiny pacientov treba venovať zvýšenú pozornosť.

Pomocná látka so známym účinkom

Tento liek obsahuje 0,05 mg polysorbátu 80 (E 433) v každej 45 mg/0,5 ml injekčnej liekovke alebo naplnenej injekčnej striekačke a 0,10 mg polysorbátu 80 (E 433) v každej 90 mg/ml naplnenej injekčnej striekačke, čo zodpovedá 0,10 mg/ml. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Živé vakcíny sa nesmú podávať súbežne s Usymrom.

Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným ustekinumabu in utero sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.6). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.

V populačných farmakokinetických analýzach klinických štúdií fázy 3 sa skúmal účinok najčastejšie používaných súbežne podávaných liekov u pacientov so psoriázou (vrátane paracetamolu, ibuprofénu, kyseliny acetylsalicylovej, metformínu, atorvastatínu, levotyroxínu) na farmakokinetiku ustekinumabu. Nezistili sa žiadne náznaky interakcie s týmito súbežne podávanými liekmi. Daná analýza vychádzala zo základu, že najmenej 100 pacientov (> 5 % sledovanej populácie) dostávalo súbežnú liečbu týmito liekmi počas najmenej 90 % z času trvania štúdie. Farmakokinetika ustekinumabu nebola ovplyvnená súbežným užívaním MTX, nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID), 6-merkaptopurínu, azatioprínu a perorálnych kortikosteroidov u pacientov so psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou alebo predchádzajúcou expozíciou anti-TNFα liečivám u pacientov so psoriatickou artritídou alebo Crohnovou chorobou alebo predchádzajúcou expozíciou biologickým liekom (t.j. anti-TNFα liečivá a/alebo vedolizumab) u pacientov s ulceróznou kolitídou.

Výsledky štúdie in vitro a štúdie fázy 1 u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou nenaznačujú potrebu úpravy dávky u pacientov, ktorí súbežne dostávajú substráty CYP450 (pozri časť 5.2).

V štúdiách so psoriázou sa nehodnotila bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu v kombinácii s imunosupresívami vrátane biologických liekov alebo fototerapie. V štúdiách so psoriatickou artritídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie MTX malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu. V štúdiách s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa nepreukázalo, že by súbežné podávanie imunosupresív alebo kortikosteroidov malo vplyv na bezpečnosť alebo účinnosť ustekinumabu (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 15 týždňov po liečbe.

Gravidita

Údaje zo stredne veľkého počtu prospektívne zozbieraných gravidít po expozícii ustekinumabu so známymi výsledkami vrátane 450 gravidít s expozíciou počas prvého trimestra, nepoukazujú na zvýšené riziko závažných vrodených malformácií u novorodenca.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dostupné klinické skúsenosti sú však obmedzené. Z dôvodu bezpečnosti sa neodporúča používať Usymro počas gravidity.

Ustekinumab prechádza placentou a bol zistený v sére detí narodených pacientkam liečeným ustekinumabom počas gravidity. Klinický vplyv tohto stavu nie je známy, avšak riziko infekcie u detí vystavených ustekinumabu in utero môže byť po narodení zvýšené.

Podávanie živých vakcín (ako je BCG vakcína) deťom vystaveným in utero ustekinumabu sa neodporúča počas dvanástich mesiacov po narodení alebo dovtedy, kým nie sú hladiny ustekinumabu v sére detí nedetegovateľné (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak existuje jasný klinický prínos pre konkrétne dieťa, môže sa zvážiť podanie živej vakcíny v skoršom čase, ak sú hladiny ustekinumabu v sére dieťaťa nedetegovateľné.

Dojčenie

Obmedzené údaje z publikovanej literatúry naznačujú, že ustekinumab sa vylučuje do ľudského materského mlieka vo veľmi malých množstvách. Nie je známe, či sa ustekinumab po požití systémovo absorbuje. Vzhľadom na potenciál pre vznik nežiaducich reakcií spôsobených ustekinumabom u dojčiat je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie počas liečby a ešte 15 týždňov po liečbe, alebo či prerušiť liečbu Usymrom so zreteľom na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre pacientku.

Fertilita

Vplyv ustekinumabu na fertilitu u ľudí sa neskúmal (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Usymro nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami v kontrolovaných obdobiach klinických štúdií u dospelých boli nazofaryngitída (vyskytujúca sa u 6,9 % pacientov liečených ustekinumabom a u 5,4 % pacientov dostávajúcich placebo) a bolesť hlavy (vyskytujúca sa u 7,0 % pacientov liečených ustekinumabom a u 5,2 % pacientov dostávajúcich placebo). Najzávažnejšia nežiaduca reakcia, ktorá bola hlásená pre ustekinumab, je závažná reakcia z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.4). Celkový bezpečnostný profil bol u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou podobný.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie uvedené údaje o bezpečnosti odzrkadľujú expozíciu ustekinumabu u dospelých v 14 štúdiách fázy 2 a 3 s účasťou 6 710 pacientov (4 135 so psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, 1 749 s Crohnovou chorobou a 826 s ulceróznou kolitídou). Toto zahŕňa expozíciu ustekinumabu v kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou počas najmenej 6 mesiacov (4 577 pacientov) alebo aspoň 1 roka (3 648 pacientov). 2 194 pacientov so psoriázou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou bolo vystavených najmenej 4 roky, zatiaľ čo 1 148 pacientov so psoriázou alebo Crohnovou chorobou bolo vystavených najmenej 5 rokov.

Tabuľka 4 obsahuje zoznam nežiaducich reakcií z klinických štúdií zameraných na psoriázu, psoriatickú artritídu, Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu u dospelých, ako aj nežiaducich reakcií hlásených zo skúseností po uvedení lieku na trh. Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 4 Zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov Frekvencia: nežiaduci účinok

* Pozri časť 4.4, Systémové a respiračné reakcie z precitlivenosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bola miera prípadov infekcie alebo závažnej infekcie podobná medzi pacientmi liečenými ustekinumabom a pacientmi, ktorí dostávali placebo. V placebom kontrolovanej časti týchto klinických štúdií bola miera prípadov infekcie 1,36 na pacientorok sledovania u pacientov liečených ustekinumabom a 1,34 u pacientov dostávajúcich placebo. Závažné infekcie sa vyskytli v miere 0,03 na pacientorok sledovania v skupine pacientov liečených ustekinumabom (30 závažných infekcií z 930 pacientorokov sledovania), a 0,03 v skupine pacientov dostávajúcich placebo (15 závažných infekcií z 434 pacientorokov sledovania) (pozri časť 4.4).

V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou, ktoré predstavujú 15 227 pacientorokov expozície ustekinumabu u 6 710 pacientov, bol medián sledovania 1,2 roka; 1,7 roka pre štúdie so psoriatickými ochoreniami, 0,6 roka pre štúdie s Crohnovou chorobou a 2,3 roka pre štúdie s ulceróznou kolitídou. Miera prípadov infekcií bola 0,85 na pacientorok sledovania u pacientov liečených ustekinumabom a miera závažných infekcií bola 0,02 na pacientorok sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (289 závažných infekcií z 15 227 pacientorokov sledovania) a k hláseným závažným infekciám patrili pneumónia, análny absces, celulitída, divertikulitída, gastroenteritída a vírusové infekcie.

V klinických štúdiách u pacientov s latentnou tuberkulózou, ktorí boli súbežne liečení izoniazidom, sa tuberkulóza nerozvinula.

Malignity

V placebom kontrolovanej časti klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bol výskyt malignít s výnimkou nemelanómových kožných nádorov 0,11 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (1 pacient z 929 pacientorokov sledovania) v porovnaní s 0,23 u pacientov, ktorí dostávali placebo (1 pacient zo 434 pacientorokov sledovania). Výskyt nemelanómových kožných nádorov bol 0,43 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (4 pacienti z 929 pacientorokov sledovania) v porovnaní s 0,46 u pacientov dostávajúcich placebo (2 pacienti z 433 pacientorokov sledovania).

V kontrolovaných a nekontrolovaných obdobiach klinických štúdií so psoriázou, psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou, ktoré predstavujú 15 205 pacientorokov expozície ustekinumabu u 6 710 pacientov, bol medián sledovania 1,2 roka; 1,7 roka pre štúdie so psoriatickými ochoreniami, 0,6 roka pre štúdie s Crohnovou chorobou a 2,3 roka pre štúdie s ulceróznou kolitídou. Malignity s výnimkou nemelanómového kožného nádoru boli hlásené u 76 pacientov z 15 205 pacientorokov sledovania (výskyt 0,50 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom). Výskyt malignít hlásených u pacientov liečených ustekinumabom bol porovnateľný s výskytom predpokladaným v bežnej populácii (štandardizovaná miera výskytu = 0,94 [95 % interval spoľahlivosti: 0,73; 1,18], upravené podľa veku, pohlavia a rasy). Najčastejšie pozorované malignity, iné ako nemelanómový kožný nádor, boli rakovina prostaty, melanóm, rakovina kolorekta, a rakovina prsníka. Výskyt nemelanómového kožného nádoru bola 0,46 na 100 pacientorokov sledovania u pacientov liečených ustekinumabom (69 pacientov z 15 165 pacientorokov sledovania). Pomer pacientov s bazocelulárnym oproti skvamocelulárnym kožným nádorom (3:1) je porovnateľný s pomerom predpokladaným vo všeobecnej populácii (pozri časť 4.4).

