VERRIA 50 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

VERRIA 50 mg filmom obalené tablety

VERRIA 200 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

VERRIA 50 mg filmom obalené tablety

Jedna tableta obsahuje 50 mg vorikonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 67,8 mg.

VERRIA 200 mg filmom obalené tablety Jedna tableta obsahuje 200 mg vorikonazolu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 271,2 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

VERRIA 50 mg filmom obalené tablety: biela až takmer biela, okrúhla filmom obalená tableta s priemerom približne 7,2 mm.

VERRIA 200 mg filmom obalené tablety: biela až takmer biela, filmom obalená tableta v tvare kapsuly s veľkosťou približne 15,9 × 8,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Vorikonazol je širokospektrálne triazolové antimykotikum, indikované dospelým a deťom vo veku od 2 rokov s nasledovnými indikáciami:

Liečba invazívnej aspergilózy.

Liečba kandidémie u pacientov bez neutropénie.

Liečba závažných invazívnych infekcií vyvolaných druhmi Candida (vrátane C. krusei) rezistentnými na flukonazol.

Liečba závažných mykotických infekcií vyvolaných druhmi Scedosporium a Fusarium.

VERRIA má byť podávaná primárne pacientom s progresívnymi, potenciálne život ohrozujúcimi infekciami.

Profylaxia invazívnych mykotických infekcií u vysoko rizikových pacientov s alogénnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplant HSCT).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, majú byť v prípade

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2017/03324-PRE, 2017/03325-PRE

potreby monitorované a korigované pred začatím a počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.4).

VERRIA je tiež dostupná ako 200 mg/50 mg filmom obalené tablety.

Liečba

Dospelí

Liečbu je potrebné začať špecifikovaným režimom nasycovacej dávky buď intravenózne alebo perorálne podávaného vorikonazolu s cieľom dosiahnuť prvý deň plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu. Vďaka vysokej biologickej dostupnosti po perorálnom podaní (96 %; pozri časť 5.2) je prechod medzi intravenóznou a perorálnou aplikáciou, pokiaľ je to klinicky indikované, možný.

Podrobné informácie o odporúčaniach dávkovania sú uvedené v nasledovnej tabuľke:

*týka sa to i pacientov vo veku 15 rokov a starších

Dĺžka trvania liečby

Dĺžka trvania liečby má byť čo najkratšia, v závislosti od klinickej a mykologickej odpovede pacienta. Pri dlhodobej expozícii vorikonazolu viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje starostlivé zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospelí)

Ak pacient nereaguje adekvátne na liečbu, možno udržiavaciu dávku zvýšiť na 300 mg dvakrát denne pri perorálnej aplikácii. U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa môže perorálna dávka zvýšiť na 150 mg dvakrát denne.

Ak pacient nie je schopný tolerovať liečbu zvýšenou dávkou, znižujte perorálnu dávku po 50 mg na udržiavaciu dávku 200 mg dvakrát denne (alebo 100 mg dvakrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg).

V prípade použitia na profylaxiu, pozri informácie nižšie.

Deti (vo veku 2 až < 12 rokov) a mladší dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou (vo veku 12 až 14 rokov a < 50 kg)

Vorikonazol má byť dávkovaný ako u detí, pretože u týchto mladších dospievajúcich sa vorikonazol metabolizuje skôr ako u detí, než ako u dospelých.

Odporúčaný dávkovací režim je nasledovný:

Poznámka: Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie 112 imunokompro­mitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompro­mitovaných dospievajúcich pacientov vo veku 12 až < 17 rokov.

Odporúča sa začať liečbu intravenóznym režimom a perorálny režim sa má zvážiť len po významnom klinickom zlepšení. Je potrebné poznamenať, že intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu systémovú expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.

Tieto odporúčania pre perorálnu dávku u detí sú založené na štúdiách, v ktorých sa vorikonazol podával vo forme prášku na perorálnu suspenziu. Bioekvivalencia medzi práškom na perorálnu suspenziu a tabletami sa u pediatrickej populácie neštudovala. Vzhľadom na predpokladanú krátku dobu gastroenterálnej pasáže u pediatrických pacientov, sa môže absorpcia tabliet u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými pacientmi líšiť. Preto sa odporúča u detí vo veku 2 až < 12 rokov podávať liek vo forme perorálnej suspenzie.

Všetci ostatní dospievajúci (vo veku od 12 do 14 rokov a >50 kg; od 15 do 17 rokov bez ohľadu na telesnú hmotnosť)

Vorikonazol sa má dávkovať ako u dospelých.

Úprava dávkovania (deti [vo veku 2 až < 12 rokov] a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou [vo veku 12 až 14 rokov a < 50 kg])

Ak je odpoveď pacienta na liečbu nedostatočná, dávka sa môže postupne zvyšovať o 1 mg/kg (alebo postupne o 50 mg, ak bola na začiatku podaná maximálna perorálna dávka 350 mg). Ak pacient nie je schopný liečbu tolerovať, je potrebné znižovať dávku postupne o 1 mg/kg (alebo postupne o 50 mg, ak bola na začiatku podaná maximálna perorálna dávka 350 mg).

Použitie u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s nedostatočnosťou pečene alebo obličiek sa neskúmalo (pozri časti 4.8 a 5.2).

Profylaxia u dospelých a detí

S profylaxiou sa má začať v deň transplantácie a môže sa podávať až po dobu 100 dní. Profylaxia má byť čo najkratšia v závislosti od rizika vzniku invazívnej mykotickej infekcie (IMI) definovanej neutropéniou alebo imunosupresiou. V profylaxii je možné pokračovať až do 180 dní po transplantácii len v prípade pretrvávajúcej imunosupresie alebo ochorením spôsobeným reakciou štepu proti príjemcovi (graft verzus host disease, GvHD) (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaný režim dávkovania pri profylaxii je rovnaký ako pri liečbe v príslušných vekových skupinách. Riaďte sa, prosím, vyššie uvedenými tabuľkami pre liečbu.

Dĺžka trvania profylaxie

Bezpečnosť a účinnosť užívania vorikonazolu dlhšie ako 180 dní sa v klinických štúdiách dostatočne neskúmali.

Užívanie vorikonazolu v profylaxii dlhšie ako 180 dní (6 mesiacov) vyžaduje starostlivé zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1).

