Valsartan HCT Actavis 80/12,5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Valsartan HCT Actavis 80/12,5 mg

Valsartan HCT Actavis 160/12,5 mg

Valsartan HCT Actavis 160/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta Valsartanu HCT Actavis 80/12,5 mg obsahuje 29,72 mg monohydrátu laktózy a 0,25 mg lecitínu (obsahuje sójový olej).

Každá filmom obalená tableta Valsartanu HCT Actavis 160/12,5 mg obsahuje 71,94 mg monohydrátu laktózy, 0,50 mg lecitínu (obsahuje sójový olej) a 0,56 mg oranžovej žlte FCF (E110).

Každá filmom obalená tableta Valsartanu HCT Actavis 160/25 mg obsahuje 59,44 mg monohydrátu laktózy a 0,50 mg lecitínu (obsahuje sójový olej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Valsartan HCT Actavis 80/12,5 mg: ružové oválne obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, 11 × 5,8 mm, označené „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane.

Valsartan HCT Actavis 160/12,5 mg: červené oválne obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, 15 × 6 mm, označené „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane.

Valsartan HCT Actavis 160/25 mg: oranžové oválne obojstranne vypuklé filmom obalené tablety, 15 × 6 mm, označené „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Fixná kombinácia dávok Valsartanu HCT Actavis je indikovaná u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne regulovaný monoterapiou valsartanom alebo hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Valsartanu HCT Actavis je jedna filmom obalená tableta denne. Odporúča sa titrácia dávok jednotlivých zložiek. V každom prípade sa má dodržať titrácia jednotlivých zložiek nahor k najbližšej dávke, aby sa znížilo riziko hypotenzie a iných nežiaducich udalostí. Ak je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne regulovaný monoterapiou valsartanom alebo hydrochlorotiazidom za predpokladu, že sa dodržiava odporúčaná postupná titrácia dávky jednotlivých zložiek.

Klinická odpoveď na Valsartan HCT Actavis sa má vyhodnotiť po začatí liečby a ak sa krvný tlak neupraví, dávka sa môže zvýšiť tak, že sa zvýši jedna zo zložiek na maximálnu dávku 320/25mg.

Antihypertenzný účinok sa v podstate dosiahne do 2 týždňov.

U väčšiny pacientov sa maximálne účinky pozorujú do 4 týždňov. U niektorých pacientov však môže byť potrebných 4 až 8 týždňov liečby, čo treba vziať do úvahy pri titrácii dávok.

Osobitné skupiny

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) > 30 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávkovania. Pre hydrochloroti­azidovú zložku je Valsartan HCT Actavis kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min) a anúriou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Súčasné užívanie valsartanu s aliskirénom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (pozri časť 4.3).

Diabetes mellitus

Súčasné užívanie valsartanu s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg. Úprava dávky hydrochlorotiazidu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná. Vzhľadom na valsartanovú zložku je Valsartan HCT Actavis kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo u pacientov s biliárnou cirhózou a cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Valsartan HCT Actavis sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

Valsartan HCT Actavis sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa podávať s vodou.

4.3 Kontraindikácie

• - Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid, iné deriváty sulfónamidov, sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4. a 4.6).

• – Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), anúria.

• – Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

• – Súbežné užívanie Valsartanu HCT Actavis s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikovasné u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) <60 ml/min/1,73m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny elektrolytov v sére

Valsartan

Neodporúča sa súčasné používanie doplnkov draslíka, diuretík šetriacich draslík, náhrad solí s obsahom draslíka alebo iných liekov, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.).

Podľa potreby sa odporúča monitorovanie hladiny draslíka.

Hydrochlorotiazid

Pri liečbe tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, sa zaznamenala hypokaliémia. Odporúča sa časté monitorovanie draslíka v sére.

Liečba tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu sa spája s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. To môže viesť k hyperkalciémii.

Tak ako u každého pacienta, ktorý dostáva diuretickú liečbu, vo vhodných intervaloch sa majú pravidelne stanovovať elektrolyty sére.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov užívajúcich tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, ako sú pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže v zriedkavých prípadoch po začatí liečby Valsartanom HCT Actavis objaviť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa má upraviť pred začiatkom liečby Valsartanom HCT Actavis.

Pacienti so závažným chronickým zlyhaním srdca alebo inými ochoreniami so stimuláciou systému renín-angiotenzín-aldosterón

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhaním srdca), súvisela liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Vyšetrenie pacientov so srdcovým zlyhaním alebo po infarkte myokardu musí vždy zahŕňať aj vyšetrenie funkcie obličiek. Použitie Valsartanu HCT Actavis u pacientov s ťažkým chronickým zlyhaním srdca nebolo stanovené.

Nemožno preto vylúčiť, že v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón môže aj podávanie Valsartanu HCT Actavis súvisieť s poruchou funkcie obličiek. Valsartan HCT Actavis sa u týchto pacientov nemá používať.

Stenóza renálnej artérie

Valsartan HCT Actavis sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s unilaterálnou a bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky, keďže sa u tejto skupiny pacientov môžu zvýšiť hladiny močoviny v krvi a hladiny kreatinínu v sére.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom nemajú byť liečení Valsartanom HCT Actavis, pretože ich renín-angiotenzínový systém nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí trpia aortálnou a mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou (HOCM).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (GFR) > 30 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí užívajú Valsartan HCT Actavis, sa odporúča pravidelné sledovanie draslíka v sére, kreatinínu a hladiny kyseliny močovej.

Súčasné užívanie antagonistov angiotenzínového receptora II (angiotensin II receptor antagonist, AIIRA) – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACE) s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) <60 ml/min/1,73m²) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Transplantácia obličky

V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným použitím valsartanu/hy­drochlorotiazi­du u pacientov, ktorým nedávno transplantovali obličku.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy sa má Valsartan HCT Actavis používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2). Tiazidy sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo progresívnym ochorením pečene, keďže malé zmeny v rovnováhe tekutín a elektrolytov môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy.

Anamnéza angioedému

U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov ACE. Ak sa u pacienta vyskytne angioedém, liečba Valsartanom HCT Actavis má byť okamžite ukončená a nemá byť opakovane začatá (pozri časť 4.8).

Systémový lupus erythematosus

Pri používaní tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, bola hlásená exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zmeniť toleranciu glukózy a zvýšiť sérové hladiny cholesterolu, triglyceridov a kyseliny močovej. Možno bude potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálne podávaných antidiabetík u diabetických pacientov.

Tiazidy môžu znižovať exkréciu vápnika do moču a spôsobovať občasné a mierne zvýšenie vápnika v sére aj pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže byť dôkazom základného ochorenia hyperparatyre­oidizmu. Pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy sa majú tiazidy vysadiť.

Fotosenzitivita

Pri užívaní tiazidových diuretík boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby objaví fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa považuje opätovné podanie diuretika za nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponované miesta pred slnkom alebo umelým UVA.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA považuje za nevyhnutnú, má sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecne

Opatrnosť je potrebná u pacientov s precitlivenosťou na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II v anamnéze. Precitlivenosť na hydrochlorotiazid je pravdepodobnejšia u pacientov s alergiami alebo astmou.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Hydrochlorotiazid, derivát sulfónamidu, je spájaný s idiosynkratickou reakciou zapríčiňujúcou akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesti oka a zvyčajne sa vyskytujú do niekoľko hodín až jedného týždňa po prvom podaní lieku. Neliečený glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku.

Primárnou liečbou je vysadenie hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. Je potrebné zvážiť okamžitú farmakologickú alebo chirurgickú liečbu pokiaľ vnútroočný tlak zostáva nekontrolovateľný . Rizikové faktory pre vznik glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilín v anamnéze.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.“

Galaktózová intolerancia, lapónsky deficit laktázy, glukózo-galaktózová malapsorpcia

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Lecitín

Ak je pacient precitlivený na arašidy alebo sóju, nemá používať tento liek.

Valsartan HCT Actavis 160/12,5 mg

Valsartan HCT Actavis 160/12,5 mg tiež obsahuje oranžovú žlť FCF (E110), ktorá môže spôsobiť hypersenzitívne reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom aj hydrohlorotiazidom

Súčasné použitie sa neodporúča

Lítium

Počas súčasného používania lítia s ACE inhibítormi, antagonistami receptora angiotenzínu II alebo tiazidom, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené reverzibilné zvýšenia koncentrácií lítia v sére a toxicity Keďže tiazidy znižujú obličkový klírens lítia, riziko toxických účinkov lítia sa môže pri Valsartan HCT Actavis pravdepodobne ďalej zvýšiť. Ak sa preukáže, že je táto kombinácia potrebná, odporúča sa dôkladné sledovanie hladín lítia v sére.

Súčasné použitie vyžadujúce opatrnosť

Iné antihypertenzíva

Valsartan HCT Actavis môže zvýšiť účinok iných antihypertenzív (napr. guanetidínu, metyldopy, vazodilatancií, ACE inhibítorov, betablokátorov, blokátorov vápnikového kanála a priamych blokátorov renínu).

Presorické amíny (napr. noradrenalín a adrenalín)

Je možná znížená odpoveď na presorické amíny. Klinický význam tohto účinku nie je dostatočne známy na to, aby sa vylúčilo ich použitie.

Nesteroidové protizápalové liečivá (NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej >3 g/deň), a neselektívnych NSA­ID

NSAID môžu oslabiť antihypertenzný účinok antagonistov angiotenzínu II a hydrochlorotiazidu ak sa podávajú súčasne. Navyše, súčasné používanie Valsartanu HCT Actavis a NSAID môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek a k zvýšeniu sérových hladín draslíka. Preto sa na začiatku liečby odporúča sledovanie funkcie obličiek, rovnako ako aj adekvátna hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín (RAS) s AIIRA, ACE inhibítormi alebo aliskirenom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súčasné použitie sa neodporúča

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v kombinácii s valsartanom, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Transportéry

In vitro údaje naznačujú, že valsartan je substrátom vychytávacích pečeňových transportérov OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto nálezu je nejasný. Súčasné podávanie inhibítorov vychytávacích transportérov (napr. rifampicín, cyklosporín) alebo inhibítorov efluxných transportérov (napr. ritonavir) môže zvýšiť systémovú expozíciu na valsartan. Pri začatí alebo ukončovaní súčasného podávania uvedených liečiv je potrebná primeraná opatrnosť.

Žiadne interakcie

V liekových interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili klinicky významné liekové interakcie s valsartanom alebo s inými z nasledujúcich liečiv: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín môžu vzájomne spolupôsobiť s hydrochloro­tiazidom, ktorý je zložkou Valsartanu HCT Actavis (pozri interakcie spojené s hydrochloro­tiazidom).

Interakcie spojené s hydrochloro­tiazidom

Súbežné užívanie vyžadujúce opatrnosť

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny draslíka

Hypokaliémia vyvolaná hydrochlorotiazidom môže byť ešte prehĺbená súčasným užívaním. kaliuretických diuretík, kortikosteroidov, laxatív, ACTH, amfotericínu, karbenoxolónu, penicilínu G, kyseliny salicylovej a derivátov).

Ak sa tieto lieky majú predpísať s kombináciou hydrochlorotiazidu a valsartanu, odporúča sa sledovať hladinu draslíka v plazme (pozri časť 4.4).

Lieky ktoré môžu vyvolať torsades de pointes

• – antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)

• – antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)

• – niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• – iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, i.v. vinkamín).

Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid podávať s opatrnosťou spolu s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes.

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny sodíka

Hyponatriémia vyvolaná diuretikami môže byť potenciovaná s užívaním liekov ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká, atď. Pri dlhodobom užívaní týchto liekov sa odporúča opatrnosť.

Srdcové glykozidy

Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolané tiazidmi sa môžu vyskytnúť ako nežiaduce udalosti napomáhajúce vzniku srdcových arytmií vyvolaných srdcovými glykozidmi (pozri časť 4.4).

Soli vápnika a vitamín D

Podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, súčasne s vitamínom D alebo so soľami vápnika môže zosilniť zvýšenie vápnika v sére. Súčasné užívanie diuretík tiazidového typu so soľami vápnika môže zvyšovaním tubulárnej reabsorpcie vápnika zapríčiniť hyperkalciémiu u pacientov, ktorí majú predispozíciu pre hyperkalciémiu (napr. hyperparatyro­idizmus, malignita alebo ochorenia spôsobené vitamínom D).

Antidiabetiká (perorálne antidiabetiká a inzulín)

Tiazidy môžu zmeniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík. Metformín sa má užívať s opatrnosťou vzhľadom na riziko vzniku laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.

Beta-blokátory a diazoxid

Súčasné používanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s beta-blokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť hyperglykemický účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfinpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávkovania urikosurík, keďže hydrochlorotiazid môže zvyšovať hladinu sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Anticholinergiká a iné lieky ovplyvňujúce žalúdočnú motilitu

Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť anticholinergikami (napr. atropínom, biperidénom), zjavne pre zníženie gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak, je možné predpokladať, že prokinetiká ako cisaprid môžu biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížiť.

Amantadín

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Iónomeničové živice

Absorpcia tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu je znížená cholestyramínom alebo cholestipolom. To môže mať za následok subterapeutický účinok tiazidových diuretík. Časové rozdelenie dávkovania hydrochlorotiazidu a živíc, napr. podanie hydrochlorotiazidu najmenej 4 pred alebo 4–6 hodín po podaní živíc však môže takúto interakciu minimalizovať.

Cytotoxické látky

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znižovať renálnu exkréciu cytotoxických liečiv(napr. cyklofosfamid, metotrexát) a zvyšovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú účinnosť relaxancií kostrového svalstva ako napr. derivátov kurare.

Cyklosporín

Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií súvisiacich s dnou.

Alkohol, anestetiká a sedatíva

Súčasné podávanie tiazidových diuretík s liečivami, ktoré tiež znižujú krvný tlak (napr. znižovaním centrálneho sympatikového tónu alebo priamym rozširovaním ciev) môžu potenciovať ortostatickú hypotenziu.

Metyldopa

Ojedinelé prípady hemolytickej anémie sa vyskytli u pacientov, ktorí dostávali súčasne liečbu metyldopou a hydrochloroti­azidom.

Jódové kontrastné médiá

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami hrozí riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jódových produktov. Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Valsartan

Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA) počas prvého trimestra gravidity sa neodporúča (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je počas druhého a tretieho trimestra gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; mierne zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku spojenom s inhibítormi receptorov angiotenzínu II (AIIRA), pre túto skupinu liekov môže existovať rovnaké riziko. Pokiaľ sa pokračujúca liečba s AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, má sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Pri zistení gravidity treba liečbu AIIRA ihneď ukončiť a, ak je to vhodné, treba začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že expozícia AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež 5.3).

Pokiaľ došlo od druhého trimestra gravidity k expozícii AIIRA, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, sa majú dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri tiež časť 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho používanie počas druhého a tretieho trimestra oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať u plodu a novorodenca účinky ako sú žltačka, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Dojčenie

Nie sú dostupné informácie o použití valsartanu počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa použitie Valsartanu HCT Actavis počas dojčenia neodporúča. Vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri vedení vozidiel a obsluhe strojov treba mať na pamäti, že sa môže príležitostne vyskytnúť závrat alebo ospanlivosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a laboratórne nálezy vyskytujúce sa častejšie pri kombinácii valsartanu s hydrochloro­tiazidom oproti placebu alebo v individuálnych hláseniach po uvedení na trh sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Počas liečby valsartanom/hy­drochlorotiazi­dom sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri jednotlivých zložkách podávaných samostatne, ale ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách.

Nežiaduce liekové reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií u valsartanu/hy­drochlorotiazi­du

Menej časté

Poruchy nervového systému

Veľmi zriedkavé

Menej časté

Neznáme

Poruchy oka

Menej časté

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté

Poruchy ciev

Menej časté

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté Kašeľ

Neznáme Nekardiogénny edém pľúc

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi zriedkavé

Menej časté Myalgia

Veľmi zriedkavé Artralgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Neznáme Porucha funkcie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách

Nežiaduce účinky hlásené v minulosti v súvislosti s niektorou z jednotlivých zložiek môžu byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Valsartanu HCT Actavis, dokonca aj vtedy, keď neboli pozorované v klinických štúdiách alebo po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich účinkov valsartanu

Poruchy krvi a lymfatického systému

Neznáme Znížená hladina hemoglobínu, pokles hematokritu,

trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Neznáme Iné hypersenzitív­ne/alergické reakcie, vrátane sérovej

choroby

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich účinkov hydrochlorotiazidu

Hydrochlorotiazid sa vo veľkej miere predpisoval mnoho rokov, často vo vyšších dávkach ako sú dávky podávané vo Valsartane HCT Actavis. U pacientov liečených monoterapiou tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Neznáme: Pyrexia, asténia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže mať za následok výraznú hypotenziu, ktorá môže viesť ku poruchám vedomia, obehovému kolapsu a/alebo šoku. Okrem toho sa následkom predávkovania hydrochloroti­azidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky a prejavy: nauzea, ospanlivosť, hypovolémia a porucha elektrolytov so srdcovou arytmiou a svalovými kŕčmi.

Liečba

Terapeutické opatrenia závisia od času požitia a typu a závažnosti symptómov, pričom prvoradé je zabezpečiť stabilizáciu obehového systému.

Ak dôjde k hypotenzii, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a urýchlene mu doplniť tekutiny a soli. Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre jeho silnú väzbu na plazmu, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu sa dosiahne dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, valsartan a diuretiká;

ATC kód: C09DA03

Valsartan/hydrochlo­rotiazid

Valsartan HCT Actavis 80/12,5 mg

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii sa u pacientov s nedostatočnou reguláciou hydrochlorotiazidom 12,5 mg zaznamenal výrazne vyšší priemerný pokles systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 80 mg/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg), v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorotiazidom 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navyše, výrazne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo pokles >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 80 mg/12,5 mg (60 %) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 12,5 mg (25 %) a hydrochlorotiazidom 25 mg (27 %).

• V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii sa u pacientov s nedostatočnou reguláciou valsartanom 80 mg zaznamenal výrazne vyšší priemerný pokles systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 80 mg/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg), v porovnaní s valsartanom 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanom 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navyše, výrazne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo pokles >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 80 mg/12,5 mg (51%) v porovnaní s valsartanom 80 mg (36 %) a valsartanom 160 mg (37 %).

• V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcim rôzne kombinácie dávok valsartanu/hy­drochlorotiazi­du a ich komponentov, sa zaznamenal výrazne vyšší priemerný pokles systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 80 mg/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a hydrochlorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) aj valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navyše, výrazne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo pokles >10 mmHg) na kombináciu valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 80 mg/12,5 mg (64 %) v porovnaní s placebom (29 %) a hydrochlorotiazidom (41 %).

Valsartan HCT Actavis 160/12,5 mg a Valsartan HCT Actavis 160/ 25 mg

• V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii sa u pacientov s nedostatočnou reguláciou hydrochlorotiazidom 12,5 mg zaznamenal vyšší priemerný pokles systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše, výrazne vyššie percento pacientov odpovedalo (TK <140/90 mmHg alebo pokles STK >20 mmHg alebo pokles DTK >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 160 mg/12,5 mg (50 %) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 25 mg (25 %).

• V dvojito zaslepenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii sa u pacientov s nedostatočnou reguláciou valsartanom 160 mg, pozorovalo výrazné zníženie priemerného systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 160 mg/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 160 mg/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) v porovnaní s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdiel v poklese TK medzi dávkami 160 mg/25 mg a 160 mg/12,5 mg dosiahol štatistickú významnosť. Navyše, významne vyššie percento pacientov odpovedalo (diastolický TK <90 mmHg alebo pokles >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 160 mg/25 mg (68 %)

• V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcim rôzne kombinácie dávok valsartanu/hy­drochlorotiazi­du a ich komponentov, sa zaznamenal výrazne vyšší priemerný pokles systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 160 mg/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160 mg/25 mg

• V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochlorotiazidom sa vyskytol pokles draslíka v sére závislý od dávky. Zníženie draslíka v sére sa vyskytovalo častejšie u pacientov, ktorí dostávali 25 mg hydrochlorotiazidu, než u tých, ktorí dostávali 12,5 mg hydrochlorotiazidu. V kontrolovaných klinických skúšaniach s valsartanom/hy­drochlorotiazi­dom bolo zníženie hladiny draslíka vyvolané hydrochlorotiazidom zmiernené šetrením draslíka účinkom valsartanu.

• V súčasnosti nie sú známe priaznivé účinky valsartanu v kombinácii s hydrochloro­tiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor AT2, čo zjavne vyvažuje účinok receptora AT1. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru AT2. Nie je známe, či valsartan viaže alebo blokuje iné hormonálne receptory alebo iónové kanály, o ktorých a vie, že sú dôležité pre kardiovaskulárnu reguláciu.

Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a žiadna potenciácia bradykinínu ani substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty angiotenzínu II súviseli s kašľom.

• V klinických skúšaniach, keď sa valsartan porovnával s ACE inhibítorom, sa suchý kašeľ vyskytoval výrazne zriedkavejšie (P< 0,05) u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili ACE inhibítorom (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní na pacientoch s anamnézou suchého kašľa počas liečby ACE inhibítormi malo kašeľ 19,5% zúčastnených osôb liečených valsartanom a 19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % osôb liečených ACE inhibítorom (P< 0,05).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlo­rotiazid

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu je pri súčasnom podaní s valsartanom znížená asi o 30%. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súčasným podaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá žiadny vplyv na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania dokázali jednoznačný antihypertenzný účinok, a to väčší ako pri monoterapii alebo pri placebe.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2–4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23 %. Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (meranú ako AUC) asi o 40 % a maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) asi o 50 %, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že sa valsartan do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94–97 %), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia

Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20 % dávky sa vyskytuje vo forme metabolitov. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych koncentráciách (menej ako 10% AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t/a < 1 h at/u okolo 9 h). Valsartan sa eliminuje predovšetkým stolicou (asi 83 % dávky) a močom (asi 13 % dávky), hlavne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/h a obličkový klírens je 0,62 l/h (asi 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax asi 2 h). V rozsahu terapeutických dávok je zvyšovanie priemernej AUC lineárne a úmerné dávke.

Vplyv jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu (ak vôbec existuje) má malý klinický význam. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 70 %.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem je 4–8 l/kg.

Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40 –70 %), najmä na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež kumuluje v erytrocytoch, v hladine približne o 3-krát vyššej ako v plazme.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme. V terminálnej eliminačnej fáze sa z plazmy vylučuje s eliminačným polčasom v priemere za 6 až 15 hodín. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne. Viac ako >95% absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom. Obličkový klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné skupiny

Starší pacienti

U niektorých starších osôb sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladými osobami; nepreukázal sa však žiadny klinický význam tohto zistenia. Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je nižší aj u zdravých aj u hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (GFR) 30–70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčaných dávok Valsartanu HCT Actavis..

Nie sú dostupné žiadne údaje o Valsartane HCT Actavis u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GRF < 30 ml/min) a u dialyzovaných pacientov. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a z organizmu sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu možno dosiahnuť dialýzou.

Pri poruche funkcii obličiek sú priemerné hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie a AUC hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť exkrécie močom znížená. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozoroval 3-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozoroval 8-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu. Hydrochlorotiazid je u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu približne dvojnásobne vyššia v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (pozri časti 4.2 a 4.4).

Nie sú k dispozícii údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ochorenie pečene signifikantne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní sa skúmala u potkanov a kozmáčov (opíc) v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nevyskytli sa žiadne nálezy, ktoré by vylučovali použitie terapeutických dávok u človeka.

Zmeny vyvolané kombináciou v štúdiách chronickej toxicity boli s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené zložkou valsartanu. Toxikologickým cieľovým orgánom boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kozmáčov ako u potkanov. Používanie kombinácie viedlo k poškodeniu obličiek (nefropatia s bazofíliou tubulov, zvýšenie plazmatických hladín močoviny, zvýšenie plazmatických hladín kreatinínu a sérového draslíka, zvýšenie objemu moču a množstva elektrolytov v moči, a to u potkanov od dávky 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu a u kozmáčov od dávky 10 + 3 mg/kg/deň), pravdepodobne v dôsledku zmeny renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu pre ľudí a 3,5-násobok hydrochlorotiazidu (MRHD) odporúčanej dávky pre ľudí na mg/m². Tieto dávky predstavujú u kozmáčov 0,3-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu pre ľudí a 1,2-násobok maximálnej odporúčanej dávky hydrochlorotiazidu (MRHD) na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s dávkou 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

Vysoké dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu spôsobili zníženie ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu (MRHD) pre ľudí a 12-násobok hydrochlorotiazidu (MRHD) odporúčanej dávky pre ľudí na mg/m². Tieto dávky predstavujú u kozmáčov 0,9-násobok maximálnej odporúčanej dávky (MRHD) valsartanu pre ľudí a 3,5– násobok maximálnej odporúčanej dávky hydrochlorotiazidu na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

U kozmáčov sa zistilo poškodenie žalúdočnej sliznice (od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Kombinácia spôsobila aj hyperpláziu aferentných arteriol v obličkách (u potkanov po dávke 600 + 188 mg/kg/deň a u kozmáčov od dávky 30 + 9 mg/kg/deň). Tieto dávky predstavujú u kozmáčov 0,9– násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a 3,5– násobok maximálnej odporúčanej dávky hydrochlorotiazidu pre ľudí (MRHD) na mg/m². Tieto dávky u potkanov predstavujú 18-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu pre ľudí a 73-násobok hydrochlorotiazidu odporúčanej dávky pre ľudí (MRHD) na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku valsartanu 320 mg/deň v kombinácii s dávkou hydrochlorotiazidu 25 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

Zdá sa, že vyššie uvedené účinky sú dôsledkom farmakologických účinkov vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu vyvolanej angiotenzínom II, so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a vyskytujú sa aj pri ACE inhibítoroch. Zdá sa, že tieto zistenia nie sú významné pre používanie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu nebola testovaná na mutagenitu, poškodenie chromozómov alebo karcinogenitu, pretože nie sú dôkazy o interakcii medzi týmito dvoma látkami. Tieto skúšania sa však vykonali samostatne s valsartanom a hydrochlorotiazidom a neposkytli žiadny dôkaz mutagenity, poškodenia chromozómov alebo karcinogenity.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg). Podobné nálezy sa pozorovali pri valsartane/hy­drochlorotiazi­de u potkanov a králikov. V štúdiách embryofetálneho vývoja (Segment II) s valsartanom/hy­drochlorotiazi­dom sa u potkanov a králikov nezaznamenali žiadne dôkazy o teratogenite, pozorovala sa však fetotoxicita spojená s maternálnou toxicitou.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy sodná soľ kroskarmelózy povidón K29–32

mastenec

magnéziumstearát

bezvodý koloidný oxid kremičitý

Filmový obal

Valsartan HCT Actavis 80/12,5 mg:

polyvinylalkohol

mastenec

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)

červený oxid železitý (E172)

čltý oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

Valsartan HCT Actavis 160/12,5 mg:

polyvinylalkohol

mastenec

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)

červený oxid železitý (E172) hlinitý lak oranžovej žlte FCF (E110)

Valsartan HCT Actavis 160/25 mg:

polyvinylalkohol

mastenec

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350

lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blister: 30 mesiacov

Fľaša: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Fľaša: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister

Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

PE fľaša

Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76–78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Valsartan HCT Actavis 80/12,5 mg: 58/0152/09-S

Valsartan HCT Actavis 160/12,5 mg: 58/0153/09-S

Valsartan HCT Actavis 160/25 mg : 58/0154/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.marca 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 21.novembra 2014