Reakcie z precitlivenosti

V priebehu kontrolovaných období klinických štúdií psoriázy a psoriatickej artritídy s ustekinumabom sa pozorovali vyrážky a žihľavka, pričom každá z týchto reakcií sa vyskytla u < 1 % pacientov (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s ložiskovou psoriázou

Bezpečnosť ustekinumabu bola sledovaná v dvoch štúdiách fázy 3 u pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou. Prvá štúdia skúmala 110 pacientov vo veku 12 až 17 rokov liečených počas až 60 týždňov a druhá štúdia skúmala 44 pacientov vo veku 6 až 11 rokov liečených počas až 56 týždňov. Vo všeobecnosti boli nežiaduce udalosti hlásené v týchto dvoch štúdiách s údajmi o bezpečnosti až do 1 roka podobné ako udalosti pozorované v predchádzajúcich štúdiách u dospelých s ložiskovou psoriázou.

Pediatrickí pacienti vo veku od 2 rokov s Crohnovou chorobou

Bezpečnosť ustekinumabu sa skúmala v jednej štúdii fázy 1 a jednej štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou. 34 pacientov v štúdii fázy 1 bolo sledovaných až 240 týždňov a 101 pacientov v štúdii fázy 3 bolo sledovaných až 68 týždňov. Vo všeobecnosti bol bezpečnostný profil podobný profilu pozorovanému v predchádzajúcich štúdiách u dospelých s Crohnovou chorobou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa podávali intravenózne jednorazové dávky v množstve do 6 mg/kg bez dávkového obmedzenia vzhľadom na toxicitu. V prípade predávkovania sa odporúča u pacienta sledovať akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a bezodkladne začať náležitú symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC05.

Mechanizmus účinku

Ustekinumab je plne humánna monoklonálna protilátka IgG1κ, ktorá sa viaže so špecificitou na spoločnú p40 podjednotku proteínu humánnych cytokínov interleukín (IL)-12 a IL-23. Ustekinumab inhibuje bioaktivitu humánnych IL-12 a IL-23 tak, že zabraňuje podjednotke p40 naviazať sa na receptor proteínu IL-12Rβ1 s expresiou na povrchu imunitných buniek. Ustekinumab sa nemôže viazať na IL-12 alebo IL-23, ktoré sa už naviazali na bunkové povrchové receptory IL-12Rβ1. Je preto nepravdepodobné, že by ustekinumab mohol prispievať k cytotoxicite buniek s receptormi IL-12 a/alebo IL-23 sprostredkovanej komplementom alebo protilátkou. IL-12 a IL-23 sú heterodimerické cytokíny vylučované aktivovanými bunkami prezentujúcimi antigén, ako sú makrofágy a dendritické bunky, a oba cytokíny sa podieľajú na imunitných funkciách; IL-12 aktivuje „prirodzených zabíjačov“ (natural killer, NK) bunky a vedie k diferenciácii CD4+ T-lymfocytov smerom k fenotypu Th1 (T helper 1), IL-23 aktivuje dráhu Th17 (T helper 17). Neprimerané regulovanie IL-12 a IL-23 sa však spájalo s imunitou sprostredkovanými ochoreniami, ako napríklad psoriáza, psoriatická artritída, Crohnova choroba a ulcerózna kolitída.

Naviazaním na spoločnú p40 podjednotku IL-12 a IL-23 môže ustekinumab vyvíjať svoj klinický účinok na psoriázu, psoriatickú artritídu, Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu prostredníctvom prerušenia cytokínových dráh Th1 a Th17, ktoré sú dôležité pre patológiu týchto ochorení.

U pacientov s Crohnovou chorobou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane C-reaktívneho proteínu (CRP) a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy. Toto zníženie sa počas udržiavacej fázy zachovalo. Hodnoty CRP boli hodnotené počas predĺženej štúdie a zníženie pozorované počas udržiavacej fázy sa zachovalo do 252. týždňa.

U pacientov s ulceróznou kolitídou viedla liečba ustekinumabom k zníženiu hodnôt zápalových markerov vrátane CRP a fekálneho kalprotektínu počas indukčnej fázy, ktoré sa zachovalo počas udržiavacej fázy a predĺženej štúdie do 200. týždňa.

Imunizácia

V priebehu dlhodobého predĺženia druhej štúdie psoriázy (PHOENIX 2) došlo u dospelých pacientov liečených ustekinumabom najmenej 3,5 roka k podobným protilátkovým odpovediam na pneumokokovú polysacharidovú ako aj na tetanovú vakcínu, ako u sledovanej skupiny s nesystematicky liečenou psoriázou. Podobné podiely dospelých pacientov rozvinuli ochranné hladiny anti-pneumokokových a anti-tetanových protilátok a titre protilátok boli u pacientov liečených ustekinumabom a u sledovaných pacientov podobné.

Klinická účinnosť

Ložisková psoriáza (dospelí)

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 1 996 pacientov v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, ktorí boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú terapiu. Ďalšia randomizovaná, zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia porovnávala ustekinumab a etanercept u pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, ktorí nedostatočne odpovedali, netolerovali alebo im bola kontraindikovaná liečba cyklosporínom, MTX alebo PUVA.

1. 1. štúdia psoriázy (PHOENIX 1) hodnotila 766 pacientov. 53 % z nich neodpovedalo na liečbu, netolerovalo ju alebo malo kontraindikovanú inú systémovú liečbu. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabom dostávali dávky 45 mg alebo 90 mg v 0. týždni a v 4. týždni, v liečbe sa potom pokračovalo v tej istej dávke každých 12 týždňov. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom v 0. týždni a 4. týždni boli preradení na ustekinumab (dávka buď 45 mg, alebo 90 mg) v 12. týždni a 16. týždni, po čom nasledovalo podávanie lieku každých 12 týždňov. Pacienti pôvodne randomizovaní na ustekinumab, ktorí dosiahli index klinickej odpovede podľa Psoriasis Area and Severity Index 75 (zlepšenie PASI najmenej o 75 % oproti východiskovej hodnote), v 28. aj 40. týždni boli opakovane randomizovaní na ustekinumab každých 12 týždňov alebo na placebo (t.j. liečba bola ukončená). Pacienti, ktorí boli opakovane randomizovaní na placebo v 40. týždni znova začali dostávať ustekinumab v pôvodnom dávkovacom režime, ak sa u nich v 40. týždni zistila najmenej 50 % strata zlepšenia PASI. Všetci pacienti boli sledovaní v priebehu 76 týždňov od prvého podania skúmanej liečby.
2. 2. štúdia psoriázy (PHOENIX 2) hodnotila 1 230 pacientov. 61 % z nich buď neodpovedalo na liečbu, netolerovali ju, alebo mali kontraindikovanú inú systémovú liečbu. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabom dostávali dávky 45 mg alebo 90 mg v 0. týždni a v 4. týždni, po čom nasledovala ďalšia dávka v 16. týždni. Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom v 0. týždni a 4. týždni boli preradení na ustekinumab (buď 45 mg, alebo 90 mg) v 12. týždni a 16. týždni. Všetci pacienti boli sledovaní v priebehu 52 týždňov od prvého podania skúmanej liečby.
3. 3. štúdia psoriázy (ACCEPT) hodnotila 903 pacientov so stredne závažnou až závažnou psoriázou, ktorí nedostatočne odpovedali, netolerovali alebo im bola kontraindikovaná iná systémová liečba, a porovnala účinnosť ustekinumabu a etanerceptu a vyhodnotila bezpečnosť ustekinumabu a etanerceptu. Počas 12-týdňovej, aktívne kontrolovanej časti štúdie boli pacienti randomizovaní na etanercept (50 mg dvakrát týždenne), ustekinumab 45 mg v 0. a 4. týždni, alebo na ustekinumab 90 mg v 0. a 4. týždni.

Východisková charakteristika ochorenia bola vo všeobecnosti konzistentná vo všetkých liečených skupinách v 1. a 2. štúdii psoriázy s mediánom východiskového skóre PASI od 17 do 18, s mediánom východiskovej plochy telesného povrchu (Body Surface Area, BSA) ≥ 20 a mediánom indexu Dermatology Life Quality Index (dermatologický index kvality života, DLQI) v rozsahu od 10 do 12. Približne jedna tretina (v 1. štúdii psoriázy) a jedna štvrtina (v 2. štúdii psoriázy) jedincov mala psoriatickú artritídu (PsA). Podobná závažnosť ochorenia sa pozorovala aj v 3. štúdii psoriázy.

Primárnym koncovým ukazovateľom v týchto štúdiách bol podiel pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď PASI 75 v 12. týždni od východiskového stavu (pozri tabuľky 5 a 6).

Tabuľka 5 Súhrn klinických odpovedí v 1. štúdii psoriázy (PHOENIX 1) a v 2. štúdii psoriázy (PHOENIX 2)

^a p < 0,001 pre 45 mg alebo 90 mg ustekinumabu v porovnaní s placebom (PBO). ^b PGA = celkové hodnotenie lekára (Physician Global Assessment).

Tabuľka 6 Súhrn klinických odpovedí v 12. týždni v 3. štúdii psoriázy (ACCEPT)

^a p < 0,001 pre 45 mg alebo 90 mg ustekinumabu v porovnaní s etanerceptom.

^b p = 0,012 pre 45 mg ustekinumabu v porovnaní s etanerceptom.

