Vemlidy 25 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Vemlidy 25 mg filmom obalené tablety.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje tenofovir-alafenamidfumarát zodpovedajúci 25 mg tenofovir-alafenamidu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 95 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, filmom obalené tablety s priemerom 8 mm, ktoré majú na jednej strane tablety vtlačené označenie „GSI“ a na druhej strane tablety „25“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vemlidy je indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B (CHB) u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s telesnou hmotnosťou najmenej 25 kg (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Terapiu má začať lekár so skúsenosťami s liečbou CHB.

Dávkovanie

Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku najmenej 6 rokov a starší s telesnou hmotnosťou najmenej 25 kg: jedna tableta jedenkrát denne.

Ukončenie liečby

O ukončení liečby sa môže uvažovať v nasledujúcich prípadoch (pozri časť 4.4):

• U HbeAg pozitívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň 6 – 12 mesiacov po potvrdení sérokonverzie HBe (úbytok HBeAg a HBV DNA s detekciou protilátok anti-HBe) alebo do HBs sérokonverzie alebo do straty účinnosti (pozri časť 4.4). Po ukončení liečby sa odporúča pravidelné opätovné posúdenie na odhalenie virologickej recidívy.

• U HbeAg negatívnych pacientov bez cirhózy sa má v liečbe pokračovať aspoň do sérokonverzie

  HBs alebo do dokázania straty účinnosti. Pri predĺženej liečbe trvajúcej viac ako 2 roky sa odporúča pravidelne prehodnotiť, či je pokračovanie v zvolenej liečbe pre pacienta ešte vhodné.

Vynechaná dávka

Ak sa dávka vynechá a uplynulo menej ako 18 hodín od zvyčajného času užívania, má pacient užiť tento liek čo najskôr a potom ďalej pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme. Ak uplynulo viac ako 18 hodín od zvyčajného času užívania, pacient nemá užiť vynechanú dávku a jednoducho má pokračovať v obvyklej dávkovacej schéme.

Ak pacient vracia do 1 hodiny od užitia tejto liečby, má užiť ďalšiu tabletu. Ak pacient vracia po viac ako 1 hodine od užitia tejto liečby, nemusí užiť ďalšiu tabletu.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa nevyžaduje žiadna úprava dávky tohto lieku (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U dospelých ani dospievajúcich (vo veku najmenej 12 rokov a s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg) s odhadovaným klírensom kreatinínu (CrCl) ≥ 15 ml/min alebo u pacientov s CrCl < 15 ml/min, ktorí podstupujú hemodialýzu, sa nevyžaduje žiadna úprava dávky tohto lieku.

V dňoch hemodialýzy sa má tento liek podať po dokončení hemodialyzačnej liečby (pozri časť 5.2).

Pre pacientov s CrCl < 15 ml/min, ktorí nepodstupujú hemodialýzu, sa nemôžu poskytnúť žiadne odporúčania týkajúce sa dávkovania (pozri časť 4.4).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by umožňovali uviesť odporúčania na dávkovanie u detí s poruchou funkcie obličiek mladších ako 12 rokov a s telesnou hmotnosťou menej ako 35 kg.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky tohto lieku (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Vemlidy u detí mladších ako 6 rokov alebo s telesnou hmotnosťou < 25 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie. Vemlidy filmom obalené tablety sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Prenos vírusu hepatitídy B (HBV)

Pacienti musia byť oboznámení so skutočnosťou, že tento liek neposkytuje ochranu pred rizikom prenosu HBV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo kontaminovanej krvi. Musí sa pokračovať v používaní náležitých opatrení.

Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene

K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-alafenamidu u pacientov infikovaných vírusom HBV s dekompenzovaným ochorením pečene a Child-Pugh-Turcotteovým (CPT) skóre > 9 (t. j. trieda C). U týchto pacientov môže existovať vyššie riziko výskytu závažných hepatálnych alebo renálnych nežiaducich účinkov. Preto sa majú u tejto populácie pacientov dôkladne sledovať hepatobiliárne a renálne parametre (pozri časť 5.2).

Exacerbácia hepatitídy

Vypuknutie počas liečby

Spontánne exacerbácie CHB sú relatívne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením sérovej hladiny alanínaminotransferázy (ALT). Po začatí antivírusovej terapie sa môže sérová hladina ALT u niektorých pacientov zvýšiť. U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej hladiny ALT obvykle nesprevádza zvýšenie koncentrácie sérového bilirubínu alebo dekompenzácie pečene. Pacienti s cirhózou môžu byť vystavení vyššiemu riziku dekompenzácie pečene po exacerbácii hepatitídy a preto majú byť počas liečby dôkladne sledovaní.

Vypuknutie po ukončení liečby

U pacientov, ktorí ukončili liečbu CHB, bola hlásená akútna exacerbácia hepatitídy, zvyčajne spojená so zvýšením hladiny HBV DNA v plazme. Väčšina prípadov je samoobmedzujúca, ale po ukončení liečby CHB sa môžu vyskytnúť závažné exacerbácie vrátane fatálnych následkov. Funkcia pečene sa má sledovať na základe klinických a laboratórnych vyšetrení v opakovaných intervaloch najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby CHB. Ak je to potrebné, môže sa začať opätovná liečba CHB.

U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa neodporúča ukončiť liečbu, pretože poliečebné exacerbácie hepatitídy môžu viesť k dekompenzácii pečene. Vypuknutia exacerbácií na pečeni sú obzvlášť závažné a niekedy smrteľné u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene.

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s klírensom kreatinínu < 30 ml/min

Použitie tenofovir-alafenamidu jedenkrát denne u pacientov s CrCl ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min je založené na údajoch z 96. týždňa o účinnosti a bezpečnosti prechodu z iného režimu liečby antivírusovými liekmi na tenofovir-alafenamid v otvorenej klinickej štúdii s pacientmi infikovanými vírusom HBV s virologickou supresiou (pozri časti 4.8 a 5.1). K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje

o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-alafenamidu u pacientov infikovaných vírusom HBV s CrCl < 15 ml/min na chronickej hemodialýze (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).

Použitie tohto lieku sa neodporúča u pacientov s CrCl < 15 ml/min, ktorí nepodstupujú hemodialýzu (pozri časť 4.2).

Nefrotoxicita

Pri užívaní liekov obsahujúcich tenofovir-alafenamid boli po ich uvedení na trh hlásené prípady porúch funkcie obličiek vrátane akútneho zlyhania obličiek a proximálnej renálnej tubulopatie. Nie je možné vylúčiť potenciálne riziko nefrotoxicity vyplývajúce z chronickej expozície nízkym hladinám tenofoviru ako dôsledok podávania tenofovir-alafenamidu (pozri časť 5.3).

Odporúča sa, aby sa u všetkých pacientov pred liečbou alebo pri začatí tejto liečby vyhodnotila funkcia obličiek a aby sa podľa klinickej potreby u všetkých pacientov monitorovala aj počas liečby. U pacientov, u ktorých dôjde ku klinicky významnému zhoršeniu funkcie obličiek alebo k dôkazu proximálnej renálnej tubulopatie, má sa zvážiť prerušenie liečby týmto liekom.

Pacienti súbežne infikovaní vírusom HBV a vírusom hepatitídy C alebo D

K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-alafenamidu u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C (HCV) alebo D (HDV). Pri liečbe HCV je potrebné dodržiavať odporúčania pre súbežné podávanie (pozri časť 4.5).

Súbežná infekcia vírusom HBV a vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV)

Testovanie na protilátky proti HIV sa má navrhnúť všetkým pacientom infikovaným vírusom HBV, u ktorých stav HIV-1 infekcie nie je známy pred začatím liečby týmto liekom. U pacientov súbežne infikovaných vírusom HBV a HIV sa musí Vemlidy podávať súbežne s ďalšími antiretrovírusovými liekmi, aby sa zabezpečil vhodný režim liečby HIV u pacienta (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s inými liekmi

Tento liek sa nesmie súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi tenofovir-alafenamid, tenofovir-dizoproxil alebo adefovir-dipivoxil.

Súbežné podávanie tejto liečby s určitými antikonvulzívami (napr. karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbitál a fenytoín), antimykobakteriálnymi liekmi (napr. rifampicín, rifabutín a rifapentín) alebo s ľubovníkom bodkovaným, keďže všetky sú induktormi P-glykoproteínu (P-gp) a môžu znížiť plazmatickú koncentráciu tenofovir-alafenamidu, sa neodporúča.

Súbežné podávanie tejto liečby so silnými inhibítormi P-gp (napr. itrakonazol a ketokonazol) môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu tenofovir-alafenamidu. Súbežné podávanie sa neodporúča.

Pediatrická populácia

U niektorých pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s telesnou hmotnosťou najmenej 25 kg, ktorí dostávali tenofovir-alafenamid počas 48 týždňov, bolo hlásené zníženie hustoty kostných minerálov (BMD ≥ 4 %) v lumbálnej chrbtici a v celom tele (pozri časti 4.8 a 5.1). Dlhodobé účinky zmien BMD na rastúcu kosť vrátane rizika zlomeniny nie sú jasné. Pri rozhodovaní o vhodnom sledovaní počas liečby sa odporúča multidisciplinárny prístup.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Tento liek sa nesmie súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxil, tenofovir-alafenamid alebo adefovir-dipivoxil.

Lieky, ktoré môžu ovplyvniť tenofovir-alafenamid

Tenofovir-alafenamid sa transportuje prostredníctvom P-gp a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP). U liekov, ktoré indukujú aktivitu P-gp (napr. rifampicín, rifabutín, karbamazepín, fenobarbitál alebo ľubovník bodkovaný), sa očakáva zníženie plazmatickej koncentrácie tenofovir-alafenamidu, čo môže viesť k strate terapeutického účinku Vemlidy. Súbežné podávanie takýchto liekov s tenofovir-alafenamidom sa neodporúča.

Súbežné podávanie tenofovir-alafenamidu s liekmi, ktoré inhibujú aktivitu P-gp a BCRP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie tenofovir-alafenamidu. Súbežné podávanie silných inhibítorov P-gp s tenofovir-alafenamidom sa neodporúča.

Tenofovir-alafenamid je substrátom OATP1B1 a OATP1B3 in vitro. Distribúcia tenofovir-alafenamidu v tele môže byť ovplyvnená aktivitou OATP1B1 a/alebo OATP1B3.

Účinok tenofovir-alafenamidu na iné lieky

Tenofovir-alafenamid nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2D6 in vitro. Nie je inhibítorom ani induktorom CYP3A in vivo.

Tenofovir-alafenamid nie je inhibítorom ľudskej uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 in vitro. Nie je známe, či je tenofovir-alafenamid inhibítorom iných UGT enzýmov.

Informácie o liekových interakciách Vemlidy s potenciálnymi súbežnými liekmi sú zhrnuté ďalej v tabuľke 1 (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“; dvakrát denne ako „b.i.d.“, jedenkrát denne ako „q.d.“, jednorazová dávka ako „s.d.“). Opísané liekové interakcie sa zakladajú na štúdiách vykonaných s tenofovir-alafenamidom alebo sú potenciálnymi liekovými interakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť s Vemlidy.

Tabuľka 1: Interakcie medzi Vemlidy a inými liekmi

a. Všetky interakčné štúdie sa vykonávajú u zdravých dobrovoľníkov.

b. Všetky hranice bez účinku sú 70 % – 143 %.

c. Štúdia vykonaná s kombinovanou tabletou s pevnou dávkou emtricitabínu/tenofovir-alafenamidu. d. Citlivý substrát CYP3A4.

e. Štúdia vykonaná s kombinovanou tabletou s pevnou dávkou elvitegraviru/kobicistátu/emtricitabínu/tenofovir-alafenamidu.

f. Štúdia vykonaná s kombinovanou tabletou s pevnou dávkou emtricitabínu/rilpivirínu/tenofovir-alafenamidu. g. Hlavný cirkulujúci nukleozidový metabolit sofosbuviru.

h. Štúdia vykonaná so 40 mg tenofovir-alafenamidu a 200 mg emtricitabínu.

i. Štúdia vykonaná s dodatočným voxilaprevirom v dávke 100 mg na dosiahnutie expozícií voxilapreviru očakávaných u pacientov infikovaných vírusom HCV.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien vystavených tenofovir-alafenamidu (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu.

Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

O užívaní tenofovir-alafenamidu počas gravidity sa má uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

Dojčenie

Na základe publikovaných údajov sa tenofovir-alafenamid a tenofovir v malých množstvách vylučujú do materského mlieka žien, ktorým sa podáva tenofovir-alafenamid. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch tenofoviru u novorodencov/dojčiat.

Riziko u dojčených novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené; tenofovir-alafenamid sa preto nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku tenofovir-alafenamidu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky tenofovir-alafenamidu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vemlidy má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti by sa mali informovať, že pri liečbe tenofovir-alafenamidom boli hlásené závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Posudzovanie nežiaducich reakcií je založené na údajoch z klinických štúdií a údajoch po uvedení na trh. V zlúčených údajoch o bezpečnosti z 2 kontrolovaných štúdií fázy 3 (GS-US-320-0108 a GS-US-320-0110; „štúdia 108“ a „štúdia 110“) najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v analýze z 96. týždňa boli bolesť hlavy (12 %), nauzea (6 %) a únava (6 %). Po 96. týždni pacienti buď pokračovali v užívaní svojej pôvodnej zaslepenej liečby až do 144. týždňa, alebo dostali otvorený tenofovir-alafenamid.

Bezpečnostný profil tenofovir-alafenamidu bol podobný u pacientov s virologickou supresiou, ktorí prešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v štúdii 108, štúdii 110 a kontrolovanej štúdii fázy 3 GS-US-320-4018 („štúdia 4018“). V týchto štúdiách sa po prechode z tenofovir-disoproxilu pozorovali zmeny v laboratórnych testoch lipidov (pozri časť 5.1).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Pri použití tenofovir-alafenamidu u pacientov s CHB boli identifikované nasledujúce nežiaduce reakcie (tabuľka 2). Nežiaduce reakcie sú ďalej uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie na základe analýzy v 96. týždni. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) alebo menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie identifikované pri použití tenofovir-alafenamidu

• Nežiaduca reakcia identifikovaná počas dohľadu po uvedení liekov obsahujúcich tenofovir-alafenamid na trh.

V otvorenej štúdii fázy 2 (GS-US-320-4035; „štúdia 4035“) na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti prechodu z iného antivírusového režimu na tenofovir-alafenamid u pacientov s virologickou supresiou a infekciou HBV sa pozorovali malé zvýšenia mediánu celkového cholesterolu nalačno, priameho lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL), lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridov od východiskovej hodnoty do 96. týždňa u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (časť A kohorta 1) a u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (časť B), ktoré boli v súlade so zmenami pozorovanými v štúdiách 108 a 110. U pacientov s ESRD na hemodialýze v časti A kohorte 2 sa pozorovali malé poklesy mediánu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridov, zatiaľ čo v prípade HDL-cholesterolu sa od východiskovej hodnoty do 96. týždňa pozorovali malé zvýšenia mediánu. Zmena mediánu (Q1, Q3) v pomere celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu od východiskovej hodnoty do 96. týždňa bola 0,1 (–0,4; 0,4) v skupine so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek, –0,4 (–0,8; -0,1) u pacientov s ESRD na hemodialýze a 0,1 (–0,2; 0,4) u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Metabolické parametre

Počas liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť, ako aj hladiny lipidov a glukózy v krvi.

Osobitné skupiny pacientov

V štúdii 4035 s pacientmi s virologickou supresiou a stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy 15 až 59 ml/min; časť A, kohorta 1, N = 78), s koncovým štádiom ochorenia obličiek (ESRD) (eGFR < 15 ml/min) na hemodialýze (časť A, kohorta 2, N = 15) a/alebo so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda B alebo C pri skríningu alebo v anamnéze; časť B, N = 31), ktorí prešli z iného režimu liečby antivírusovými liekmi na tenofovir-alafenamid, neboli do 96. týždňa identifikované žiadne dodatočné nežiaduce reakcie na tenofovir-alafenamid.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť tenofovir-alafenamidu sa hodnotila u 88 pediatrických pacientov infikovaných vírusom HBV, ktorí v minulosti neboli liečení aj ktorí boli liečení, vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg (skupina s tenofovir-alafenamidom: N = 47, skupina s placebom: N = 23) a vo veku 6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 25 kg (skupina s tenofovir-alafenamidom: N = 12, skupina s placebom: N = 6) počas 24 týždňov v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii GS-US-320-1092 („štúdia 1092“). Po dvojito zaslepenej fáze pacienti prešli na otvorené užívanie tenofovir-alafenamidu v 24. týždni. Profil bezpečnosti tenofovir-alafenamidu u pediatrických pacientov bol porovnateľný s dospelými. U niektorých pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s telesnou hmotnosťou najmenej 25 kg, ktorí dostávali tenofovir-alafenamid počas 48 týždňov, bolo hlásené zníženie hustoty kostných minerálov (BMD ≥ 4 %) v lumbálnej chrbtici a v celom tele (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, pacient sa musí sledovať na príznaky toxicity (pozri časť 4.8).

Liečba predávkovania tenofovir-alafenamidom zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovania klinického stavu pacienta.

Tenofovir sa účinne odstraňuje hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 54 %. Nie je známe, či sa tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie, nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy; ATC kód: J05AF13.

Mechanizmus účinku

Tenofovir-alafenamid je fosfonoamidátový prekurzor tenofoviru (analóg

2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Tenofovir-alafenamid prechádza do primárnych hepatocytov pasívnou difúziou a transportérmi OATP1B1 a OATP1B3 v pečeni. Tenofovir-alafenamid sa primárne hydrolyzuje, pričom vytvára v primárnych hepatocytoch tenofovir prostredníctvom karboxylesterázy 1. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikáciu HBV jeho integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HBV reverznej transkriptázy, čo má za následok prerušenie reťazca DNA.

Tenofovir vykazuje špecifickú aktivitu proti HBV a HIV (HIV-1 a HIV-2). Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor cicavčích DNA polymeráz, ktoré zahŕňajú mitochondriálnu DNA polymerázu γ a k dispozícii nie sú žiadne dôkazy o mitochondriálnej toxicite in vitro na základe niekoľkých testov vrátane analýz mitochondriálnej DNA.

Antivírusová aktivita

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu bola vyhodnotená v bunkách HepG2 proti panelu klinických izolátov HBV predstavujúcich genotypy A-H. Hodnoty EC₅₀ (50%-ná účinná koncentrácia) pre tenofovir-alafenamid boli v rozsahu od 34,7 do 134,4 nM s celkovým priemerom EC₅₀ 86,6 nM. CC₅₀ (50%-ná cytotoxická koncentrácia) v bunkách HepG2 bola > 44 400 nM.

Rezistencia

U pacientov užívajúcich tenofovir-alafenamid sa vykonala sekvenčná analýza na párovaných izolátoch na začiatku a počas liečby HBV u pacientov, ktorí zažili buď virologický prielom (2 za sebou nasledujúce návštevy s hodnotou HBV DNA ≥ 69 IU/ml po dosiahnutí hodnoty < 69 IU/ml alebo 1,0 log₁₀ alebo väčšom zvýšení hodnoty HBV DNA od najnižšej hodnoty), alebo pacientov s hodnotou HBV DNA ≥ 69 IU/ml v 48. týždni alebo v 96. týždni alebo pri predčasnom ukončení v 24. týždni alebo po 24. týždni.

V zlúčenej analýze pacientov užívajúcich tenofovir-alafenamid v štúdii 108 a štúdii 110 vykonaných v 48. týždni (N = 20) a 96. týždni (N = 72) sa v týchto izolátoch nezistili žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-alafenamidu (genotypová a fenotypová analýza).

U pacientov s virologickou supresiou užívajúcich tenofovir-alafenamid po prechode z liečby tenofovir-dizoproxilom v štúdii 4018 došlo do 96. týždňa liečby tenofovir-alafenamidom u jedného pacienta v skupine s tenofovir-alafenamidom-tenofovir-alafenamidom k virologickému výkyvu (jedna návšteva s hodnotou HBV DNA ≥ 69 IU/ml) a u jedného pacienta v skupine s tenofovir-dizoproxilom-tenofovir-alafenamidom došlo k virologickému prielomu. Do 96. týždňa liečby sa nezistili žiadne substitúcie aminokyselín HBV súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-alafenamidu alebo tenofovir-dizoproxilu.

V pediatrickej štúdii 1092 bolo 30 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a 9 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov dostávajúcich tenofovir-alafenamid spôsobilých na zaradenie do analýzy rezistencie v 24. týždni. Počas 24 týždňov liečby sa nezistili žiadne substitúcie aminokyselín HBV súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-alafenamidu. V 48. týždni bolo 31 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov a 12 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov spôsobilých na zaradenie do analýzy rezistencie (zo skupiny s tenofovir-alafenamidom aj zo skupiny s placebom, ktorí prešli do skupiny s tenofovir-alafenamidom v 24. týždni). Počas 48 týždňov liečby sa nezistili žiadne substitúcie aminokyselín HBV súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-alafenamidu.

Skrížená rezistencia

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu bola vyhodnotená proti panelu izolátov obsahujúcich mutácie nukleoz(t)idových inhibítorov reverznej transkriptázy v bunkách HepG2. Izoláty HBV exprimujúce substitúcie rtV173L, rtL180M a rtM204V/I súvisiace s rezistenciou voči lamivudínu ostali citlivé na tenofovir-alafenamid (< 2-násobná zmena EC₅₀). Izoláty HBV exprimujúce substitúcie rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G alebo rtM250V súvisiace s rezistenciou voči entekaviru ostali citlivé na tenofovir-alafenamid. Izoláty HBV exprimujúce jednotlivé substitúcie rtA181T, rtA181V alebo rtN236T súvisiace s rezistenciou voči adefoviru ostali citlivé na tenofovir-alafenamid; izolát HBV exprimujúci rtA181V plus rtN236T však prejavoval zníženú citlivosť na tenofovir-alafenamid (3,7-násobná zmena EC₅₀). Klinický význam týchto substitúcií nie je známy.

Klinické údaje

Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-alafenamidu u pacientov s CHB sú založené na 48-týždňových a 96-týždňových údajoch z dvoch randomizovaných dvojito zaslepených aktívne kontrolovaných štúdií, štúdie 108 a štúdie 110. Bezpečnosť tenofovir-alafenamidu podporujú aj zlúčené údaje pacientov zo štúdií 108 a 110, ktorí pokračovali v užívaní zaslepenej liečby od 96. týždňa do 144. týždňa, ako aj údaje pacientov v otvorenej fáze štúdií 108 a 110 od 96. týždňa do 144. týždňa (N = 360 pokračovalo v užívaní tenofovir-alafenamidu a N = 180 prešlo z tenofovir-dizoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týždni).

V štúdii 108 boli HBeAg negatívni pacienti s kompenzovanou funkciou pečene, ktorí v minulosti neboli liečení a pacienti, ktorí boli liečení, randomizovaní v pomere 2:1 na užívanie tenofovir-alafenamidu (25 mg; N = 285) jedenkrát denne alebo tenofovir-dizoproxilu (245 mg; N = 140) jedenkrát denne. Priemerný vek bol 46 rokov, 61 % pacientov tvorili muži, 72 % tvorili aziati, 25 % tvorili belosi a 2 % (8 pacientov) tvorili černosi; 24 % pacientov malo HBV genotyp B, 38 % malo genotyp C a 31 % malo genotyp D. Dvadsaťjeden percent pacientov bolo liečených (predchádzajúca liečba perorálnymi antivirotikami vrátane entekaviru (N = 41), lamivudínu (N = 42), tenofovir-dizoproxilu (N = 21) alebo inými liekmi (N = 18)). Priemerná počiatočná plazmatická hladina HBV DNA bola 5,8 log₁₀ IU/ml, priemerná sérová hladina ALT bola 94 U/l a 9 % pacientov malo v anamnéze cirhózu.

V štúdii 110 boli HbeAg pozitívni pacienti s kompenzovanou funkciou pečene, ktorí v minulosti neboli liečení a pacienti, ktorí boli liečení, randomizovaní v pomere 2:1 na užívanie tenofovir-alafenamidu (25 mg; N = 581) jedenkrát denne alebo tenofovir-dizoproxilu (245 mg; N = 292) jedenkrát denne. Priemerný vek bol 38 rokov, 64 % pacientov tvorili muži, 82 % tvorili aziati, 17 % tvorili belosi a < 1 % (5 pacientov) tvorili černosi. Sedemnásť percent pacientov malo HBV genotyp B, 52 % malo genotyp C a 23 % malo genotyp D. Dvadsaťšesť percent pacientov bolo liečených (predchádzajúca liečba perorálnymi antivirotikami vrátane adefoviru (N = 42), entekaviru (N = 117), lamivudínu (N = 84), telbivudínu (N = 25) tenofovir-dizoproxilu (N = 70) alebo inými liekmi (N = 17)). Priemerná počiatočná plazmatická hladina HBV DNA bola 7,6 log₁₀ IU/ml, priemerná sérová hladina ALT bola 120 U/l a 7 % pacientov malo v anamnéze cirhózu.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bol pomer pacientov s plazmatickou hladinou HBV DNA nižšou ako 29 IU/ml v 48. týždni. Tenofovir-alafenamid splnil kritériá nepodradenosti v dosiahnutí hladiny HBV DNA nižšej ako 29 IU/ml v porovnaní s tenofovir-dizoproxilom. Výsledky liečby v štúdii 108 a štúdii 110 do 48. týždňa sú uvedené v tabuľke 3 a v tabuľke 4.

Tabuľka 3: Parametre účinnosti na základe HBV DNA v 48. týždni^a

N/A = neaplikovateľné

TDF = tenofovir-dizoproxil

TAF = tenofovir-alafenamid

a. Chýbajúce = neúspešná analýza.

b. Upravené podľa kategórií počiatočnej plazmatickej hladiny HBV DNA a vrstiev stavu perorálnej antivírusovej liečby. c. Predtým neliečení pacienti dostávali po < 12 týždňov perorálnu antivírusovú liečbu ľubovoľným nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom vrátane tenofovir-dizoproxilu alebo tenofovir-alafenamidu.

d. Zahŕňa pacientov, ktorí liek prestali užívať z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, smrť alebo nedostatočná či žiadna účinnosť, napr. stiahnutie súhlasu, nemožnosť sledovania atď.

Tabuľka 4: Dodatočné parametre účinnosti v 48. týždni^a

N/A = neaplikovateľné

TDF = tenofovir-dizoproxil

TAF = tenofovir-alafenamid

a. Chýbajúce = neúspešná analýza.

b. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako je horný limit normálneho (upper limit of normal, ULN) rozsahu vo východiskovom bode podľa centrálneho laboratória. Horné limity normálneho rozsahu (ULN) podľa centrálneho laboratória pre ALT sú nasledujúce: ≤ 43 U/l pre mužov vo veku 18 až < 69 rokov a ≤ 35 U/l pre mužov ≥ 69 rokov; ≤ 34 U/l pre ženy od 18 do < 69 rokov a ≤ 32 U/l pre ženy vo veku ≥ 69 rokov.

c. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií Americkej asociácie pre štúdium pečeňových ochorení (American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) z roku 2016 (> 30 U/l muži a > 19 U/l ženy) vo východiskovom bode.

d. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len antigén (HbeAg)-pozitívnych a na protilátky (HbeAb) negatívnych pacientov alebo s chýbajúcimi údajmi vo východiskovom bode.

Skúsenosti dlhšie ako 48 týždňov v štúdii 108 a v štúdii 110

V 96. týždni sa zachovala virologická supresia, ako aj biochemická a sérologická odpoveď pri pokračujúcej liečbe tenofovir-alafenamidom (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5: Parametre účinnosti na základe HBV DNA a dodatočné parametre účinnosti v 96. týždni^a

N/A = neaplikovateľné

TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid a. Chýbajúce = neúspešná analýza b. Predtým neliečení pacienti dostávali po < 12 týždňov perorálnu antivírusovú liečbu ľubovoľným nukleozidovým alebo nukleotidovým analógom vrátane tenofovir-dizoproxilu alebo tenofovir-alafenamidu.

c. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako je ULN rozsahu vo východiskovom bode podľa centrálneho laboratória. Horné limity normálneho rozsahu (ULN) podľa centrálneho laboratória pre ALT sú nasledujúce: ≤ 43 U/l pre mužov vo veku 18 až < 69 rokov a ≤ 35 U/l pre mužov ≥ 69 rokov; ≤ 34 U/l pre ženy od 18 do < 69 rokov a ≤ 32 U/l pre ženy vo veku ≥ 69 rokov. d. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií AASLD z roku 2016 (> 30 U/l muži a > 19 U/l ženy) vo východiskovom bode.

e. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len antigén (HBeAg)-pozitívnych a na protilátky (HBeAb)

negatívnych pacientov alebo s chýbajúcimi údajmi vo východiskovom bode.

Zmeny v meraniach hustoty kostných minerálov v štúdii 108 a štúdii 110

Tenofovir-alafenamid bol v obidvoch štúdiách spojený s menším stredným percentuálnym znížením BMD (zistené analýzou duálnej röntgenovej absorpciometrie [DXA] v bedrovej a lumbálnej chrbtici) v porovnaní s tenofovir-dizoproxilom po 96 týždňoch liečby.

U pacientov, ktorí pokračovali v zaslepenej liečbe po 96. týždni, bola stredná percentuálna zmena v BMD v každej skupine v 144. týždni podobná zmene v 96. týždni. V otvorenej fáze oboch štúdií bola stredná percentuálna zmena v BMD od 96. týždňa do 144. týždňa u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe tenofovir-alafenamidom, +0,4 % v lumbálnej chrbtici a -0,3 % v bedrovej chrbtici, v porovnaní so zmenou +2,0 % v lumbálnej chrbtici a +0,9 % v bedrovej chrbtici u pacientov, ktorí v 96. týždni prešli z liečby tenofovir-dizoproxilom na liečbu tenofovir-alafenamidom.

Zmeny v meraniach funkcie obličiek v štúdii 108 a štúdii 110

Tenofovir-alafenamid bol v obidvoch štúdiách spojený s menšími zmenami parametrov bezpečnosti obličiek (menšie mediány zníženia odhadovanej hodnoty CrCl podľa Cockcrofta-Gaulta a menšie mediány percentuálneho zvýšenia pomeru retinol viažuceho proteínu v moči ku kreatinínu v moči a pomeru beta-2-mikroglobulínu v moči ku kreatinínu v moči) v porovnaní s tenofovir-dizoproxilom po 96 týždňoch liečby (pozri tiež časť 4.4).

U pacientov, ktorí pokračovali v zaslepenej liečbe po 96. týždni v štúdiách 108 a 110, boli zmeny hodnôt laboratórnych renálnych parametrov od východiskových hodnôt v každej skupine v 144. týždni podobné zmenám v 96. týždni. V otvorených fázach štúdií 108 a 110 bola stredná zmena (SD) v sérovom kreatiníne v období od 96. týždňa do 144. týždňa +0,002 (0,0924) mg/dl u tých, ktorí pokračovali v liečbe tenofovir-alafenamidom, v porovnaní s hodnotou -0,018 (0,0691) mg/dl u tých, ktorí v 96. týždni prešli z liečby tenofovir-dizoproxilom na liečbu tenofovir-alafenamidom. V otvorenej fáze bol medián zmeny v eGFR v období od 96. týždňa do 144. týždňa -1,2 ml/min. u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe tenofovir-alafenamidom, v porovnaní s hodnotou +4,2 ml/min. u pacientov, ktorí v 96. týždni prešli z liečby tenofovir-dizoproxilom na liečbu tenofovir-alafenamidom.

Zmeny v laboratórnych testoch lipidov v štúdii 108 a štúdii 110

V súhrnnej analýze štúdií 108 a 110 sa v oboch liečebných skupinách pozorovali zmeny mediánu parametrov lipidov nalačno od východiskovej hodnoty do 96. týždňa. Pokiaľ ide o pacientov, ktorí v 96. týždni prešli na otvorené užívanie tenofovir-alafenamidu, zmeny celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a pomeru celkového cholesterolu k HDL od východiskového bodu s dvojito zaslepenou liečbou u pacientov randomizovaných pôvodne na užívanie tenofovir-alafenamidu a tenofovir-dizoproxilu do 96. týždňa a 144. týždňa sú uvedené v tabuľke 6. V 96. týždni na konci dvojito zaslepenej fázy sa v skupine užívajúcej tenofovir-alafenamid pozorovalo zníženie mediánu celkového cholesterolu a HDL-cholesterolu nalačno a zvýšenie mediánu priameho LDL-cholesterolu a triglyceridov nalačno, zatiaľ čo v skupine užívajúcej tenofovir-disoproxil sa zaznamenali zníženia mediánu u všetkých parametrov.

V otvorenej fáze štúdií 108 a 110, kde pacienti prešli na otvorenú liečbu tenofovir-alafenamidom v 96. týždni, boli lipidové parametre v 144. týždni u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní tenofovir-alafenamidu, podobné ako v 96. týždni, zatiaľ čo u pacientov, ktorí prešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týždni, sa pozorovali zvýšenia mediánu celkového cholesterolu nalačno, priameho LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu a triglyceridov. Zmena mediánu (Q1, Q3) v pomere celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu od 96. týždňa do 144. týždňa v otvorenej fáze bola 0,0 (-0,2, 0,4) u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní tenofovir-alafenamidu, a 0,2 (-0,2, 0,6) u pacientov, ktorí v 96. týždni prešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid.

Tabuľka 6: Medián zmien v laboratórnych testoch lipidov od východiskového bodu s dvojito zaslepenou liečbou do 96. týždňa a 144. týždňa u pacientov, ktorí v 96. týždni prešli na otvorené užívanie tenofovir-alafenamidu

TAF = tenofovir-alafenamid

TDF = tenofovir-dizoproxil

a. Hodnota p sa vypočítala pre zmenu od východiskového bodu s dvojito zaslepenou liečbou do 96. týždňa z Wilcoxonovho znamienkového testu poradí a bola štatisticky významná (p < 0,001).

b. Hodnota p sa vypočítala pre zmenu od východiskového bodu s dvojito zaslepenou liečbou do 144. týždňa z Wilcoxonovho znamienkového testu poradí a bola štatisticky významná (p < 0,001).

Dospelí pacienti s virologickou supresiou v štúdii 4018

Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-alafenamidu u dospelých s virologickou supresiou s chronickou hepatitídou B sú založené na 48-týždňových údajoch z randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdie, štúdie 4018 (N = 243 liečených tenofovir-alafenamidom; N = 245 liečených tenofovir-dizoproxilom), vrátane údajov pacientov, ktorí sa zúčastnili otvorenej fázy štúdie 4018 od

1. 48. týždňa do 96. týždňa (N = 235 pokračovalo v liečbe tenofovir-alafenamidom [TAF-TAF]; N = 237 prešlo z liečby tenofovir-dizoproxilom na liečbu tenofovir-alafenamidom v 48. týždni [TDF-TAF]).

Do štúdie 4018 boli zaradení dospelí s virologickou supresiou s chronickou hepatitídou B (N = 488), ktorí boli predtým na udržiavacej liečbe s 245 mg tenofovir-dizoproxilu jedenkrát denne aspoň počas 12 mesiacov s hodnotou HBV DNA < dolný limit kvantifikácie (lower limit of quantification, LLOQ) podľa miestneho laboratórneho hodnotenia aspoň 12 týždňov pred skríningom a s hodnotou HBV DNA < 20 IU/ml pri skríningu. Pacienti boli stratifikovaní podľa stavu HBeAg (HBeAg pozitívni alebo HBeAg negatívni) a veku (≥ 50 alebo < 50 rokov) a randomizovaní v pomere 1:1 na prechod na tenofovir-alafenamid s dávkou 25 mg (N = 243) alebo na pokračovanie v užívaní 245 mg tenofovir-dizoproxilu jedenkrát denne (N = 245). Priemerný vek bol 51 rokov (22 % bolo vo veku ≥ 60 rokov), 71 % boli muži, 82 % boli ázijského pôvodu, 14 % boli belosi a 68 % boli HbeAg negatívni. Vo východiskovom bode bol medián trvania prechádzajúcej liečby tenofovir-dizoproxilom 220 týždňov v skupine s tenofovir-alafenamidom a 224 týždňov v skupine s tenofovir-dizoproxilom. Predchádzajúca liečba antivirotikami zahŕňala tiež interferón (N = 63), lamivudín (N = 191), adefovir-dipivoxil (N = 185), entekavir (N = 99), telbivudín (N = 48) alebo iný liek (N = 23). Vo východiskovom bode bola priemerná sérová hladina ALT 27 U/l, medián eGFR podľa metódy Cockcrofta-Gaulta bol 90,5 ml/min a 16 % pacientov malo v anamnéze cirhózu.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov s plazmatickými hladinami HBV DNA ≥ 20 IU/ml v 48. týždni (na základe modifikovaného algoritmu Snapshot podľa amerického úradu FDA). Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali podiel pacientov s hladinami HBV DNA < 20 IU/ml, s normálnou hladinou ALT a normalizáciou ALT, so stratou a sérokonverziou HBsAg a so stratou a sérokonverziou HBeAg. Tenofovir-alafenamid bol v 48. týždni u pacientov s hladinou HBV DNA ≥ 20 IU/ml neinferiórny v porovnaní s tenofovir-dizoproxilom na základe modifikovaného algoritmu Snapshot podľa amerického úradu FDA. Výsledky liečby (HBV DNA < 20 IU/ml podľa pravidla „chýbajúce údaje = neúspešná analýza“) medzi liečebnými skupinami v 48. týždni boli podobné v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, východiskového stavu HBeAg a ALT.

Výsledky liečby v štúdii 4018 v 48. týždni a 96. týždni sú uvedené v tabuľke 7 a tabuľke 8.

Tabuľka 7: Parametre účinnosti na základe HBV DNA v 48. týždni^a,b a 96. týždni^b,c

TDF = tenofovir-dizoproxil

TAF = tenofovir-alafenamid

a. Obdobie 48. týždňa bolo od 295. do 378. dňa (vrátane).

b. Na základe modifikovaného algoritmu Snapshot definovaného americkým úradom FDA. c. Otvorená fáza, obdobie 96. týždňa bolo od 589. do 840. dňa (vrátane).

d, Žiaden pacient neukončil liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti.

e. Upravené podľa vekových skupín vo východiskovom bode (< 50, ≥ 50 rokov) a vrstvy stavu HBeAg vo východiskovom bode.

f. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako nežiaduca udalosť, úmrtie alebo nedostatočná účinnosť, ako je napr. stiahnutie súhlasu, nedostavenie sa na kontrolu atď.

Tabuľka 8: Ďalšie parametre účinnosti v 48. týždni a 96. týždni^a

TDF = tenofovir-dizoproxil

TAF = tenofovir-alafenamid

a. Chýbajúce údaje = neúspešná analýza.

b. Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako horný limit normálu

(upper limit of normal, ULN) podľa rozsahu centrálneho laboratória (> 43 U/l muži vo veku 18 až < 69 rokov a > 35 U/l muži vo veku ≥ 69 rokov; > 34 U/l ženy vo veku 18 až < 69 rokov a > 32 U/l ženy vo veku ≥ 69 rokov) vo východiskovom bode.

c. Podiel pacientov v 48. týždni: TAF 16/32, TDF 7/19.

d. Podiel pacientov v 96. týždni: TAF,18/32; TDF, 15/19.

e. Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s hodnotou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií

Americkej asociácie pre štúdium pečeňových ochorení (American Association of the Study of Liver Diseases, AASLD) z roku 2018 (35 U/l muži a 25 U/l ženy) vo východiskovom bode.

f. Podiel pacientov v 48. týždni: TAF 26/52, TDF 14/53.

g, Podiel pacientov v 96. týždni: TAF, 29/52; TDF, 39/53

h. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len pacientov pozitívnych na antigén (HBeAg) a negatívnych na protilátku (HBeAb) alebo s chýbajúcimi údajmi vo východiskovom bode.

Zmeny v hustote kostných minerálov v štúdii 4018

Priemerná percentuálna zmena v BMD od východiskového bodu do 48. týždňa na základe DXA v lumbálnej chrbtici bola +1,7 % s tenofovir-alafenamidom v porovnaní s -0,1 % s tenofovir-dizoproxilom a v celej bedrovej oblasti bola +0,7 % v porovnaní s -0,5 %. Pokles BMD o viac ako 3 % v lumbálnej chrbtici mali v 48. týždni 4 % pacientov užívajúcich tenofovir-alafenamid a 17 % pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxil. Pokles BMD o viac ako 3 % v celej bedrovej oblasti mali v 48. týždni 2 % pacientov užívajúcich tenofovir-alafenamid a 12 % pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxil.

V otvorenej fáze bola priemerná percentuálna zmena v BMD od východiskového bodu do 96. týždňa u pacientov, ktorí ďalej užívali tenofovir-alafenamid, +2,3 % v lumbálnej chrbtici a +1,2 % v celej bedrovej oblasti v porovnaní s +1,7 % v lumbálnej chrbtici a +0,2 % v celej bedrovej oblasti u pacientov, ktorí v 48. týždni prešli z tenofovir-dizoproxilu na tenofovir-alafenamid.

Zmeny v renálnych laboratórnych testoch v štúdii 4018

Zmena mediánu eGFR podľa metódy Cockcrofta-Gaulta od východiskového bodu do 48. týždňa bola +2,2 ml za minútu v skupine s tenofovir-alafenamidom a -1,7 ml za minútu u pacientov užívajúcich tenofovir-dizoproxil. V 48. týždni došlo k zvýšeniu mediánu sérovej hladiny kreatinínu oproti východiskového bodu u pacientov randomizovaných na pokračovanie v liečbe tenofovir-dizoproxilom (0,01 mg/dl) v porovnaní so znížením mediánu od východiskového bodu u pacientov, ktorí prešli na tenofovir-alafenamid (-0,01 mg/dl).

V otvorenej fáze bola zmena mediánu eGFR od východiskového bodu do 96. týždňa 1,6 ml/min u pacientov, ktorí ďalej užívali tenofovir-alafenamid, v porovnaní s +0,5 ml/min u pacientov, ktorí prešli z tenofovir-dizoproxilu na tenofovir-alafenamid v 48. týždni. Zmena mediánu sérovej hladiny kreatinínu oproti východiskovému bodu bola do 96. týždňa -0,02 mg/dl u pacientov, ktorí ďalej užívali tenofovir-alafenamid, v porovnaní s -0,01 mg/dl u pacientov, ktorí prešli z tenofovir-dizoproxilu na tenofovir-alafenamid v 48. týždni.

Zmeny v laboratórnych testoch lipidov v štúdii 4018

Zmeny celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a pomeru celkového cholesterolu k HDL od dvojito zaslepeného východiskového bodu do 48. týždňa a 96. týždňa sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9: Medián zmien v laboratórnych testoch lipidov v 48. týždni a 96. týždni

TDF = tenofovir-dizoproxil

TAF = tenofovir-alafenamid

a. Hodnota p sa vypočítala pre rozdiel medzi skupinou s TAF a skupinou s TDF v 48. týždni z Wilcoxonovho testu súčtu poradí a bola štatisticky významná (p < 0,001) pre medián zmien (Q1, Q3) v celkovom cholesterole, HDL-cholesterole, LDL-cholesterole, triglyceridoch a pomere celkového cholesterolu k HDL od východiskového bodu. b. Počet pacientov pre triglyceridy (nalačno) v skupine TAF bol N = 235 vo východiskovom bode, N = 225 v 48. týždni a N = 218 v skupine TAF-TAF v 96. týždni.

Porucha funkcie obličiek a/alebo pečene v štúdii 4035

Štúdia 4035 bola otvorená klinická štúdia na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti prechodu z iného režimu liečby antivírusovými liekmi na tenofovir-alafenamid u pacientov infikovaných vírusom HBV s virologickou supresiou. Časť A štúdie zahŕňala pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy medzi 15 až 59 ml/min; kohorta 1, N = 78) alebo ESRD (eGFR podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy < 15 ml/min) na hemodialýze (kohorta 2, N = 15). Časť B štúdie zahŕňala pacientov (N = 31) so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B alebo C pri skríningu alebo skóre CPT v anamnéze ≥ 7 s akýmkoľvek skóre CPT ≤ 12 pri skríningu).

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov s HBV DNA < 20 IU/ml v 24. týždni. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti v 24. a 96. týždni zahŕňali podiel pacientov s HBV DNA < 20 IU/ml a zistenou/nezistenou HBV DNA (t. j. < LLOD), podiel pacientov s biochemickou odpoveďou (normálna hladina ALT a normalizovaná hladina ALT), podiel pacientov so sérologickou odpoveďou (strata HBsAg a sérokonverzia na anti-HBs a strata HBeAg a sérokonverzia na anti-HBe u HBeAg pozitívnych pacientov) a zmena oproti východiskovému stavu v skóre CPT a skóre modelu pre konečné štádium ochorenia pečene (Model for End Stage Liver Disease, MELD) u pacientov s hepatálnym poškodením v časti B.

Dospelí pacienti s poruchou funkcie obličiek v štúdii 4035, časť A

Na začiatku malo 98 % (91/93) pacientov v časti A HBV DNA < 20 IU/ml a 66 % (61/93) malo nedetegovateľnú hladinu HBV DNA. Medián veku bol 65 rokov, 74 % tvorili muži, 77 % Ázijčania, 16 % belosi a 83 % bolo HBeAg negatívnych. Medzi najčastejšie používané perorálne antivirotiká proti HBV patrili tenofovir-dizoproxil (N = 58), lamivudín (N = 46), adefovir dipivoxil (N = 46) a entekavir (N = 43). Na začiatku malo 97 % pacientov na základe kritérií centrálneho laboratória a 95 % pacientov na základe kritérií AASLD z roku 2018 ALT ≤ ULN; medián eGFR podľa Cockcrofta-Gaulta bol 43,7 ml/min (45,7 ml/min v skupine 1 a 7,32 ml/min v skupine 2) a 34 % pacientov malo v anamnéze cirhózu.

Výsledky liečby v štúdii 4035 časť A v 24. a 96. týždni sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Parametre účinnosti u pacientov s poruchou funkcie obličiek v 24. a 96. týždni

a. V kohorte 1 časti A boli zaradení pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. b. V kohorte 2 časti A boli zaradení pacienti s ESRD na hemodialýze.

c. Chýbajúce = chyba analýzy

d. Menovateľ zahŕňa 12 pacientov (11 v kohorte 1 a 1 v kohorte 2), ktorí predčasne ukončili užívanie skúšaného lieku. e. Kritériá Americkej asociácie pre štúdium ochorení pečene (AASLD) z roku 2018

Dospelí pacienti s poruchou funkcie pečene v štúdii 4035, časť B

Na začiatku malo 100 % (31/31) pacientov v časti B HBV DNA < 20 IU/ml a 65 % (20/31) malo nedetegovateľnú hladinu HBV DNA. Medián veku bol 57 rokov (19 % ≥ 65 rokov), 68 % tvorili muži, 81 % Ázijčania, 13 % belosi a 90 % bolo HBeAg negatívnych. Medzi najčastejšie používané perorálne antivirotiká proti HBV patrili tenofovir-dizoproxil (N = 21), lamivudín (N = 14), entekavir (N = 14) a adefovir dipivoxil (N = 10). Na začiatku malo 87 % pacientov na základe kritérií centrálneho laboratória a 68 % pacientov na základe kritérií AASLD z roku 2018 ALT ≤ ULN. Medián eGFR podľa Cockcrofta-Gaulta bol 98,5 ml/min; 97 % pacientov malo v anamnéze cirhózu, medián (rozsah) CPT skóre bol 6 (5 – 10) a medián (rozsah) MELD skóre bol 10 (6 – 17).

Výsledky liečby v štúdii 4035 časť B v 24. a 96. týždni sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Parametre účinnosti u pacientov s poruchou funkcie pečene v 24. a 96. týždni

CPT = Child-Pugh-Turcotteova klasifikácia; MELD = Model pre konečné štádium ochorenia pečene

a. Chýbajúce = chyba analýzy

b. Menovateľ zahŕňa 6 pacientov, ktorí predčasne ukončili užívanie skúšaného lieku.

c. Kritériá Americkej asociácie pre štúdium ochorení pečene (AASLD) z roku 2018

Zmeny v laboratórnych testoch lipidov v štúdii 4035

Malé zvýšenia mediánu celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a pomeru celkového cholesterolu k HDL u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene od východiskovej hodnoty do 24. týždňa a 96. týždňa sú v súlade s výsledkami pozorovanými v iných štúdiách zahŕňajúcich prechod na tenofovir-alafenamid (pozri štúdie 108, 110 a 4018 v časti 5.1), zatiaľ čo u pacientov s ESRD na hemodialýze sa v 24. týždni a 96. týždni pozorovali zníženia celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a pomeru celkového cholesterolu k HDL oproti východiskovým hodnotám.

Pediatrická populácia

V štúdii 1092 sa hodnotili účinnosť a bezpečnosť tenofovir-alafenamidu v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov infikovaných vírusom HBV, ktorí v minulosti neboli liečení aj ktorí boli liečení, vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg (kohorta 1, N = 47 tenofovir-alafenamid, N = 23 placebo) a vo veku 6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 25 kg (kohorta 2, N = 12 tenofovir-alafenamid, N = 6 placebo). Pacienti boli randomizovaní na podávanie tenofovir-alafenamidu alebo zodpovedajúceho placeba jedenkrát denne. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia HBV boli medzi oboma liečebnými skupinami porovnateľné, 58 % bolo mužov, 66 % Ázijcov a 25 % belochov, 7%, 23%, 24%, a 44% malo HBV genotyp A, B, C, resp. D. Celkovo bolo 99 % pozitívnych na HBeAg. Na začiatku bol medián hodnoty HBV DNA 8,1 log₁₀ IU/ml, priemerná hladina ALT bola 107 U/l a medián hodnoty HBsAg bol 4,5 log₁₀ IU/ml. Predchádzajúca liečba zahŕňala perorálne antivirotiká (23 %) vrátane entekaviru (N = 10), lamivudínu (N = 12) a tenofovir-dizoproxilu (N = 3) a/alebo interferóny (15 %). Potom ako pacienti dostávali 24 týždňov dvojito zaslepenú liečbu (tenofovir-alafenamid alebo placebo), prešli bez prerušenia na otvorenú liečbu tenofovir-alafenamidom.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov s HBV DNA v plazme < 20 IU/ml v 24. týždni. Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali zmenu oproti východiskovej hodnote HBV DNA a ALT, normalizáciu ALT, stratu a sérokonverziu HBeAg a stratu a sérokonverziu HbsAg.

Výsledky liečby v štúdii 1092 v 24. týždni a 48. týždni sú uvedené v tabuľke 12 a tabuľke 13.

Tabuľka 12: Parametre účinnosti u pediatrických pacientov v 24. týždni

TAF = tenofovir-alafenamid

a. Chýbajúce údaje = neúspešná analýza

b. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa rozsahu centrálneho laboratória na začiatku štúdie. Hodnoty ULN podľa centrálneho laboratória pre hladiny ALT sú: 34 U/l u žien vo veku 2 roky alebo starších alebo mužov vo veku 1 – 9 rokov a 43 U/l u mužov starších ako 9 rokov. c. Populácia použitá na analýzu normalizácie hladiny ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií AASLD (30 U/l u mužov a žien na základe rozsahu pre pediatrických pacientov) na začiatku štúdie. d. Kritériá Americkej asociácie pre štúdium pečeňových ochorení (American Association of the Study of Liver Diseases,

AASLD).

e. U žiadneho pacienta v žiadnej zo skupín nedošlo k strate ani sérokonverzii HBsAg v 24. týždni. f. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len pacientov pozitívnych na antigén (HBeAg) a negatívnych na protilátku (HBeAb) alebo s chýbajúcimi údajmi na začiatku štúdie.

Tabuľka 13: Parametre účinnosti u pediatrických pacientov v 48. týždni

TAF = tenofovir-alafenamid

a. Chýbajúce údaje = neúspešná analýza b. Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa rozsahu centrálneho laboratória na začiatku štúdie. Hodnoty ULN podľa centrálneho laboratória pre hladiny ALT sú: 34 U/l u žien vo veku 2 roky alebo starších alebo mužov vo veku 1 – 9 rokov a 43 U/l u mužov starších ako 9 rokov. c. Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s hladinou ALT vyššou ako ULN podľa kritérií

AASLD (30 U/l u mužov a žien na základe rozsahu pre pediatrických pacientov) na začiatku štúdie. d. Kritériá Americkej asociácie pre štúdium pečeňových ochorení (AASLD).

e. U žiadneho pacienta v žiadnej zo skupín nedošlo k strate ani sérokonverzii HBsAg v 48. týždni. f. Populácia použitá na sérologickú analýzu zahŕňala len pacientov pozitívnych na antigén (HBeAg) a negatívnych na protilátku (HBeAb) alebo s chýbajúcimi údajmi na začiatku štúdie.

Zmeny v hustote kostných minerálov v štúdii 1092

U pacientov liečených tenofovir-alafenamidom a pacientov, ktorým bolo podávané placebo, bol priemerný percentuálny nárast BMD v 24. týždni oproti východiskovej hodnote +1,6 % (N = 48) a +1,9 % (N = 23) v lumbálnej chrbtici a +1,9 % (N = 50) a +2,0 % (N = 23) v celom tele, v uvedenom poradí. V 24. týždni boli priemerné zmeny skóre Z BMD oproti východiskovej hodnote +0,01 a -0,07 v lumbálnej chrbtici, a -0,04 a -0,04 v celom tele pre skupiny s tenofovir-alafenamidom a placebom, v uvedenom poradí.

V otvorenej fáze bol priemerný percentuálny nárast BMD v 48. týždni oproti východiskovej hodnote v lumbálnej chrbtici a v celom tele +3,8 % (N = 52) a +3,0 % (N = 54) u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní tenofovir-alafenamidu, v porovnaní s +2,8 % (N = 27) a +3,7 % (N = 27) u pacientov, ktorí v 24. týždni prešli z placeba na tenofovir-alafenamid, v uvedenom poradí. V 48. týždni boli priemerné zmeny v skóre Z BMD oproti východiskovej hodnote v lumbálnej chrbtici a v celom tele -0,05 a -0,15 u pacientov, ktorí pokračovali v užívaní tenofovir-alafenamidu, v porovnaní s -0,12 a -0,07 u pacientov, ktorí prešli z placeba na tenofovir-alafenamid, v uvedenom poradí.

Poklesy BMD o 4 % alebo viac v lumbálnej chrbtici a v celom tele v 24. týždni a 48. týždni sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14: Poklesy hustoty kostných minerálov o 4 % alebo viac u pediatrických pacientov v 24. a 48. týždni (súbor na analýzu DXA pre celé telo/lumbálnu chrbticu)

TAF = tenofovir-alafenamid

Menovateľ je počet pacientov s nechýbajúcimi hodnotami po začatí štúdie.

a. N = 42 pre súbor na analýzu DXA pre lumbálnu chrbticu v kohorte 1 s TAF.

b. Do súboru na analýzu DXA pre celé telo boli zaradení iba pacienti s nechýbajúcou hodnotou hustoty kostných minerálov v celom tele na začiatku štúdie.

c. Do súboru na analýzu DXA pre lumbálnu chrbticu boli zaradení iba pacienti s nechýbajúcou hodnotou hustoty kostných minerálov v lumbálnej chrbtici na začiatku štúdie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní tenofovir-alafenamidu nalačno u dospelých pacientov s chronickou hepatitídou B sa pozorovali maximálne plazmatické koncentrácie tenofovir-alafenamidu približne 0,48 hodiny po podaní dávky. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy fázy 3 u pacientov s chronickou hepatitídou B boli priemerné ustálené hodnoty AUC_0-24 pre tenofovir-alafenamid (N = 698) a tenofovir (N = 856) 0,22 µg•h/ml a 0,32 µg•h/ml, v uvedenom poradí. Ustálené hodnoty C_max pre tenofovir-alafenamid a tenofovir boli 0,18 a 0,02 µg/ml, v uvedenom poradí. Na rozdiel od užívania lieku nalačno, podanie jednej dávky tenofovir-alafenamidu s jedlom s vysokým obsahom tuku viedlo k 65 % zvýšeniu expozície tenofovir-alafenamidu.

Distribúcia

Väzba tenofovir-alafenamidu na ľudské plazmatické proteíny vo vzorkách odobratých počas klinických štúdií bola približne 80 %. Väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny je menej než 0,7 % a nie je závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,01 – 25 μg/ml.

Biotransformácia

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie tenofovir-alafenamidu u ľudí, pričom predstavuje > 80 % z perorálnej dávky. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-alafenamid sa metabolizuje na tenofovir (hlavný metabolit) prostredníctvom karboxylesterázy-1 v hepatocytoch; a prostredníctvom katepsínu A v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMC) a makrofágoch. In vivo sa tenofovir-alafenamid hydrolyzuje v bunkách, pričom vytvára tenofovir (hlavný metabolit), ktorý sa fosforyluje na aktívny metabolit, tenofovirdifosfát.

In vitro sa tenofovir-alafenamid nemetabolizuje prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofovir-alafenamid sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 iba minimálne.

Eliminácia

Renálna exkrécia intaktného tenofovir-alafenamidu je zanedbateľná cesta eliminácie s < 1 % dávky vylúčenej v moči. Tenofovir-alafenamid sa eliminuje hlavne po metabolizovaní na tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir majú strednú hodnotu plazmatického polčasu na úrovni 0,51 hodiny a 32,37 hodiny, v uvedenom poradí. Tenofovir sa eliminuje z tela obličkami prostredníctvom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie.

Linearita/nelinearita

Expozície tenofovir-alafenamidu sú úmerné dávke v dávkovom rozsahu 8 až 125 mg.

Farmakokinetika osobitných populácií

Vek, pohlavie a etnikum

Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike v závislosti na veku alebo etnickej príslušnosti. Rozdiely vo farmakokinetike v závislosti na pohlaví neboli považované za klinicky významné.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú celkové plazmatické koncentrácie tenofovir-alafenamidu a tenofoviru nižšie ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Po korekcii vzhľadom na väzbu proteínu sú nenaviazané (voľné) plazmatické koncentrácie tenofovir-alafenamidu pri ťažkej poruche funkcie pečene a pri normálnej funkcii pečene podobné.

Porucha funkcie obličiek

Medzi zdravými pacientmi a pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná hodnota CrCl > 15, ale < 30 ml/min) sa v štúdiách s tenofovir-alafenamidom nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach tenofovir-alafenamidu alebo tenofoviru (tabuľka 15).

Expozície tenofoviru u pacientov s ESRD (odhadovaný klírens kreatinínu < 15 ml/min) na chronickej hemodialýze, ktorí dostali tenofovir-alafenamid (N = 5) boli podstatne vyššie než u pacientov s normálnou funkciou obličiek (tabuľka 15). U pacientov s ESRD na chronickej hemodialýze neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Tabuľka 15: Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru u pacientov s poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek

CV = koeficient variácie

a. Podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy.

b. FK vyhodnotená na jednej dávke tenofovir-alafenamidu 25 mg u pacientov s normálnou funkciou obličiek a pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek v štúdii GS-US-120-0108.

c. FK vyhodnotená pred hemodialýzou po podaní niekoľkých dávok tenofovir-alafenamidu 25 mg 5 pacientom infikovaných vírusom HBV v štúdii GS-US-320-4035. Títo pacienti mali východiskový medián eGFR podľa Cockcroftovej-Gaultovej metódy 7,2 ml/min (rozsah 4,8 až 12,0).

d. AUCinf

e. AUClast

f. AUCtau

Pediatrická populácia

Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru v rovnovážnom stave sa vyhodnocovala u pediatrických pacientov infikovaných vírusom HBV vo veku 12 až < 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a vo veku 6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 25 kg (tabuľka 16).

Tabuľka 16. Farmakokinetika tenofovir-alafenamidu a jeho metabolitu tenofoviru u pediatrických pacientov vo veku 6 až < 18 rokov a dospelých

CV = koeficient variácie; TAF = tenofovir-alafenamid; NA = neaplikovateľné

a. Populačné FK parametre odvodené zo štúdie 1092 (6 až < 12 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 25 kg, N = 12; 12 až

< 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg, N = 47).

b. Populačné FK parametre odvodené zo štúdií 108 a 110 (TAF: N = 698, tenofovir: N = 856).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie u potkanov a psov odhalili, že kosť a obličky sú primárnymi cieľovými orgánmi postihovanými toxicitou. Toxicita voči kostiam sa u potkanov a psov pozorovala ako znížená hodnota BMD pri expozíciách tenofoviru, ktoré boli najmenej štyrikrát vyššie než expozície očakávané po podaní tenofovir-alafenamidu. Minimálna infiltrácia histiocytov bola prítomná v oku psov pri expozíciách tenofovir-alafenamidu a tenofoviru, ktoré boli približne 4- a 17-krát vyššie, v uvedenom poradí, než expozície očakávané po podaní tenofovir-alafenamidu.

Tenofovir-alafenamid nebol mutagénny ani klastogénny v obvyklých analýzach genotoxicity.

Keďže u potkanov a myší sa po podaní tenofovir-alafenamidu v porovnaní s tenofovir-dizoproxilom pozoruje nižšia expozícia tenofoviru, štúdie karcinogenity a peri-postnatálna štúdia u potkanov sa uskutočnili len s použitím tenofovir-dizoproxilu. Obvyklé štúdie karcinogénneho potenciálu s tenofovir-dizoproxilom (vo forme fumarátu) a štúdie reprodukčnej a vývojovej toxicity s tenofovir-dizoproxilom (vo forme fumarátu) alebo tenofovir-alafenamidom neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov a králikov nepreukázali žiadne účinky na parametre párenia, fertility, gravidity alebo plodu. Tenofovir-dizoproxil však znížil index životaschopnosti a telesnej hmotnosti mláďat v peri-postnatálnej štúdii toxicity v dávkach toxických pre matky. V dlhodobej štúdii perorálnej karcinogenity u myší sa preukázal nízky výskyt nádorov dvanástnika, ktorý sa považoval za pravdepodobne súvisiaci s vysokými lokálnymi koncentráciami v gastrointestinálnom trakte pri vysokej dávke 600 mg/kg/deň. Mechanizmus tvorby nádorov u myší a možný význam pre ľudí nie sú jasné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza (E460(i))

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal

polyvinylalkohol (E1203)

oxid titaničitý (E171)

makrogol (E1521)

mastenec (E553b)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým závitom, detským bezpečnostným viečkom a vložkou z indukčne aktivovanej hliníkovej fólie. Každá fľaša obsahuje silikagélové vysúšadlo a polyesterovú vatu.

K dispozícii sú tieto veľkosti balenia: škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet a škatule s 90 (3 fľaše po 30) filmom obalenými tabletami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/16/1154/001

EU/1/16/1154/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09. január 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. december 2021

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.