Veoza 45 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Veoza 45 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 45 mg fezolinetantu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta).

Okrúhle, svetločervené tablety (priemer približne 7 mm × hrúbka približne 3 mm) s vyrazeným logom spoločnosti a číslom „645“ na rovnakej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Veoza je indikovaná na liečbu stredne závažných až závažných vazomotorických symptómov (vasomotor symptoms, VMS) súvisiacich s menopauzou (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 45 mg jedenkrát denne.

Prínos dlhodobej liečby sa má pravidelne vyhodnocovať, pretože doba trvania VMS môže byť individuálna.

Vynechaná dávka

V prípade, že sa dávka Veozy vynechá alebo sa neužije vo zvyčajnom čase, vynechaná dávka sa má užiť čo najskôr za predpokladu, že do nasledujúcej plánovanej dávky zostáva viac ako 12 hodín. Nasledujúci deň sa majú jednotlivci vrátiť k pravidelnému režimu.

Staršie osoby

Bezpečnosť a účinnosť fezolinetantu nebola skúmaná u žien začínajúcich liečbu Veozou vo veku viac ako 65 rokov. Pre túto populáciu nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávky.

Porucha funkcie pečene

Pre osoby s miernou chronickou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda A) sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Používanie Veozy sa neodporúča osobám so stredne závažnou (Child-Pughova trieda B) alebo závažnou (Child-Pughova trieda C) chronickou poruchou funkcie pečene. Fezolinetant nebol skúmaný u osôb so závažnou (Child-Pughova trieda C) chronickou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Pre osoby s miernou (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m²) alebo stredne závažnou (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Používanie Veozy sa neodporúča osobám so závažnou (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek. Fezolinetant nebol skúmaný u osôb s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) a jeho používanie v tejto populácii sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Veozy v pediatrickej populácii na indikáciu stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou nie je relevantné.

Spôsob podávania

Veoza sa má podávať perorálne raz denne v približne rovnakom čase každý deň s jedlom alebo bez jedla a má sa zapíjať tekutinou. Tablety sa majú prehltnúť vcelku a nemajú sa deliť, drviť ani žuť vzhľadom na neprítomnosť klinických údajov pre tieto podmienky.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Súbežné použitie stredne silných alebo silných inhibítorov CYP1A2 (pozri časť 4.5).
• Potvrdené tehotenstvo alebo podozrenie na tehotenstvo (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekárska prehliadka/konzultácia

Pred začatím alebo opätovným nasadením Veozy sa má starostlivo stanoviť diagnóza a musí sa odobrať kompletná zdravotná anamnéza (vrátane rodinnej anamnézy). Počas liečby sa musia vykonávať pravidelné kontroly v súlade so štandardnou klinickou praxou.

Ochorenie pečene

Užívanie Veozy sa neodporúča osobám so stredne závažnou (Child-Pughova trieda B) alebo závažnou (Child-Pughova trieda C) chronickou poruchou funkcie pečene. Ženy s aktívnym ochorením pečene alebo so stredne závažnou (Child-Pughova trieda B) alebo závažnou (Child-Pughova trieda C) chronickou poruchou funkcie pečene neboli zahrnuté do klinických štúdií účinnosti a bezpečnosti s fezolinetantom (pozri časť 4.2) a tieto informace nemožno spoľahlivo extrapolovať. Farmakokinetika fezolinetantu bola skúmaná u žien s miernou (Child-Pughova trieda A) alebo so stredne závažnou (Child-Pughova trieda B) chronickou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Liekmi indukované poškodenie pečene (DILI)

Zvýšené hladiny alanínaminotransferázy (ALT) v sére a hladiny aspartátaminotransferázy (AST) v sére na úrovni minimálne 3-násobku horného limitu normálu (upper limit of normal, ULN) boli pozorované u žien liečených fezolinetantom vrátane závažných prípadov so zvýšenou hladinou celkového bilirubínu a symptómami naznačujúcimi poškodenie pečene. Zvýšené hodnoty testov funkcie pečene a symptómy naznačujúce poškodenie pečene boli vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby. Testy funkcie pečene sa musia vykonať pred začatím liečby fezolinetantom. Liečba sa nemá začať, ak je hladina ALT alebo AST ≥ 2-násobok ULN alebo ak je zvýšená hladina celkového bilirubínu (napr. ≥ 2-násobok ULN). Počas prvých troch mesiacov liečby sa musia testy funkcie pečene vykonávať každý mesiac, následne na základe klinického posúdenia. Testy funkcie pečene sa musia vykonať aj pri výskyte symptómov naznačujúcich poškodenie pečene.

Liečba sa má prerušiť v nasledujúcich situáciách:

• zvýšenie hladiny transamináz je ≥ 3-násobok ULN s: celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN

  ALEBO symptómami poškodenia pečene;

• zvýšenie hladiny transamináz > 5-násobok ULN.

Monitorovanie funkcie pečene má pokračovať až do jej normalizácie.

Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch poškodenia pečene a majú byť poučení, aby pri ich výskyte okamžite kontaktovali svojho lekára.

Známa alebo predchádzajúca rakovina prsníka alebo malignity závislé od estrogénu

Ženy podstupujúce onkologickú liečbu (napr. chemoterapia, rádioterapia, protihormonálna liečba) rakoviny prsníka alebo iných malignít závislých od estrogénu neboli zaradené do klinických štúdií. Preto sa použitie Veozy v tejto populácii neodporúča, keďže bezpečnosť a účinnosť nie sú známe.

Ženy s predchádzajúcou rakovinou prsníka alebo inými malignitami závislými od estrogénu, ktoré už nie sú na žiadnej onkologickej liečbe, neboli zaradené do klinických štúdií. Rozhodnutie liečiť tieto ženy Veozou sa má prijať na základe vyhodnotenia pomeru prínosu a rizika pre konkrétnu osobu.

Súbežné používanie hormonálnej substitučnej liečby s estrogénmi (okrem lokálnych vaginálnych prípravkov)

Súbežné užívanie fezolinetantu a hormonálnej substitučnej liečby s estrogénmi nebolo skúmané, preto sa súbežné užívanie neodporúča.

Záchvaty alebo iné konvulzívne poruchy

Fezolinetant nebol skúmaný u žien s anamnézou záchvatov alebo iných konvulzívnych porúch. V klinických štúdiách sa nevyskytli žiadne prípady záchvatov alebo konvulzívnych porúch. Rozhodnutie liečiť tieto ženy Veozou sa má prijať na základe vyhodnotenia pomeru prínosu a rizika pre konkrétnu osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na fezolinetant

Inhibítory CYP1A2

Fezolinetant sa primárne metabolizuje CYP1A2 a v menšej miere cytochrómami CYP2C9 a CYP2C19. Súbežné užívanie fezolinetantu s liekmi, ktoré sú stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. etinylestradiol nachádzajúci sa v kontraceptívach, mexiletín, enoxacín, fluvoxamín) zvyšuje C_max a AUC fezolinetantu v plazme.

Súbežné užívanie stredne silných alebo silných inhibítorov CYP1A2 s Veozou je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Výsledkom súbežného podávania s fluvoxamínom, silným inhibítorom CYP1A2, bolo celkové 1,8-násobné zvýšenie hodnoty C_max fezolinetantu a 9,4-násobné zvýšenie hodnoty AUC, nebola pozorovaná žiadna zmena t_max. Vzhľadom na značný účinok silného inhibítora CYP1A2 a podporné modelovanie sa očakáva, že zvýšenie koncentrácií fezolinetantu bude klinicky významné aj po súbežnom použití so stredne silnými inhibítormi CYP1A2 (pozri časť 4.3). Nepredpokladalo sa však, že by zvýšenie expozície fezolinetantu bolo klinicky významné po súbežnom použití so slabými inhibítormi CYP1A2.

Induktory CYP1A2

Údaje in vivo

Fajčenie (stredne silný induktor CYP1A2) znížilo pomer C_max fezolinetantu ku geometrickému priemeru najmenších štvorcov na 71,74 %, zatiaľ čo pomer AUC ku geometrickému priemeru najmenších štvorcov sa znížil na hodnotu 48,29 %. Údaje o účinnosti medzi fajčiarmi a nefajčiarmi neukázali významné rozdiely. Pre fajčiarov sa neodporúča žiadna úprava dávky.

Transportéry

Údaje in vitro

Fezolinetant nie je substrátom P-glykoproteínu (P-gp). Hlavný metabolit ES259564 je substrátom P-gp.

Účinky fezolinetantu na iné lieky

Enzýmy cytochrómu P450 (CYP)

Údaje in vitro

Fezolinetant a ES259564 nie sú inhibítormi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Fezolinetant a ES259564 nie sú induktormi CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4.

Transportéry

Údaje in vitro

Fezolinetant a ES259564 nie sú inhibítormi P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 a MATE2-K (IC₅₀ > 70 µmol/l). Fezolinetant inhiboval OAT1 a OAT3 s hodnotami IC₅₀ na úrovni 18,9 µmol/l (30 × C_max,u) a 27,5 µmol/l (44 × C_max,u) v tomto poradí. ES259564 neinhibuje OAT1 a OAT3 (IC₅₀ > 70 µmol/l).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Veoza je kontraindikovaná počas gravidity (pozri časť 4.3). V prípade otehotnenia počas užívania Veozy sa má liečba okamžite ukončiť.

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití fezolinetantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Počas liečby Veozou musia ženy vo fertilnom veku v perimenopauze používať účinnú antikoncepciu. Pre túto populáciu sa odporúča používanie nehormonálnych kontraceptív.

Dojčenie

Veoza nie je indikovaná počas laktácie.

Nie je známe, či sa fezolinetant a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie fezolinetantu a/alebo jeho metabolitov do mlieka zvierat (pozri časť 5.3). Riziko u dojčených detí sa nedá vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Veozou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve fezolinetantu na fertilitu ľudí. V štúdiách fertility u samíc potkanov nemal fezolinetant vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fezolinetant nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaduci reakciami fezolinetantu 45 mg boli hnačka (3,2 %) a insomnia (3,0 %).

V celkovej skúmanej populácii neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce reakcie s výskytom viac ako 1 %. V súvislosti s fezolinetantom 45 mg boli hlásené štyri závažné nežiaduce reakcie. Najzávažnejšou nežiaducou reakciou bol výskyt endometriálneho adenokarcinómu (0,1 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k ukončeniu užívania fezolinetantu 45 mg, boli zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) (0,3 %) a insomnia (0,2 %).

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených v tabuľke

Bezpečnosť fezolinetantu bola skúmaná v klinických štúdiách fázy 3 u 2 203 žien s VMS súvisiacimi s menopauzou, ktoré užívali fezolinetant raz denne.

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií a zo spontánnych hlásení sú uvedené nižšie podľa kategórie frekvencie v každej triede orgánových systémov. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie na fezolinetant 45 mg

*pozri časť Opis vybraných nežiaducich reakcií

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšené hladiny ALT/zvýšené hladiny AST/DILI

Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné prípady spojené so zvýšením hladín ALT a/alebo AST (> 10-násobok ULN) so súčasným zvýšením hladiny bilirubínu a/alebo alkalickej fosfatázy (ALP). V niektorých prípadoch boli zvýšené hodnoty testov funkcie pečene spojené s prejavmi a príznakmi naznačujúcimi poškodenie pečene ako sú únava, pruritus, žltačka, tmavý moč, svetlá stolica, nevoľnosť, vracanie, znížená chuť do jedla a/alebo bolesť brucha (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách so zdravými ženami boli testované dávky fezolinetantu až do 900 mg. Pri dávke 900 mg boli pozorované bolesť hlavy, nevoľnosť a parestézia.

V prípade predávkovania sa má daná osoba pozorne monitorovať a na základe prejavov a symptómov sa má zvážiť podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné gynekologiká, iné gynekologiká, ATC kód: G02CX06.

Mechanizmus účinku

Fezolinetant je nehormonálny selektívny antagonista receptora pre neurokinín 3 (NK3). Blokuje väzbu neurokinínu B (NKB) na neurón kisspeptín/neurokinín B/dynorfín (KNDy), o ktorom sa predpokladá, že obnovuje rovnováhu neurónovej aktivity KNDy v termoregulačnom centre hypotalamu.

Farmakodynamické účinky

U žien po menopauze liečených fezolinetantom bolo pozorované prechodné zníženie hladín luteinizačného hormónu (LH). Neboli pozorované žiadne zreteľné trendy alebo klinicky relevantné zmeny meraných pohlavných hormónov (folikulostimulačný hormón (FSH), testosterón, estrogén a dehydroepiandrosterón-sulfát) u žien po menopauze.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť: Účinky na VMS

Účinky fezolinetantu boli skúmané u žien po menopauze so stredne závažnými až závažnými VMS v dvoch 12-týždňových, randomizovaných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 rovnakého dizajnu, po ktorých nasledovalo 40-týždňové obdobie predĺženia liečby (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 a SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Do štúdií boli zaradené ženy, ktoré mali v priemere minimálne 7 stredne závažných až závažných VMS denne.

Skúmaná populácia zahŕňala ženy po menopauze s amenoreou ≥ 12 po sebe nasledujúcich mesiacov (70,1 %) alebo s amenoreou ≥ 6 mesiacov s FSH > 40 IU/l (4,1 %) alebo s bilaterálnou ooforektómiou ≥ 6 týždňov pred skríningovou návštevou (16,1 %).

Súčasťou skúmanej populácie boli ženy po menopauze spĺňajúce jednu alebo viacero z nasledujúcich podmienok: predchádzajúce používanie hormonálnej substitučnej liečby (hormone replacement therapy, HRT) (19,9 %), predchádzajúca ooforektómia (21,6 %) alebo predchádzajúca hysterektómia (32,1 %).

V štúdiách bolo celkovo 1 022 žien po menopauze (81 % belošky, 17 % černošky, 1 % ázijky, 24 % hispánska/latinská etnická príslušnosť, a vo veku ≥ 40 rokov a ≤ 65 rokov s priemerným vekom 54 rokov) randomizovaných a stratifikovaných podľa fajčenia (17 % fajčiarok).

4 koprimárne cieľové ukazovatele účinnosti pre obe štúdie boli zmena frekvencie a závažnosti stredne závažných až závažných VMS v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa na základe definícií uvedených v usmerneniach Úradu pre potraviny a lieky (Food and Drug Administration, FDA) a Európskej agentúry pre lieky (European Medicines Agency, EMA). Každá štúdia preukázala štatisticky aj klinicky významné zníženie (≥ 2 návaly tepla za 24 hodín) frekvencie stredne závažných až závažných VMS v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa pre fezolinetant 45 mg v porovnaní s placebom. Údaje zo štúdií ukázali štatisticky významné zníženie závažnosti stredne závažných až závažných VMS v porovnaní so vstupnou hodnotou do týždňov 4 a 12 pre fezolinetant 45 mg v porovnaní s placebom.

Výsledky koprimárneho cieľového ukazovateľa pre zmenu priemernej frekvencie stredne závažných až závažných VMS za 24 hodín v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa zo štúdií SKYLIGHT 1 a 2 a zo zlúčených štúdií sú uvedené v Tabuľke 2.

Tabuľka 2. Priemerná vstupná hodnota a zmena v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa pre priemernú frekvenciu stredne závažných až závažných VMS za 24 hodín

¹ Štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom na hladine 0,05 s úpravou multiplicity.

Priemer najmenších štvorcov: Priemer najmenších štvorcov odhadovaný zo zmiešaného modelu pre analýzu kovariancie pre opakované merania, ŠO: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba.

² Priemerné percentuálne zníženie je deskriptívna štatistika, nevychádza zo zmiešaného modelu.

Výsledky spoločného primárneho cieľového ukazovateľa pre zmenu v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa závažnosti stredne závažných až závažných VMS za 24 hodín zo štúdií SKYLIGHT 1 a 2 a zo zlúčených štúdií sú uvedené v Tabuľke 3.

Tabuľka 3. Priemerná vstupná hodnota a zmena v porovnaní so vstupnou hodnotou do 4. a 12. týždňa pre priemernú závažnosť stredne závažných až závažných VMS za 24 hodín

¹ Štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom na hladine 0,05 s úpravou multiplicity.

Priemer najmenších štvorcov: Priemer najmenších štvorcov odhadovaný zo zmiešaného modelu pre analýzu kovariancie pre opakované merania, ŠO: štandardná odchýlka, SE: štandardná chyba.

Bezpečnosť: endometriálna bezpečnosť

V údajoch o dlhodobej bezpečnosti (SKYLIGHT 1, 2 a 4) bola hodnotená endometriálna bezpečnosť fezolinetantu 45 mg transvaginálnym ultrazvukom a biopsiami endometria (304 žien podstúpilo biopsie endometria na začiatku liečby a počas 52 týždňov liečby).

Vyhodnotenie biopsie endometria neidentifikovalo zvýšené riziko hyperplázie alebo malignity endometria podľa vopred stanovených kritérií pre endometriálnu bezpečnosť. Transvaginálny ultrazvuk neodhalil zhrubnutie endometria.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s fezolinetantom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe stredne závažných až závažných VMS súvisiacich s menopauzou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých žien sa hodnoty C_max a AUC fezolinetantu zvyšovali proporcionálne s dávkami od 20 do 60 mg raz denne.

Po dávkovaní raz denne boli plazmatické koncentrácie fezolinetantu v rovnovážnom stave vo všeobecnosti dosiahnuté do dňa 2 s minimálnou akumuláciou fezolinetantu. Farmakokinetika fezolinetantu sa v priebehu času nemenila.

Absorpcia

Hodnota C_max fezolinetantu sa väčšinou dosiahne za 1 až 4 hodiny od podania dávky. Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike fezolinetantu po podaní jedla s vysokým obsahom kalórií alebo tukov. Veoza sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Priemerný zdanlivý objem distribúcie (V_z/F) fezolinetantu je 189 l. Väzba fezolinetantu na plazmatické bielkoviny je nízka (51 %). Distribúcia fezolinetantu do erytrocytov je takmer rovnaká ako do plazmy.

Biotransformácia

Fezolinetant sa primárne metabolizuje cytochrómom CYP1A2 za vzniku oxidovaného hlavného metabolitu ES259564. ES259564 má približne 20-krát nižšiu aktivitu oproti ľudskému receptoru NK3. Pomer matabolitu a pôvodnej látky sa pohybuje od 0,7 do 1,8.

Eliminácia

Zdanlivý klírens fezolinetantu v rovnovážnom stave je 10,8 l/h. Po perorálnom podaní sa fezolinetant eliminuje hlavne močom (76,9 %) a v menšej miere stolicou (14,7 %). V moči bolo priemerne 1,1 % podanej dávky fezolinetantu vylúčené bez zmeny a 61,7 % podanej dávky bolo vylúčených ako ES259564. Efektívny polčas (t_1/2) fezolinetantu je 9,6 hodiny u žien s VMS.

Osobitné skupiny pacientok

Vplyv veku, rasy, telesnej hmotnosti a stavu menopauzy

Neexistujú žiadne klinicky relevantné účinky veku (18 až 65 rokov), rasy (černoška, ázijka, iná), telesnej hmotnosti (42 až 126 kg) ani stavu menopauzy (pred menopauzou, po menopauze) na farmakokinetiku fezolinetantu.

Porucha funkcie pečene

Po podaní jednorazovej 30 mg dávky fezolinetantu ženám s miernou chronickou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda A) sa priemerná hodnota C_max fezolinetantu zvýšila 1,2-násobne a hodnota AUC_inf sa zvýšila 1,6-násobne v porovnaní so ženami s normálnou funkciou pečene. U žien so stredne závažnou chronickou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda B) sa priemerná hodnota C_max fezolinetantu znížila o 15 % a hodnota AUC_inf sa zvýšila 2-násobne. Hodnota C_max ES259564 sa znížila v skupinách s mierne aj stredne závažnou chronickou poruchou funkcie pečene, zatiaľ čo hodnoty AUC_inf a AUC_last sa mierne zvýšili o menej ako 1,2-násobok.

Fezolinetant nebol skúmaný u osôb so závažnou chronickou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C).

Porucha funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej dávky 30 mg fezolinetantu sa nepozoroval žiadny klinicky relevantný účinok na expozíciu fezolinetantu (C_max a AUC) u žien s miernou (eGFR 60 až ˂ 90 ml/min/1,73 m²) až závažnou (eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek. Hodnota AUC ES259564 sa nezmenila u žien s miernou poruchou funkcie obličiek, ale zvýšila sa približne 1,7- až 4,8-krát u žien so stredne závažnou (eGFR 30 až ˂ 60 ml/min/1,73 m²) a závažnou poruchou funkcie obličiek. Veoza sa neodporúča používať u žien so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u žien v terminálnom štádiu renálneho ochorenia z dôvodu nedostatočného množstva údajov o dlhodobej bezpečnosti v tejto populácii.

Fezolinetant nebol skúmaný u osôb v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Toxicita opakovanej dávky

Opakované podanie fezolinetantu potkanom a opiciam preukázalo účinky, ktoré sú konzistentné s primárnym farmakologickým účinkom (poruchy estrálneho cyklu, nedostatočná ovariálna aktivita, znížená hmotnosť maternice a/alebo vaječníkov, vaginálna atrofia). Tieto účinky boli pozorované pri vysokých úrovniach expozície (> 10-násobok očakávanej klinickej expozície ľudskej terapeutickej dávky vo výške 45 mg). U potkanov boli navyše pozorované sekundárne účinky na pečeň a štítnu žľazu. Tieto sa považujú za adaptívnu odpoveď na indukciu enzýmu a pri absencii funkčnej poruchy a súvisiacich nekrotických zmien sa nepovažovali za nežiaduce. Nález hyperplázie folikulárnych buniek štítnej žľazy sa považuje za sekundárny k indukcii pečeňových enzýmov z dôvodu zvýšeného metabolizmu hormónov štítnej žľazy, výsledkom ktorého je pozitívna spätná väzba hypofýzy na stimuláciu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu a zvýšená aktivita štítnej žľazy. Všeobecne sa uznáva, že hlodavce sú citlivejšie na tento typ pečeňou sprostredkovanej toxicity štítnej žľazy ako ľudia, preto sa neočakáva, že tieto zistenia budú klinicky relevantné.

U opíc bola pozorovaná trombocytopénia, niekedy sprevádzaná epizódami krvácania a regeneratívnej anémie, po opakovanom podaní vysokých dávok (> 60-násobok expozície u ľudí pri ľudskej terapeutickej dávke).

Genotoxicita

Fezolinetant a jeho hlavný metabolit ES259564 nevykázali žiadny genotoxický potenciál v in vitro teste bakteriálnej reverznej mutácie, in vitro teste chromozomálnych aberácií a in vivo mikronukleovom teste.

Karcinogenita

V 2-ročnej štúdii karcinogenity u potkanov bolo zaznamenané zvýšenie výskytu adenómu folikulárnych buniek štítnej žľazy (186-násobok expozície u ľudí pri ľudskej terapeutickej dávke). Toto zvýšenie sa považuje za efekt špecifický pre potkany a je sekundárny k indukcii metabolických enzýmov hepatocytov a nepredstavuje klinické karcinogénne riziko.

Navyše, u oboch druhov bol pozorovaný zvýšený výskyt tymómov, ktorý mierne prekročil historický kontrolný rozsah. Tieto zistenia však boli zaznamenané iba na úrovniach expozície podstatne prekračujúcej (> 50-násobok) klinickú expozíciu ľudskej terapeutickej dávky, a preto sa neočakáva, že by boli relevantné pre ľudí.

Reprodukčná a vývojová toxicita

V štúdii s potkanmi nemal fezolinetant žiadny účinok na plodnosť samíc alebo skorú fázu vývoja embrya pri expozícii na úrovni 143-násobku expozície u ľudí pri ľudskej terapeutickej dávke.

V štúdiách toxicity embryofetálneho vývoja bola zaznamenaná embryonálna letalita pri expozícii na úrovni 128-násobku (v prípade potkanov) a 174-násobku (v prípade králikov) ľudskej terapeutickej dávky. U králikov sa tiež vyskytla zvýšená neskorá resorpcia a znížená plodová hmotnosť pri expozícii na úrovni 28-násobku ľudskej terapeutickej dávky. Fezolinetant nevykazoval žiadny teratogénny potenciál pri potkanoch ani pri králikoch. V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov bola pozorovaná zvýšená celková strata vrhu/potratov závislá od dávky pri expozícii na úrovni 36-násobku očakávanej klinickej expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí, zatiaľ čo znížené pohlavné dozrievanie u potomstva samcov sa pozorovalo pri expozícii na úrovni 204-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí.

Po podaní rádioaktívne označeného fezolinetantu laktujúcim samiciam potkanov bola koncentrácia rádioaktivity v mlieku vyššia ako koncentrácia v plazme vo všetkých časových bodoch, čo naznačuje vylučovanie fezolinetantu a/alebo jeho metabolitov do mlieka.

Hodnotenie environmentálneho rizika

Štúdie na hodnotenie environmentálneho rizika ukázali, že fezolinetant môže predstavovať riziko pre vodné prostredie (pozri časť 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol (E421)

Hydroxypropylcelulóza (E463)

Čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza (E463a)

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal

Hypromelóza (E464)

Mastenec (E553b)

Makrogol (E1521)

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železa (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/hliníkové/PVC/hliníkové blistre s jednotlivými dávkami v škatuľkách.

Veľkosti balenia: 10 × 1, 28 × 1, 30 × 1 a 100 × 1 filmom obalená tableta.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať riziko pre vodné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/23/1771/001

EU/1/23/1771/002

EU/1/23/1771/003

EU/1/23/1771/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 07. decembra 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.