V 1. štúdii psoriázy bolo pretrvávanie PASI 75 významne lepšie pri kontinuálnej liečbe v porovnaní s tým, keď sa liečba ukončila (p < 0,001). Podobné výsledky sa zistili pri každej dávke ustekinumabu. V 1. roku (52. týždeň) u 89 % pacientov, ktorí boli opakovane randomizovaní na udržiavaciu liečbu, sa dostavila klinická odpoveď (respondenti) PASI 75 v porovnaní so 63 % pacientov, ktorí boli opakovane randomizovaní na placebo (ukončenie liečby) (p < 0,001). Po 18 mesiacoch (76. týždeň) 84 % pacientov opakovane randomizovaných na udržiavaciu liečbu boli respondenti PASI 75 v porovnaní s 19 % pacientov, ktorí boli opakovanej randomizovaní na placebo (ukončenie liečby). Po 3 rokoch (148. týždeň) 82 % pacientov opakovane randomizovaných na udržiavaciu liečbu boli respondenti PASI 75. Po 5 rokoch (244. týždeň) 80 % pacientov, ktorí boli opakovane randomizovaní na udržiavaciu liečbu, boli respondenti PASI 75.

U 85 % pacientov, ktorí boli opakovane randomizovaní na placebo a ktorí znova nastúpili na pôvodný liečebný režim ustekinumabom po strate ≥ 50 % zlepšenia PASI, sa opäť dostavila odpoveď PASI 75 do 12 týždňov od opakovaného začatia liečby.

V 1. štúdii psoriázy sa v 2. a v 12. týždni v porovnaní s placebom významne zlepšil DLQI v každej skupine liečenej ustekinumabom oproti východiskovému stavu. Zlepšenie pretrvalo až do 28. týždňa. Podobné významné zlepšenia sa zistili v 2. štúdii psoriázy v 4. a 12. týždni, ktoré pretrvali až do

1. 24. týždňa. V 1. štúdii psoriázy zlepšenia v psoriáze nechtov (tzv. Nail Psoriasis Severity Index), vo fyzickej a duševnej zložke sumárnych skóre SF-36 a v pocite svrbenia podľa vizuálnej analógovej škály (Visual Analogue Scale, VAS) boli takisto významné v každej skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom. V 2. štúdii psoriázy sa škála úzkosti a depresie hospitalizovaných pacientov (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) a dotazník pracovného obmedzenia (Work Limitations Questionnaire, WLQ) takisto významne zlepšili v každej skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom.

Psoriatická artritída (PsA) (dospelí)

Preukázalo sa, že ustekinumab zlepšuje prejavy a príznaky, fyzickú kondíciu a kvalitu života súvisiacu so zdravím a znižuje mieru progresie poškodenia periférnych kĺbov u dospelých pacientov s aktívnou PsA.

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu bola hodnotená u 927 pacientov v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách na pacientoch s aktívnou PsA (≥ 5 opuchnutých kĺbov a ≥ 5 citlivých kĺbov) aj napriek liečbe nesteroidnými antiflogistikami (NSAID) alebo antireumatickými liekmi modifikujúcimi ochorenie (DMARD). U pacientov v týchto štúdiách bola diagnostikovaná PsA aspoň 6 mesiacov. Zaradení boli pacienti s každým podtypom PsA, vrátane polyartikulárnej artritídy bez zjavných reumatoidných uzlíkov (39 %), spondylitídy s periférnou artritídou (28 %), asymetrickou periférnou artritídou (21 %), distálneho interfalangeálneho postihnutia (12 %) a mutilujúcej artritídy (0,5 %). V oboch štúdiách malo na začiatku viac ako 70 % pacientov entezitídu a viac ako 40 % pacientov daktylitídu. Pacienti boli randomizovaní na liečbu ustekinumabom 45 mg, 90 mg alebo na placebo subkutánne v 0. a 4. týždni s nasledujúcim dávkovaním každých 12 týždňov (q12w). Približne 50 % pacientov pokračovalo na ustálených dávkach MTX (≤ 25 mg/týždeň).

V 1. štúdii PsA (PSUMMIT I) a v 2. štúdii PsA (PSUMMIT II) bolo 80 %, resp. 86 % pacientov predtým liečených DMARD. V 1. štúdii nebola povolená predchádzajúca liečba tumor nekrotizujúcim faktorom-alfa (TNF)α. V 2. štúdii bola väčšina pacientov (58 %, n = 180) predtým liečená jednou alebo viacerými anti-TNFα liečivami, z ktorých viac ako 70 % ukončilo liečbu anti-TNFα z dôvodu nedostatočnej účinnosti alebo intolerancie v ktoromkoľvek čase.

Prejavy a príznaky

V 24. týždni mala liečba ustekinumabom za následok významné zlepšenie miery aktivity ochorenia v porovnaní s placebom. Primárnym koncovým ukazovateľom bol percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli v 24. týždni odpoveď podľa ACR (American College of Rheumatology) 20. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené nižšie v tabuľke 7.

Tabuľka 7 Počet pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 24. týždni 1. (PSUMMIT I) a 2. (PSUMMIT II) štúdie psoriatickej artritídy

^a p < 0,001

^b p < 0,05

^c p = NS

^d Počet pacientov s kožou postihnutou psoriázou na ≥ 3 % povrchu tela na začiatku liečby.

Odpovede ACR 20, 50 a 70 sa naďalej zlepšovali alebo boli udržané do 52. týždňa (1. a 2. štúdia PsA) a 100. týždňa (1. štúdia PsA). V 1. štúdii PsA dosiahlo v 100. týždni odpoveď ACR 20 57 % so 45 mg a 64 % s 90 mg. V 2. štúdii PsA dosiahlo v 52. týždni odpoveď ACR 20 47 % so 45 mg a 48 % s 90 mg.

V 24. týždni bol podiel pacientov dosahujúcich zmenenú odpoveď podľa PsARC (PsA response criteria) tiež významne vyšší v skupine s ustekinumabom v porovnaní s placebom. Odpovede podľa PsARC boli udržané do 52. a 100. týždňa. V 24. týždni vykazoval vyšší podiel pacientov liečených ustekinumabom, ktorí mali spondylitídu s periférnou artritídou pri prvej návšteve, 50- a 70-percentné zlepšenie skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) v porovnaní s placebom.

Odpovede pozorované v skupinách liečených ustekinumabom boli podobné u pacientov súbežne dostávajúcich a nedostávajúcich MTX a boli udržané do 52. a 100. týždňa. Pacienti predtým liečení s anti-TNFα liečivami, ktorí dostávali ustekinumab, dosiahli v 24. týždni vyššiu odpoveď ako pacienti dostávajúci placebo (odpoveď ACR 20 v 24. týždni pre 45 mg a 90 mg bola 37 % resp. 34 %, v porovnaní s placebom 15 %; p < 0,05) a odpovede boli udržané do 52. týždňa.

V 24. týždni 1. štúdie PsA bolo u pacientov s entezitídou a/alebo daktylitídou na začiatku liečby pozorované významné zlepšenie skóre entezitídy a daktylitídy v skupinách s ustekinumabom v porovnaní s placebom. V 2. štúdii PsA bolo v 24. týždni významné zlepšenie skóre entezitídy a numerické zlepšenie (štatisticky nevýznamné) v skóre daktylitídy pozorované v skupine s ustekinumabom 90 mg v porovnaní s placebom. Zlepšenia v skóre entezitídy a daktylitídy boli udržané do 52. a 100. týždňa.

Rádiografická odpoveď

Štrukturálne poškodenie na rukách aj nohách bolo vyjadrené ako zmena v celkovom skóre podľa Sharpa modifikované van der Heijdemovou (vdH-S skóre), upravené pre PsA pridaním distálnych medzičlánkových kĺbov ruky oproti východiskovému stavu. Bola vykonaná vopred určená zjednotená analýza, kombinujúca údaje od 927 pacientov z 1. a 2. štúdie PsA. Ustekinumab preukázal štatisticky významný pokles v miere progresie štrukturálneho poškodenia v porovnaní s placebom, keď sa meral zmenou celkového upraveného vdH-S skóre od východiskového stavu do 24. týždňa (stredná hodnota ± SD skóre bolo 0,97 ± 3,85 v skupine s placebom v porovnaní s 0,4 ± 2,11 v skupine s ustekinumabom 45 mg (p < 0,05) a 0,39 ± 2,40 v skupine s ustekinumabom 90 mg (p < 0,001). Tento účinok bol podporený 1. štúdiou PsA. Tento účinok sa považuje za preukázaný bez ohľadu na súbežné použitie MTX a bol udržaný do 52. (zjednotená analýza) a 100. týždňa (1. štúdia PsA).

Fyzická kondícia a kvalita života súvisiaca so zdravím

Pacienti liečení ustekinumabom vykazovali v 24. týždni významné zlepšenie fyzickej kondície podľa skóre HAQ-DI (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire). Podiel pacientov dosahujúcich klinicky významné ≥ 0,3 zlepšenie skóre HAQ-DI oproti východiskovej hodnote bol tiež významne vyšší v skupinách s ustekinumabom v porovnaní s placebom. Zlepšenie skóre HAQ-DI oproti východiskovej hodnote bolo udržané do 52. a 100. týždňa.

V 24. týždni sa zaznamenalo významné zlepšenie skóre DLQI v skupinách s ustekinumabom v porovnaní s placebom, ktoré bolo udržané do 52. a 100. týždňa. V 24. týždni bolo v 2. štúdii PsA zaznamenané významné zlepšenie skóre FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) v skupinách s ustekinumabom v porovnaní s placebom. Podiel pacientov dosahujúcich klinicky významné zlepšenie únavy (4 body v FACIT-F) bol tiež významne vyšší v skupinách s ustekinumabom v porovnaní s placebom. Zlepšenie skóre FACIT bolo udržané do

1. 52. týždňa.

Crohnova choroba

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou (skóre CDAI [Crohn’s Disease Activity Index] ≥ 220 a ≤ 450). Klinický vývoj predstavovali dve 8-týždňové indukčné štúdie s intravenóznym podaním (UNITI-1 a UNITI-2), po ktorých nasledovala 44 týždňov trvajúca randomizovaná štúdia so subkutánnym podávaním (IM-UNITI), sledujúca udržanie účinku u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v indukčných štúdiách, čo celkovo predstavovalo 52 týždňov liečby.

Indukčné štúdie zahŕňali 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacientov. Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch indukčných štúdiách bol podiel jedincov s klinickou odpoveďou (definovanou ako zníženie skóre CDAI o ≥ 100 bodov) v 6. týždni. V oboch štúdiách boli údaje

o účinnosti zbierané a analyzované až do 8. týždňa. Súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov, aminosalicylátov a antibiotík boli povolené a 75 % pacientov naďalej dostávalo najmenej jeden z týchto liekov. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na jednorazové intravenózne podanie buď odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri časť 4.2 v SPC Usymro 130 mg koncentrát na infúzny roztok), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu, alebo placeba v 0. týždni.

Pacienti v UNITI-1 na predchádzajúcej anti-TNFα liečbe zlyhali alebo ju netolerovali. Približne 48 % pacientov zlyhalo na 1 predchádzajúcej anti-TNFα liečbe a 52 % zlyhalo na 2 alebo 3 predchádzajúcich anti-TNFα liečbach. V tejto štúdii 29,1 % pacientov nedosiahlo dostačujúcu úvodnú odpoveď (primárni non-respondéri), 69,4 % odpovedalo, ale odpoveď neudržalo (sekundárni non- respondéri) a 36,4% netolerovalo anti-TNFα liečby.

Pacienti v UNITI-2 zlyhali aspoň na jednej konvenčnej liečbe, vrátane kortikosteroidov alebo imunomodulátorov, a buď predtým nedostali anti-TNFα liečbu (68,6 %), alebo anti-TNFα liečbu predtým dostali, ale na nej nezlyhali (31,4 %).

V oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2 bol významne vyšší podiel pacientov s klinickou odpoveďou a remisiou v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 8). Klinická odpoveď a remisia boli významné už od 3. týždňa u pacientov liečených ustekinumabom a ďalej sa zlepšovali do 8. týždňa. V týchto indukčných štúdiách bola účinnosť vyššia a lepšie udržateľná v skupine S odstupňovanou dávkou v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou, a preto sa odstupňované dávkovanie odporúča pre intravenóznu indukčnú dávku.

Tabuľka 8 Indukcia klinickej odpovede a remisie v UNITI-1 a UNITI-2

Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.

Odpoveď 70 bodov je definovaná ako zníženie skóre CDAI minimálne o 70 bodov.

* Zlyhania na anti-TNFα

** Zlyhania na konvenčných liečbach

^a p < 0,001

^b p < 0,01

Udržiavacia štúdia (IM-UNITI) hodnotila 388 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď 100 bodov v 8. týždni indukcie s ustekinumabom v štúdiách UNITI-1 a UNITI-2. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (odporúčané udržiavacie dávkovanie, pozri časť 4.2).

Významne vyššie podiely pacientov udržali klinickú remisiu a odpoveď v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní so skupinou s placebom v 44. týždni (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9 Udržanie klinickej odpovede a remisie v štúdii IM-UNITI (44. týždeň; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)

Klinická remisia je definovaná ako skóre CDAI < 150; klinická odpoveď je definovaná ako zníženie CDAI minimálne o 100 bodov alebo ako stav klinickej remisie.

* Skupina s placebom sa skladala z pacientov, ktorí odpovedali na ustekinumab a boli randomizovaní na placebo na začiatku udržiavacej liečby.

† Pacienti so 100 bodovou klinickou odpoveďou na ustekinumab na začiatku udržiavacej liečby. ‡ Pacienti, ktorí zlyhali na konvenčnej liečbe, ale nie na anti-TNFα liečbe.

§ Pacienti, ktorí sú anti-TNFα refraktórni/intolerantní.

^a p < 0,01

^b p < 0,05

^c nominálne významné (p < 0,05)

V štúdii IM-UNITI, 29 zo 129 pacientov si neudržalo odpoveď na ustekinumab, keď boli liečení každých 12 týždňov a mali povolenú úpravu dávky tak, aby dostávali ustekinumab každých 8 týždňov. Strata odpovede bola definovaná ako skóre CDAI ≥ 220 bodov a zvýšenie o ≥ 100 bodov oproti skóre CDAI pri vstupe do štúdie. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá v prípade 41,4 % pacientov 16 týždňov po úprave dávky.

Pacienti, ktorí nezaznamenali klinickú odpoveď na indukciu ustekinumabu v 8. týždni indukčných štúdií UNITI-1 a UNITI-2 (476 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti udržiavacej štúdie (IM-UNITI) a dostávali celý čas 90 mg subkutánnu injekciu ustekinumabu. O osem týždňov neskôr dosiahlo 50,5 % pacientov klinickú odpoveď a pokračovalo v používaní udržiavacieho dávkovania každých 8 týždňov; spomedzi týchto pacientov s pokračujúcim udržiavacím dávkovaním si väčšina udržala odpoveď (68,1 %) a dosiahla remisiu (50,2 %) v 44. týždni, t.j. v podieloch, ktoré boli podobné ako u pacientov, ktorí pôvodne odpovedali na indukciu ustekinumabu.

Zo 131 pacientov, ktorí odpovedali na indukciu ustekinumabu a boli randomizovaní do skupiny s placebom na začiatku udržiavacej štúdie, 51 následne stratilo odpoveď a dostávalo 90 mg ustekinumabu subkutánne každých 8 týždňov. Väčšina pacientov, ktorá stratila odpoveď a vrátila sa k ustekinumabu tak urobila do 24 týždňov od indukčnej infúzie. Z týchto 51 pacientov 70,6 % dosiahlo klinickú odpoveď a 39,2 % dosiahlo klinickú remisiu 16 týždňov po podaní prvej subkutánnej dávky ustekinumabu.

V štúdii IM-UNITI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu až do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 567 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom v predĺženej štúdii, boli klinická remisia a odpoveď zvyčajne udržané do 252. týždňa u pacientov, ktorí zlyhali na TNF liečbach ako aj u tých, ktorí zlyhali na konvenčných liečbach.

V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 5 rokoch liečby u pacientov s Crohnovou chorobou.

Endoskopia

V podštúdii sa hodnotil endoskopický vzhľad sliznice u 252 pacientov s vhodnou východiskovou endoskopickou aktivitou ochorenia. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena oproti východiskovému skóre SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease), zloženému skóre hodnotiacemu 5 ileo-kolonických segmentov na prítomnosť/veľkosť vredov, podiel povrchu sliznice pokrytej vredmi, podiel povrchu sliznice postihnutej akýmikoľvek inými léziami a prítomnosť/typ zúženia/striktúr. V 8. týždni bola po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke zmena v SES-CD skóre väčšia v skupine s ustekinumabom (n = 155, priemerná zmena = -2,8) ako v skupine s placebom (n = 97, priemerná zmena = -0,7, p = 0,012).

Odpoveď fistuly

V podskupine pacientov so secernujúcou fistulou na začiatku (8,8 %; n = 26), 12/15 (80 %) ustekinumabom liečených pacientov dosiahlo odpoveď fistuly v priebehu 44 týždňov (definovaná ako ≥ 50 % zníženie oproti východiskovému stavu v indukčnej štúdii v počte secernujúcich fistúl) v porovnaní s 5/11 (45,5 %) dostávajúcimi placebo.

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola posúdená na základe dotazníkov Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) a SF-36. V 8. týždni prejavovali pacienti dostávajúci ustekinumab štatisticky významne väčšie a klinicky významnejšie zlepšenia na celkovom skóre IBDQ a SF-36 Mental Component Summary Score v oboch štúdiách UNITI-1 a UNITI-2, a SF-36 Physical Component Summary Score v UNITI-2, pri porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia boli všeobecne lepšie udržateľné u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii IM-UNITI až do 44. týždňa pri porovnaní s placebom. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím bolo všeobecne udržané počas predĺženia do 252. týždňa.

Ulcerózna kolitída

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách u dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou ulceróznou kolitídou (Mayo skóre 6 až 12; endoskopické podskóre ≥ 2). Program klinického vývoja pozostával z jednej indukčnej štúdie s intravenóznym podávaním lieku (označovanej ako UNIFI-I) s liečbou do 16 týždňov, po ktorej nasledovala 44-týždňová randomizovaná udržiavacia štúdia so subkutánnym podávaním lieku a s vysadením lieku (ďalej len UNIFI-M), ktorá predstavovala najmenej 52 týždňov liečby.

Výsledky účinnosti prezentované pre UNIFI-I a UNIFI-M boli založené na centrálnom hodnotení endoskopických vyšetrení.

Štúdia UNIFI-I zahŕňala 961 pacientov. Primárnym cieľovým ukazovateľom pre indukčnú štúdiu bol podiel pacientov v klinickej remisii v týždni 8. Pacienti boli randomizovaní na jednorazové intravenózne podanie odporúčanej odstupňovanej dávky približne 6 mg/kg (pozri tabuľku 1, časť 4.2), fixnej dávky 130 mg ustekinumabu alebo placeba v týždni 0.

Boli povolené súbežné dávky perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a aminosalicylátov a 90 % pacientov pokračovalo v užívaní najmenej jedného z týchto liekov. U pacientov zaradených do štúdie musela zlyhať konvenčná liečba (kortikosteroidy alebo imunomodulátory) alebo aspoň jeden biologický liek (antagonista TNFα a/alebo vedolizumab). U 49 % pacientov zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba (94 % z nich bolo bez predchádzajúcej biologickej liečby). U 51 % pacientov zlyhala biologická liečba alebo ju netolerovali. U približne 50 % pacientov zlyhala najmenej 1 predchádzajúca anti-TNFα liečba (48 % z nich boli primárni non-respondéri) a u 17 % zlyhala najmenej 1 anti-TNFα liečba a vedolizumab.

V 8. týždni bol v štúdii UNIFI-I významne vyšší podiel pacientov v klinickej remisii v skupine liečenej ustekinumabom v porovnaní s placebom (tabuľka 10). Už v 2. týždni pri najskoršej plánovanej návšteve v rámci štúdie a pri každej nasledujúcej návšteve vyšší podiel pacientov s ustekinumabom nemal rektálne krvácanie alebo dosiahol normálnu frekvenciu stolíc v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Významné rozdiely v čiastkovom Mayo skóre a symptomatickej remisii boli pozorované medzi ustekinumabom a placebom už v 2. týždni.

Účinnosť bola vyššia v skupine s odstupňovanou dávkou (6 mg/kg) v porovnaní so skupinou so 130 mg dávkou vo vybraných cieľových ukazovateľoch, a preto je odstupňované dávkovanie odporúčanou intravenóznou indukčnou dávkou.

Tabuľka 10 Súhrn kľúčových výsledkov účinnosti v štúdii UNIFI-I (8. týždeň)

^£ Infúzna dávka ustekinumabu s použitím dávkovacieho režimu založeného na telesnej hmotnosti špecifikovaného v tabuľke 1.

^* Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 body a žiadne jednotlivé podskóre ≥ 1. ^§ Klinická odpoveď je definovaná ako pokles Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 3 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

^¥ TNFα antagonista a/alebo vedolizumab.

^† Hojenie sliznice je definované ako endoskopické Mayo podskóre 0 alebo 1.

^‡ Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0.

^⸸ Kombinovaná symptomatická remisia a hojenie sliznice sú definované ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1.

^a p < 0,001

^b Nominálne významné (p < 0,001)

^c Nominálne významné (p < 0,05)

Štúdia UNIFI-M hodnotila 523 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď pri jednorazovom i.v. podaní ustekinumabu v štúdii UNIFI-I. Pacienti boli randomizovaní na subkutánny udržiavací režim buď 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov, 90 mg ustekinumabu každých 12 týždňov alebo placebo počas 44 týždňov (pre odporúčané udržiavacie dávkovanie pozri časť 4.2 SPC lieku Usymro injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke).

V 44. týždni bol v oboch skupinách liečených ustekinumabom významne vyšší podiel pacientov v klinickej remisii v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 11).

Tabuľka 11 Súhrn hlavných ukazovateľ účinnosti v štúdii UNIFI-M (44. týždeň; 52 týždňov od podania indukčnej dávky)

^* Po odpovedi na i.v. podanie ustekinumabu.

^** Klinická remisia je definovaná ako Mayo skóre ≤ 2 body a žiadne jednotlivé podskóre ≥ 1. § Klinická odpoveď je definovaná ako pokles Mayo skóre oproti východiskovým hodnotám o ≥ 30 % a ≥ 3 body a zároveň pokles podskóre rektálneho krvácania oproti východiskovej hodnote ≥ 1 alebo podskóre rektálneho krvácania 0 alebo 1.

^¥ TNFα antagonista a/alebo vedolizumab.

^† Hojenie sliznice je definované ako endoskopické Mayo podskóre 0 alebo 1.

^£ Udržanie klinickej remisie do 44. týždňa je definované ako klinická remisia do 44. týždňa u pacientov v klinickej remisii na začiatku udržiavacej liečby.

^€ Klinická remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako klinická remisia bez podávania kortikosteroidov v 44. týždni.

^ǁ Dlhodobá remisia je definovaná ako čiastočná Mayo remisia pri ≥ 80 % všetkých návštev pred 44 týždňom a čiastočná Mayo remisia pri poslednej návšteve (44. týždeň).

^‡ Symptomatická remisia je definovaná ako Mayo podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1 a podskóre rektálneho krvácania 0.

^⸸ Kombinovaná symptomatická remisia a hojenie sliznice sú definované ako podskóre frekvencie stolice 0 alebo 1, podskóre rektálneho krvácania 0 a endoskopické podskóre 0 alebo 1.

^a p < 0,001

^b p < 0,05

^c Nominálne významné (p < 0,001)

^d Nominálne významné (p < 0,05)

^e Nie je štatisticky významné

Priaznivý účinok ustekinumabu na klinickú odpoveď, hojenie slizníc a klinickú remisiu sa pozoroval pri indukčnej a udržiavacej liečbe pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná, ale nie biologická liečba, ako aj u pacientov, u ktorých zlyhala aspoň jedna predchádzajúca liečba antagonistom TNFα vrátane pacientov bez primárnej odpovede na liečbu antagonistami TNFα. Priaznivý účinok sa pozoroval aj pri indukčnej liečbe pacientov, u ktorých zlyhala aspoň jedna predchádzajúca liečba antagonistami TNFα a vedolizumabom, avšak počet pacientov v tejto podskupine bol príliš malý na to, aby sa dali vyvodiť konečné závery o priaznivom účinku v tejto skupine počas udržiavacej liečby.

Respondéri na indukčnú liečbu ustekinumabom v 16. týždni

Pacienti liečení ustekinumabom, ktorí neodpovedali v 8. týždni štúdie UNIFI-I, dostali 90 mg s.c. ustekinumabu v 8. týždni (36 % pacientov). Z týchto pacientov, 9 % pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní na odporúčanú indukčnú dávku, dosiahlo klinickú remisiu a 58 % dosiahlo klinickú odpoveď v 16. týždni.

Pacienti, ktorí nedosiahli po indukčnej dávke ustekinumabu klinickú odpoveď v 8. týždni štúdie UNFII, ale dosiahli odpoveď v 16. týždni (157 pacientov), boli zaradení do nerandomizovanej časti štúdie UNIFI-M a naďalej dostávali udržiavacie dávky každých 8 týždňov; u týchto pacientov si väčšina (62 %) udržala odpoveď a 30 % dosiahlo remisiu v 44. týždni.

Predĺženie štúdie

V UNIFI boli pacienti, ktorí dokončili štúdiu do 44. týždňa, vhodní na pokračovanie v liečbe v predĺženej štúdii. Spomedzi 400 pacientov, ktorí boli zaradení a liečení ustekinumabom každých 12 resp. 8 týždňov v predĺženej štúdii, bola symptomatická remisia udržaná do 200. týždňa u pacientov, u ktorých zlyhala konvenčná liečba (ale nie biologická liečba) a u tých, u kotrých zlyhala biologická liečba vrátane tých, u ktorých zlyhala anti-TNF liečba a liečba vedolizumabom. Spomedzi pacientov, ktorí dostávali ustekinumab počas 4 rokov liečby a boli hodnotení pomocou úplného Mayo skóre v 200. udržiavacom týždni, 74,2 % (69/93) dosiahlo hojenie sliznice a 68,3 % (41/60) dosiahlo klinickú remisiu.

Analýza bezpečnosti zahŕňajúca 457 pacientov (1 289,9 osoborokov) sledovaných do 220 týždňov preukázala bezpečnostný profil medzi 44. a 220. týždňom, ktorý bol porovnateľný s profilom pozorovaným do 44. týždňa.

V predĺžení tejto štúdie neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné riziká po 4 rokoch liečby u pacientov s ulceróznou kolitídou.

Endoskopická normalizácia

Endoskopická normalizácia bola definovaná ako endoskopické Mayo podskóre 0 a bola pozorovaná už v 8. týždni štúdie UNIFI-I. V 44. týždni štúdie UNIFI-M bola dosiahnutá u 24 % resp. 29 % pacientov liečených ustekinumabom každých 12 resp. 8 týždňov v porovnaní s 18 % pacientov v skupine s placebom.

Histologické a histologicko-endoskopické hojenie slizníc

Histologické hojenie (definované ako infiltrácia neutrofilov v < 5 % krýpt, bez deštrukcie a bez erózie, ulcerácie alebo granulačného tkaniva) sa hodnotilo v 8. týždni štúdie UNIFI-I a v 44. týždni štúdie UNIFI-M. V 8. týždni po jednorazovej intravenóznej indukčnej dávke významne vyššie podiely pacientov v odporúčanej dávkovej skupine dosiahli histologické hojenie (36 %) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (22 %). V 44. týždni sa pozorovalo udržanie tohto účinku u významne vyššieho počtu pacientov s histologickým hojením v skupine, ktorá dostávala ustekinumab každých 12 týždňov (54 %) resp. každých 8 týždňov (59 %), v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (33 %).

Kombinovaný cieľový ukazovateľ histologicko-endoskopického hojenia sliznice definovaný ako stav, keď pacienti dosiahli zahojenie sliznice aj histologické zahojenie, sa hodnotil v 8. týždni štúdie UNIFI-I a v 44. týždni štúdie UNIFI-M. Pacienti liečení ustekinumabom v odporúčanej dávke preukázali významné zlepšenie v cieľovom ukazovateli histologicko-endoskopického zahojenia sliznice v 8. týždni v skupine s ustekinumabom (18 %) v porovnaní so skupinou s placebom (9 %). V 44. týždni sa pozorovalo udržanie tohto účinku u významne vyššieho počtu pacientov s histologicko-endoskopickým zahojením sliznice v skupine, ktorá dostávala ustekinumab každých 12 týždňov (39 %) resp. každých 8 týždňov (46 %), v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala placebo (24 %).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou Dotazníka pre zápalové ochorenie čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), dotazníkov SF-36 a EuroQoL-5D (EQ-5D).

V 8. týždni štúdie UNIFI-I pacienti liečení ustekinumabom vykazovali významne väčšie a klinicky významné zlepšenie celkového skóre IBDQ, EQ-5D a EQ-5D VAS, skóre súhrnnej hodnoty mentálnych komponentov SF-36 (SF-36 Mental Component Summary Score) a skóre súhrnnej hodnoty fyzických komponentov SF-36 (SF-36 Physical Component Summary Score) v porovnaní s placebom. Tieto zlepšenia sa udržali u pacientov liečených ustekinumabom v štúdii UNIFI-M až do

1. 44. týždňa. Zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím, merané pomocou IBDQ a SF-36, sa udržalo počas predĺženia až do 200. týždňa.

Pacienti, ktorí dostávali ustekinumab, mali významne väčšie zlepšenie v produktivite práce, ktoré sa prejavilo väčším znížením celkového obmedzenia v práci, aj v obmedzení aktivity hodnotenej podľa dotazníka WPAI-GH v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.

Hospitalizácie a operácie súvisiace s ulceróznou kolitídou (ulcerative colitis, UC) Do 8. týždňa štúdie UNIFI-I bol podiel pacientov hospitalizovaných v súvislosti s UC významne nižší u pacientov v skupine s odporúčanou dávkou ustekinumabu (1,6 %, 5/322) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (4,4 %, 14/319) a žiadny pacient nebol operovaný v súvislosti s UC spomedzi tých, ktorí dostávali ustekinumab v odporúčanej indukčnej dávke, v porovnaní s 0,6 % (2/319) pacientov v skupine s placebom.

Do 44. týždňa štúdie UNIFI-M sa pozoroval významne nižší počet hospitalizácií spojených s UC u pacientov v kombinovanej skupine s ustekinumabom (2,0 %, 7/348) v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (5,7 %, 10/175). Nižší počet pacientov v skupine s ustekinumabom (0,6 %, 2/348) podstúpil do 44. týždňa operácie súvisiace s UC v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (1,7 %, 3/175).

Imunogenita

Počas liečby ustekinumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti ustekinumabu a väčšina z nich sú neutralizujúce protilátky. Tvorba protilátok proti ustekinumabu je spojená so zvýšeným klírensom a zníženou účinnosťou ustekinumabu okrem pacientov s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou, u ktorých nebola pozorovaná znížená účinnosť. Neexistuje jasná korelácia medzi prítomnosťou protilátok proti ustekinumabu a výskytom reakcií v mieste podania injekcie.

Ložisková psoriáza u pediatrických pacientov

Preukázalo sa, že ustekinumab zlepšuje prejavy a príznaky a kvalitu života súvisiacu so zdravím u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s ložiskovou psoriázou.

Dospievajúci pacienti (12–17 rokov)

Účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 110 pediatrických pacientov vo veku 12 až 17 rokov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (CADMUS). Pacienti boli randomizovaní buď na placebo (n = 37) alebo na odporúčanú dávku ustekinumabu (pozri časť 4.2; n = 36) alebo na polovicu odporúčanej dávky ustekinumabu (n = 37) v subkutánnej injekcii v 0. a 4. týždni, po čom nasledovalo podávanie lieku každých 12 týždňov (q12w). V 12. týždni boli pacienti dostávajúci placebo preradení na ustekinumab.

Do tejto štúdie boli zaradení pacienti s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 a postihnutím BSA aspoň 10 %, ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu alebo fototerapiu. Približne 60 % pacientov bolo predtým liečených konvenčnou systémovou liečbou alebo fototerapiou. Približne 11 % pacientov bolo predtým liečených biologickými liekmi.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí v 12. týždni dosiahli PGA čisté (0) alebo minimálne (1). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PASI 75, PASI 90, zmenu oproti východiskovej hodnote CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index), zmenu oproti východiskovej hodnote celkového skóre PedsQL (Paediatric Quality of Life Inventory) škály v 12. týždni. V 12. týždni dosiahli pacienti liečení ustekinumabom významne väčšie zlepšenie psoriázy a kvality života súvisiacej so zdravím v porovnaní s placebom (tabuľka 12).

U všetkých pacientov bola sledovaná účinnosť v priebehu 52 týždňov od prvého podania skúšaného lieku. Podiel pacientov s PGA čisté (0) alebo minimálne (1) a s PASI 75 preukázal rozdiel medzi skupinou liečenou ustekinumabom a placebom pri prvej návšteve po začatí liečby, t.j. v 4. týždni, pričom vrchol dosiahol v 12. týždni. Zlepšenia PGA, PASI, CDLQI a PedsQL sa zachovali do

1. 52. týždňa (tabuľka 12).

Tabuľka 12 Súhrn primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v 12. a 52. týždni

^a p < 0,001

^b CDLQI: CDLQI je dermatologický nástroj na posúdenie vplyvu kožných problémov na kvalitu života súvisiacu so zdravím v pediatrickej populácii. CDLQI s hodnotou 0 alebo 1 znamená žiadny vplyv na kvalitu života dieťaťa.

^c p = 0,002

^d PedsQL: Celkové skóre PedsQL škály je všeobecné meradlo kvality života súvisiacej so zdravím, ktoré bolo vyvinuté pre použitie v detskej a dospievajúcej populácii. Pre skupinu s placebom v 12. týždni, N = 36. ^e p = 0,028

Počas placebom kontrolovaného obdobia do 12. týždňa bola účinnosť odporúčanej dávky aj polovice odporúčanej dávky všeobecne porovnateľná pri primárnom koncovom ukazovateli (69,4 % a 67,6 % v uvedenom poradí), existoval však dôkaz o odpovedi na dávku pri kritériách účinnosti vyššieho stupňa (napr. PGA čisté (0), PASI 90). Po 12. týždni bola účinnosť všeobecne vyššia a lepšie sa udržala v skupine s odporúčanou dávkou v porovnaní so skupinou s polovicou odporúčanej dávky, v ktorej sa častejšie pozorovalo mierne zníženie účinnosti ku koncu každého 12-týždňového dávkovacieho intervalu. Profily bezpečnosti odporúčanej dávky a polovice odporúčanej dávky boli porovnateľné.

Deti (6–11 rokov)

Účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 44 pediatrických pacientov vo veku 6 až 11 rokov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou v otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 3 s jednou skupinou pacientov (CADMUS Jr.). Pacienti boli liečení odporúčanou dávkou ustekinumabu (pozri časť 4.2; n = 44) subkutánnou injekciou v 0. a 4. týždni a následne každých 12 týždňov (q12w).

Do tejto štúdie boli zaradení pacienti s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 a postihnutím BSA aspoň 10 %, ktorí boli kandidátmi na systémovú liečbu alebo fototerapiu. Približne 43 % pacientov bolo predtým liečených konvenčnou systémovou liečbou alebo fototerapiou. Približne 5 % pacientov bolo predtým liečených biologickými liekmi.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí v 12. týždni dosiahli PGA čisté (0) alebo minimálne (1). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PASI 75, PASI 90 a zmenu oproti východiskovej hodnote CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index) v 12. týždni. V 12. týždni dosiahli pacienti liečení ustekinumabom klinicky významné zlepšenie psoriázy a kvality života súvisiacej so zdravím (tabuľka 13).

U všetkých pacientov bola sledovaná účinnosť v priebehu až 52 týždňov od prvého podania skúšaného lieku. Podiel pacientov s PGA čisté (0) alebo minimálne (1) v 12. týždni bol 77,3 %. Účinnosť (definovaná ako PGA 0 alebo 1) bola pozorovaná už pri prvej návšteve po začatí liečby, t.j. v 4. týždni, a podiel pacientov, ktorí dosiahli skóre PGA 0 alebo 1, narastal do 16. týždňa a potom zostal relatívne stabilný do 52. týždňa. Zlepšenia PGA, PASI a CDLQI sa zachovali do 52. týždňa (tabuľka 13).

Tabuľka 13 Súhrn primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v 12. a 52. týždni

^a CDLQI: CDLQI je dermatologický nástroj na posúdenie vplyvu kožných problémov na kvalitu života súvisiacu so zdravím v pediatrickej populácii. CDLQI s hodnotou 0 alebo 1 znamená žiadny vplyv na kvalitu života dieťaťa.

