Vasocardin SR 200 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Vasocardin SR 200

tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta Vasocardinu SR 200 obsahuje 200 mg metoprololium­tartarátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Krémové voskovité ploché tablety s deliacou ryhou

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

• liečba hypertenzie (zníženie krvného tlaku, zníženie rizika kardiovaskulárnej mortality vrátane náhlej smrti, a kardiovaskulárnej morbidity);
• liečba anginy pectoris;
• liečba tachyarytmií (najmä supraventriku­lárnych tachykardií);
• udržovacia liečba po infarkte myokardu;
• liečba funkčných srdcových porúch s palpitáciami;
• profylaxia migrény;
• hypertyreóza.

Liek je určený pre dospelých pacientov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie musí byť vždy individuálne.

Hypertenzia

Odporúčané dávkovanie u pacientov s hypertenziou je 100 až 200 mg 1-krát denne. Ak hypertenzia nereaguje na túto dávku, je možné dávku zvýšiť alebo kombinovať liečbu s inými antihypertenzívami. Dlhodobá antihypertenzívna liečba metoprololom v dávkovom rozmedzí 100 až 200 mg denne znižuje riziko mortality, vrátane rizika náhlej kardiovaskulárnej smrti, mozgovej cievnej príhody a koronárnych príhod u pacientov s hypertenziou.

Angina pectoris

Odporúčané dávkovanie u pacientov s anginou pectoris je 100 až 200 mg 1-krát denne. Ak je to potrebné, je možné liečbu kombinovať s inými antianginóznymi liekmi.

Srdcové arytmie

Odporúčané dávkovanie pri srdcových arytmiách je 100 až 200 mg 1-krát denne. Ak je to potrebné, je možné dávku zvýšiť alebo pridať iné antiarytmikum.

Udržiavacia liečba po infarkte myokardu

• V rámci udržiavacej liečby po infarkte myokardu dlhodobá liečba metoprololom 1-krát denne znižuje riziko smrti (vrátane náhlej smrti) a znižuje riziko reinfarktov (aj u pacientov s diabetom).

Funkčné srdcové poruchy s palpitáciami

Odporúčané dávkovanie pri funkčných srdcových poruchách s palpitáciami je 100 mg denne ráno. Ak je to nevyhnutné, možno dávku zvýšiť na 200 mg denne.

Profylaxia migrény

• V rámci profylaxie migrény sa odporúča dávkovanie 100 až 200 mg 1-krát denne.

Hypertyreóza

Odporúčané dávkovanie pri hypertyreóze je 200 mg 1-krát denne. V prípade potreby je možné dávku zvýšiť.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava odporučeného dávkovania (pozri časť 5.2). Avšak je potrebná opatrnosť, pretože u starších pacientov pokles krvného tlaku alebo výrazná bradykardia môžu mať výraznejšie účinky.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Rýchlosť vylučovania je len mierne ovplyvnená funkciou obličiek, a preto u pacientov s renálnou insuficienciou nie je potrebná úprava odporučeného dávkovania (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s hepatálnou insuficienciou nie je zvyčajne potrebná úprava dávkovania. Úprava dávkovania (zníženie dávky metoprololu) je však vhodná u pacientov s veľmi ťažkou poruchou funkcie pečene (napr. u pacientov s ťažkou cirhózou pečene a portokaválnou anastomózou) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia Podávanie lieku Vasocardinu SR 200 deťom sa neodporúča vzhľadom na nedostatok údajov.

Maximálna denná dávka lieku Vasocardin SR 200 je 400 mg.

Spôsob podávania

Liek je určený na podávanie 1-krát denne, nalačno. Tablety je potrebné užívať v rovnakom čase, zapiť vodou. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky. Celé tablety alebo ich polovičky sa nesmú rozhrýzť ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na iné betablokátory alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.,

• – Súbežné intravenózne podávanie blokátorov kalciového kanála typu verapamilu alebo

• – Atrio-ventrikulárna blokáda II. a III. stupňa,

• – Nestabilná dekompenzovaná srdcová insuficiencia (pľúcny edém, hypoperfúzia alebo hypotenzia) a nepretržitá alebo pravidelná liečba zvyšujúca kontraktilitu srdca (agonistom betareceptora),

• – Klinicky významná sínusová bradykardia (< 50/min),

• – Syndróm chorého sínusového uzla,

• – Ťažká porucha periférneho prekrvenia spojená s bolesťami alebo s trofickými zmenami,

• – Hypotenzia (TK systolický pod 100 mmHg),

• – Sinoatriálny blok,

• – Kardiogénny šok,

• – Astma bronchiale a chronická obštrukčná bronchopulmonálna choroba ťažkého stupňa,

• – Neliečený feochromocytóm,

• – Metabolická acidóza.

