Vaborem 1 g/1 g prášok na koncentrát na infúzny roztok – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Vaborem 1 g/1 g prášok na koncentrát na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje trihydrát meropenému, čo zodpovedá 1 g meropenému a 1 g vaborbaktámu.

Po rekonštitúcii 1 ml roztoku obsahuje 50 mg meropenému a 50 mg vaborbaktámu (pozri časť 6.6).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá injekčná liekovka obsahuje 10,9 mmol sodíka (približne 250 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na koncentrát na infúzny roztok (prášok na koncentrát).

Biely až svetložltý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Vaborem je indikovaný na liečbu nasledovných infekcií u dospelých (pozri časti 4.4 a 5.1):

• komplikovaná infekcia močových ciest (cUTI) vrátane pyelonefritídy,
• komplikovaná intraabdominálna infekcia (cIAI),

• pneumónia získaná v nemocnici (HAP) vrátane pneumónie súvisiacej s umelou ventiláciou pľúc

  (VAP).

Liečba pacientov s bakterémiou, ktorá sa vyskytuje, alebo je podozrenie, že sa vyskytuje v súvislosti s ktoroukoľvek z vyššie uvedených infekcií.

Liek Vaborem je indikovaný aj na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami u dospelých s obmedzenými možnosťami liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Treba vziať do úvahy oficiálne usmernenie týkajúce sa správneho používania antibakteriálnych liekov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liek Vaborem sa má používať na liečbu infekcií spôsobených aeróbnymi gramnegatívnymi organizmami u dospelých pacientov s obmedzenými možnosťami liečby len po konzultácii s lekárom, ktorý má primerané skúsenosti s liečbou infekčných ochorení (pozri časti 4.4 a 5.1).

Dávkovanie

V tabuľke 1 je uvedená odporúčaná intravenózna dávka pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) ≥ 40 ml/min. (pozri časti 4.4 a 5.1).

Tabuľka 1: Odporúčaná intravenózna dávka pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) ≥ 40 ml/min¹

¹ Vypočítané s použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca

² Liečba môže pokračovať maximálne 14 dní

Osobitné populácie

Starší pacienti

Nie je potrebná úprava dávky na základe veku (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

V tabuľke 2 sú uvedené odporúčané úpravy dávky pre pacientov s CrCl ≤ 39 ml/min.

Meropeném a vaborbaktám sa odstránia hemodialýzou (pozri časť 5.2). Dávky upravené vzhľadom na poruchu funkcie obličiek sa majú podávať po dialýze.

Tabuľka 2: Odporúčané intravenózne dávky pre pacientov s CrCl ≤ 39 ml/min¹

¹ Vypočítané s použitím Cockcroftovho-Gaultovho vzorca

² V tabuľke 1 je uvedené odporúčané trvanie liečby

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť meropenému/vaborbaktámu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Liek Vaborem sa podáva formou intravenóznej infúzie trvajúcej 3 hodiny.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na akýkoľvek karbapenémový antibakteriálny liek.

Závažná precitlivenosť (napr. anafylaktická reakcia, závažná kožná reakcia) na akýkoľvek iný druh betalaktámového antibakteriálneho lieku (napr. penicilíny, cefalosporíny alebo monobaktámy).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Reakcie z precitlivenosti

Pri použití meropenému a/alebo meropenému/vaborbaktámu boli hlásené závažné a niekedy fatálne reakcie z precitlivenosti (pozri časti 4.3 a 4.8).

Pacienti s precitlivenosťou na karbapenémy, penicilíny alebo iné betalaktámové antibakteriálne lieky v anamnéze môžu byť precitlivení aj na meropeném/vaborbaktám. Pred začatím liečby liekom Vaborem je potrebné starostlivo preveriť predchádzajúce reakcie z precitlivenosti na betalaktámové antibiotiká.

