Vasilip 10 - súhrnné informácie

Vasilip 10

Vasilip 20

Vasilip 40

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Vasilip 10: Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.

Vasilip 20: Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg simvastatínu.

Vasilip 40: Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg simvastatínu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Vasilip 10 sú biele okrúhle mierne bikonvexné filmom obalené tablety.

Vasilip 20 sú biele okrúhle mierne bikonvexné filmom obalené tablety.

Vasilip 40 sú biele okrúhle mierne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholeste­rolémia

Liečba primárnej hypercholeste­rolémie alebo zmiešanej dyslipidémie, ako adjuvans k diéte, keď je odpoveď na diétu a iné nefarmakologické opatrenia (napr. cvičenie, zníženie hmotnosti) nedostatočná.

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholeste­rolémie, ako adjuvans k diéte a k inej liečbe znižujúcej lipidy (napr. LDL aferéza), alebo ak takáto liečba nie je vhodná.

Kardiovaskulárna prevencia

Redukcia kardiovaskulárnej úmrtnosti a chorobnosti u pacientov s prejavmi aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia alebo cukrovky, buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako adjuvans ku korekcii iných rizikových faktorov a k inej kardioprotektívnej terapii (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Rozsah dávkovania je 5–80 mg/deň perorálne v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú byť urobené v intervaloch nie kratších ako 4 týždne, do maximálnej dávky 80 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholeste­rolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínos preváži možné riziká (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hypercholeste­rolémia

Pacient má byť nastavený na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol a počas liečby Vasilipom má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná počiatočná dávka je 10–20 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Pacienti, u ktorých sa vyžaduje výrazné zníženie LDL-C (viac než 45 %) môžu začať s dávkou 20–40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia

Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčaná dávka Vasilipu je 40 mg/deň -jedna dávka večer alebo 80 mg/deň v 3 rozdelených dávkach – 20 mg, 20 mg a večerná dávka 40 mg. U týchto pacientov sa má Vasilip použiť ako adjuvans k inej liečbe znižujúcej lipidy (napr. LDL aferéza) alebo ak takáto liečba nie je k dispozícii.

Kardiovaskulárna prevencia

U pacientov s vysokým rizikom vzniku koronárnej srdcovej choroby (KCHS, s hyperlipidémiou alebo bez nej) je zvyčajná dávka Vasilipu 20 až 40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Medikamentózna liečba sa môže začať súčasne s diétou a cvičením. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Súbežná terapia

Vasilip je účinný sám alebo v kombinácii so sekvestrantami žlčových kyselín. Dávka sa má podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní sekvestranta žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí súčasne s Vasilipom užívajú cyklosporín, danazol, gemfibrozil alebo iné fibráty (okrem fenofibrátu) nemá dávka Vasilipu presiahnuť 10 mg/deň. U pacientov, ktorí súčasne s Vasilipom užívajú amiodaron alebo verapamil nemá dávka Vasilipu prekročiť 20 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne so simvastatínom užívajú diltiazem alebo amlodipín, nemá dávka simvastatínu prekročiť 40 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je nevyhnutná úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je nutné dávky nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak sa považujú za potrebné, podávať ich s opatrnosťou.

Použitie u starších ľudí

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia (vo veku 10–17 rokov)

U detí a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá minimálne jeden rok po menarché, vo veku 10–17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou je odporúčaná zvyčajná počiatočná dávka 10 mg raz denne večer. Pred nasadením terapie simvastatínom majú deti a dospievajúci držať štandardnú diétu znižujúcu cholesterol. V tejto diéte sa má počas liečby simvastatínom pokračovať.

Odporúčaný rozsah dávkovania je 10 – 40 mg/deň, maximálna odporúčaná dávka je 40 mg/deň.

Dávky majú byť individualizované podľa odporúčaného cieľa liečby, ako sa odporúča v pediatrických liečebných odporúčaniach (pozri časti 4.4 a 5.1). Úpravy sa majú robiť v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

Skúsenosť so simvastatínom u predpubertálnych detí je obmedzená.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia transamináz v sére.
• Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
• Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefazodon) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/Rabdo­myolýza

Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, niekedy spôsobuje myopatiu prejavujúcu sa bolesťou svalov, citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením kreatinkinázy (CK) nad desaťnásobok hornej hranice normy (HHN). Myopatia sa môže niekedy prejaviť vo forme rabdomyolýzy s alebo bez sekundárneho akútneho zlyhania obličiek ako druhotné štádium myoglobinúrie, pričom len veľmi zriedkavo tento stav viedol k úmrtiu. Riziko myopatie sa zvyšuje pri vysokej hladine inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdo­myolýzy závisí od dávky. Z databázy klinických skúšok, kde bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas minimálne 4 rokov vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg, 0,08 % pri dávke 40 mg a 0,61 % pri dávke 80 mg. V týchto skúškach boli pacienti starostlivo monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej skúške, v ktorej boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu liečení simvastatínom 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bola približne 0,1 %. (pozri časti 4.8 a 5.1.).

Meranie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo akje prítomná akákoľvek iná možná príčina zvýšenia CK, nakoľko by to mohlo sťažiť interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), hladiny sa majú pre potvrdenie výsledkov opätovne zmerať o 5 až 7 dní neskôr.

Pred liečbou

Všetci pacienti začínajúci s liečbou simvastatínom, prípadne tí, ktorých dávka simvastatínu sa zvyšuje, musia byť oboznámení s rizikom vzniku myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je nutná u pacientov s predispozičnými faktormi na rabdomyolýzu. Na stanovenie základnej východiskovej hodnoty sa má hladina CK merať pred začatím liečby v nasledujúcich prípadoch:

• starší pacienti (vek > 65 rokov);
• ženské pohlavie;
• poruchy funkcie obličiek;
• nekontrolovaný hypotyreoidizmus;
• dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze;
• svalová toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze;
• nadmerné požívanie alkoholu.

V týchto prípadoch sa má riziko liečby zvážiť vo vzťahu s možným prínosom, pričom sa odporúča klinické monitorovanie. Ak mal pacient v minulosti poruchu svalstva pri liečbe fibrátmi alebo statínom, môže sa liečba iným liečivom tejto skupiny začať len s veľkou opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), liečba nesmie začať.

Počas liečby

Ak sa počas liečby statínom u pacienta vyskytne bolesť svalov, slabosť alebo kŕče, je potrebné zmerať hladinu CK. Ak sú namerané hladiny CK pri absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), liečbu treba zastaviť. Ak sú svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný diskomfort, a to aj v prípade, že sú hladiny CK nižšie ako 5-násobok HHN, treba zvážiť prerušenie liečby. Ak z akéhokoľvek iného dôvodu existuje podozrenie na myopatiu, liečba samá prerušiť.

Ak sa symptómy stratia a hladina CK sa vráti do normálu, potom je možné uvažovať o znovunasadení statínu alebo o nasadení alternatívneho statínu v najnižších dávkach a pri dôkladnom monitorovaní.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg sa pozorovala vyššia miera myopatie. Odporúčajú sa pravidelné merania CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Liečba simvastatínom sa má dočasne pozastaviť niekoľko dní pred väčšou plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika vzniku myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa výrazne zvyšuje súčasným užívaním simvastatínu a silných inhibítorov CYP3A4 (napr itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), nefazodon), ako aj gemfibrozilu, cyklosporínu a danazolu (pozri časť 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa výrazne zvyšuje aj pri súčasnom užívaní iných fibrátov alebo súčasným užívaním amiodaronu alebo verapamilu súčasne s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko je zvýšené súčasným užívaním diltiazemu alebo amlodipínu so simvastatínom 80 mg (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy, môže byť zvýšené súčasným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, súčasné užívanie simvastatínu s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodonom je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania tejto liečby musí byť liečba simvastatínom dočasne prerušená. Zvýšená pozornosť je potrebná aj pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom a diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Vyhnúť sa treba aj požitiu grapefruitového džúsu súčasne so simvastatínom.

Denná dávka simvastatínu nesmie prekročiť 10 mg u pacientov súčasne liečených cyklosporínom, danazolom alebo gemfibrozilom. Kombinovanému užívaniu simvastatínu s gemfibrozilom sa má vyhnúť, pokiaľ očakávaný prínos nepreváži zvýšené riziká tejto kombinácie liečiv. Prínos kombinovaného užívania simvastatínu 10 mg/deň s inými fibrátmi (okrem fenofibrátu), cyklosporínom alebo danazolom sa má starostlivo porovnať s možnými rizikami týchto kombinácií (pozri časti 4.2 a 4.5).

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom, pretože obe liečivá môžu spôsobiť myopatiu keď sa užívajú samostatne.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v denných dávkach vyšších než 20 mg s amiodaronom alebo verapamilom sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 40 mg denne s diltiazemom alebo amlodipínom sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežné podávanie inhibítorov HMG-CoA reduktázy s niacínom (kyselinou nikotínovou) v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň), pričom každé z liečiv môže spôsobovať myopatiu, keď sa podáva samostatne, bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdo­myolýzy.

Lekári zvažujúci kombinovanú terapiu simvastatínom a niacínom (kyselinou nikotínovou) v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi niacín majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg a kyselinu nikotínovú/la­ropiprant 2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. Preto je pri liečbe čínskych pacientov simvastatínom (obzvlášť dávkami 40 mg alebo vyššími) podávaným spolu s niacínom (kyselinou nikotínovou) v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi niacín potrebná opatrnosť. Pretože riziko myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča použitie simvastatínu 80 mg s niacínom (kyselinou nikotínovou) v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi niacín. Nie je známe, čije zvýšené riziko myopatie u iných ázijských pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s niacínom (kyselinou nikotínovou) v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi niacín.

Akje kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5). Môže sa zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.

Diabetes Mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U_rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 –6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách došlo u niektorých dospelých pacientov užívajúcich simvastatín k pretrvávajúcemu zvýšeniu sérových transamináz (na viac ako 3-násobok HHN). Keď sa u týchto pacientov prerušilo alebo ukončilo podávanie simvastatínu, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pre začatím liečby a následne, keď je to z klinického hľadiska potrebné. Pacientom, u ktorých sa dávka stanoví na 80 mg, sa má urobiť dodatočný test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii na dávku 80 mg, a následne v prvom roku liečby v pravidelných intervaloch (napr. každý polrok). Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináza u týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz rastú, najmä ak sa zvýšia na 3-násobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť.

Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu.

Tak ako aj pri iných liečivách znižujúcich lipidy, aj po terapii simvastatínom bolo hlásené mierne zvýšenie sérových transamináz (menej ako 3-násobok HHN). Tieto zmeny sa objavili krátko po začatí liečby simvastatínom, boli zväčša prechodné, nesprevádzali ich žiadne príznaky a nevyžadovali prerušenie liečby.

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť terapiu statínmi.

Pediatrická populácia (vo veku 10–17 rokov)

Bezpečnosť a účinnosť simvastatínu u pacientov vo veku 10–17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou sa hodnotili v kontrolovanej klinickej skúške u dospievajúcich chlapcov v II. Tannerovom štádiu a vyššie a u dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché. Pacienti liečení simvastatínom mali profil nežiaducich účinkov vo všeobecnosti podobný profilu u pacientov liečených placebom. Dávky vyššie ako 40 mg neboli v tejto populácii skúmané. V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii sa nezaznamenal žiadny zistiteľný vplyv na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov a dievčat, ani vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1). Dospievajúcim ženám sa majú počas terapie simvastatínom odporučiť vhodné antikoncepčné metódy (pozri časti 4.3 a 4.6). U pacientov vo veku < 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť neštudovali počas období liečby s trvaním > 48 týždňov a dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. Simvastatín sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov, ani u predpubertálnych detí a dievčat, ktoré ešte nemali menarché.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje laktózu.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď sa užívajú samostatne Riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy, sa zvyšuje súčasným podávaním fibrátov. Okrem toho dochádza k farmakokinetickej interakcii s gemfibrozilom, čo vedie k zvýšeniu plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.2 a 4.4). Nie je dokázané, že pri súčasnom podávaní simvastatínu a fenofibrátu presahuje riziko myopatie súhrn individuálnych rizík jednotlivých liečiv. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne farmakovigilančné a farmakokinetic­ké údaje.

Súbežné podávanie simvastatínu s niacínom v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) bolo spojené

so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdo­myolýzy (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Liekové interakcie spojené so zvýšeným rizikom myopatie/rabdo­myolýzy

Vplyv iných liečiv na simvastatín

Interakcie s inhibítormi CYP3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme počas terapie simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir) a nefazódon. Súčasné podávanie itrakonazolu viedlo k viac než 10-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit P-hydroxykyselina). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Z tohto dôvodu je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, HIV proteázovými inhibítormi (napr. nelfinavir), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikovaná. Ak sa liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nedá vyhnúť, terapia simvastatínom sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní simvastatínu s niektorými inými slabšími inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, cyklosporínom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol

V súvislosti so súbežným podaním simvastatínu a flukonazolu boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Riziko myopatie/rabdo­myolýzy sa zvyšuje najmä pri súčasnom podávaním cyklosporínu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4). Preto u pacientov, ktorí dostávajú súčasne cyklosporín, nemá denná dávka simvastatínu prekročiť 10 mg. Hoci samotný mechanizmus nie je úplne objasnený, cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC simvastatínu je pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amiodaron

Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje súčasným podávaním amiodaronu a vyšších dávok simvastatínu (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí užívali simvastatín 80 mg a amiodaron. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka simvastatínu prekročiť 20 mg denne, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Blokátory kalciového kanála

• Verapamil

Pri súbežnom užívaní verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podávanie s verapamilom za následok 2,3-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto nemá denná dávka simvastatínu prekročiť 20 mg u pacientov, ktorí užívajú súčasne verapamil, pokiaľ klinický prínos liečby nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

• Diltiazem

Pri súbežnom užívaní diltiazemu so simvastatínom 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súčasnom užívaní diltiazemu nezvýšilo (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii malo súčasné podávanie diltiazemu za následok 2,7-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto nemá denná dávka simvastatínu prekročiť 40 mg u pacientov, ktorí užívajú súčasne diltiazem, pokiaľ klinický prínos liečby nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

• Amlodipín

Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom 80 mg mali zvýšené riziko myopatie.

Riziko myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa pri súčasnom užívaní amlodipínu nezvýšilo. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Preto nemá denná dávka simvastatínu prekročiť 40 mg u pacientov, ktorí užívajú súčasne amlodipín, pokiaľ klinický prínos liečby nepreváži zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Niacín (kyselina nikotínová)

Súbežné podávanie simvastatínu s niacínom (kyselinou nikotínovou) v dávkach upravujúcich lipidy (>1 g/deň) bolo spojené so zriedkavými prípadmi myopatie/rabdo­myolýzy. Vo farmakokinetickej štúdii malo súbežné podanie jednotlivej dávky kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním 2 g so simvastatínom 20 mg za následok mierne zvýšenie AUC simvastatínu a kyseliny simvastatínovej a Cmax plazmatických koncentrácií kyseliny simvastatínovej.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej so statínmi vrátane simvastatínu. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby simvastatínom. Akje kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.4).

Grapefruitový džús

Grapefruitový džús inhibibuje cytochróm P450 3A4. Súčasné požitie väčších dávok grapefruitového džúsu (viac ako 1 liter denne) a simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba počas terapie simvastatínom vyhnúť konzumácii grapefruitové­ho džúsu.

Kolchicín

Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s insuficienciou obličiek. Odporúča sa, aby boli pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky sledovaní.

Rifampicín

Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená o 93 %.

Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u hypercholes­terolemických pacientov, simvastatín v dávke 20–40 mg/deň mierne zosilnil účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas, vyjadrený Medzinárodným štandardným pomerom (International Normalized Ratio, INR) vzrástol z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím terapie simvastatínom a potom v dostatočne častých intervaloch na začiatku terapie, aby bolo isté, že nedochádza k výrazným zmenám protrombínového času. Keď sa hladina protrombínového času stabilizuje, ten sa potom monitoruje v intervaloch obvykle odporúčaných u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, potom sa má zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola terapia simvastanínom spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínové­ho času.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vasilip je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť užívania lieku u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické štúdie so simvastatínom sa u gravidných žien nevykonali. Zaznamenali sme zriedkavé hlásenia o kongenitálnych anomáliách po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Pri analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy, bol však výskyt kongenitálnych anomálií porovnateľný s výskytom v bežnej populácii. Tento počet gravidít štatisticky postačoval na vylúčenie 2,5-násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad výskyt v celkovej populácii.

Hoci neexistuje dôkaz, že sa výskyt kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný príbuzný inhibítor HMG-CoA reduktázy líši od výskytu v celkovej populácii, liečba budúcich matiek Vasilipom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a štandardné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholeste­rolémiou. Preto sa Vasilip nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajúce sa otehotnieť alebo sa domnievajú, že sú tehotné. Liečba Vasilipom sa musí prerušiť počas trvania gravidity alebo kým sa nepreukáže, že žena nie je gravidná (pozri časti4.3 a 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú u človeka do materského mlieka. Keďže sa mnohé lieky u človeka do materského mlieka vylučujú a keďže existuje možnosť vzniku závažných nežiaducich účinkov, ženy užívajúce Vasilip nesmú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vasilip nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe stroja však treba vziať do úvahy, že u pacientov bol v postmarketingovej praxi zriedkavo hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené počas klinických štúdií a/alebo postmarketingového použitia sú rozdelené podľa stanovenia ich početnosti výskytu vo veľkých, dlhodobých placebom kontrolovaných klinických štúdiách vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444 pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenané len závažné nežiaduce účinky, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz a CK. V štúdii 4S boli zaznamenané všetky nižšie uvedené nežiaduce účinky. Ak bol počas týchto testov výskyt pri simvastatíne nižší alebo podobný ako v placebom kontrolovanej skupine a podobné spontánne účinky boli v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú kategorizované ako „zriedkavé“.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zapojených 20 536 pacientov liečených 40 mg simvastatínu denne (n=10 269) alebo placebom (n=10 267) boli bezpečnostné profily porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom 40 mg a pacientmi užívajúcimi placebo počas 5 rokov trvania štúdie. Počty prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov boli tiež porovnateľné (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg a 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie bola < 0,1 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg. Zvýšené hladiny transamináz (> ako 3-násobok HHN potvrdené opakovaným testom) sa objavili u 0,21% (n=21) pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n=9) pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne:

veľmi časté (> 1/10);

časté (>1/100 až < 1/10);

menej časté (>1/1 000 až <1/100);

zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000);

veľmi zriedkavé (<1/10 000);

neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Zriedkavé: anémia

Psychické poruchy:

Veľmi zriedkavé: nespavosť

Neznáme: depresia

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé: bolesti hlavy, parestézia, závrat, periférna neuropatia

Veľmi zriedkavé: porucha pamäti

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Neznáme: intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Zriedkavé: zápcha, bolesť brucha, nadúvanie, dyspepsia, hnačka, nevoľnosť, vracanie, pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zriedkavé: hepatitída/žltačka

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Zriedkavé: vyrážky, svrbenie, alopécia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Zriedkavé: myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče

*V klinickej skúške sa u pacientov liečených simvastatínom 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často (1,0 % oproti 0,02 %).

Neznáme: tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Neznáme: erektilná dysfunkcia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Zriedkavé: asténia

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm hypersenzitivity s niektorými z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšená sedimentácia erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dýchavičnosť a nepokoj.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotran­sferázy, aspartátamino­transferázy, Y-glutamyltranspep­tidázy) (pozri časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy; zvýšenie sérových hladín CK (pozri časť 4.4).

V súvislosti s niektorými statínmi boli ďalej hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

• poruchy spánku, vrátane nočných môr,
• strata pamäti,
• sexuálna dysfunkcia,
• diabetes mellitus: Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

Pediatrická populácia (vo veku 10–17 rokov)

V 48-týždňovej štúdii zahŕňajúcej deti a dospievajúcich (chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10–17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (n = 175) bol bezpečnostný a tolerančný profil skupiny liečenej simvastatínom vo všeobecnosti podobný profilu skupiny liečenej placebom. Dlhodobé vplyvy na fyzické, intelektuálne a sexuálne dozrievanie nie sú známe. V súčasnosti nie sú dostupné dostatočné údaje po jednom roku liečby (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1.).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Doposiaľ bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA01

Po perorálnom užití sa simvastatín, ktorý je neaktívny laktón, hydrolyzuje v pečeni na príslušnú aktívnu formu P—hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3 metylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát, čoje počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Simvastatín znižuje normálne, ako aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL sa tvorí z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný predovšetkým vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) a indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas terapie simvastatínom výrazne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. V dôsledku týchto zmien sa znižuje pomer celkového cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca koronárna choroba srdca.

V štúdii o ochrane srdca HPS (Heart Protection Study) sa hodnotili účinky liečby simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40–80 rokov) s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou arteriálnou chorobou alebo s diabetes mellitus. V tejto štúdii 10 269 pacientov užívalo 40 mg simvastatínu denne a 10 267 pacientov užívalo placebo počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskovú hladinu LDL-C pod 116 mg/dl, 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie než 135 mg/dl.

Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom výrazne znížila riziko mortality zo všetkých príčin (1328 [12,9 %] pacientov liečených simvastatínom oproti 1507 [14,7 %] pacientov, ktorým sa podávalo placebo; p=0,0003) v dôsledku 18 % zníženia počtu koronárnych úmrtí (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p=0,0005; absolútne zníženie rizika o 1,2 %). Zo štatistického hľadiska bolo zníženie počtu nevaskulárnych úmrtí nevýznamné. Simvastatín tiež znížil riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (kompozitný cieľový ukazovateľ zahrnujúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť v dôsledku KCHS) o 27 % (p<0,0001). Simvastatín znížil potrebu koronárnych revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho bypassu a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p<0,0001) a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 % (p=0,006). Simvastatín znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 % (p<0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody (p<0,0001). Okrem toho, v podskupine pacientov s diabetom simvastatín znížil riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií, vrátane periférnych revaskularizáčných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej končatiny a vredov na dolnej končatine o 21% (p=0,0293). Proporcionálne zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov, vrátane pacientov bez koronárnej choroby ale s cerebrovasku­lárnym ochorením alebo ochorením periférnych artérií, tak mužov ako aj žien, pacientov vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s alebo bez hypertenzie, a najmä pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0 mmol/l.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa zhodnotil účinok liečby simvastatínom z hľadiska celkovej mortality u 4 444 pacientov s KCHS a východiskovým celkovým cholesterolom 212–309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito-slepej, placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s angínou pektoris alebo s anamnézou infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou buď simvastatínom s dávkou 20–40 mg/deň (n=2 221) alebo placebom (n=2 223) počas 5,4 rokov v priemere. Simvastatín znížil riziko úmrtia o 30 % (absolútne zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtia v dôsledku KCHS sa znížilo o 42 % (absolútne zníženie rizika 3,5 %). Simvastatín tiež znížil riziko vzniku veľkých koronárnych príhod (úmrtie v dôsledku KCHS ako aj nemocnicou verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho simvastatín významne znížil riziko vzniku fatálnych i nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievna mozgová príhoda a prechodný ischemický záchvat) o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel v nekardiovas­kulárnej úmrtnosti.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064 pacientov s anamnézou infarktu myokardu. V incidencii významných cievnych príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel: simvastatín 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) oproti simvastatínu 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie bol u pacientov liečených simvastatínom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Primárna hypercholeste­rolémia a kombinovaná hyperlipidémia

Zo štúdií zameraných na porovnanie účinnosti a bezpečnosti denných dávok simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg u pacientov s hypercholes­terolémiou vyplýva, že zníženie LDL-C je pri týchto dávkach 30, 38, 41 a 47 %. Štúdie zamerané na pacientov s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou užívajúcich simvastatín preukázali, že priemerné zníženie hladiny triglyceridov bolo v prípade simvastatínu 40 mg 28 % a simvastatínu 80 mg 33 % (placebo: 2 %) a priemerné zvýšenie hladiny HDL-C bolo v prípade 40 mg 13 % a 80 mg 16 % (placebo: 3 %).

Klinické štúdie u detí a adolescentov (vo veku 10–17 rokov)

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 175 pacientov (99 chlapcov v II.

Tannerovom štádiu a vyššie a 76 dievčat, ktoré boli minimálne jeden rok po menarché) vo veku 10 –17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (heFH) randomizovaných na simvastatín alebo placebo na 24 týždňov (základná štúdia). Vstup do štúdie vyžadoval hladinu LDL-C medzi 160 a 400 mg/dl a minimálne jedného rodiča s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávka simvastatínu (raz denne večer) bola počas prvých 8 týždňov 10 mg, počas druhých 8 týždňov 20 mg a následne 40 mg. V 24-týždňovom predĺžení si 144 pacientov zvolilo pokračovanie v liečbe a dostávali simvastatín 40 mg alebo placebo.

Simvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky z predĺženia v 48. týždni boli porovnateľné s výsledkami pozorovanými v základnej štúdii.

Po 24 týždňoch liečby bola v skupine so simvastatínom 40 mg priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozsah: 64,0 – 289,0 mg/dl) v porovnaní s 207,8 mg/dl (rozsah: 128,0 – 334,0 mg/dl) v skupine s placebom.

Po 24 týždňoch liečby simvastatínom (s dávkami stúpajúcimi z 10, 20 a do 40 mg denne v 8-týždňových intervaloch) simvastatín znížil priemerné hladiny LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1 % nárast oproti východiskovej hodnote), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladín TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvýšil priemerné hladiny HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlhodobé prínosy simvastatínu na kardiovaskulárne príhody u detí s heFH nie sú známe.

Bezpečnosť a účinnosť dávok nad 40 mg denne sa u detí s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou neštudovala. Dlhodobá účinnosť terapie simvastatínom v detskom veku na zníženie morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je neaktívny laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na príslušnú P—hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje predovšetkým v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi nízka.

Farmakokinetické vlastnosti sa hodnotili u dospelých. Farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie nie sú k dispozícii.

Absorpcia

U ľudí sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha extenzívnej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená dostupnosť P—hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1–2 hodiny po podaní simvastatínu. Súčasná konzumácia jedla absorpciu neovplyvňuje.

Farmakokinetika jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že pri opakovaných dávkach neprichádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia

Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je > 95 %.

Eliminácia

Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú P—hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu sa do 96 hodín močom vylúčilo 13 % rádioaktivity a stolicou 60 % rádioaktivity. Množstve v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu P-hydroxykyseliny bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny. V moči sa v podobe inhibítorov vylúčilo v priemere iba 0,3 % i.v. dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogenity nie je pacient vystavený iným rizikám než tým, ktoré sa očakávajú v súvislosti s farmakologickým mechanizmom. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov a králikov simvastatín nespôsobil žiadne malformácie plodu a nemal žiadny vplyv na fertilitu, reprodukčnú funkciu či neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, predželatinovaný škrob, butylhydroxyanizol, kyselina askorbová, kyselina citrónová, kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát, hypromelóza, mastenec, propylénglykol, oxid titaničitý E 171.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (hliníková fólia a PVC/PE/PVDC/PE/PVC fólia alebo PVC/PE/PVDC fólia), písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

28 a 84 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Vasilip 10: 31/0180/00-S

Vasilip 20: 31/0181/00-S

Vasilip 40: 31/0016/03-S

Dátum prvej registrácie:

Vasilip 10: 4.5.2000

Vasilip 20: 4.5.2000

Vasilip 40: 4.2.2003

Dátum posledného predĺženia registrácie:

Vasilip 10: 24.11.2006

Vasilip 20: 24.11.2006

Vasilip 40: 18.4.2008