• – Pacienti so suspektným akútnym infarktom myokardu, ak je tepová frekvencia nižšia ako 50 tepov/min., PQ interval je dlhší ako 0,24 s alebo systolický krvný tlak nižší ako 100 mmHg.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri chronickej obštrukčnej chorobe môže metoprolol spôsobiť zvýšenie odporu v dýchacích cestách (najmä pri dávkach nad 200 mg). Pacienti s bronchospas­tickými chorobami by nemali užívať betablokátory. Vzhľadom na relatívnu beta-1 selektivitu sa môže metoprolol použiť opatrne u pacientov, ktorí nereagujú na iné antihypertenzíva alebo ich neznášajú. Pretože beta-1 selektivita nie je absolútna, mali by sa súčasne podávať beta-2 stimulanciá (vo forme tabliet alebo aerosolu) a najnižšie možné dávky metoprololu (do 200 mg). Ak nastane dýchvica alebo bronchospazmus, treba aplikovať beta-2 stimulans a liečbu ukončiť.

V priebehu liečby metoprololom je riziko ovplyvnenia metabolizmu cukrov alebo maskovanie hypoglykémie nižšie v porovnaní s neselektívnymi betablokátormi. Pri diabete je nevyhnutné optimálne upraviť antidiabetickú liečbu a upozorniť diabetika na možnosť maskovania hypoglykémie, prejavujúcej sa iba zvýšeným potením.

Metoprolol môže u niektorých pacientov zhoršiť príznaky srdcového zlyhania. Sympatiková stimulácia je životne dôležitou zložkou podporujúcou obehovú funkciu pri kongestívnom srdcovom zlyhaní a inhibícia betablokádou môže niesť potenciálne riziko ďalšieho zníženia kontraktility myokardu a urýchľovať srdcové zlyhanie. Beta-adrenergná blokáda prináša možné riziko ďalšieho zníženia kontraktility myokardu a zhoršenie srdcového zlyhania.

Veľmi zriedkavo sa môže zhoršiť už existujúca mierna porucha A-V vedenia a môže viesť až k A-V blokáde vyššieho stupňa. Liek sa môže podať pacientom s A-V blokom prvého stupňa len so zvýšenou opatrnosťou.

Ak sa v priebehu podávania metoprololu vyvíja bradykardia, dávka metoprololu sa má znížiť alebo má byť úplne vysadený.

Metoprolol môže, v dôsledku svojho antihypertenzívneho účinku, zhoršiť príznaky ťažkej poruchy periférneho prekrvenia.

Pri feochromocytóme možno metoprolol použiť až po začatí liečby alfa-blokátorom.

Liečba metoprololom sa nemá prerušovať náhle, ale postupne počas 10 – 14 dní. V priebehu tohto obdobia sa majú zvlášť sledovať pacienti s ischemickou chorobou srdca. Riziko koronárnej príhody, vrátane náhlej smrti, môže byť v priebehu prerušovania liečby betablokátorom zvýšené. Zvýšená opatrnosť je potrebná najmä u pacientov s Prinzmetalovou anginou pectoris, pretože beta-1 selektívne látky môžu zvýšiť počet a trvanie záchvatov anginy pectoris.

Liečba metoprololom môže niekedy maskovať príznaky tyreotoxikózy. Preto sa má metoprolol podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú alebo u nich existuje podozrenie na rozvoj tyreotoxikózy, pričom je u nich treba starostlivo sledovať funkciu štítnej žľazy a srdca.

Pred podaním celkovej anestézie má byť anesteziológ informovaný o tom, že pacient užíva metoprolol. Inhalačné anestetiká môžu zvýšiť kardiodepresívne účinky beta-blokátorov. Vysadenie metoprololu počas chirurgického zákroku sa neodporúča. Pokračovanie beta-blokády znižuje riziko arytmií a myokardiálnej ischémie počas chirurgického zákroku aj po ňom. Ak liečba pokračuje, je potrebné zachovať opatrnosť pri používaní niektorých anestetík. Je potrebné sa vyhnúť vysokým dávkam metoprololu u pacientov podstupujúcich nekardiologický chirurgický zákrok, pretože u pacientov s kardiovasku­lárnymi rizikovými faktormi to bolo spojené s bradykardiou a hypotenziou.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné upraviť dávkovanie, pretože metoprolol prechádza biotransformáciou v pečeni.

Anafylaktický šok má u pacientov liečených betablokátormi ťažší priebeh a môže byť rezistentný voči bežným dávkam adrenalínu. Pacientom s anamnézou ťažkej alergickej reakcie je možné podávať metoprolol len so zvýšenou opatrnosťou. Zvýšená opatrnosť je tiež potrebná u alergikov liečených vakcínami (desenzibilizačná terapia).

Pomer rizika a prínosu liečby treba tiež zvážiť u pacientov s myasténiou gravis, psoriázou a s depresívnym ochorením.

4.5 Liekové a iné interakcie

Zvýšený lekársky dohľad vyžadujú všetci pacienti, ktorí súčasne používajú iné lieky s obsahom beta-1 sympatolytík (napr. očné kvapky) a ganglioplegík.

Inhibítory monoaminooxidázy (I-MAO)

Súčasné užívanie inhibítorov MAO sa neodporúča pre nebezpečenstvo zosilnenia hypotenzívneho účinku metoprololu, a takisto pre riziko vzniku hypertenznej krízy, ku ktorej môže dôjsť až do 14 dní po vysadení I-MAO.

Ergotamín

Vzhľadom na to, že betablokátory môžu ovplyvniť periférnu cirkuláciu, je pri súbežnom podaní liekov s obdobným účinkom, napr. ergotamínu, potrebná opatrnosť.

Klonidín

Betablokátory môžu zvýrazniť „rebound hypertenziu“, ku ktorej môže dôjsť po vysadení klonidínu. Pri plánovanom prerušení liečby klonidínom je nevyhnutné vysadiť liečbu betablokátorom niekoľko dní pred očakávaným vysadením klonidínu.

Alfa-blokátory

U pacientov užívajúcich alfa-blokátory, ako sú prazosín, tamsulozín, doxazosín, terazosín, existuje zvýšené riziko hypotenzie, obzvlášť závažná ortostatická hypotenzia.

Blokátory kalciového kanála

Je nevyhnutné mať na zreteli negatívne inotropný a negatívne chronotropný účinok metoprololu v prípadoch, kedy sa užíva súčasne s blokátormi kalciového kanála typu verapamilu a diltiazemu a/alebo antiarytmikami. Pacientom, ktorí sú liečení betablokátormi sa nemajú intravenózne podávať lieky s obsahom antagonistov kalcia verapamilového typu, vzhľadom na riziko hypotenzie, porúch AV prevodu a nedostatočnosti ľavej srdcovej komory (pozri časť 4.3). Súbežná liečba beta-blokátormi s dihydropyridínmi (ako je nifedipín a amlodipín), môže zvýšovať srdcový rytmus a riziko hypotenzie, a u pacientov s latentnou srdcovou nedostatočnosťou sa môže v konečnom dôsledku vyskytnúť srdcové zlyhanie.

Trieda I. antiarytmiká a amiodarón

Betablokátory môžu zvyšovať negatívne inotropný a negatívne dromotropný účinok antiarytmík chinidínového typu a amiodarónu.

Srdcové glykozidy

Pri súčasnom užívaní so srdcovými glykozidmi môže dôjsť k prehĺbeniu negatívne chronotropného účinku a k predĺženiu A-V prevodu.

Nitráty

Nitráty môžu zvyšovať hypotenzný účinok metoprololu.

Enzýmové induktory a inhibítory

Metoprolol je substrát CYP2D6, a preto enzýmové induktory a enzýmové inhibítory môžu ovplyvňovať plazmatické koncentrácie metoprololu. Plazmatickú koncentráciu metoprololu znižuje rifampicín. Koncentrácia metoprololu sa môže zvýšiť pri súčasnom podávaní antiarytmík (napr. propafenónu), antiretrovírotík (napr ritonaviru), antihistaminík (napr difenhydramínu), fungicídov (napr terbinafínu), cimetidínu, antimalarík (napr hydroxychlorochínu alebo chinidínu, alkoholu a hydralazínu, antipsychotík (napr. tioridazínu, celekoxibu a ďalej pri súčasnom podávaní s antidepresívami ako bupropión alebo so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI), tj. paroxetínom, fluoxetínom a sertralínom.