Ak sa vyskytnú závažné alergické reakcie, liečba liekom Vaborem sa musí okamžite prerušiť a musia sa zaviesť príslušné núdzové opatrenia. Závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR), ako je Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN), lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS), multiformný erytém (EM) a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP), boli hlásené u pacientov, ktorí užívali meropeném (pozri časť 4.8). Ak sa objavia prejavy a symptómy naznačujúce tieto reakcie, meropeném sa má ihneď vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.

Rabdomyolýza

Pri užívaní meropenému, zložky meropenému/vaborbaktámu, bola hlásená rabdomyolýza. Ak sa spozorujú prejavy alebo príznaky rabdomyolýzy, užívanie lieku meropeném/vaborbaktám sa má ukončiť a má sa začať s vhodnou liečbou.

Záchvaty

Počas liečby meropenémom boli hlásené záchvaty (pozri časť 4.8).

Pacienti so známymi záchvatovými poruchami majú pokračovať v antikonvulzívnej liečbe. Pacienti, u ktorých sa vyvinie fokálny tremor, myoklonus alebo záchvaty, sa majú neurologicky vyšetriť a začať s antikonvulzívnou liečbou, ak ešte nebola podávaná. V prípade potreby sa má dávka meropenému/vaborbaktámu upraviť na základe renálnej funkcie (pozri časť 4.2). Alternatívne sa má liečba meropenémom/vaborbaktámom ukončiť (pozri časť 4.5).

Liekom indukované poškodenie pečene (DILI, Drug-induced liver injury)

Počas liečby meropenémom/vaborbaktámom sa má dôkladne sledovať funkcia pečene z dôvodu rizika DILI (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytne závažné DILI, má sa zvážiť prerušenie liečby ako klinicky vhodný postup. S liečbou meropenémom/vaborbaktámom sa má opätovne začať, len ak sa považuje za nutnú.

U pacientov s existujúcimi poruchami pečene je počas liečby meropenémom/vaborbaktámom potrebné sledovať funkciu pečene. Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).

Antiglobulínový test (Coombsov test) sérokonverzie

Počas liečby meropenémom/vaborbaktámom sa môže vyskytnúť pozitívny priamy alebo nepriamy Coombsov test, ako sa pozoruje v prípade meropenému (pozri časť 4.8).

Hnačka súvisiaca s baktériou Clostridioides difficile

Pri použití meropenému/vaborbaktámu bola hlásená hnačka súvisiaca s baktériou Clostridioides difficile. Tento stav môže mať rôznu závažnosť, od miernej hnačky až po fatálnu kolitídu, čo treba vziať do úvahy v prípade pacientov, ktorí majú hnačku počas podávania alebo po podaní lieku Vaborem (pozri časť 4.8). Je potrebné zvážiť prerušenie liečby liekom Vaborem a podávanie špecifickej liečby proti mikroorganizmu Clostridioides difficile. Nemajú sa podávať lieky, ktoré inhibujú peristaltiku.

Súbežné použitie s kyselinou valproovou/valproátom sodným/valpromidom

Prípady uvedené v literatúre dokazujú, že súbežné podávanie karbapenémov vrátane meropenému pacientom užívajúcim kyselinu valproovú alebo divalproex sodný môže znížiť plazmatické hladiny kyseliny valproovej na koncentrácie pod terapeutickým rozsahom v dôsledku tejto interakcie, čím sa zvýši riziko nečakaných záchvatov. Ak je podávanie lieku Vaborem nevyhnutné, treba zvážiť doplňujúcu antikonvulzívnu liečbu (pozri časť 4.5).

Obmedzenia klinických údajov

Komplikované intraabdominálne infekcie

Použitie lieku Vaborem na liečbu pacientov s komplikovanými intraabdominálnymi infekciami je založené na skúsenostiach s meropenénom podávaným v monoterapii a na farmakokinetických-farmakodynamických analýzach meropenému/vaborbaktámu.