Crohnova choroba u pediatrických pacientov

Bezpečnosť a účinnosť ustekinumabu sa hodnotila u 101 pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 10 kg v multicentrickej štúdie fázy 3 (UNITI-Jr) pre pediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou aktívnou Crohnovou chorobou (definovanou ako skóre > 30 podľa indexu aktivity Crohnovej choroby v pediatrickej populácii [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI]) počas 48 týždňov liečby (8 týždňov indukčnej a 40 týždňov udržiavacej liečby). Do štúdie boli zaradení 2 pacienti vo veku 2 až 5 rokov a 18 pacientov vo veku 6 až 11 rokov; 29 pacientov malo telesnú hmotnosť menej ako 40 kg, z toho 11 pacientov malo telesnú hmotnosť menej ako 30 kg. Pacienti zaradení do štúdie buď adekvátne nereagovali na predchádzajúcu biologickú liečbu alebo konvenčnú liečbu Crohnovej choroby, alebo ju netolerovali. Štúdia zahŕňala otvorenú indukčnú liečbu jednorazovou intravenóznou dávkou ustekinumabu približne 6 mg/kg (pacienti s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 250 mg/m² (pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2), po ktorej nasledoval randomizovaný dvojito zaslepený subkutánny udržiavací režim 90 mg ustekinumabu (pacienti s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) alebo 60 mg/m² (pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg, na základe BSA) (pozri časť 4.2 v SPC pre Usymro injekčný roztok (injekčná liekovka) a injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke) podávaného buď každých 8 týždňov, alebo každých 12 týždňov.

Výsledky účinnosti

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola klinická remisia v 8. indukčnom týždni (definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu, bol 46,5 % (47/101) a je porovnateľný s podielom pozorovaným v štúdiách fázy 3 s ustekinumabom u dospelých.

Klinická odpoveď sa pozorovala už v 3. týždni. Podiel pacientov s klinickou odpoveďou v 8. týždni (definovanou ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o > 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI nie vyšším ako 30) bol 84,2 % (85/101).

Zo 101 pacientov, ktorí dostali intravenóznu indukčnú liečbu, 97 (96,0 %) vstúpilo do udržiavacej fázy, z ktorých 85 reagovalo na indukčnú liečbu.

V tabuľke 14 sú uvedené analýzy sekundárnych koncových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby.

Tabuľka 14 Súhrn sekundárnych koncových ukazovateľov do 44. týždňa udržiavacej liečby

* Klinická remisia je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10.

§ Remisia bez kortikosteroidov je definovaná ako skóre PCDAI ≤ 10 bodov a bez užívania kortikosteroidov najmenej 90 dní pred 44. týždňom udržiavacej liečby.

† Klinická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre PCDAI oproti východiskovej hodnote o ≥ 12,5 bodu s celkovým skóre PCDAI najviac 30 bodov.

£ Endoskopická odpoveď je definovaná ako zníženie skóre SES-CD o ≥ 50 % alebo skóre SES-CD ≤ 2 u pacientov s východiskovým skóre SES-CD ≥ 3.

Úprava frekvencie dávkovania

Pacienti, ktorí prešli na udržiavaciu liečbu a zaznamenali stratu odpovede na základe skóre PCDAI, boli oprávnení na úpravu dávky. Pacienti buď prešli z liečby každých 12 týždňov na liečbu každých 8 týždňov, alebo zostali na liečbe každých 8 týždňov (simulovaná úprava). U 2 pacientov bola dávka upravená na kratší dávkovací interval. U týchto pacientov bola klinická remisia dosiahnutá u 100 % (2/2) pacientov 8 týždňov po úprave dávky.

Pacienti s obidvoma liečebnými režimami (liečba každých 12 týždňov alebo 8 týždňov) bez odpovede do 8. týždňa udržiavacej liečby alebo pacienti, ktorí stratili odpoveď a mali nízke hladiny ustekinumabu (rovnovážna spodná hodnota koncentrácie ustekinumabu počas 8 týždňov < 1,4 µg/ml), boli vhodní na zaradenie do voliteľnej podštúdie zameranej na optimalizáciu expozície. Táto otvorená podštúdia trvala minimálne 16 týždňov s režimom subkutánnej udržiavacej liečby s 90 mg ustekinumabu alebo 60 mg/m² (na základe BSA) podávaného každé 4 týždne. Do tejto podštúdie bolo zaradených celkovo 26 pacientov. Spomedzi zúčastnených pacientov 11 (42,3 %) prešlo z 12-týždňového na 4-týždňové dávkovanie a 15 (57,7 %) prešlo z 8-týždňového na 4-týždňové dávkovanie. Po 16 týždňoch od zmeny frekvencie dávkovania 95,0 % (19/20) hodnotiteľných pacientov malo klinickú odpoveď a 50,0 % (10/20) bolo v klinickej remisii.

Bezpečnostný profil indukčného dávkovacieho režimu a oboch udržiavacích dávkovacích režimov v pediatrickej populácii vo veku od 2 rokov je porovnateľný s tým, ktorý bol stanovený v populácii dospelých s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.8).

Sérové a fekálne zápalové biomarkery

Priemerná (SD) zmena oproti východiskovej hodnote v 44. týždni udržiavacej liečby v koncentráciách C-reaktívneho proteínu (CRP) bola -6,65 mg/l (18,609) a fekálneho kalprotektínu -716,9 mg/kg (2597,66).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Celkové skóre IMPACT-III a všetky subdomény (črevné príznaky, systémové príznaky súvisiace s únavou a pohoda) vykazovali po 52 týždňoch klinicky významné zlepšenie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ustekinumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre juvenilnú idiopatickú artritídu a ulceróznu kolitídu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Priemerný čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v sére (t_max) bol 8,5 dňa po jednorazovom subkutánnom podaní dávky 90 mg zdravým jedincom. Priemerné hodnoty t_max ustekinumabu po jednorazovom subkutánnom podaní dávky buď 45 mg, alebo 90 mg pacientom so psoriázou boli porovnateľné s hodnotami pozorovanými u zdravých jedincov.

Absolútna biologická dostupnosť ustekinumabu po jednorazovom subkutánnom podaní u pacientov so psoriázou bola stanovená na 57,2 %.

Distribúcia

Medián distribučného objemu počas terminálnej fázy (V_z) po jednorazovom intravenóznom podaní pacientom so psoriázou sa pohyboval v rozsahu od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformácia

Presná metabolická dráha ustekinumabu nie je známa.

Eliminácia

Medián systémového klírensu (Systemic Clearance, CL) po jednorazovom intravenóznom podaní sa u pacientov so psoriázou pohyboval v rozsahu od 1,99 do 2,34 ml/deň/kg. Medián polčasu (t_1/2) ustekinumabu bol približne 3 týždne u pacientov so psoriázou a/alebo psoriatickou artritídou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídouv rozsahu od 15 do 32 dní počas všetkých štúdií zameraných na psoriázu a psoriatickú artritídu. V populačnej farmakokinetickej analýze bol zdanlivý klírens (CL/F) 0,465 l/deň a zdanlivý distribučný objem (V/F) 15,7 l u pacientov so psoriázou. Pohlavie pacientov nemalo vplyv na CL/F ustekinumabu. V populačnej farmakokinetickej analýze sa zistila tendencia k vyššiemu klírensu ustekinumabu u pacientov s pozitívnym testom na protilátky proti ustekinumabu.

Linearita dávky

U pacientov so psoriázou sa systémová expozícia ustekinumabu (C_max a AUC) zvyšovala proporcionálne v závislosti na dávke po jednorazovom intravenóznom podaní v rozsahu dávok od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg alebo po jednorazovom subkutánnom podaní v rozsahu dávok približne od 24 mg do 240 mg.

Jednorazová dávka oproti opakovaným dávkam

Časové profily ustekinumabu v sére boli zvyčajne po jednorazovom alebo opakovanom podaní subkutánnej dávky predikovateľné. U pacientov so psoriázou sa rovnovážna koncentrácia ustekinumabu v sére dosiahla v 28. týždni po úvodných subkutánnych dávkach v 0. a 4. týždni, po ktorých nasledovalo podávanie dávok každých 12 týždňov. Priemerná rovnovážna spodná hodnota koncentrácie sa pohybovala od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) a od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Nedochádzalo k zjavnej kumulácii sérovej koncentrácie ustekinumabu v priebehu času, keď sa podával subkutánne každých 12 týždňov.

Pacientom s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou sa po intravenóznej dávke ~ 6 mg/kg podávala počnúc 8. týždňom subkutánna udržiavacia dávka 90 mg ustekinumabu každých 8 alebo 12 týždňov. Rovnovážna koncentrácia ustekinumabu sa dosiahla na začiatku druhej udržiavacej dávky. Medián minimálnych koncentrácií v rovnovážnom stave sa u pacientov s Crohnovou chorobou pohyboval od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml a od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml pre 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov alebo každých 12 týždňov v uvedenom poradí. U pacientov s ulceróznou kolitídou sa medián rovnovážnych minimálnych koncentrácií pohyboval od 2,69 μg/ml do 3,09 μg/ml a od 0,92 μg/ml do 1,19 μg/ml pri dávke 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov alebo každých 12 týždňov. Rovnovážne minimálne hladiny ustekinumabu po podaní 90 mg ustekinumabu každých 8 týždňov súviseli s vyššími mierami klinickej remisie v porovnaní s rovnovážnymi minimálnymi hladinami po podaní 90 mg každých 12 týždňov.

Vplyv telesnej hmotnosti na farmakokinetiku

V populačnej farmakokinetickej analýze údajov od pacientov so psoriázou sa ukázalo, že telesná hmotnosť je najvýznamnejším kovariátom ovplyvňujúcim klírens ustekinumabu. Priemerný CL/F u pacientov s telesnou hmotnosťou > 100 kg bol približne o 55 % vyšší v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou ≤ 100 kg. Priemerný V/F u pacientov s telesnou hmotnosťou > 100 kg bol približne o 37 % vyšší v porovnaní s pacientmi s telesnou hmotnosťou ≤ 100 kg. Priemerná minimálna hladina sérovej koncentrácie ustekinumabu u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou (> 100 kg) v skupine dostávajúcej dávku 90 mg bola porovnateľná s koncentráciou u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou (≤ 100 kg) v skupine dostávajúcej dávku 45 mg. Podobné výsledky sa dosiahli v potvrdzujúcej populačnej farmakokinetickej analýze použitím údajov od pacientov so psoriatickou artritídou.