Nesteroidné protizápalové lieky

Súbežná liečba indometacínom alebo inými inhibítormi syntézy prostaglandínov môže znižovať antihypertenzívny účinok B-blokátorov.

Relaxanciá kostrových svalov

Hypotenzný účinok betablokátorov môže byť zvýšený v prítomnosti baklofénu a tizanidínu. Súčasné podávanie betablokátorov s tizanidínom môže zvyšovať bradykardiu.

Lieky so známym antihypertenzívnym účinkom

Opatrnosť je potrebná, ak je metoprolol kombinovaný s inými liekmi ktoré môžu znižovať krvný tlak, ako sú tricyklické antidepresíva, barbituráty alebo fenotiazíny.

Sympatomimetiká

Súčasné užívanie sympatomimetík vedie ku vzájomnej inhibícii účinku. Metoprolol antagonizuje beta-1 účinok sympatomimetík.

Xantíny

Aminofylín , teofylín môže zvýšiť tlakovú odozvu čo vedie k hypertenzii v dôsledku vzájomnej inhibície liečebných účinkov.

Parasympatomi­metiká

Súbežné užívanie s parasympato­mimetikami (neostigmín, pyridostigmín) môže viesť k hypotenzii a predĺženiu bradykardie.

Inzulín a perorálne antidiabetiká

Účinok inzulínu a perorálnych antidiabetík na znižovanie hladiny glukózy v krvi sa môže betablokátormi zosilniť. Dávkovanie perorálnych antidiabetík u pacientov užívajúcich betablokátory musí byť niekedy upravené.

Celkové anestetiká

Niektoré inhalačné anestetiká môžu zvýšiť kardiodepresívny účinok betablokátorov (pozri časť 4.4).

Adrenalín

Veľakrát bola hlásená ťažká hypertenzia a bradykardia u pacientov liečených neselektívnymi blokátormi betareceptorov, ktorým bol podaný adrenalín (epinefrín). Neočakáva sa že metoprolol ako selektívny betablokátor spôsobí po použití adrenalínu hypertenznú reakciu, ale nemožno to vylúčiť.

Fenylpropanolamín

Jednorazové podanie fenylpropanolamínu zdravým dobrovoľníkom a pacientom s hypertenziou užívajúcim betablokátory malo za následok u oboch zvýšenie krvného tlaku. Avšak podanie opakovanej dávky fenylpropanolamínu súbežne s betablokátormi nezmenilo úroveň krvného tlaku. Opatrnosť a starostlivé sledovanie je nevyhnutné pri začatí súbežného podávania fenylpropanolamínu a betablokátorov.

Lidokaín

Metoprolol môže znížiť vylučovanie (znížiť klírens) lidokaínu.

Antacidá

Pri súbežnom podávaní metoprololu s antacidom bolo pozorované zvýšenie plazmatických koncentrácií metoprololu.

Alkohol

Pri súčasnom požití alkoholu s metoprololom sa zvyšuje hladina alkoholu v krvi a protrahuje sa jeho účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Vasocardin sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu metoprololom . Metoprolol, tak ako všetky betablokátory, prechádza placentárnou bariérou, znižuje placentárnu perfúziu, čo môže viesť k retardácii intrauterinného rastu. Vzhľadom na možnosť výskytu bradykardie, hypotenzie, hypoglykémie a útlmu dýchania u novorodenca by mala byť terapia metoprololom ukončená 48 – 72 hodín pred predpokladaným termínom pôrodu. Ak toto opatrenie nie je možné, treba sledovať novorodenca 48 – 72 hodín po pôrode.

Dojčenie

Vasocardin sa nemá užívať počas dojčenia, ak sa to nepovažuje za nutné. Množstvo metoprololu prijaté spolu s materským mliekom sa zdá byť zanedbateľné z hľadiska možného betareceptory blokujúceho účinku u dojčaťa, ak matka užíva metoprolol v normálnych terapeutických dávkach. Dojčatá je treba starostlivo sledovať z hľadiska možného beta-blokujúceho efektu, prípadne má byť dojčenie počas liečby Vasocardinom ukončené.

Fertilita

Účinky metoprololu na fertilitu u človeka sa neštudovali. Výsledky predklinických štúdií nie sú jednoznačné (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek môže nepriaznivo ovplyvniť činnosti vyžadujúce zvýšenú pozornosť, motorickú koordináciu a rýchle rozhodovanie. Môže sa vyskytnúť závrat a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú vo všeobecnosti mierne a väčšinou prechodné.

V nasledujúcej tabuľke sú zosumarizované nežiaduce účinky metoprololu zahŕňajúce jednotlivé hlásenia, ktoré boli rozdelené do tried podľa orgánových systémov MedDRA s uvedením frekvencie výskytu: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

*Incidencia nežiaducich účinkov ako sú kožné reakcie alebo podráždenie očí je nízka a vo väčšine prípadov symptómy po ukončení liečby vymiznú.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Ťažká hypotenzia, sínusová bradykardia, hypoglykémia, AV-blok, zlyhanie srdca, kardiogénny šok, zástava srdca, bronchospazmus, poruchy vedomia až kóma, kŕče, nevoľnosť, vracanie a cyanóza. Súčasné požitie alkoholu, antihypertenzív, chinidínu alebo barbiturátov môže zhoršiť stav pacienta.

Liečba

Špecifické antidotum nie je známe, liečba predávkovania je symptomatická­.Starostlivosť má byť poskytovaná v zariadení, ktoré môže poskytnúť zodpovedajúce podporné merania, monitorovanie a dohľad.

Ak je. to opodstatnené môže sa vykonať .výplach žalúdka a/alebo podať .aktívne uhlie.

Závažná bradykardia a hypotenzia má byť liečená atropínom. V prípade, že nebol dosiahnutý predpokladaný účinok, môžu sa použiť noradrenalín a dopamín. Preto, že metoprolol je kompetitívny antagonista izoproterenolu, vysoké dávky tejto účinnej látky môžu zvrátiť mnoho účinkov nadmerných dávok metoprololu.

Hypotenzia, akútne zlyhanie srdca a šok sa má liečiť primeraným zväčšením objemu, injekciou glukagónu (50 pg/kg), ak je nevyhnutné, má byť nasledovaná intravenóznou infúziou glukagónu (25 mg/h).

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: betablokátory, selektívne betablokátory

ATC kód: C07AB02

Mechanizmus účinku:

Metoprolol je beta-1 selektívny blokátor adrenergných receptorov t.j. inhibuje beta-1 receptory v dávkach podstatne nižších, ako je potrebné na blokádu beta-2 receptorov.

Metoprolol má minimálny stabilizujúci účinok na membránu a nevykazuje parciálnu agonistickú aktivitu (vnútornú sympatikomimetickú aktivitu).

Metoprolol znižuje alebo ruší agonistický účinok katecholamínov (ktoré sa uvoľňujú počas fyzického a psychického stresu) na srdce. Znamená to, že bežné zvýšenie srdcovej frekvencie, srdcového výdaja, kontraktility srdca a tlaku krvi navodené akútnym zvýšením katecholamínov sa zníži pod vplyvom metoprololu. Pri vysokých hladinách endogénnych katecholamínov (adrenalínu), metoprolol narušuje reguláciu tlaku krvi podstatne menej ako neselektívne betablokátory.

V prípade potreby je možné podať pacientom s príznakmi obštrukčného ochorenia pľúc metoprolol v kombinácii s beta-2 sympatomimetikom. V tejto kombinácii metoprolol podaný v terapeutických dávkach ovplyvňuje bronchodilatáciu navodenú beta-2 účinkom menej ako neselektívny betablokátor.

Metoprolol má v porovnaní s neselektívnymi betablokátormi menší vplyv na uvoľnenie inzulínu a metabolizmus cukrov. Metoprolol menej ovplyvňuje odozvu kardiovaskulárneho systému na hypoglykémiu ako neselektívne betablokátory.

V krátkodobých štúdiách sa ukázalo, že metoprolol môže spôsobovať mierne zvýšenie hladín triglyceridov a zníženie hladín voľných mastných kyselín v krvi. Opísali sa prípady mierneho zníženia frakcie lipoproteínov s vysokou denzitou (HDL), hoci menšieho stupňa ako po podaní neselektívnych betablokátorov. V jednej štúdii trvajúcej niekoľko rokov sa však potvrdilo významné zníženie hladín celkového cholesterolu v sére po liečbe metoprololom.

Počas liečby metoprololom zostáva kvalita života zachovaná alebo sa zlepšuje.

Po liečbe metoprololom sa pozorovalo zlepšenie kvality života u pacientov po infarkte myokardu a s idiopatickou dilatačnou kardiomyopatiou.

Vplyv na hypertenziu

Metoprolol znižuje zvýšený tlak krvi v stoji aj v polohe ležmo. Po začatí liečby metoprololom môže dôjsť ku krátkotrvajúcemu (niekoľko hodín) a klinicky nezávažnému vzostupu periférnej cievnej rezistencie. Počas dlhodobej liečby sa môže celková periférna cievna rezistencia znížiť v dôsledku ústupu hypertrofie v arteriálnom odporovom riečisku. Okrem toho sa zistilo, že dlhodobá antihypertenzná liečba metoprololom znižuje hypertrofiu ľavej komory a zlepšuje jej diastolickú funkciu a plnenie.

U mužov s miernou až stredne závažnou hypertenziou sa zistilo, že metoprolol znižuje riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie najmä v dôsledku zníženia rizika náhleho kardiovaskulárneho úmrtia a riziko fatálneho a nefatálneho infarktu myokardu a náhlej cievnej mozgovej príhody.

Metoprolol znižuje uvoľňovanie renínu.

Vplyv na anginu pectoris

U pacientov s anginou pectoris sa zistilo, že metoprolol znižuje frekvenciu, trvanie a závažnosť atakov anginy pectoris a epizód bezpríznakovej ischémie a zvyšuje fyzickú výkonnosť pacienta.

Vplyv na srdcový rytrmus

Metoprolol je vhodným liekom na úpravy porúch srdcového rytmu u pacientov so supraventrikulárnou tachykardiou, predsieňovou fibriláciou a komorovými extrasystolami.

Vplyv na infarkt myokardu

U pacientov so suponovaným alebo potvrdeným infarktom myokardu metoprolol znižuje mortalitu najmä následkom zníženia rizika náhleho úmrtia. Predpokladá sa, že tento účinok je dôsledkom prevencie komorovej fibrilácie. Antifibrilačný účinok metoprololu je pravdepodobne sprostredkovaný duálnym mechanizmom: vagovým účinkom ktorý priaznivo ovplyvňuje elektrickú stabilitu srdca a priamym účinkom na srdce, ktorý priaznivo ovplyvňuje srdcovú kontraktilitu a frekvenciu a tlak krvi. Zníženie mortality sa taktiež pozorovalo u vysoko rizikových pacientov s preexistujúcim kardiovaskulárnym ochorením a u pacientov s diabetom mellitus.

Okrem toho sa dokázalo, že metoprolol znižuje riziko nefatálneho reinfarktu myokardu.

Vplyv na srdcové ochorenia s palpitáciami

Metoprolol je vhodný na liečbu funkčných ochorení srdca s palpitáciami.

Vplyv na migrénu

Metoprolol je vhodný na profylaktickú liečbu migrény.

Účinok pri hypertyreóze:

Metoprolol znižuje klinickú manifestáciu hypertyreózy a teda môže byť podávaný ako doplnkový liek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia

Metoprolol sa úplne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť po jednorazovom perorálnom užití je asi 50 % (po opakovanom užití až 70 %), pretože metoprolol sa v pečeni intenzívne metabolizuje na biologicky inaktívne metabolity. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje za 1 – 2 hodiny po perorálnom užití. Podanie počas jedla môže zvyšovať biologickú dostupnosť metoprololu o 20 až 40%. Podanie metoprololu v liekovej forme SR má za následok postupné uvoľňovanie účinnej látky a zníženie hodnoty cmax. V porovnaní s neretardovanou tabletou je absorpčná fáza predĺžená a tým tiež dĺžka účinku. Tieto faktory môžu viesť k lepšej tolerancii podanej dávky a vyššej selektivite beta-1 účinku.

Distribúcia

Metoprolol je rýchlo distribuovaný po dosiahnutí systémovej cirkulácie. Koncentrácie metoprololu v pľúcach, pečeni alebo obličkách sú podstatne vyššie ako v plazme. Metoprolol je stredne lipofilná látka, ktorá ľahko preniká do CNS. Vzhľadom k svojmu relatívne krátkemu polčasu sa metoprolol nehromadí v tele. Väzba metoprololu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 12%). Distribučný objem metoprololu je približne 5,6 l / kg.

Metoprolol prechádza placentárnou bariérou, koncentrácia v pupočníkovej krvi a materskej venóznej krvi je približne rovnaká. Metoprolol sa vylučuje do materského mlieka, koncentrácia v materskom mlieku je asi 3-krát vyššia ako koncentrácia v plazme matky.

Biotransformácia

Metoprolol sa extenzívne metabolizuje enzýmami systému cytochrómu P450 v pečeni.

Oxidatívny metabolizmus metoprololu je pod genetickou kontrolou s významným príspevkom polymorfnej izoformy 2D6 (CYP2D6) cytochrómu P450. Prevalencia fenotypu pomalých metabolizérov (PM) preukazuje výrazné etnické odlišnosti. Približne 7% PM je zaznamenaných v kaukazskej populácii a menej ako 1% PM v ázijskej populácii.

CYP2D6 pomalí metabolizéri vykazujú niekoľkonásobne vyššie plazmatické koncentrácie metoprololu, predĺžený polčas a nižší perorálny klírens metoprololu než rýchli metabolizéri s normálnou aktivitou enzýmu CYP2D6. Žiadny z metabolitov metoprololu významne neprispieva k jeho beta-blokujúcemu účinku.

Eliminácia

Viac ako 95 % podávaného množstva sa vylúči obličkami, z toho iba 3 % v nemetabolizovanej forme. Polčas eliminácie (t1/2) metoprololu je v priemere 3,5 hodiny (s variabilitou 1–9 hodín). Celkový plazmatický klírens (Clp) je asi 1 l/min.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starých ľudí nedochádza v porovnaní s mladými ľuďmi k významným zmenám farmakokinetiky metoprololu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Poškodená funkcia obličiek nemá vplyv na biologickú dostupnosť metoprololu alebo na rýchlosť jeho eliminácie. Eliminácia jeho metabolitov je spomalená. Významná kumulácia metabolitov bola pozorovaná u pacientov s glomerulárnou filtračnou rýchlosťou (GFR) menšou ako 5 ml/min, ale táto kumulácia nemá vplyv na účinok metoprololu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Vzhľadom na nízku väzbovosť metoprololu na plazmatické bielkoviny je jeho farmakokinetika len nevýznamne ovplyvnená poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou pečeňovou cirhózou a portokaválnou anastomózou môže byť zvýšená biologická dostupnosť metoprololu a znížený jeho klírens. Pacienti s portokaválnou anastomózou majú hodnotu celkového klírensu (Clp) približne

0,3 l/min a hodnotu plochy pod krivkou (AUC) až 6-krát väčšiu ako zdraví jedinci.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štvordňová skúška toxicity metoprololu u potkanov pri dávke 100 mg/kg perorálne nepreukázala žiadne patologické účinky.

Fetálna toxicita

Skúšky fetálnej toxicity u potkanov v dávke 100, resp. 250 mg/kg nepreukázali embryotoxické ani teratogénne pôsobenie metoprololu. Nebol ovplyvnený ani postnatálny vývoj mláďat.

Vplyv na fertilitu

Predklinická štúdia so samcami laboratórnych potkanov naznačila reverzibilné nežiaduce účinky niektorých betablokátorov vrátane metoprololu na spermatogenézu, zatiaľ čo iné predklinické štúdie nepreukázali žiaden účinok metoprololu na reprodukčné schopnosti samcov potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1    Zoznam pomocných látok

glyceroldibehenát

dihydrát hydrogénfosfo­rečnanu vápenatého

povidón

koloidný bezvodý oxid kremičitý

sodná soľ stearylfumarátu

hydrogénovaný bavlníkový olej

6.2    Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3     Čas použiteľnosti

2 roky

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v suchu pri teplote 15 až 25 °C, chráňte pred svetlom.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

• a) blister PVC fólia transparentná /hliníková fólia s tlačou, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa

• b) HDPE fľaša s bezpečnostným uzáverom, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva a.s. Einsteinova 24 85101 Bratislava Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0377/01-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8.november 2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24.apríl 2007