Pneumónia získaná v nemocnici vrátane pneumónie súvisiacej s umelou pľúcnou ventiláciou Použitie lieku Vaborem na liečbu pacientov s pneumóniou získanou v nemocnici vrátane pneumónie súvisiacej s umelou pľúcnou ventiláciou je založené na skúsenostiach s meropenénom podávaným v monoterapii a na farmakokinetických-farmakodynamických analýzach meropenému/vaborbaktámu.

Pacienti s obmedzenými možnosťami liečby

Použitie lieku Vaborem na liečbu pacientov s infekciami spôsobenými bakteriálnymi organizmami, ktorí majú obmedzené možnosti liečby, je založené na farmakokinetických/farmakodynamických analýzach meropenému/vaborbaktámu a na obmedzených údajoch z randomizovaného klinického skúšania, v ktorom bolo 32 pacientov liečených liekom Vaborem a 15 pacientov bolo liečených najlepšou dostupnou liečbou infekcií spôsobených organizmami rezistentnými voči karbapenému (pozri časť 5.1).

Spektrum aktivity meropenému/vaborbaktámu

Meropeném nevykazuje aktivitu proti mikroorganizmu Staphylococcus aureus rezistentnému voči meticilínu (MRSA) a mikroorganizmu Staphylococcus epidermidis (MRSE) ani proti enterokokom rezistentným voči vankomycínu (VRE). Ak je známe, že tieto patogény prispievajú k infekčnému procesu alebo existuje takéto podozrenie, majú sa použiť alternatívne alebo ďalšie antibakteriálne lieky.

Inhibičné spektrum vaborbaktámu zahŕňa karbapenemázy triedy A (napríklad KPC) a β-laktamázy triedy C. Vaborbaktám neinhibuje karbapenemázy triedy D, ako je OXA-48, ani metalo-β-laktamázy triedy B, ako je NDM a VIM (pozri časť 5.1).

Necitlivé organizmy

Použitie meropenému/vaborbaktámu môže viesť k nadmernému rastu necitlivých organizmov, čo môže vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.

Diéta s kontrolovaným príjmom sodíka

Vaborem obsahuje 250 mg sodíka v injekčnej liekovke, čo zodpovedá 12,5 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje in vitro naznačujú potenciál pre indukciu CYP1A2 (meropeném), CYP3A4 (meropeném a vaborbaktám) a potenciálne iných enzýmov a transportérov regulovaných PXR (meropeném a vaborbaktám). Pri súbežnom podávaní Vaboremu s liekmi, ktoré sú prevažne metabolizované CYP1A2 (napr. teofylín), CYP3A4 (napr. alprazolam, midazolam, takrolimus, sirolimus, cyklosporín, simvastatín, omeprazol, nifedipín, chinidín a etinylestradiol) a/alebo CYP2C (napr. warfarín, fenytoín) a/alebo transportované prostredníctvom P-gp (napr. dabigatran, digoxín), môže existovať potenciálne riziko interakcie, ktorá môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií a aktivity súbežne podávaného lieku. Pacienti užívajúci takéto lieky majú byť preto monitorovaní z hľadiska možných klinických prejavov zmenenej terapeutickej účinnosti.

Meropeném aj vaborbaktám sú substrátmi OAT3, a tak ako probenecid súťaží s meropenémom o aktívnu tubulárnu sekréciu, čím inhibuje renálnu exkréciu meropenému, tak rovnaký mechanizmus by mohol platiť aj pre vaborbaktám. Súbežné podávanie probenecidu s Vaboremom sa neodporúča, pretože môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií meropenému a vaborbaktámu.