Úprava frekvencie dávkovania

Spomedzi pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou mali na základe pozorovaných údajov a populačných farmakokinetických analýz randomizovaní pacienti, ktorí stratili odpoveď na liečbu, nižšie koncentrácie sérového ustekinumabu v priebehu času ako pacienti, ktorí nestratili odpoveď. Pri Crohnovej chorobe bola úprava dávky z 90 mg každých 12 týždňov na 90 mg každých 8 týždňov spojená so zvýšením minimálnych sérových koncentrácií ustekinumabu a sprievodným zvýšením účinnosti. Pri ulceróznej kolitíde simulácie založené na populačnom farmakokinetickom modeli preukázali, že úprava dávkovania z 90 mg každých 12 týždňov na každých 8 týždňov by mala viesť k 3-násobnému zvýšeniu minimálnych koncentrácií ustekinumabu v rovnovážnom stave. Okrem toho sa na základe údajov z klinických štúdií u pacientov s ulceróznou kolitídou stanovil pozitívny vzťah medzi expozíciou a odpoveďou medzi minimálnymi koncentráciami, klinickou remisiou a hojením sliznice.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie sú k dispozícii. Neuskutočnili sa žiadne špeciálne štúdie so staršími ľuďmi.

Farmakokinetika ustekinumabu bola vo všeobecnosti porovnateľná medzi pacientmi ázijského a neázijského pôvodu so psoriázou a ulceróznou kolitídou.

U pacientov s Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou bola variabilita klírensu ustekinumabu ovplyvnená telesnou hmotnosťou, hladinou albumínu v sére, pohlavím a úrovňou protilátok proti ustekinumabu, pričom telesná hmotnosť bol hlavný kovariát ovplyvňujúci distribučný objem. Okrem toho pri Crohnovej chorobe bol klírens ovplyvnený C-reaktívnym proteínom, úrovňou zlyhania antagonistov TNF a rasou (ázijská rasa oproti neázijskej rase). Vplyv týchto kovariátov bol v rozmedzí ± 20 % typickej alebo referenčnej hodnoty príslušného farmakokinetického parametra, takže úprava dávky nie je pre tieto kovariáty potrebná. Súbežné používanie imunomodulátorov nemalo významný vplyv na dispozíciu ustekinumabu.

V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil žiadny vplyv tabaku alebo alkoholu na farmakokinetiku ustekinumabu.

Regulovanie enzýmov CYP 450

Účinky IL-12 alebo IL-23 na reguláciu enzýmov CYP 450 boli hodnotené v in vitro štúdii na ľudských hepatocytoch, čo preukázalo, že IL-12 a/alebo IL-23 v sérových koncentráciách 10 ng/ml nemenia aktivitu ľudských enzýmov CYP 450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4; pozri časť 4.5).

Uskutočnila sa otvorená štúdia liekových interakcií fázy 1, štúdia CNTO1275CRD1003, na vyhodnotenie účinku ustekinumabu na enzýmové aktivity cytochrómu P450 po indukčnom a udržiavacom dávkovaní u pacientov s aktívnou Crohnovou chorobou (n = 18). Neboli pozorované žiadne klinicky významné zmeny v expozícii kofeínu (substrát CYP1A2), warfarínu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), dextrometorfánu (substrát pre CYP2D6) ani midazolamu (substrát CYP3A) pri ich súbežnom použití s ustekinumabom v schválenej odporúčanej dávke u pacientov s Crohnovou chorobou (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov so psoriázou vo veku 6 až 17 rokov liečených odporúčanou dávkou odvodenou od telesnej hmotnosti boli koncentrácie ustekinumabu v sére zvyčajne porovnateľné s koncentráciami u dospelej psoriatickej populácie liečenej dávkou pre dospelých. U pediatrických psoriatických pacientov vo veku 12-17 rokov (CADMUS) liečených polovicou odporúčanej dávky odvodenej od telesnej hmotnosti boli koncentrácie ustekinumabu v sére zvyčajne nižšie ako koncentrácie u dospelých.

Koncentrácie v rovnovážnom stave v sére u pediatrických pacientov s Crohnovou chorobou vo veku od 2 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 10 kg boli porovnateľné s koncentráciami u dospelých pacientov s Crohnovou chorobou.

Pacientom, ktorí stratili odpoveď a mali nízke hladiny ustekinumabu, bola dávka upravená na udržiavaciu liečbu každé 4 týždne. Koncentrácie ustekinumabu v sére sa po zvýšení dávky zvýšili a pohybovali sa v rozmedzí koncentrácií pri schválenej odporúčanej dávke u dospelých liečených každých 8 týždňov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní a vývojovej a reprodukčnej toxicity, vrátane farmakologického hodnotenia bezpečnosti, neodhalili žiadne osobitné riziko (napr. orgánovej toxicity) pre ľudí. V štúdiách vývojovej a reprodukčnej toxicity na makakoch sa nepozorovali ani nežiaduce účinky na fertilitu samcov, ani vrodené chyby alebo vývojová toxicita. Takisto sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samíc pri použití analogickej protilátky proti IL-12/23 na myšiach.

Hladiny dávok v štúdiách na zvieratách boli približne až 45-násobne vyššie ako je najvyššia ekvivalentná dávka určená na podanie pacientom so psoriázou a výsledné vrcholové sérové koncentrácie u opíc boli viac ako 100-násobne vyššie ako koncentrácia pozorovaná u ľudí.

Štúdie karcinogenity sa s ustekinumabom neuskutočnili vzhľadom na absenciu vhodných modelov na protilátku s neskríženou reaktivitou voči IL-12/23 p40 u hlodavcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín

L-histidínium-chlorid, monohydrát

polysorbát 80 (E 433)

sacharóza

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Usymro 45 mg injekčný roztok

2 roky.

Usymro 45 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

3 roky.

Usymro 90 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

2 roky.

Jednotlivé naplnené injekčné striekačky sa môžu uchovávať pri izbovej teplote do 30 °C jednorazovo maximálne počas 40 dní v pôvodnej škatuli na ochranu pred svetlom. Zaznamenajte dátum, kedy ste prvýkrát vybrali naplnenú injekčnú striekačku z chladničky a dátum likvidácie na miesto na to určené na škatuli. Dátum likvidácie nesmie presiahnuť pôvodný dátum exspirácie uvedený na škatuli. Ak bola injekčná striekačka uchovávaná pri izbovej teplote (do 30 °C), nemá sa vrátiť naspäť do chladničky. Injekčnú striekačku zlikvidujte, ak sa nepoužije do 40 dní uchovávania pri izbovej teplote alebo v čase pôvodnej exspirácie, podľa toho, čo nastane skôr.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte injekčnú liekovku alebo naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

V prípade potreby môžu byť jednotlivé naplnené injekčné striekačky uchovávané pri izbovej teplote do 30 °C (pozri časť 6.3).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Usymro 45 mg injekčný roztok

0,5 ml roztoku v 2 ml injekčnej liekovke zo skla typu I uzavretej chlórbutylovou gumovou zátkou.

Usymro 45 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

0,5 ml injekčného roztoku v 1 ml naplnenej injekčnej striekačke zo skla typu I s pripevnenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele a krytom ihly, ktorý obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Na striekačke je pripevnený bezpečnostný kryt.

Usymro 90 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

1 ml injekčného roztoku v 1 ml naplnenej injekčnej striekačke zo skla typu I s pripevnenou ihlou z nehrdzavejúcej ocele a krytom ihly, ktorý obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Na striekačke je pripevnený bezpečnostný kryt.

Usymro je dostupný v balení s 1 injekčnou liekovkou alebo v balení s 1 naplnenou injekčnou striekačkou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčná liekovka alebo naplnená injekčná striekačka sa nemá pretrepávať. Pred subkutánnym podaním treba roztok vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Roztok je číry až slabo opalescentný, bezfarebný až svetložltý. Takýto vzhľad nie je pre proteínové roztoky nezvyčajný. Liek sa nesmie použiť, ak roztok zmenil farbu alebo je zakalený, alebo ak sú prítomné cudzorodé pevné častice. Pred podaním sa má Usymro nechať dosiahnuť izbovú teplotu (približne pol hodiny). Podrobné informácie o použití sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa.

Usymro neobsahuje konzervačné látky. Z toho dôvodu nespotrebovaný liek, ktorý ostal v injekčnej liekovke a v injekčnej striekačke, sa už nemá použiť. Usymro sa dodáva vo forme sterilnej injekčnej liekovky na jednorazové použitie alebo naplnenej injekčnej striekačky na jednorazové použitie. Injekčná striekačka, ihla a injekčná liekovka sa nesmú nikdy opakovane použiť. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Pri použití jednorazovej injekčnej liekovky sa odporúča 1 ml injekčná striekačka s 27 G a ½-palcovou (13 mm) ihlou.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.

1103 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Usymro 45 mg injekčný roztok

EU/1/25/1957/001

Usymro 45 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

EU/1/25/1957/002

Usymro 90 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

EU/1/25/1957/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. augusta 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu