Vasopentol HCT 160/12,5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Vasopentol HCT 80/12,5 mg

Vasopentol HCT 160/12,5 mg

Vasopentol HCT 160/25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta Vasopentolu HCT 80/12,5 mg obsahuje 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu. Každá tableta Vasopentolu HCT 160/12,5 mg obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta Vasopentolu HCT 160/25 mg obsahuje 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá Vasopentol HCT 80/12,5 mg filmom obalená tableta obsahuje 29,72 mg monohydrátu laktózy a 0,25 mg lecitínu (obsahuje sójový olej).

Každá Vasopentol HCT 160/12,5 mg filmom obalená tableta obsahuje 71,94 mg monohydrátu laktózy, 0,50 mg lecitínu (obsahuje sójový olej) a 0,56 mg oranžovej žlte FCF (E110).

Každá Vasopentol HCT 160/25 mg filmom obalená tableta obsahuje 59,44 mg monohydrátu laktózy a 0,50 mg lecitínu (obsahuje sójový olej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Vasopentol HCT 80/12,5 mg: ružové oválne bikonvexné filmom obalené tablety, 11 × 5,8 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane tablety.

Vasopentol HCT 160/12,5 mg: červené oválne bikonvexné filmom obalené tablety, 15 × 6 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane tablety.

Vasopentol HCT 160/25 mg: oranžové oválne bikonvexné filmom obalené tablety, 15 × 6 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Vasopentol HCT ako fixná kombinácia je indikovaný u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený monoterapiou valsartanom alebo hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Vasopentolu HCT je jedna filmom obalená tableta raz denne. Odporúča sa titrácia dávok jednotlivých zložiek. V každom prípade sa má dodržať titrácia jednotlivých zložiek nahor k najbližšej dávke, aby sa znížilo riziko hypotenzie a iných nežiaducich udalostí.

Ak je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený monoterapiou valsartanom alebo hydrochlorotiazidom za predpokladu, že sa dodržuje odporúčané poradie titrácie dávok jednotlivých zložiek.

Klinická odpoveď na Vasopentol HCT sa má hodnotiť po začiatku liečby a ak sa krvný tlak neupraví, dávka sa môže zvýšiť zvyšovaním ktorejkoľvek zo zložiek až na maximálnu dávku Vasopentolu HCT 320 mg/25 mg.

Antihypertenzný účinok sa v zásade dosiahne do 2 týždňov.

U väčšiny pacientov sa maximálne účinky pozorujú do 4 týždňov. U niektorých pacientov však môže byť potrebných 4–8 týždňov liečby. Počas titrácie dávok sa to má vziať do úvahy.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) > 30 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávkovania. Pre hydrochloroti­azidovú zložku je Vasopentol HCT kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min) a anúriou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Diabetes mellitus

Súbežné užívanie valsartanu s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg (pozri časť 4.4). Úprava dávky hydrochlorotiazidu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná. Vzhľadom na valsartanovú zložku je Vasopentol HCT kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo u pacientov s biliárnou cirhózou a cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší ľudia

U starších pacientov úprava dávky nie je potrebná.

Pediatrická populácia

Vasopentol HCT sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania

Vasopentol HCT sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa podávať s vodou.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivá, alebo na iné liečivá odvodené od sulfónamidov, sójový olej, podzemnicový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), anúria.

• – Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a symptomatická hyperurikémia.

• – Súbežné užívanie Vasopentolu HCT s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny sérových elektrolytov

Valsartan

Súbežné použitie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu hladinu draslíka zvyšovať (heparín atď.) sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

Hydrochlorotiazid

Pri liečbe tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, sa zaznamenala hypokaliémia. Odporúča sa časté monitorovanie draslíka v sére.

Liečba tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, sa spája s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. Môže to spôsobiť hyperkalciémiu.

Tak ako u každého pacienta, ktorý dostáva diuretickú liečbu, vo vhodných intervaloch sa majú pravidelne stanovovať elektrolyty v sére.

Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu

U pacientov, ktorí dostávajú tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napríklad u takých, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby Vasopentolom HCT v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby Vasopentolom HCT, napríklad znížením dávky diuretika.

Pacienti so závažným chronickým zlyhávaním srdca alebo inými ochoreniami so stimuláciou systému renín-angiotenzín-aldosterón

U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacientov s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca), liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín bola spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhávaním srdca alebo po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek. Použitie Vasopentolu HCT u pacientov s ťažkým chronickým zlyhávaním srdca sa nehodnotilo.

Preto nemožno vylúčiť, že pre inhibíciu systému renín-angiotenzín-aldosterón aj použitie Vasopentolu HCT sa môže spájať s poruchou funkcie obličiek. Vasopentol HCT sa nemá používať u týchto pacientov.

Stenóza renálnej artérie

Vasopentol HCT sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie solitárnej obličky, pretože hladina močoviny v krvi a kreatinínu v sére sa u týchto pacientov môže zvýšiť.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom nemajú byť liečení Vasopentolom HCT, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia

Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu > 30 ml/min sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 4.2). Pri použití Vasopentolu HCT u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére.

Súbežné užívanie antagonistov angiotenzínového receptora (ARB) – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) s aliskirenom je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.3 a 4.5).

Transplantácia obličky

V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Vasopentolu HCT u pacientov, ktorým nedávno transplantovali obličku.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy sa Vasopentol HCT má používať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2). U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa majú tiazidy používať opatrne, keďže malé zmeny v rovnováhe tekutín a elektrolytov môžu urýchliť nástup hepatálnej kómy.

Angioedém v anamnéze

U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liečiv, vrátane inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). Vasopentol HCT sa má okamžite vysadiť a nemá sa znova podať pacientom, u ktorých vznikne angioedém (pozri časť 4.8).

Systémový lupus erythematosus

Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, spôsobujú podľa hlásení exacerbáciu alebo aktiváciu systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy

Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zmeniť glukózovú toleranciu a zvýšiť hladiny cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s diabetom môže byť potrebné upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.

Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a mierne zvýšenie hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o základnom hyperparatyre­oidizme. Tiazidy sa majú vysadiť ešte pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené slnečnému žiareniu alebo umelému UVA.

Gravidita

Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia

Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala precitlivenosť na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II. Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sú pravdepodobnejšie u pacientov s alergiou a astmou.

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Hydrochlorotiazid, derivát sulfónamidu, je spájaný s idiosynkratickou reakciou zapríčiňujúcou akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesti oka a zvyčajne sa vyskytujú do niekoľko hodín až jedného týždňa po prvom podaní lieku. Neliečený glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je vysadenie hydrochlorotiazidu tak rýchlo, ako je to možné. Pokiaľ nie je vnútroočný tlak kompenzovaný, je potrebné zvážiť okamžitú farmakologickú alebo chirurgickú liečbu. Rizikové faktory pre vznik glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilín v anamnéze.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Vasopentol HCT obsahuje laktózu

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Vasopentol HCT obsahuje lecitín (sójový olej)

Ak je pacient precitlivený na arašidy alebo sóju, nesmie užívať tento liek.

Vasopentol HCT 160/12,5 mg filmom obalené tablety obsahuje aj oranžovú žlť FCF (E110), ktorá môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom aj hydrochloroti­azidom

Súbežné použitie sa neodporúča

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE, antagonistami receptora angiotenzínu II alebo tiazidmi, vrátane hydrochlorotiazidu sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Tiazidy znižujú renálny klírens lítia, a preto sa riziko toxických účinkov lítia môže s Vasopentolom HCT pravdepodobne ďalej zvýšiť. Ak sa preukáže, že táto kombinácia je potrebná, odporúča sa starostlivé sledovanie hladín lítia v sére.

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť

Iné antihypertenzíva

Vasopentol HCT môže zvyšovať účinky iných liekov s antihypertenznými vlastnosťami (napr. guanetidínu, metyldopy, vazodilatancií, ACEI, AIIRA, betablokátorov, blokátorov kalciových kanálov a priamych blokátorov renínu).

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Presorické amíny (napr. noradrenalín, adrenalín)

Je možná znížená odpoveď na presorické amíny. Klinický význam tohto účinku nie je dostatočne známy na to, aby sa vylúčilo ich použitie.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej (>3 g/deň) a neselektívne NSAID

NSAID môžu oslabiť antihypertenzný účinok antagonistov angiotenzínu II aj hydrochlorotiazidu, ak sa podávajú súbežne. Okrem toho súbežné použitie Vasopentolu HCT a NSAID môže viesť zhoršeniu funkcie obličiek a zvýšeniu draslíka v sére. Preto sa odporúča sledovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín (RAS) s ARB, ACEI alebo aliskirenom

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom užívaní antagonistov angiotenzínového receptora (ARB), vrátane valsartanu, s inými liekmi blokujúcimi RAAS, ako sú napr. inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) alebo aliskiren (pozri časť 4.4).

Súbežné užívanie antagonistov angiotenzínového receptora (ARB) – vrátane valsartanu – alebo inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) s aliskirenom u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkciou obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) je kontraindikované (pozri časť 4.3 ).

Súbežné použitie sa neodporúča

Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom draslíka a iné látky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka

Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v kombinácii s valsartanom, odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

Transportéry

Výsledky štúdie in vitro ukazujú, že valsartan je substrátom pečeňového transportéra vychytávania OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto nálezu nie je známy. Súbežné podávanie inhibítorov transportéra vychytávania (napr. rifampicínu, cyklosporínu) alebo efluxného transportéra (napr. ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu. Treba dodržiavať vhodné opatrenia na začiatku alebo pri ukončovaní súbežnej liečby s týmito liekmi.

Žiadna interakcia

V liekových interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie s valsartanom alebo s niektorou z nasledujúcich látok: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid. Digoxín a indometacín môžu interagovať s hydrochloro­tiazidovou zložkou Vasopentolu HCT (pozri interakcie spojené s hydrochloro­tiazidom).

Interakcie spojené s hydrochloro­tiazidom

Súbežné použitie vyžadujúce opatrnosť

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny draslíka

Hypokaliémia vyvolaná hydrochlorotiazidom môže byť ešte prehĺbená súbežným užívaním napr. kaliuretických diuretík, kortikosteroidov, laxatív, ACTH, amfotericínu, karbenoxolónu, penicilínu G, kyseliny salicylovej a derivátov). Ak sa tieto lieky majú predpísať s kombináciou hydrochlorotiazidu a valsartanu, odporúča sa sledovať hladinu draslíka v plazme. Tieto lieky môžu potenciovať účinok hydrochlorotiazidu na draslík v sére (pozri časť 4.4).

Lieky, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes

Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa hydrochlorotiazid má podávať opatrne v spojení s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes, hlavne s antiarytmikami triedy Ia a triedy IIIa s antipsychotikami.

Lieky ovplyvňujúce sérové hladiny sodíka

Hyponatriémia vyvolaná diuretikami môže byť potenciovaná súbežným užívaním liekov ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká, atď. Pri dlhodobom užívaní týchto liekov sa odporúča opatrnosť.

Srdcové glykozidy

Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolané tiazidmi sa môžu vyskytnúť ako nežiaduce účinky napomáhajúce vzniku srdcových arytmií vyvolaných srdcovými glykozidmi (pozri časť 4.4).

Soli vápnika a vitamín D

Podávanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s vitamínom D alebo soľami vápnika môže potenciovať zvýšenie vápnika v sére. Súbežné užívanie diuretík tiazidového typu so soľami vápnika môže zvyšovaním tubulárnej reabsorpcie vápnika zapríčiniť hyperkalciémiu u pacientov, ktorí majú predispozíciu pre hyperkalciémiu (napr. hyperparatyro­idizmus, malignita alebo ochorenia spôsobené vitamínom D).

Antidiabetiká (perorálne lieky a inzulín)

Liečba tiazidom môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávky antidiabetika.

Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.

Betablokátory a diazoxid

Súbežné užívanie tiazidových diuretík, vrátane hydrochlorotiazidu, s betablokátormi môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok diazoxidu.

Lieky používané na liečbu dny (probenecid, sulfínpyrazón a alopurinol)

Môže byť potrebná úprava dávok urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie probenecidu alebo sulfínpyrazónu.

Zvýšené riziko precitlivenosti bolo hlásené, keď sa alopurinol podával spolu s diuretikami, hlavne tiazidmi, najmä pri poruche funkcie obličiek.

Anticholinergiká a iné lieky ovplyvňujúce žalúdočnú motilitu

Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť anticholinergikami (napr. atropínom, biperidénom), zjavne pre zníženie gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak, je možné predpokladať, že prokinetiká ako cisaprid môžu biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížiť.

Amantadín

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Iónomeničové živice

Absorpcia tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu je znížená cholestyramínom alebo cholestipolom. To môže mať za následok subterapeutický účinok tiazidových diuretík. Časové rozdelenie dávkovania hydrochlorotiazidu a živíc, napr. podanie hydrochlorotiazidu najmenej 4 pred alebo 4–6 hodín po podaní živíc však môže takúto interakciu minimalizovať.

Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znižovať vylučovanie cytotoxických látok obličkami a potenciovať ich myelosupresívne účinky.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, potenciujú účinok relaxancií kostrového svalstva ako napr. derivátov kurare.

Cyklosporín

Súbežná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dny.

Alkohol, anestetiká a sedatíva

Súbežné podávanie tiazidových diuretík s liečivami, ktoré tiež znižujú krvný tlak (napr. znižovaním centrálneho sympatikového tónu alebo priamym rozširovaním ciev) môžu potenciovať ortostatickú hypotenziu.

Metyldopa

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie u pacientov, ktorí dostávali súbežnú liečbu metyldopou a hydrochloroti­azidom.

Karbamazepín

U pacientov, ktorí dostávajú hydrochlorotiazid súbežne s karbamazepínom, môže vzniknúť hyponatriémia. Takých pacientov je preto potrebné informovať o možnosti hyponatriemických reakcií a je potrebné ich náležite sledovať.

Kontrastné látky obsahujúce jód

V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jódovanej látky. Pacienti majú byť pred podaním rehydratovaní.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Valsartan

Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neposkytli jednoznačné závery, malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Zatiaľ čo nie sú kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch receptorov angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká pre túto skupinu liekov môžu existovať. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri aj časť 5.3). Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri aj časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, sú obmedzené skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu. Na základe farmakologického mechanizmu účinku môže použitie hydrochlorotiazidu počas druhého a tretieho trimestra ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na plod a novorodenca, ako sú žltačka, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopénia.

Dojčenie

Nie sú dostupné informácie o použití valsartanu počas dojčenia. Hydrochlorotiazid sa vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa použitie Vasopentolu HCT počas dojčenia neodporúča. Vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Vasopentolu HCT na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a laboratórne nálezy vyskytujúce sa častejšie pri valsartane s hydrochloro­tiazidom ako pri placebe a individuálne postmarketingové hlásenia sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že sa vyskytujú pri každej zložke lieku podávanej osobitne, ale ktoré sa nepozorovali v klinických skúšaniach, sa môžu vyskytnúť počas liečby valsartanom/hy­drochlorotiazi­dom.

Nežiaduce liekové reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií pri valsartane/hy­drochlorotiazi­de

Dehydratácia

Závraty

Parestézia

Synkopa

Rozmazané videnie

Tinnitus

Hypotenzia

Kašeľ

Pľúcny edém nekardiogénneho pôvodu

Hnačka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách

Nežiaduce reakcie hlásené v minulosti pri jednej z jednotlivých zložiek môžu byť aj potenciálnymi nežiaducimi účinkami Vasopentolu HCT, aj keď sa nepozorovali v klinických skúšaniach alebo v období po uvedení na trh.

Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich reakcií pri valsartane

Neznáme

Neznáme

Neznáme

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté

Poruchy ciev

Neznáme

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Menej časté

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Neznáme

Poruchy obličiek a močových ciest

Neznáme

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich reakcií pri hematokritu, trombocytopénia

Iné reakcie z precitlivenos­ti/alergické reakcie, vrátane sérovej choroby

Zvýšenie draslíka v sére, hyponatriémia

Vertigo

Vaskulitída

Bolesť brucha

Zvýšenie hodnôt funkcie pečene

Angioedém, bulózna dermatitída, exantém, svrbenie

Zlyhanie obličiek

Hydrochlorotiazid sa vo veľkom rozsahu predpisoval po mnoho rokov, často vo vyšších dávkach, ako sú dávky podávané vo Vasopentole HCT. U pacientov liečených monoterapiou tiazidovými diuretikami, vrátane hydrochlorotiazidu, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

Trombocytopénia niekedy s purpurou

Agranulocytóza, leukopénia, hemolytická anémia, útlm kostnej drene

Aplastická anémia

Reakcie z precitlivenosti

Hypokaliémia, zvýšené hladiny tukov v krvi (najmä pri vyšších dávkach) Hyponatriémia, hypomagneziémia, Hyperurikémia

Hyperkalciémia, hyperglykémia, glykozúria a zhoršenie metabolického stavu diabetu Hypochloremická alkalóza

Depresia, poruchy spánku

Bolesť hlavy, závraty, parestézia

Zhoršenie zraku

Akútny glaukóm s uzavretým uhlom

Srdcové arytmie

Posturálna hypotenzia

Ťažkosti s dýchaním vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému

Strata chuti do jedenia, slabá nauzea a

Zriedkavé

Veľmi zriedkavé

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté

Zriedkavé

vracanie

Zápcha, nepríjemné pocity v žalúdku a črevách, hnačka

Pankreatitída

Intrahepatálna cholestáza alebo žltačka

Urtikária a iné formy exantému

Fotosenzibilizácia

Veľmi zriedkavé Nekrotizujúca vaskulitída a toxická

epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus

Neznáme Erythema multiforme

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme Svalové spazmy

Poruchy obličiek a močových

Neznáme Dysfunkcia obličiek, akútne zlyhanie

obličiek

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Časté Impotencia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Neznáme Pyrexia, asténia

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Predávkovanie valsartanom môže mať za následok výraznú hypotenziu, ktorá môže viesť k poruchám vedomia, obehovému kolapsu a/alebo šoku. Okrem toho sa následkom predávkovania hydrochloroti­azidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky a prejavy: nauzea, somnolencia, hypovolémia a porucha elektrolytov spojená so srdcovými arytmiami a svalovými kŕčmi.

Liečba

Terapeutické opatrenia závisia od času požitia a typu a závažnosti symptómov, pričom prvoradý význam má stabilizovanie stavu cirkulácie.

Ak vznikne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a urýchlene sa mu majú doplniť tekutiny a soli.

Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre silnú väzbu na plazmu, zatiaľ čo odstránenie hydrochlorotiazidu sa dosiahne dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, valsartan a diuretiká;

ATC kód: C09DA03.

Valsartan/hydrochlo­rotiazid

V dvojito slepom randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u pacientov s krvným tlakom nedostatočne zníženým hydrochlorotiazidom 12,5 mg sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorotiazidom 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 80/12,5 mg (60 %) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 12,5 mg (25 %) a hydrochlorotiazidom 25 mg (27 %).

• V dvojito slepom randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u pacientov s krvným tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 80 mg sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 80/12,5 mg

• V dvojito slepom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hy­drochlorotiazi­du s ich príslušnými zložkami sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a hydrochlorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) aj valsartanom 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 80/12,5 mg (64 %) v porovnaní s placebom (29 %) a hydrochlorotiazidom (41 %).

• V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u pacientov s krvným tlakom nedostatočne zníženým hydrochlorotiazidom 12,5 mg sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochloro­tiazidom 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (TK <140/90 mmHg alebo zníženie STK >20 mmHg alebo zníženie DTK >10 mmHg) na valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (50 %)

• V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u pacientov s krvným tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 160 mg sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) aj valsartan/hydrochlo­rotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) v porovnaní

• V dvojito slepom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s faktoriálovým usporiadaním porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hy­drochlorotiazi­du s ich príslušnými zložkami sa pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/di­astolického TK pri kombinácii valsartanu/hy­drochlorotiazi­du 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg)

• V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochlorotiazidom sa vyskytol pokles draslíka v sére závislý od dávky. Zníženie draslíka v sére sa vyskytovalo častejšie u pacientov, ktorí dostávali 25 mg hydrochlorotiazidu, než u tých, ktorí dostávali 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

• V kontrolovaných klinických skúšaniach s valsartanom/hy­drochlorotiazi­dom bolo zníženie hladiny draslíka vyvolané hydrochlorotiazidom zmiernené šetrením draslíka účinkom valsartanu.

• V súčasnosti nie sú známe priaznivé účinky valsartanu v kombinácii s hydrochloro­tiazidom na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.

Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

Valsartan

Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptora angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na podtyp receptora AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny Ang II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor AT2, čo zjavne vyvažuje účinok receptora AT1. Valsartan nemá žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru AT2. O valsartane nie je známe, že by sa viazal alebo blokoval iné receptory hormónov alebo iónové kanály, o ktorých sa vie, že sú významné v kardiovaskulárnej regulácii.

Valsartan neinhibuje ACE, známy aj ako kinináza II, ktorý premieňa Ang I na Ang II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a žiadne potenciovanie bradykinínu ani substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty angiotenzínu II boli spojené s kašľom.

• V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s inhibítorom ACE bola incidencia suchého kašľa významne (P <0,05) nižšia u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili inhibítorom ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby inhibítorom ACE malo kašeľ 19,5% zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0 % pacientov liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % pacientov liečených inhibítorom ACE (P <0,05).

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobí zníženie krvného tlaku bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov po jednorazovom podaní perorálnej dávky nastupuje antihypertenzný účinok v priebehu 2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne počas 46 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva viac ako 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku akoukoľvek dávkou všeobecne dosahuje do 24 týždňov a udržiava sa počas dlhodobej liečby. V kombinácii s hydrochloro­tiazidom sa dosahuje významné ďalšie zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s nárazovou hypertenziou, ani ďalšími nežiaducimi klinickými udalosťami.

U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa preukázalo, že valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (UAE) valsartanom (80–160 mg/raz denne) oproti amlodipínu (5–10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom typu 2 (priemerný vek: 58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 ^g/min; amlodipín: 55,4 ^g/min), normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi <120 ^mol/l). Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p <0,001) o 42 % (-24,2 ^g/min; 95 % CI: –40,4 až –19,1) pri valsartane a asi o 3 % (-1,7 ^g/min; 95 % CI: –5,6 až 14,9) pri amlodipíne, napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách. Štúdia zníženia proteinúrie Diovanom (Diovan Reduction of Proteinuria (DROP)) ďalej skúmala účinnosť valsartanu pri znížení UAE u 391 pacientov s hypertenziou (TK = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2, albuminúriou (priemer = 102 ^g/min; 20–700 ^g/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný kreatinín v sére = 80 |imol/l). Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne) a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na zníženie UAE u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36 % pri 160 mg valsartanu (95 % CI: 22 až 47 %), a o 44 % pri 320 mg valsartanu (95 % CI: 31 až 54 %). Záverom štúdie bolo, že 160–320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné zníženie UAE.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Hydrochlorotiazid

Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule obličiek. Ukázalo sa, že v kôre obličiek sa vyskytuje vysokoafinitný receptor ako primárne väzbové miesto pre pôsobenie tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom tubule. Tiazidy účinkujú prostredníctvom inhibície symportéra Na⁺Cl^-, možno kompetíciou o miesto Cl^-, čím ovplyvňujú mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú objem plazmy s následným zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát draslíka močom, aj znížením draslíka v sére. Spojenie renínu a aldosterónu je sprostredkované angiotenzínom II, takže pri súbežnom podávaní valsartanu je pokles draslíka v sére menej výrazný, než je pokles pozorovaný pri monoterapii hydrochloroti­azidom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlo­rotiazid

Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu je pri súbežnom podaní s valsartanom znížená asi o 30 %. Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súbežným podávaním hydrochlorotiazidu. Táto pozorovaná interakcia nemá žiadny dopad na kombinované použitie valsartanu a hydrochlorotiazidu, pretože kontrolované klinické skúšania ukázali jasný antihypertenzný účinok, a to väčší, ako účinok dosiahnutý pri podávaní každého liečiva samotného alebo pri podávaní placeba.

Valsartan

Absorpcia

Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie valsartanu v plazme dosahujú za 2–4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23 %. Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu asi o 40 % a maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) asi o 50 %, hoci asi 8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa viaže na bielkoviny séra (94–97 %), predovšetkým na sérový albumín.

Biotransformácia

Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20 % dávky sa nájde vo forme metabolitov. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych koncentráciách (menej ako 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

Eliminácia

Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t/a <1 h at/u okolo 9 h). Valsartan sa eliminuje predovšetkým stolicou (asi 83 % dávky) a močom (asi 13 % dávky), hlavne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/h a obličkový klírens je 0,62 l/h (asi 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

Hydrochlorotiazid

Absorpcia

Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax približne 2 h) a absorpčné vlastnosti sú podobné pri liekových formách suspenzie aj tabliet. Absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 60–80 %. Súbežné podávanie s jedlom podľa hlásení zvyšuje aj znižuje systémovú dostupnosť hydrochlorotiazidu v porovnaní s podávaním nalačno. Tieto účinky sú malé a majú minimálny klinický význam. V terapeutickom rozmedzí je vzostup priemernej AUC lineárny a úmerný dávke. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne.

Distribúcia

Kinetika distribúcie a eliminácie bola všeobecne popísaná biexponenciálnou funkciou rozkladu. Zdanlivý distribučný objem je 4–8 l/kg.

Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40–70 %), hlavne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 3-krát vyššej ako v plazme.

Eliminácia

Hydrochlorotiazid sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme. V terminálnej eliminačnej fáze sa z plazmy vylučuje s eliminačným polčasom v priemere za 6 až 15 hodín. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa kinetika nemení a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne. Viac ako 95 % absorbovanej dávky sa vylúči ako nezmenená látka močom. Obličkový klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

U niektorých starších osôb sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní s mladšími osobami, hoci sa nepreukázal žiadny klinický význam tohto zistenia.

Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je znížený u zdravých aj hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie 30–70 ml/min nie je potrebná úprava odporúčaných dávok Vasopentolu HCT.

Nie sú dostupné žiadne údaje o Vasopentole HCT u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min) a u pacientov podrobujúcich sa dialýze. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny a preto sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo hydrochlorotiazid sa odstráni dialýzou.

Pri poruche funkcie obličiek sú priemerné hodnoty maximálnej plazmatickej koncentrácie a AUC hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť exkrécie močom znížená. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozoroval 3-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozoroval 8-násobný nárast AUC hydrochlorotiazidu. Hydrochlorotiazid je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou (n=5) poruchou funkcie pečene bola expozícia valsartanu zvýšená približne 2-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (pozri časti 4.2 a 4.4).

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). Ochorenie pečene významne neovplyvňuje farmakokinetiku hydrochlorotiazidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po perorálnom podávaní sa skúmala u potkanov a opíc kozmáčov v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov. Nevyskytli sa žiadne nálezy, ktoré by vylučovali použitie terapeutických dávok u človeka.

Zmeny vyvolané kombináciou v štúdiách chronickej toxicity boli najpravdepodob­nejšie spôsobené zložkou valsartanu. Toxikologickým cieľovým orgánom boli obličky, pričom reakcia bola výraznejšia u kozmáčov než u potkanov. Kombinácia viedla k poškodeniu obličiek (nefropatia s tubulárnou bazofíliou, vzostup močoviny v plazme, plazmatického kreatinínu a draslíka v sére, zvýšenie objemu moču a elektrolytov v moči od 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň hydrochlorotiazidu u potkanov a 10 + 3 mg/kg/deň u kozmáčov), pravdepodobne prostredníctvom zmeny renálnej hemodynamiky. Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9– a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,3– a 1,2-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s hmotnosťou 60 kg.)

Vysoké dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu spôsobili zníženie ukazovateľov červených krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/deň u potkanov a 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3,0– a 12-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9– a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s hmotnosťou 60 kg).

U kozmáčov sa pozorovalo poškodenie sliznice žalúdka (od 30 + 9 mg/kg/deň). Kombinácia spôsobila tiež hyperpláziu aferentných arteriol obličiek (pri 600 + 188 mg/kg/deň u potkanov a od 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9– a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m². Tieto dávky u potkanov predstavujú 18– a 73-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m². (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s hmotnosťou 60 kg.)

Zdá sa, že vyššie uvedené účinky sú spôsobené farmakologickými účinkami vysokých dávok valsartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu vyvolanej angiotenzínom II, so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a vyskytujú sa tiež pri inhibítoroch ACE. Zdá sa, že tieto nálezy nie sú významné pre použitie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.

Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu nebola testovaná na mutagenitu, poškodenie chromozómov alebo karcinogenitu, pretože nie sú dôkazy o interakcii medzi týmito dvoma látkami. Tieto testy sa však vykonali osobitne s valsartanom a hydrochlorotiazidom a neposkytli žiadny dôkaz mutagenity, poškodenia chromozómov alebo karcinogenity.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní gestácie a laktácie viedli u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a oneskorenému vývoju (oddelenie vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť 4.6). Tieto dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna odporúčaná dávka pre ľudí na mg/m² (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s hmotnosťou 60 kg). Podobné nálezy sa pozorovali pri valsartane/hy­drochlorotiazi­de u potkanov a králikov. V štúdiách embryofetálneho vývoja (Segment II) s valsartanom/hy­drochlorotiazi­dom u potkanov a králikov sa nenašli dôkazy o teratogenite; pozorovala sa však fetotoxicita spojená s toxicitou pre matky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy sodná soľ kroskarmelózy povidón K29–32

mastenec magnéziumstearát koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal

Vasopentol HCT 80/12,5 mg polyvinylalkohol mastenec

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350 lecitín (obsahuje sójový olej) (E322) červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)

Vasopentol HCT 160/12,5 mg polyvinylalkohol mastenec

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350 lecitín (obsahuje sójový olej) (E322) červený oxid železitý (E172) oranžová žlť FCF (E110)

Vasopentol HCT 160/25 mg polyvinylalkohol mastenec

oxid titaničitý (E171)

makrogol 3350 lecitín (obsahuje sójový olej) (E322) červený oxid železitý (E172) žltý oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blister: 30 mesiacov

Liekovka: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister:

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Liekovka:

Liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVdC/Al blistre:

• 7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

PE liekovka:

• 7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30–38

Maďarsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Vasopentol HCT 80/12,5 mg: 58/0020/09-S

Vasopentol HCT 160/12,5 mg: 58/0021/09-S

Vasopentol HCT 160/25 mg: 58/0022/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. januára 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. marca 2014