Súbežné podávanie meropenému a kyseliny valproovej bolo spojené so znížením koncentrácie kyseliny valproovej a následnou stratou kontroly záchvatov. Z údajov z in vitro študií a štúdií na zvieratách vyplýva, že karbapenémy môžu inhibovať hydrolýzu glukuronidového metabolitu kyseliny valproovej (VPA g) späť na kyselinu valproovú, a tak znížiť sérové koncentrácie kyseliny valproovej. Preto sa má podávať doplňujúca antikonvulzívna liečba v prípade, že súbežné podávanie kyseliny valproovej a meropenému/vaborbaktámu je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Perorálne antikoagulanciá

Súbežné podávanie antibakteriálnych liekov s warfarínom môže posilniť jeho antikoagulačný účinok. Bolo hlásených veľa prípadov zvýšenia antikoagulačného účinku perorálne podávaných antikoagulancií vrátane warfarínu u pacientov, ktorí súbežne užívajú antibakteriálne lieky. Toto riziko sa môže líšiť v závislosti od základnej infekcie, veku a celkového stavu pacienta, takže prispenie antibakteriálneho lieku k zvýšeniu medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) je ťažké posúdiť. Počas súbežného podávania a krátko po súbežnom podávaní lieku Vaborem s perorálnym antikoagulanciom sa odporúča často sledovať INR.

Kontraceptíva

Vaborem môže znižovať účinnosť hormonálnych kontraceptív obsahujúcich estrogén a/alebo progesterón. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas liečby liekom Vaborem a počas 28 dní po ukončení liečby používali účinné alternatívne kontraceptívne metódy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)

o použití meropenému/vaborbaktámu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Vaborem počas gravidity.

Dojčenie

Bolo hlásené, že meropeném sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie je známe, či sa vaborbaktám vylučuje do ľudského mlieka alebo do mlieka zvierat. Keďže riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené, dojčenie sa musí pred začatím liečby prerušiť.

Fertilita

Účinky meropenému/vaborbaktámu na fertilitu u ľudí sa neskúmali. Zo štúdií na zvieratách uskutočnených s meropenémom a vaborbaktámom nevyplývajú škodlivé účinky vzhľadom na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Vaborem má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby meropenénom podávaným v monoterapii boli hlásené záchvaty, najmä u pacientov liečených antikonvulzívami (pozri časť 4.4). Meropeném/vaborbaktám môže spôsobiť bolesť hlavy, parestéziu, letargiu a závraty (pozri časť 4.8). Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je preto potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u 322 pacientov v spojených štúdiách fázy 3, boli bolesť hlavy (8,1 %), hnačka (4,7 %), flebitída v mieste podania infúzie (2,2 %) a nauzea (2,2 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa pozorovali u dvoch pacientov (0,6 %), jedna reakcia súvisiaca s infúziou a jeden prípad zvýšenia hladiny alkalickej fosfatázy v krvi. U jedného ďalšieho pacienta bola hlásená závažná nežiaduca reakcia súvisiaca s infúziou (0,3 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Pri použití meropenému podávaného v monoterapii a/alebo počas štúdií fázy 3 s liekom Vaborem boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke s frekvenciou „neznáme“ sa nepozorovali u pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdiís liekom Vaborem alebo meropenémom, boli však hlásené po uvedení na trh len v prípade meropenému.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov

¹ DILI zahŕňa hepatitídu a zlyhanie pečene

² Pozorované po uvedení na trh v súvislosti s meropenémom, zložkou lieku Vaborem

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním liekom Vaborem.

Obmedzené skúsenosti s meropenémom podávaným v monoterapii po uvedení na trh naznačujú, že ak sa po predávkovaní vyskytnú nežiaduce reakcie, sú konzistentné s profilom nežiaducich reakcií opísaných v časti 4.8, zvyčajne sú miernej závažnosti a po ukončení liečby alebo znížení dávky odznejú.

V prípade predávkovania prestaňte užívať liek Vaborem a zaveďte všeobecnú podpornú liečbu. U jedincov s normálnou renálnou funkciou sa uskutoční rýchla renálna eliminácia.

Meropeném a vaborbaktám možno odstrániť hemodialýzou. U jedincov s renálnym ochorením v konečnom štádiu (ESRD), ktorým bol podaný 1 g meropenému a 1 g vaborbaktámu, bola priemerná celková obnova v dialyzáte po hemodialýze 38 % pre meropeném a 53 % pre vaborbaktám.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, karbapenémy, ATC kód: J01DH52

Mechanizmus účinku

Meropeném pôsobí baktericídne tak, že inhibuje syntézu peptidoglykánovej bunkovej steny naviazaním na esenciálne proteíny viažuce penicilín (PBP) a inhibíciou ich aktivity.

Vaborbaktám je non-beta laktámový inhibítor serínových betalaktamáz triedy A a triedy C vrátane karbapenemázy mikroorganizmu Klebsiella pneumoniae, KPC. Pôsobí tak, že vytvorí kovalentne viazaný adukt s betalaktamázami a je stabilný voči hydrolýze sprostredkovanej betalaktamázami. Vaborbaktám neinhibuje enzýmy triedy B (metalo-β-laktamázy) ani karbapenemázy triedy D. Vaborbaktám nemá antibakteriálny účinok.

Rezistencia

Mechanizmy rezistencie u gramnegatívnych baktérií, o ktorých je známe, že ovplyvňujú meropeném/vaborbaktám, zahŕňajú organizmy, ktoré produkujú metalo-β-laktamázy alebo oxacilinázy s karbapenemázovou aktivitou.

Mechanizmy bakteriálnej rezistencie, ktoré by mohli znížiť antibakteriálny účinok meropenému/vaborbaktámu, zahŕňajú mutácie génu pre porín ovplyvňujúce permeabilitu vonkajšej membrány a nadmernú expresiu efluxných púmp.

Antibakteriálny účinok v kombinácii s inými antibakteriálnymi látkami

V in vitro štúdiách sa nepreukázal antagonizmus medzi meropenémom/vaborbaktámom a levofloxacínom, tigecyklínom, polymyxínom, amikacínom, vankomycínom, azitromycínom, daptomycínom alebo linezolidom.

Hraničné hodnoty testovania citlivosti

Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre meropenem/vaborbaktám a sú uvedené tu:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Preukázalo sa, že antimikrobiálny účinok meropenému najlepšie koreluje s percentom dávkovacieho intervalu, počas ktorého koncentrácie voľného meropenému v plazme prekračujú minimálnu inhibičnú koncentráciu meropenému. Pokiaľ ide o vaborbaktám, farmakokinetický/farmakodynamický index súvisiaci s antimikrobiálnym účinkom je pomer plazmatickej AUC voľného vaborbaktámu: MIC meropenému/vaborbaktámu.

Klinická účinnosť proti konkrétnym patogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti nasledujúcim patogénom, ktoré boli citlivé na meropeném/vaborbaktám in vitro.

Komplikovaná infekcia močových ciest (cUTI) vrátane pyelonefritídy

Gramnegatívne mikroorganizmy:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Komplex druhu Enterobacter cloacae

Nestanovila sa klinická účinnosť proti nasledujúcim patogénom, ktoré sú relevantné pre schválené indikácie, hoci in vitro štúdie naznačujú, že by mohli byť citlivé na meropeném a/alebo meropeném/vaborbaktám v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie.

Gramnegatívne mikroorganizmy:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Druh Providencia
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Grampozitívne mikroorganizmy:

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (len izoláty citlivé na meticilín)
• Staphylococcus epidermidis (len izoláty citlivé na meticilín)
• Streptococcus agalactiae

Anaeróbne mikroorganizmy:

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Druh Peptostreptococcus (vrátane mikroorganizmov P. micros, P anaerobius, P. magnus)
• Bacteroides caccae
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Vaborem v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu infekcií spôsobených gramnegatívnymi baktériami (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Väzba meropenému na plazmatické proteíny je približne 2 %. Väzba vaborbaktámu na plazmatické proteíny je približne 33 %.

Distribučný objem meropenému v rovnovážnom stave u pacientov po dávkach 2 g meropenému/2 g vaborbaktámu podávaných formou infúzie v trvaní 3 hodín každých 8 hodín bol 20,2 l a distribučný objem vaborbaktámu bol 18,6 l, z čoho vyplýva, že obidve zlúčeniny sa distribuujú do distribučného objemu zodpovedajúcemu kompartmentu extracelulárnej tekutiny.

Meropeném aj vaborbaktám penetrujú do ľudskej tekutiny bronchiálnej epiteliálnej výstelky (ELF), pričom plazmatická koncentrácia nenaviazaného meropenému je okolo 65 % a vaborbaktámu 79 %. Profily závislosti koncentrácie od času pre ELF a plazmu sú podobné.

Biotransformácia

Meropeném sa eliminuje väčšinou v nezmenenej forme. Asi 25 % podanej dávky sa eliminuje vo forme inaktívneho otvoreného kruhu.

Vaborbaktám nepodlieha metabolizmu.

Eliminácia

Terminálny polčas (t½) je 2,30 hodiny pre meropeném a 2,25 hodiny pre vaborbaktám.

Meropeném aj vaborbaktám sa vylučujú najmä cez obličky. Približne 40 – 60 % dávky meropenému sa vylúči v nezmenenej forme do 24 – 48 hodín a ďalších 25 % sa obnoví vo forme mikrobiologicky inaktívneho produktu hydrolýzy. Eliminácia meropenému obličkami viedla k vysokým terapeutickým koncentráciám v moči. Priemerný renálny klírens meropenému bol 7,7 l/h. Priemerný nerenálny klírens meropenému bol 4,8 l/h, ktorý zahŕňa elimináciu v stolici (~ 2 % dávky) a rozklad v dôsledku hydrolýzy.

Približne 75 až 95 % vaborbaktámu sa vylúči v nezmenenej forme v moči v priebehu 24 – 48 hodín. Eliminácia vaborbaktámu obličkami viedla k vysokým terapeutickým koncentráciám v moči. Priemerný renálny klírens vaborbaktámu bol 10,5 l/h.

Linearita/nelinearita

C_max a AUC meropenému a vaborbaktámu sú v skúmanom dávkovom rozsahu lineárne (1 g až 2 g pre meropeném a 0,25 g až 2 g pre vaborbaktám) pri podaní vo forme jednej 3-hodinovej intravenóznej infúzie. Po viacerých intravenóznych infúziách podávaných každých 8 hodín počas 7 dní sa u jedincov s normálnou renálnou funkciou meropeném ani vaborbaktám neakumuluje.

Účinok vaborbaktámu/meropenému na enzýmy a transportéry

Ani meropeném, ani vaborbaktám vo farmakologicky relevantných koncentráciách neinhibujú enzýmy CYP450 in vitro.

Meropeném ani vaborbaktám neinhibujú vo farmakologicky relevantných koncentráciách renálne ani hepatálne transportéry.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Vo farmakokinetických štúdiách s meropenénom a vaborbaktámom u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa preukázalo, že plazmatický klírens meropenému aj vaborbaktámu koreluje s klírensom kreatinínu.

Porucha funkcie pečene

Keďže meropeném/vaborbaktám nepodliehajú metabolizmu v pečeni, neočakáva sa, že systémový klírens meropenému/vaborbaktámu bude ovplyvnený poruchou funkcie pečene.

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy preukázali zníženie plazmatického klírensu meropenému/vaborbaktámu, čo koreluje so znížením klírensu kreatinínu súvisiacim s vekom.

Pohlavie a rasa

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nezistil žiadny vplyv pohlavia ani rasy na farmakokinetiku meropenému a vaborbaktámu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Meropeném

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, reprodukčnej toxicity a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. S meropenémom sa neuskutočnili štúdie karcinogenity.

Vaborbaktám

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, reprodukčnej toxicity a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. S vaborbaktámom sa neuskutočnili štúdie karcinogenity.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u psov sa po 14 dňoch expozície vaborbakámu podávaného v monoterapii a po 28 dňoch expozície kombinácii meropenému/vaborbaktámu pozoroval minimálny zápal pečene.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Uhličitan sodný

6.2 Inkompatibility

Liek Vaborem nie je chemicky kompatibilný s roztokmi obsahujúcimi glukózu. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Po rekonštitúcii

Rekonštituovaná injekčná liekovka sa má ďalej okamžite zriediť.

Po zriedení

Preukázalo sa, že chemická a fyzikálna stabilita pri používaní je až 4 hodiny pri teplote 25 °C alebo do 22 hodín pri teplote 2 – 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po rekonštitúcii a zriedení použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

50 ml injekčná liekovka z číreho skla (typu I) s gumovou (brómbutylovou) zátkou a hliníkovou obrubou s vyklápacím viečkom.

Liek sa dodáva v baleniach obsahujúcich 6 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a podávaní roztoku sa musia používať štandardné aseptické metódy.

Prášok na infúzny koncentrát sa musí pred použitím rekonštituovať a ďalej zriediť.

Rekonštitúcia

Z 250 ml infúzneho vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) sa má pre každú injekčnú liekovku natiahnuť 20 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (normálny fyziologický roztok) a rekonštituovať príslušným počtom injekčných liekoviek meropenému/vaborbaktámu na zodpovedajúce dávkovanie lieku Vaborem:

• Rekonštituujte 2 injekčné liekovky pre dávku lieku Vaborem 2 g/2 g
• Rekonštituujte 1 injekčnú liekovku pre dávky lieku Vaborem 1 g/1 g a 0,5 g/0,5 g

Po jemnom zamiešaní kvôli rozpusteniu bude mať rekonštituovaný roztok meropenému/vaborbaktámu približnú koncentráciu meropenému 0,05 g/ml a približnú koncentráciu vaborbaktámu 0,05 g/ml. Konečný objem je približne 21,3 ml. Rekonštituovaný roztok nie je určený na priamu injekciu. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním intravenóznej infúzie zriediť.

Riedenie

Na prípravu dávky lieku Vaborem 2 g/2 g na intravenóznu infúziu: Ihneď po rekonštitúcii dvoch injekčných liekoviek sa má z každej z dvoch injekčných liekoviek natiahnuť celý obsah rekonštituovaných injekčných liekoviek a pridať späť do 250 ml infúzneho vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (normálny fyziologický roztok). Konečná koncentrácia meropenému a vaborbaktámu na infúziu bude asi 8 mg/ml pre každé liečivo.

Na prípravu dávky lieku Vaborem 1 g/1 g na intravenóznu infúziu: Ihneď po rekonštitúcii jednej injekčnej liekovky sa má z injekčnej liekovky natiahnuť celý obsah rekonštituovanej injekčnej liekovky a pridať späť do 250 ml infúzneho vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (normálny fyziologický roztok). Konečná koncentrácia meropenému a vaborbaktámu na infúziu bude asi 4 mg/ml pre každé liečivo.

Na prípravu dávky lieku Vaborem 0,5 g/0,5 g na intravenóznu infúziu: Ihneď po rekonštitúcii jednej injekčnej liekovky sa má z injekčnej liekovky natiahnuť 10,5 ml obsahu rekonštituovanej injekčnej liekovky a pridať späť do 250 ml infúzneho vaku s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (normálny fyziologický roztok). Konečná koncentrácia meropenému a vaborbaktámu na infúziu bude 2 mg/ml pre každé liečivo.

Zriedený roztok treba pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné častice. Zriedený roztok je číry až svetložltý.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611, Luxembourg

Luxembursko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/18/1334/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. novembra 2018

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. júla 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.