Nasledovné pokyny platia pre liečbu, ako aj pre profylaxiu

Úprava dávkovania

Pri profylaktickom použití sa neodporúča upravovať dávku v prípade nedostatočnej účinnosti alebo výskytu nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou. V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie iných antimykotík (pozri časti 4.4 a 4.8).

Úprava dávkovania v prípade súbežného podávania

Fenytoín sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši z 200 mg na 400 mg perorálne dvakrát denne (zo 100 mg na 200 mg perorálne dvakrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg), pozri časti 4.4 a 4.5.

Pokiaľ je to možné, treba sa vyhnúť kombinácii vorikonazolu s rifabutínom. Ak je však podanie kombinácie jednoznačne potrebné, je možné zvýšiť udržiavaciu dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg perorálne dvakrát denne (zo 100 mg na 200 mg perorálne dvakrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou do 40 kg), pozri časti 4.4 a 4.5.

Efavirenz sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu zníži o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom skončí, iniciálna dávka efavirenzu sa má vrátiť na pôvodnú dávku (pozri časti 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Farmakokinetika perorálne podaného vorikonazolu pri renálnom poškodení nie je ovplyvnená. Preto sa nevyžaduje úprava dávkovania pri perorálnom podávaní u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzovaný s klírensom 121 ml/min. 4-hodinová hemodialýza neodstráni adekvátne množstvo vorikonazolu do takej miery, aby bol dôvod na úpravu dávkovania.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Odporúča sa dodržať štandardný dávkovací režim so zachovaním nasycovanej dávky, ale udržiavaciu dávku vorikonazolu u pacientov s ľahkou až stredne závažnou cirhózou (Childovo-Pughovo skóre A a B) treba znížiť na polovicu (pozri časť 5.2).

Vorikonazol sa neštudoval u pacientov so závažnou chronickou hepatálnou cirhózou (Childovo-Pughovo skóre C).

K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti používania vorikonazolu u pacientov s abnormálnymi hepatálnymi funkčnými testami (aspartátamino­transferáza [AST], alanínaminotran­sferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] alebo celkový bilirubín > 5-násobok hornej hranice normálu).

Liečba vorikonazolom sa spája so zvýšenými hepatálnymi funkčnými testami a klinickými prejavmi hepatálneho poškodenia, ako je ikterus, preto sa u pacientov so závažným hepatálnym poškodením môže podávať len v tom prípade, keď prínos pre pacienta preváži potenciálne riziko. Pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene treba starostlivo monitorovať na liekovú toxicitu (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku VERRIA u detí vo veku menej ako 2 roky neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v častiach 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčanie pre dávkovanie.

Spôsob podávania

VERRIA filmom obalené tablety je potrebné užívať minimálne jednu hodinu pred jedlom alebo jednu hodinu po jedle.

4.3    Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie s CYP3A4 substrátmi, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom alebo chinidínom, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu spôsobiť predĺženie QTc intervalu a zriedkavý výskyt arytmie typu torsades de pointes (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s rifampicínom, karbamazepínom a fenobarbitalom, pretože tieto lieky pravdepodobne signifikantne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg jedenkrát denne alebo vyššími je kontraindikované, pretože efavirenz významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov v týchto dávkach. Vorikonazol tiež významne zvyšuje plazmatické koncentrácie efavirenzu (pozri časť 4.5, pri nižších dávkach pozri v časti 4.4).

Súbežné podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (400 mg a viac dvakrát denne), pretože ritonavir pri tejto dávke významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov (pozri časť 4.5, pri nižších dávkach pozri v časti 4.4).

Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (ergotamín, dihydroergotamín), ktoré sú CYP3A4 substrátmi, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu viesť k ergotizmu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie so sirolimusom, pretože vorikonazol pravdepodobne signifikantne zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimusu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitivita

Opatrnosť treba zvýšiť pri predpisovaní vorikonazolu pacientom s hypersenzitivitou na iné azoly (pozri tiež časť 4.8).

Kardiovaskulárny systém

Vorikonazol býva spájaný s predĺžením QTc intervalu. Zriedkavé prípady torsades de pointes sa vyskytli u pacientov liečených vorikonazolom, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ako napr. kardiotoxická chemoterapia, , kardiomyopatia, hypokaliémia v anamnéze a súbežne boli liečení liekmi, ktoré k týmto stavom mohli prispieť. Vorikonazol sa má opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré zvyšujú riziko arytmií, ako sú:

• Vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu
• Kardiomyopatia, zvlášť keď je prítomné srdcové zlyhávanie
• Sínusová bradykardia
• Prítomné symptomatické arytmie
• Súbežne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Poruchy elektrolytov, ako napr. hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú monitorovať a upravovať, ak je to potrebné, pred začatím alebo počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.2). U zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná štúdia, ktorá skúmala vplyv jednorazových dávok vorikonazolu až po 4-násobok bežnej dennej dávky na QTc interval. U žiadneho zo skúšaných jedincov nebol zistený interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms (pozri časť 5.1).

Hepatotoxicita

• V klinických skúšaniach sa počas liečby vorikonazolom vyskytli prípady závažných hepatálnych reakcií (vrátane klinickej hepatitídy, cholestázy a fulminantného hepatálneho zlyhania vrátane úmrtí). Prípady hepatálnych reakcií sa zaznamenali primárne u pacientov so závažným základným ochorením (prevažne hematologické malignity). Prechodné hepatálne reakcie, vrátane hepatitídy a ikteru, sa vyskytli u pacientov bez ďalších identifikovateľných rizikových faktorov. Porucha pečene bola po prerušení liečby zvyčajne reverzibilná (pozri časť 4.8).

Monitorovanie hepatálnych funkcií

U pacientov liečených vorikonazolom treba dôkladne monitorovať výskyt hepatotoxicity. Klinický manažment má zahŕňať laboratórne vyhodnocovanie funkcie pečene (konkrétne AST a ALT) na začiatku liečby vorikonazolom a minimálne raz týždenne počas prvého mesiaca liečby. Dĺžka liečby má byť čo najkratšia, ak sa však pokračuje v liečbe na základe posúdenia pomeru prínosu a rizika (pozri časť 4.2), frekvenciu monitorovania je možno znížiť na raz mesačne, ak nedošlo k zmenám v hepatálnych funkčných testoch.

Ak sa hepatálne funkčné testy výrazne zvýšia, liečba vorikonazolom sa musí ukončiť, pokiaľ lekárske posúdenie pomeru prínosu a rizika neodôvodní pokračovanie liečby. Monitorovanie hepatálnych funkcií sa musí vykonávať ako u detí, tak aj u dospelých.

Závažné kožné nežiaduce reakcie

• Fototoxicita
• Skvamocelulárny karcinóm kože (SCC – squamous cell carcinoma of the skin)
• Exfoliatívne kožné reakcie

• V prípade objavenia sa vyrážky musí byť pacient dôsledne monitorovaný a pri progresii kožných lézií sa musí liečba vorikonazolom ukončiť.

Dlhodobá liečba

Pri dlhodobej expozícii (liečba alebo profylaxia) viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje starostlivé zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a lekári musia preto zvážiť potrebu obmedziť expozíciu vorikonazolu (pozri časti 4.2 a 5.1).

• V súvislosti s dlhodobou liečbou vorikonazolom bol hlásený skvamocelulárny karcinóm kože (SCC -squamous cell carcinoma ofthe skin).

Neinfekčná periostitída so zvýšenými hladinami fluoridu a alkalickej fosfatázy boli hlásené u pacientov s transplantátmi. Ak sa u pacienta vyvíja bolesť kostry a rádiologické nálezy sú kompatibilné s periostitídou, treba zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom po konzultácii s viacerými lekármi.

Zrakové nežiaduce reakcie

Boli hlásené prolongované zrakové nežiaduce reakcie, vrátane zahmleného videnia, optickej neuritídy a papiloedému (pozri časť 4.8).

Renálne nežiaduce reakcie

U závažne chorých pacientov sa počas liečby vorikonazolom pozorovalo akútne renálne zlyhanie. Pacienti liečení vorikonazolom pravdepodobne súbežne užívajú nefrotoxické lieky a zároveň trpia ochoreniami potenciálne vedúcimi k zníženiu renálnych funkcií (pozri časť 4.8).

Monitorovanie renálnych funkcií

Pacientov treba monitorovať z hľadiska možnosti rozvoja poruchy renálnych funkcií. Monitorovanie má zahŕňať posudzovanie laboratórnych parametrov, predovšetkým koncentrácie sérového kreatinínu.

Monitorovanie funkcií pankreasu

Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi vzniku akútnej pankreatitídy (napr. nedávna chemoterapia, transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) majú byť počas liečby vorikonazolom dôkladne monitorovaní. V takomto klinickom prípade je vhodné zvážiť monitorovanie hladín sérovej amylázy alebo lipázy.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný pre pediatrických pacientov vo veku 2 roky alebo starších. U pediatrickej populácie bola pozorovaná častejšia frekvencia zvýšených hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Hepatálne funkcie sa musia monitorovať ako u detí, tak aj u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek môže byť biologická dostupnosť po perorálnom podaní obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

• Závažné kožné nežiaduce reakcie (vrátane SCC)

Frekvencia výskytu reakcií fototoxicity je vyššia v pediatrickej populácii. Keďže sa hlásil vývoj smerom k SCC, v tejto populácii pacientov sa vyžadujú prísne opatrenia na fotoprotekciu. U detí, u ktorých sa objavia poškodenia spôsobené vplyvom fotostárnutia, ako sú napr. lentigá alebo pehy, sa odporúča vyhýbanie sa slnku a dermatologické sledovanie, dokonca aj po vysadení liečby.

Profylaxia

V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (hepatotoxicita, závažné kožné reakcie vrátane fototoxicity a SCC, závažné alebo dlhodobé poruchy zraku a periostitída), sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík.

Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

Odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín fenytoínu pri jeho súbežnom podávaní s vorikonazolom. Súbežnému podávaniu vorikonazolu a fenytoínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; substrát a inhibítor CYP3A4)

Pri súbežnom podávaní vorikonazolu s efavirenzom sa dávka vorikonazolu má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutín (induktor CYP450)

Pri súbežnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča starostlivé monitorovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií (napr. uveitídy). Súbežnému podávaniu vorikonazolu a rifabutínu sa treba vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)

Súbežnému podávaniu vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denne) je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimusom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že vorikonazol signifikantne zvýši koncentrácie everolimusu. V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by poskytovali odporúčania pre dávkovanie v takejto situácii (pozri časť 4.5).

Metadón (substrát CYP3A4)

Časté monitorovanie nežiaducich reakcií a toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc, sa odporúča pri jeho súbežnom podávaní s vorikonazolom, keďže sa hladiny metadónu po súbežnom podaní s vorikonazolom zvýšili. Môže sa vyžadovať zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).

Krátkodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)

Zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo účinkujúcich opiátov, ktoré majú podobnú štruktúru ako alfentanil a metabolizujú sa pomocou CYP3A4 (napr. sufentanil), sa má zvážiť pri ich súbežnom podávaní s vorikonazolom (pozri časť 4.5). Keďže pri súbežnom podávaní alfentanilu s vorikonazolom je polčas alfentanilu 4-násobne predĺžený a v nezávislej publikovanej štúdii viedlo súbežné použitie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej hodnoty AUCn-v fentanylu, môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (vrátane dlhšieho obdobia monitorovania respiračných funkcií).

Dlhodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)

Zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo účinkujúcich opiátov metabolizovaných pomocou CYP3A4 (napr. hydrokodónu) sa má zvážiť pri ich súbežnom podávaní s vorikonazolom. Môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (pozri časť 4.5).

Flukonazol (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Súbežné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu Cmax a AUCt vorikonazolu u zdravých jedincov. Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré môžu eliminovať tento účinok, neboli stanovené. Monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča, ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole (pozri časť 4.5).

VERRIA tablety obsahujú laktózu, a preto sa nemajú podávať pacientom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie vorikonazolu a existuje možnosť, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450. Ak nie je špecifikované inak, štúdie liekovej interakcie sa uskutočnili so zdravými dospelými mužmi, s opakovaným dávkovaním perorálneho vorikonazolu 200 mg dvakrát denne až do dosiahnutia rovnovážneho stavu. Tieto výsledky sú relevantné i pre iné populácie pacientov a iné spôsoby podávania.

Vorikonazol sa má opatrne podávať pacientom súbežne liečených liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Tam, kde prichádza do úvahy tiež možnosť, že vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid, pimozid), je ich súbežné podávanie kontraindikované (pozri nižšie a časť 4.3).

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (jedenkrát denne ako „QD“, dvakrát denne ako „BID“, trikrát denne ako „TID“ a neurčené ako „ND“). Smer šípky pre každý farmakokinetický parameter je založený na 90 % intervale spoľahlivosti pomeru geometrických priemerov, ktorý je v rozmedzí (^), nižšie (i) alebo vyššie (T) ako interval 80 – 125 %. Hviezdička () naznačuje vzájomnú interakciu. Skratky AUCt, AUCt a AUC’i)-, predstavujú plochu pod krivkou v dávkovacom intervale, od času nula do času detekovateľného merania a od času nula do nekonečna, v uvedenom poradí.

Interakcie v tabuľke sú uvedené v nasledovnom poradí: kontraindikácie, tie ktoré vyžadujú úpravu dávky a starostlivé klinické a/alebo biologické sledovanie a nakoniec tie, ktoré nepredstavujú významnú farmakokinetickú interakciu, ale môžu byť klinicky významné v tejto terapeutickej oblasti.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie je k dispozícii dostatok informácii o použití vorikonazolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Ak prínos pre matku jednoznačne neprevažuje nad možným rizikom pre plod, nesmie sa vorikonazol počas gravidity užívať.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy užívať účinné kontraceptíva.

Dojčenie

Vylučovanie vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmalo. Na začiatku liečby vorikonazolom sa musí prerušiť dojčenie.

Fertilita

V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo poškodenie plodnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

VERRIA má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže vyvolávať prechodné a reverzibilné zmeny videnia vrátane rozmazaného videnia, zmenenej/zvýšenej vizuálnej percepcie a/alebo fotofóbie. Pacienti sa musia vyhnúť potenciálne riskantným činnostiam, ako je vedenie vozidla alebo obsluha strojov, pokiaľ pociťujú uvedené príznaky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil vorikonazolu u dospelých je podložený integrovanou bezpečnostnou databázou s vyše 2 000 jedincami (vrátane 1 603 dospelých pacientov v terapeutických štúdiách) a ďalšími 270 dospelými v štúdiách profylaxie. To predstavuje heterogénnu populáciu zahŕňajúcu pacientov s hematologickými malignitami, pacientov infikovaných vírusom HIV s ezofageálnou kandidózou a refraktérnymi mykotickými infekciami, pacientov bez neutropénie s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli poruchy videnia, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, abnormálne výsledky vyšetrení funkcie pečene, respiračná tieseň a abdominálna bolesť.

Závažnosť týchto nežiaducich reakcií bola vo všeobecnosti mierneho až stredne závažného stupňa. Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely, keď sa bezpečnostné údaje analyzovali podľa veku, rasy alebo pohlavia.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke

Vzhľadom na to, že väčšina štúdií bola otvoreného typu, v nasledovnej tabuľke nižšie sú uvedené všetky nežiaduce reakcie a ich frekvencie v kategóriách podľa frekvencie u 1 873 dospelých osôb zo spojenia terapeutických (1 603) a profylaktických (270) štúdií, ktoré môžu kauzálne súvisieť s liečbou vorikonazolom, a to podľa jednotlivých orgánových systémov.

Kategórie frekvencie sú vyjadrené ako: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých frekvenčných kategórií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce účinky hlásené u jedincov užívajúcich vorikonazol:

*Nežiaduce reakcie identifikované po uvedení lieku na trh.

• ¹ Zahŕňa febrilnú neutropéniu a neutropéniu.

• ² Zahŕňa imunitnú trombocytopenickú purpuru.

• ³ Zahŕňa nuchálnu rigiditu a tetániu.

• ⁴ Zahŕňa hypoxicko-ischemickú encefalopatiu a metabolickú encefalopatiu.

• ⁵ Zahŕňa akatíziu a parkinsonizmus.

• ⁶ Pozri odsek „Poruchy zraku“ v časti 4.8.

• ⁷ Po uvedení lieku na trh bola hlásená prolongovaná optická neuritída. Pozri časť 4.4.

• ⁸ Pozri časť 4.4.

• ⁹ Zahŕňa dyspnoe a dyspnoe po námahe.

• ¹⁰ Zahŕňa poškodenie pečene vyvolané užitím lieku, toxickú hepatitídu, hepatocelulárne poškodenie

• ¹¹ Zahŕňa periorbitálny edém, edém pery a edém úst.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy zraku

Poruchy zraku (vrátane rozmazaného videnia, fotofóbie, chloropsie, chromatopsie, farbosleposti, cyanopsie, poruchy oka, halo videnia, šeroslepoty, oscilopsie, fotopsie, scintilujúceho skotómu, zníženia zrakovej ostrosti, vizuálnej jasnosti, defektu zorného poľa, zákalu v sklovci, a xantopsie) pri vorikonazole boli v klinických skúšaniach veľmi časté. Tieto poruchy videnia boli prechodné a plne reverzibilné, väčšina z nich spontánne odznela v priebehu 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé účinky na zrak. S opakovanými dávkami vorikonazolu dochádzalo dokázateľne k zmierneniu ťažkostí. Poruchy zraku boli všeobecne mierne, zriedka viedli k prerušeniu liečby a nezanechávali dlhodobé následky. Poruchy zraku môžu súvisieť s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.

Mechanizmus účinku nie je známy, hoci miestom účinku je najpravdepodob­nejšie retina. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zameranej na účinok vorikonazolu na retinálnu funkciu sa zistilo, že vorikonazol spôsoboval pokles vlnovej amplitúdy na elektroretinograme (ERG). ERG meria elektrické prúdy v retine. ERG zmeny neprogredovali počas 29 dní liečby a po vysadení vorikonazolu boli plne reverzibilné.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prolongované zrakové nežiaduce udalosti (pozri časť 4.4).

Dermatologické reakcie

V klinických skúšaniach u pacientov liečených vorikonazolom boli dermatologické reakcie veľmi časté, ale títo pacienti mali závažné základné ochorenia a súbežne užívali viaceré lieky. Väčšina kožných vyrážok bola mierneho až stredne závažného stupňa. U pacientov sa počas liečby vorikonazolom vzácne vyvinuli závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (menej často), toxickej epidermálnej nekrolýzy (zriedkavo) a multiformného erytému (zriedkavo).

Ak sa u pacienta vyvinie vyrážka, treba ho dôkladne monitorovať a vorikonazol vysadiť, ak kožné lézie progredujú. Boli popísané reakcie fotosenzitivity, ako sú ephelides, lentigo a aktinická keratóza, najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady skvamocelulárneho karcinómu kože u pacientov dlhodobo liečených vorikonazolom; mechanizmus účinku sa nezistil (pozri časť 4.4).

Hepatálne funkčné testy

Celková incidencia zvýšenia aminotransferázy na viac ako 3-násobok ULN (ktorá nebola nutne spojená s nežiaducou udalosťou) dosiahla v klinickom programe hodnotenia vorikonazolu 18,0 % (319/1 768) u dospelých pacientov a 25,8 % (73/283) u pediatrických pacientov, ktorí užívali vorikonazol v rámci spojených terapeutických a profylaktických štúdií. Výskyt abnormálnych hepatálnych funkčných testov bol spojený s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami. Väčšina abnormálnych pečeňových funkčných testov sa normalizovala buď počas liečby bez úpravy dávkovania, alebo po úprave dávkovania vrátane prerušenia liečby.

Počas liečby vorikonazolom dochádzalo k závažným prejavom hepatotoxicity u pacientov s iným závažným základným ochorením. Tieto zahrňovali ikterus a vzácne prípady hepatitídy a hepatálneho zlyhania vedúceho k smrti (pozri časť 4.4).

Profylaxia

Pediatrická populácia

Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala u 288 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov (169) a 12 až < 18 rokov (119), ktorí užívali vorikonazol na profylaktické (183) alebo terapeutické (105) účely v klinických skúšaniach. Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala aj u ďalších 158 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov v rámci programov umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov. Celkovo bol bezpečnostný profil vorikonazolu v pediatrickej populácii podobný ako u dospelých. U pediatrických pacientov sa však ako nežiaduci účinok v klinických skúšaniach častejšie hlásilo zvýšenie hladín pečeňových enzýmov v porovnaní s dospelými (zvýšenie transamináz u 14,2 % pediatrických pacientov v porovnaní s 5,3 % dospelých). Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že u pediatrickej populácie môže byť vyšší výskyt kožných reakcií (zvlášť erytému) v porovnaní s dospelými. U 22 pacientov vo veku menej ako 2 roky, ktorí dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov, boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie (u ktorých sa súvislosť s vorikonazolom nedala vylúčiť): fotosenzitívna reakcia (1), arytmia (1), pankreatitída (1), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (1), zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o výskyte pankreatitídy u pediatrických pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

• V klinických skúšaniach boli zaznamenané 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky sa vyskytli u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní až do päťnásobku odporúčanej dávky vorikonazolu. Hlásený bol jeden prípad nežiaducej reakcie fotofóbie trvajúcej 10 minút.

Antidotum vorikonazolu nie je známe.

Vorikonazol sa hemodialyzuje s klírensom 121 ml/min. Pri predávkovaní môže hemodialýza pomôcť pri eliminácii vorikonazolu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód:

J02AC03

Mechanizmus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Hlavný mechanizmus účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie mykotického 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej cytochrómom P450, nevyhnutného kroku v biosyntéze ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotický účinok vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P450 ako rôzne enzýmové systémy cytochrómu P450 cicavcov.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

V 10 terapeutických štúdiách bola stredná hodnota priemerných a maximálnych plazmatických koncentrácií u individuálnych jedincov vo všetkých štúdiách 2 425 ng/ml (interkvartilový rozsah 1 193 až 4 380 ng/ml) a 3 742 ng/ml (interkvartilový rozsah 2 027 až 6 302 ng/ml). V terapeutických štúdiách sa nenašla pozitívna asociácia medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a jeho účinnosťou a v štúdiách profylaxie sa tento vzťah neskúmal.

Farmakokineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických skúšaní preukázali pozitívnu asociáciu medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormálnymi výsledkami hepatálnych funkčných testov, ako i poruchami zraku. Úpravy dávky sa v štúdiách profylaxie neskúmali.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu s antimykotickou účinnosťou voči druhom Candida (vrátane flukonazol-rezistentnej C. krusei a rezistentnými kmeňmi C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči menej častým mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká.

Klinická účinnosť definovaná ako parciálna alebo komplexná odpoveď, sa potvrdila voči druhu Aspergillus vrátane A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhu Candida vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzenému počtu C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, druhu Scedosporium vrátane druhov S. apiospermum, S. prolificans a druhu Fusarium.

Ďalšie liečené mykotické infekcie (často buď s parciálnou alebo kompletnou odpoveďou), zahŕňali izolované prípady infekcií druhu Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, druhu Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhu Penicillium vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhu Trichosporon vrátane T. beigelii.

In vitro sa pozorovala aktivita u nasledovných klinicky izolovaných druhov Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 ^g/ml.

In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledovným patogénom, ale nie je známa klinická významnosť: Curvularia spp. a Sporothrix spp.

Hraničné hodnoty

Vzorky pre mykotické kultivačné vyšetrenie, ako i ďalšie relevantné laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohli izolovať a identifikovať pôvodcovia infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledkov z kultivácií a ďalších laboratórnych vyšetrení, avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledkov.

Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei., pre ktoré sú minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) vorikonazolu zvyčajne nižšie ako 1 mg/l.

Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST).

Hraničné hodnoty podľa EUCAST

Klinické skúsenosti

Úspešný výsledok v tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď.

Infekcie spôsobené hubami Aspergillus – účinnosť u pacientov s aspergilózou so zlou prognózou

Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu účinnosť voči druhu Aspergillus. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 277 imunokom­promitovanými pacientami liečenými 12 týždňov sa porovnával benefit účinnosti a prežívania vorikonazolu oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B na primárnu liečbu akútnej invazívnej aspergilózy. Vorikonazol sa podával intravenózne so začiatočnou dávkou 6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavacou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Stredná dĺžka trvania intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2 – 85 dní). Po intravenóznej liečbe vorikonazolom, stredná dĺžka trvania perorálnej liečby vorikonazolom bola 76 dní (v rozmedzí 2 – 232 dní).

Dostatočná celková odpoveď (úplné alebo čiastočné vymiznutie všetkých symptómov a prejavov, ktoré možno boli pripisované ochoreniu, i rádiografic­kých/bronchos­kopických abnormalít detegovaných na začiatku) sa pozorovala u 53 % pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom. 84-dňový stupeň prežívania pri vorikonazole bol štatisticky signifikantne vyšší oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantný benefit bol dokázaný v prospech vorikonazolu aj pre časový interval do smrti a časový interval do prerušenia liečby z dôvodu toxicity.

Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečby u pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane choroby z reakcie štepu proti hostiteľovi (graft versus host) a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou).

Štúdie zahrňovali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.

Kandidémia u pacientov bez neutropénie

Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s režimom amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej, porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených 370 pacientov bez neutropénie (vo veku viac ako 12 rokov) s dokumentovanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. 9 jedincov v skupine s vorikonazolom a 5 v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním obličiek boli z tejto štúdie vyradení. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečených ramenách. V primárnej analýze bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou pre vyhodnotenie údajov (DRC – Data Review Committee), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlep­šenie všetkých klinických prejavov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest v hlbokých tkanivách 12 týždňov po ukončení liečby (EOT – end of therapy). Pacienti, ktorí nemali vyhodnotenie v 12. týždni po EOT, sa považovali za neúspech liečby. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 % pacientov v oboch liečených ramenách.

V sekundárnej analýze, ktorá využívala posúdenia DRC v najneskôr hodnotiteľnom časovom bode (EOT alebo v 2., 6. alebo 12. týždni po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede pri vorikonazole 65 % a pri režime amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %.

Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledovná tabuľka.

Závažná refraktérna infekcia spôsobená druhmi Candida

Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou infekciou druhmi Candida (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca antimykotická liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Úspešná odpoveď sa pozorovala u 24 pacientov (15 s úplnou, 9 s parciálnou odpoveďou). U druhov non-albicans rezistentných na flukonazol sa pozoroval úspešný výsledok u 3/3 infekcií vyvolaných C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 infekcií vyvolaných C. glabrata (5 s úplnou, 1 s parciálnou odpoveďou). Klinická účinnosť bola podporená limitovanými údajmi citlivosti.

Infekcie spôsobené druhmi Scedosporium a Fusarium

Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledovným vzácnym mykotickým patogénom:

Druhy Scedosporium: Úspešná odpoveď na liečbu vorikonazolom sa pozorovala u 16 (6 s úplnou odpoveďou, 10 s parciálnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou spôsobenou S. apiospermum a u 2 (obaja s parciálnou odpoveďou) zo 7 pacientov s infekciou spôsobenou S. prolificans. Navyše, sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac ako jedným patogénom vrátane druhu Scedosporium.

Druhy Fusarium.: Sedem (3 s úplnou, 4 s parciálnou odpoveďou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sínusovú (dutiny) a 3 diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; 2 z nich sa vyliečili.

Väčšina vyššie uvedených pacientov so vzácnymi infekciami užívajúcich vorikonazol netolerovala predchádzajúcu antimykotickú liečbu, alebo bola na ňu refraktérna.

Primárna profylaxia invazívnych mykotických infekcií – účinnosť u príjemcov HSCT (hematopoietic stem cell transplant) bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IMI

Vorikonazol ako primárna profylaxia sa porovnával s itrakonazolom v otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcovia alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IMI. Úspešnosť sa definovala ako schopnosť pokračovať v profylaxii skúšaným liekom 100 dní po HSCT (bez prerušenia na dobu > 14 dní) a miera prežívania bez dokázanej alebo pravdepodobnej IMI počas 180 dní po HSCT. Upravená skupina so zámerom liečiť sa (MITT, modified intent-to-treat) zahŕňala 465 príjemcov alogénnej HSCT so 45 % pacientov, ktorí mali AML. Zo všetkých pacientov 58 % podliehalo myeloablatívnym prípravným režimom. Profylaxia skúšaným liekom sa začala okamžite po HSCT: 224 pacientov dostávalo vorikonazol a 241 pacientov dostávalo itrakonazol. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 96 dní pri vorikonazole a 68 dní pri itrakonazole.

Miera úspešnosti a ďalšie sekundárne koncové ukazovatele sú uvedené v tabuľke nižšie:

* Primárny koncový ukazovateľ štúdie

** Rozdiel v podieloch, 95 % IS a hodnoty p získané po úprave pri randomizácii

Prielomová miera IMI do 180. dňa a primárny koncový ukazovateľ štúdie, ktorým je úspešnosť v 180. dni u pacientov s AML a myeloablatívnymi prípravnými režimami v uvedenom poradí, je uvedená v tabuľke nižšie:

AML

* Primárny koncový ukazovateľ štúdie

S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita

Rozdiel v podieloch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii

Myeloablatívne prípravné režimy

* Primárny koncový ukazovateľ štúdie

S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita

Rozdiel v podieloch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii

Sekundárna profylaxia IMI – účinnosť u pacientov, ktorí sú príjemcami HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IMI

Vorikonazol ako sekundárna profylaxia sa skúmal v otvorenej, nekomparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IMI. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera výskytu dokázanej alebo pravdepodobnej IMI počas prvého roka po HSCT. Skupina MITT zahŕňala 40 pacientov s predchádzajúcou IMI vrátane 31 pacientov s apergilózou, 5 pacientov s kandidózou a 4 pacientov s inou IMI. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 95,5 dní.

Dokázané alebo pravdepodobné IMI sa objavili u 7,5 % (3/40) pacientov počas prvého roka po HSCT, vrátane 1 prípadu kandidémie, 1 prípadu scedosporiózy (v obidvoch prípadoch sa jednalo o relapsy predchádzajúcej IMI) a 1 prípadu zygomykózy. Miera prežívania v 180. dni bola 80,0 % (32/40) a v 1. roku bola 70,0 % (28/40).

Dĺžka liečby

V klinických skúšaniach užívalo 705 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 164 pacientov dlhšie ako 6 mesiacov.

Pediatrická populácia

Vorikonazolom sa liečilo 53 pediatrických pacientov vo veku od 2 až < 18 rokov v dvoch prospektívnych, otvorených, nekomparatívnych, multicentrických klinických skúšaniach. Do jednej štúdie bolo zaradených 31 pacientov s možnou, dokázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou (IA), z ktorých 14 pacientov malo dokázanú alebo pravdepodobnú IA a boli zahrnutí do MITT analýz účinnosti. Do druhej štúdie bolo zaradených 22 pacientov s invazívnou kandidózou vrátane kandidémie (ICC) a ezofageálnej kandidózy (EC) vyžadujúcich buď primárnu alebo záchrannú liečbu, z ktorých 17 bolo zahrnutých do MITT analýz účinnosti. U pacientov s IA bol celkový výskyt globálnej odpovede v 6 týždni 64,3 % (9/14), výskyt globálnej odpovede bol 40 % (2/5) u pacientov vo veku od 2 až < 12 rokov a 77,8 % (7/9) u pacientov vo veku od 12 až < 18 rokov. Výskyt globálnej odpovede bol 85,7 % (6/7) v bode EOT, t.j. v bode ukončenia liečby (EOT) u pacientov s ICC a 70 % (7/10) v bode EOT u pacientov s EC. Celkový výskyt odpovede (u pacientov s ICC aj EC) bol 88,9 % (8/9) u pacientov vo veku od 2 až > 12 rokov a 62,5 % (5/8) u pacientov vo veku od 12 až > 18 rokov.

Klinické štúdie zamerané na skúmanie QTc intervalu

Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkami vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc intervalu v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms, v uvedenom poradí, a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadneho zo skúšaných jedincov v žiadnej skupine nedošlo k predĺženiu QTc intervalu o > 60 ms voči východiskovej hodnote. U žiadneho zo skúšaných jedincov nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná farmakokinetická charakteristika

Farmakokinetika vorikonazolu bola stanovená u zdravých jedincov, špeciálnych populácií a pacientov. Počas perorálneho podávania 200 mg alebo 300 mg dvakrát denne počas 14 dní u pacientov s rizikom aspergilózy (prevažne u pacientov s malígnymi novotvarmi lymfatického alebo hematopoetického tkaniva) boli zistené farmakokinetické vlastnosti rýchlej a pravidelnej absorpcie, akumulácie a nelineárnej farmakokinetiky, v súlade s vlastnosťami pozorovanými u zdravých jedincov.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineárneho typu vzhľadom na saturáciu jeho metabolizmu. So stúpajúcou dávkou sa pozoruje väčší ako proporcionálny vzostup expozície. Odhaduje sa, že v priemere vzostup perorálnej dávky z 200 mg dvakrát denne na 300 mg dvakrát denne vedie

k 2,5-násobnému vzostupu expozície (AUCt). Pri perorálnej udržiavacej dávke 200 mg (alebo 100 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia vorikonazolu, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 3 mg/kg. Pri perorálnej udržiavacej dávke 300 mg (alebo 150 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 4 mg/kg. Pri dodržaní odporúčaného intravenózneho a perorálneho nasycovacieho dávkovania sa dosiahnu plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu počas prvých 24 hodín. Bez nasycovacej dávky dochádza k hromadeniu pri podaní dávky dvakrát denne, pričom väčšina jedincov dosiahne rovnovážny stav plazmatických koncentrácií vorikonazolu na 6.deň.

Absorpcia

Vorikonazol sa absorbuje rýchlo a takmer úplne po perorálnom podaní, pričom maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahne počas 1 – 2 hodín po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť vorikonazolu pri perorálnom podaní sa odhaduje na 96 %. Pri podávaní opakovaných dávkach vorikonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku dochádza k redukcii Cmax o 34 % a AUCt o 24 %. Absorpciu vorikonazolu neovplyvňujú zmeny pH v žalúdku.

Distribúcia

Distribučný objem vorikonazolu v rovnovážnom stave sa odhaduje na 4,6 l/kg, čo svedčí o extenzívnej distribúcii do tkanív. Väzba na plazmatické proteíny sa odhaduje na 58 %. Vzorky cerebrospinálneho moku od 8 pacientov získané v programe umožňujúcom poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov preukázali detegovateľné koncentrácie vorikonazolu u všetkých pacientov.

Biotransformácia

Štúdie in vitro ukázali, že vorikonazol sa metabolizuje izoenzýmami CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 pečeňového cytochrómu P450.

Interindividuálna variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo štúdie ukázali, že CYP2C19 zohráva významnú úlohu v metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje genetický polymorfizmus. Napríklad u 15 – 20 % ázijskej populácie možno očakávať, že budú slabí metabolizéri. U belochov a černochov je prevalencia slabých metabolizérov 3 – 5 %. Štúdie vykonané s bielymi a japonskými zdravými jedincami ukázali, že slabí metabolizéri majú v priemere 4-násobne vyššiu expozíciu (AUCt) vorikonazolu v porovnaní s homozygotnými extenzívnymi metabolizérmi. Jedinci, ktorí sú heterozygotní extenzívni metabolizéri majú zase v priemere 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako homozygotní extenzívni metabolizéri.

Hlavný metabolit vorikonazolu je N-oxid, ktorý je zodpovedný za 72 % cirkulujúcich rádioaktívne značených metabolitov v plazme. Tento metabolit má minimálnu antimykotickú aktivitu a neprispieva k celkovej účinnosti vorikonazolu.

Eliminácia

Vorikonazol sa eliminuje cestou hepatálneho metabolizmu, pričom menej ako 2 % z podanej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom.

Po podaní rádioaktívne označeného vorikonazolu sa približne 80 % rádioaktivity deteguje v moči po opakovaných intravenóznych dávkach a 83 % v moči po opakovaných perorálnych dávkach. Väčšina (> 94 %) celkovej rádioaktivity sa vylúči počas prvých 96 hodín po perorálnom aj intravenóznom podaní.

Terminálny polčas vorikonazolu závisí od dávky a je približne 6 hodín pri perorálnej dávke 200 mg. Vzhľadom na nelineárnu farmakokinetiku nie je terminálny polčas užitočný v predikcii akumulácie alebo eliminácie vorikonazolu.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

Pohlavie

• V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu mladým zdravým ženám boli hodnoty Cmax o 83 % a AUCt o 113 % vyššie ako u mladých zdravých mužov (vo veku 18 – 45 rokov). V rovnakej štúdii sa nezistili signifikantné rozdiely v Cmax a AUCt medzi zdravými staršími mužmi a zdravými staršími ženami (vo veku > 65 rokov).

• V klinickom programe sa nevykonala žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia. Bezpečnostný profil a plazmatické koncentrácie boli podobné u mužov i žien. Preto nie je nutné upravovať dávkovanie na základe pohlavia.

Starší pacienti

• V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu zdravým starším mužom (vo veku

• V terapeutických štúdiách sa nevykonala žiadna úprava dávkovania vzhľadom na vek. Pozoroval sa vzťah medzi plazmatickými koncentráciami a vekom. Bezpečnostný profil vorikonazolu u mladých i starších pacientov bol podobný, a preto nie je potrebná úprava dávkovania u starších ľudí (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Odporúčané dávky u detí a dospievajúcich pacientov sú založené na analýze farmakokinetických údajov získaných u populácie 112 imunokompro­mitovaných pediatrických pacientov vo veku od 2 až < 12 rokov a 26 imunokompro­mitovaných dospievajúcich pacientov vo veku od 12 až < 17 rokov. Viacnásobné intravenózne dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denne a viacnásobné perorálne dávky (pri použití prášku na perorálnu suspenziu) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg dvakrát denne boli hodnotené v 3 pediatrických farmakokinetických štúdiách. Intravenózne nasycovacie dávky 6 mg/kg podané intravenózne dvakrát denne 1. deň, po ktorých nasleduje intravenózna dávka 4 mg/kg dvakrát denne a perorálne tablety 300 mg dvakrát denne boli hodnotené v jednej farmakokinetickej štúdii s dospievajúcimi pacientmi. Väčšia interindividuálna variabilita sa pozorovala u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

Porovnanie farmakokinetických údajov pediatrickej a dospelej populácie naznačovali, že predpokladaná celková expozícia (AUCt) u detí po podaní nasycovacej dávky 9 mg/kg intravenózne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po intravenóznom podaní nasycovacej dávky 6 mg/kg. Predpokladané celkové expozície u detí po intravenózne podaných udržiavacích dávkach 4 a 8 mg/kg dvakrát denne boli porovnateľné s expozíciami u dospelých po intravenózne podanej dávke 3 a 4 mg/kg dvakrát denne, v uvedenom poradí. Predpokladaná celková expozícia u detí po perorálnej udržiavacej dávke 9 mg/kg (maximálne 350 mg) dvakrát denne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnej dávke 200 mg dvakrát denne. Intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.

Vyššia intravenózna udržiavacia dávka u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými súvisí s vyššou eliminačnou kapacitou u pediatrických pacientov danou väčším pomerom hmotnosti pečene ku telesnej hmotnosti tela. Avšak biologická dostupnosť po perorálnom podaní môže byť u pediatrických pacientov s malabsorpciou alebo veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

Expozície vorikonazolu u väčšiny dospievajúcich pacientov boli porovnateľné s expozíciami u dospelých, u ktorých sa aplikovali tie isté dávkovacie režimy. Nižšia expozícia vorikonazolu sa však pozorovala u niektorých mladých dospievajúcich s nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Je pravdepodobné, že metabolizmus vorikonazolu u týchto jedincov môže byť viac podobný metabolizmu u detí ako u dospelých. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie majú dospievajúci vo veku od 12 až 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg dostávať detské dávky (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

• V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (200 mg) u jedincov s normálnou renálnou funkciou a s miernym (klírens kreatinínu 41 – 60 ml/min) až závažným (klírens kreatinínu < 20 ml/min) renálnym poškodením nebola farmakokinetika vorikonazolu renálnym poškodením signifikantne ovplyvnená. Väzba vorikonazolu na plazmatické proteíny bola podobná u jedincov s rôznym stupňom poškodenia obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4.).

Porucha funkcie pečene

Po jednej perorálnej dávke (200 mg) bola AUC o 233 % vyššia u jedincov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B) v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Porucha funkcie pečene neovplyvnila väzbu vorikonazolu na plazmatické proteíny.

• V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu bola AUCt podobná u jedincov so stredne závažnou cirhózou pečene (Childovo-Pughovo skóre B), ktorí dostávali udržiavaciu dávku 100 mg dvakrát denne a u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne. Farmakokinetické údaje o pacientoch so závažnou cirhózou pečene (Childovo-Pughovo skóre C) nie sú k dispozícii (pozri časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie zamerané na sledovanie toxicity vorikonazolu pri opakovanom podávaní ukázali, že cieľovým orgánom je pečeň. K hepatotoxicite dochádzalo pri plazmatických expozíciách podobných ako pri terapeutických dávkach u ľudí, ako to je aj pri iných antimykotikách. Na potkanoch, myšiach a psoch indukoval vorikonazol aj minimálne zmeny na nadobličkách. Obvyklé farmakologické štúdie bezpečnosti, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V reprodukčných štúdiách sa vorikonazol ukázal ako teratogénny u potkanov a embryotoxický u králikov pri rovnakej systémovej expozícii, aká sa dosiahne u ľudí pri terapeutických dávkach. V prenatálnej a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch pri expozíciách nižších ako u ľudí, ktoré sa dosiahnu pri terapeutických dávkach, vorikonazol predlžoval gestáciu a pôrod a bol príčinou dystokie s následkami maternálnej mortality a znižoval perinatálne prežívanie mláďat. Účinok na pôrod je pravdepodobne mediovaný mechanizmami špecifickými pre živočíšny druh zahrňujúcimi zníženie hladiny estradiolu, čo je v súlade s účinkami pozorovanými aj pri iných azolových antimykotikách. Podávanie vorikonazolu nevyvolalo poškodenie plodnosti samcov a samíc potkanov pri expozíciách podobných tým, ktoré sa získali u ľudí v terapeutických dávkach.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1    Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Monohydrát laktózy

Predželatinovaný škrob (kukuričný škrob)

Sodná soľ kroskarmelózy

Povidón (K 30)

Stearan horečnatý

Obal tablety

Obalová sústava Opadry® II-31K58875 biela

Skladajúca sa z týchto zložiek:

Monohydrát laktózy

Hypromelóza (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Triacetín

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister v škatuľkách po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 a 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd.

1–10 Constantinoupoleos Street 3011 Limassol

Cyprus

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

VERRIA 50 mg filmom obalené tablety: 26/0026/17-S

VERRIA 200 mg filmom obalené tablety: 26/0027/17-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. februára 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: