Vesomni 6 mg/0,4 mg tablety s riadeným uvoľňovaním – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Vesomni 6 mg/0,4 mg tablety s riadeným uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje vrstvu 6 mg solifenacínimsukcinátu, čo zodpovedá 4,5 mg voľného solifenacínu a vrstvu 0,4 mg tamsulosíniumchloridu, čo zodpovedá 0,37 mg voľného tamsulosínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety s riadeným uvoľňovaním.

Každá tableta je okrúhla, s priemerom približne 9 mm, obalená červeným filmom a označená reliéfnym kódom “6/0,4”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba stredne závažných až závažných príznakov poruchy uskladňovania moču (urgencia, zvýšená frekvencia močenia) a príznakov poruchy vyprázdňovania moču súvisiacich s benígnou hyperpláziou prostaty (BPH) u mužov, ktorí nedostatočne odpovedajú na monoterapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí muži, vrátane starších pacientov

Jedna tableta Vesomni (6 mg/0,4 mg) jedenkrát denne užívaná perorálne s jedlom alebo bez jedla. Maximálna denná dávka je jedna tableta Vesomni (6 mg/0,4 mg).

Tableta sa musí prehltnúť vcelku, neporušená, bez hryzenia alebo žuvania. Tabletu nedrvte.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetické vlastnosti lieku Vesomni nebol skúmaný. Vplyv na farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv je však dobre známy (pozri časť 5.2). Vesomni môžu užívať pacienti s ľahkým až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min). Pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min) je potrebné liečiť so zvýšenou opatrnosťou a maximálnou dennou dávkou u týchto pacientov je jedna tableta Vesomni (6 mg/0,4 mg) (pozri časť 4.4.).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetické vlastnosti lieku Vesomni nebol skúmaný. Vplyv na farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv je však dobre známy (pozri časť 5.2). Vesomni môžu užívať pacienti s ľahkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≤ 7). Pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7-9) je potrebné liečiť so zvýšenou opatrnosťou a maximálnou dennou dávkou u týchto pacientov je jedna tableta Vesomni. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9) je užívanie lieku Vesomni kontraindikované (pozri časť 4.3).

Stredne silné a silné inhibítory cytochrómu P450 3A4

Maximálna denná dávka lieku Vesomni má byť obmedzená na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). Vesomni je potrebné podávať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov, ktorí sú súčasne liečení stredne silnými a silnými inhibítormi CYP3A4, napr. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich nie sú indikácie na užívanie lieku Vesomni.

4.3 Kontraindikácie

• pacienti s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• pacienti podstupujúci hemodialýzu (pozri časť 5.2),
• pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2),
• pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorí sú zároveň liečení silným inhibítorom cytochrómu P450 (CYP) 3A4, napr. ketokonazol (pozri časť 4.5),
• pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí sú zároveň liečení silným inhibítorom CYP3A4, napr. ketokonazol (pozri časť 4.5),
• pacienti so závažnými gastrointestinálnymi ochoreniami (vrátane toxického megakolónu), myasténiou gravis alebo glaukómom s uzavretým uhlom a pacienti s rizikom výskytu týchto chorobných stavov,
• pacienti s anamnézou výskytu ortostatickej hypotenzie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

So zvýšenou opatrnosťou je potrebné používať Vesomni u pacientov s:

• závažnou poruchou funkcie obličiek,
• rizikom retencie moču,
• gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami,
• rizikom zníženej gastrointestinálnej motility,
• hiátovou herniou/gastroezofageálnym refluxom a/alebo u pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky, ktoré môžu spôsobiť alebo zhoršiť ezofagitídu (napr. bisfosfonáty),
• autonómnou neuropatiou.

Pacient má byť vyšetrený, aby sa vylúčila prítomnosť iných ochorení, prejavujúcich sa rovnakými príznakmi ako benígna hyperplázia prostaty.

Pred začatím liečby liekom Vesomni sa majú vylúčiť iné príčiny častého močenia (zlyhávanie srdca alebo obličkové ochorenie). V prípade zistenia infekcie močovej sústavy je potrebné začať s vhodnou antibakteriálnou liečbou.

U pacientov s rizikovými faktormi, ako je syndróm dlhého QT intervalu v anamnéze a hypokaliémia, ktorí sú liečení solifenacíniumsukcinátom, bolo pozorované predĺženie QT intervalu a vznik Torsade de Pointes.

U niektorých pacientov liečených solifenacínimsukcinátom a tamsulosínom bol hlásený výskyt angioedému s obštrukciou dýchacích ciest. Pri výskyte angiodému sa má používanie Vesomni ukončiť a liečba sa opätovne nemá začínať. Má byť použitá vhodná liečba a/alebo prijaté vhodné opatrenia.

Anafylaktické reakcie boli hlásené u niektorých pacientov liečených solifenacíniumsukcinátom. U pacientov, u ktorých sa vyskytnú anafylaktické reakcie, sa má ukončiť užívanie solifenacínsukcinátu a má sa začať s náležitou liečbou a/alebo sa majú prijať vhodné opatrenia.

Podobne ako v prípade užívania iných antagonistov alfa₁-adrenoreceptorov, môže dôjsť v jednotlivých prípadoch počas liečby tamsulosínom k poklesu krvného tlaku, čo v zriedkavých prípadoch môže vyvolať synkopu. Pacienti začínajúci terapiu liekom Vesomni majú byť upozornení, aby si v prípade prvých známok ortostatickej hypotenzie (závrat, slabosť) sadli alebo ľahli až do vymiznutia príznakov.

U niektorých pacientov, ktorí sú alebo boli liečení tamsulosín hydrochloridom bol počas operácie katarakty a glaukómu pozorovaný „peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky“ (IFIS, variant syndrómu malej zrenice). IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas a po operácii. Preto sa neodporúča začať liečbu liekom Vesomni u pacientov s plánovanou operáciou katarakty alebo glaukómu. Prerušenie liečby liekom Vesomni 1-2 týždne pred operáciou katarakty alebo glaukómu sa považuje za prospešné, ale skutočný prínos ukončenia liečby nebol potvrdený. Počas predoperačného vyšetrenia pacienta má oftalmológ a chirurg, vykonávajúci operáciu katarakty alebo glaukómu vziať do úvahy to, či je alebo bol pacient liečený liekom Vesomni, aby boli zabezpečené zodpovedajúce opatrenia na zvládnutie IFIS počas operácie.

Liek Vesomni sa má používať opatrne v kombinácii so stredne silnými a silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5) a nemal by sa používať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4, napr. ketokonazolom u pacientov, ktorí sú fenotypovo slabí metabolizéri CYP2D6, alebo ktorí užívajú silné inhibítory CYP2D6, napr. paroxetín.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežná liečba inými liekmi s anticholinergickými vlastnosťami môže mať za následok výraznejší terapeutický účinok a nežiaduce účinky. Medzi ukončením liečby liekom Vesomni a prechodom na inú anticholinergickú liečbu sa má dodržať interval približne jeden týždeň. Terapeutický účinok solifenacínu sa môže znížiť pri súbežnom podávaní agonistov cholinergného receptora.

Interakcie s inhibítormi CYP3A4 a CYP2D6

Súbežné podávanie solifenacínu s ketokonazolom (silný inhibítor CYP3A4) (200 mg denne) viedlo k 1,4- násobnému zvýšeniu C_max a 2,0-násobnému zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) solifenacínu, zatiaľ čo ketokonazol v dávke 400 mg/deň viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu C_max a 2,8-násobnému zväčšeniu AUC solifenacínu.

Súbežné podávanie tamsulosínu s ketokonazolom v dávke 400 mg/deň viedlo k 2,2-násobnému zvýšeniu C_max a 2,8-násobnému zväčšeniu AUC tamsulosínu.

Keďže súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú ketokonazol, ritonavir, nelfinavir a itrakonazol môže viesť k zvýšenej expozícii solifenacínu aj tamsulosínu, Vesomni sa má používať opatrne v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4.

Vesomni sa nemá podávať spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 pacientom, ktorí sú zároveň fenotypovo slabí metabolizéri CYP2D6, alebo ktorí už užívajú silné inhibítory CYP2D6.

Súbežné podávanie lieku Vesomni s verapamilom (stredne silný inhibítor CYP3A4) viedlo k približne 2,2-násobnému zvýšeniu C_max a zväčšeniu AUC tamsulosínu a približne 1,6-násobnému zvýšeniu C_max a zväčšeniu AUC solifenacínu. Liek Vesomni sa má používať opatrne v kombinácii so stredne silnými inhibítormi CYP3A4.

Súbežné podávanie tamsulosínu so slabým inhibítorom CYP3A4 cimetidínom (400 mg každých 6 hodín) viedlo k 1,44-násobnému zväčšeniu AUC tamsulosínu, zatiaľ čo hodnota C_max sa signifikantne nezmenila. Vesomni sa môže užívať spolu so slabými inhibítormi CYP3A4.

Súbežné podávanie tamsulosínu so silným inhibítorom CYP2D6 paroxetínom (20 mg/deň) viedlo k 1,3-násobnému zvýšeniu C_max a 1,6-násobnému zväčšeniu AUC tamsulosínu. Vesomni sa môže užívať s inhibítormi CYP2D6.

Vplyv indukcie enzýmov na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu a tamsulosínu nebol skúmaný. Keďže solifenacín a tamsulosín sú metabolizované CYP3A4, existuje možnosť farmakokinetických interakcií s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín), ktoré môžu znížiť plazmatickú koncentráciu solifenacínu a tamsulosínu.

Ďalšie interakcie

Nasledujúce tvrdenia vychádzajú z poznatkov dostupných pre jednotlivé liečivá.

Solifenacín

• Solifenacín môže znížiť účinok liekov, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu, ako napr. metoklopramidu a cisapridu.
• In vitro štúdie so solifenacínom preukázali, že solifenacín v terapeutických koncentráciách neinhibuje CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4. Preto sa interakcie medzi solifenacínom a liekmi metabolizovanými týmito CYP enzýmami nepredpokladajú.
• Užívanie solifenacínu neovplyvňovalo farmakokinetiku R-warfarínu alebo S-warfarínu alebo ich účinok na protrombínový čas.
• Nebol preukázaný žiadny vplyv užívania solifenacínu na farmakokinetické vlastnosti digoxínu.

Tamsulosín

• Súbežné podávanie s inými antagonistami alfa₁-adrenoreceptorov môže viesť k hypotenzívnym účinkom.
• In vitro nemajú ani diazepam, propranolol, trichlórmetiazid, chlórmadinón, amitriptylín, diklofenak, glibenklamid, simvastatín ani warfarín vplyv na zmeny voľnej frakcie tamsulosínu v ľudskej plazme. Rovnako nemá tamsulosín vplyv na zmeny voľnej frakcie diazepamu, propranololu, trichlórmetiazidu ani chlórmadinónu. Diklofenak a warfarín však môžu zvýšiť rýchlosť eliminácie tamsulosínu.
• Súbežné podávanie furosemidu spôsobuje pokles plazmatických hladín tamsulosínu, ale keďže hladiny zostávajú v normálnom intervale, súčasné užívanie je prípustné.
• In vitro štúdie s tamsulosínom preukázali, že v terapeutických koncentráciách tamsulosín neinhibuje CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4. Preto sa interakcie medzi tamsulosínom a liekmi metabolizovanými týmito CYP enzýmami nepredpokladajú.
• Pri súbežnom podávaní tamsulosínu s atenololom, enalaprilom alebo teofylínom neboli pozorované žiadne interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Vplyv Vesomni na fertilitu nebol stanovený. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne škodlivé účinky solifenacínu alebo tamsulosínu na fertilitu a včasný embryonálny vývoj (pozri časť 5.3).

Poruchy ejakulácie boli zaznamenané v krátkodobých a dlhodobých klinických skúšaniach s tamsulosínom. Po povolení uvedenia lieku na trh boli hlásené prípady poruchy ejakulácie, spätná ejakulácia a zlyhanie ejakulácie.

Gravidita a dojčenie

Liek Vesomni nie je indikovaný na použitie u žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyvoch lieku Vesomni na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť informovaní o možnom výskyte závratov, rozmazaného videnia, únavy a menej často ospanlivosti, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Vesomni môže spôsobovať anticholinergické nežiaduce účinky, (obvykle) miernej alebo strednej závažnosti. Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v priebehu klinických skúšaní pri vývoji Vesomni patrili sucho v ústach (9,5 %), po ňom nasledovala obstipácia (3,2 %) a dyspepsia (vrátane abdominálnej bolesti; 2,4 %). Medzi ďalšie nežiaduce účinky patria závraty (vrátane vertiga; 1,4 %), rozmazané videnie (1,2 %), únava (1,2 %) a poruchy ejakulácie (vrátane retrográdnej ejakulácie; 1,5 %). Akútna retencia moču (0,3 %, menej častá) je najzávažnejší nežiaduci účinok lieku, ktorý bol pozorovaný v priebehu liečby liekom Vesomni počas klinických štúdií.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte

V ďalej uvedenej tabuľke stĺpec „Vesomni frekvencia“ udáva nežiaduce účinky lieku, ktoré boli pozorované počas dvojito-zaslepených klinických skúšaní uskutočnených pri vývoji Vesomni (na základe hlásení o nežiaducich udalostiach súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené najmenej dvomi pacientmi a vyskytli sa s vyššou frekvenciou než pri liečbe placebom v rámci dvojito-zaslepených skúšaní).

Stĺpce „solifenacín frekvencia“ a „tamsulosín frekvencia“ udávajú nežiaduce účinky lieku (ADRs) hlásené v minulosti pre jednotlivé zložky (ako sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) solifenacínu 5 a 10 mg a tamsulosínu 0,4 mg), ktoré sa takisto môžu vyskytnúť pri užívaní lieku Vesomni (niektoré z nich neboli počas klinického vývoja Vesomni pozorované).

Kategórie frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000), neznáme (z dostupných údajov).

#: ADR solifenacínu a tamsulosínu zaradené do tejto tabuľky sú tie ADR (nežiaduce účinky), ktoré sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností obidvoch liekov

*: z postmarketingových hlásení. Pretože tieto príhody boli hlásené spontánne v rámci celosvetových skúseností po uvedení lieku na trh, frekvencia ich výskytu a príčinná súvislosť solifenacínu alebo tamsulosínu sa nedá spoľahlivo stanoviť.

**: z postmarketingových hlásení, pozorované počas operácií katarakty a galukómu.

***: pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.

Dlhodobá bezpečnosť Vesomni

Profil nežiaducich účinkov pozorovaný pri 1-ročnej liečbe bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v 12-týždňových klinických skúšaniach. Liek je dobre tolerovaný a s dlhodobým užívaním neboli spojené žiadne špecifické nežiaduce účinky.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Pre retenciu moču pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.

Starší ľudia

Terapeutickou indikáciou pre užívanie Vesomni sú stredne závažné až závažné symptómy poruchy uskladňovania moču (urgencia, zvýšená frekvencia močenia) a symptómy poruchy vyprázdňovania moču súvisiace s BPH, postihujúce starších mužov. Klinický vývoj Vesomni sa uskutočnil u pacientov vo veku 45 až 91 rokov s priemerným vekom 65 rokov. Nežiaduce účinky v staršej populácii boli podobné ako v mladšej populácii pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Predávkovanie solifenacínom v kombinácii s tamsulosínom môže potenciálne viesť k závažným anticholinergickým účinkom a akútnej hypotenzii. Najvyššia dávka užitá náhodne počas klinickej štúdie predstavovala 126 mg solifenacínumsukcinátu a 5,6 mg tamsulosíniumchloridu. Táto dávka bola dobre tolerovaná, v priebehu 16 dní bola ako jediný nežiaduci účinok hlásená mierna suchosť v ústach.

Liečba

V prípade predávkovania solifenacínom a tamsulosínom má byť pacient liečený aktívnym uhlím. Vhodný je výplach žalúdka, ak sa vykoná do 1 hodiny od predávkovania, ale nemá sa vyvolávať vracanie.

Tak ako pri ostatných anticholinergikách, sa príznaky z predávkovania solifenacínom môžu liečiť nasledovne:

• Závažné centrálne anticholinergické účinky ako sú halucinácie alebo výrazná excitácia: liečba fyzostigmínom alebo karbacholom.
• Kŕče alebo výrazná excitácia: liečba benzodiazepínmi.
• Respiračná nedostatočnosť: liečba umelou ventiláciou.
• Tachykardia: v prípade potreby symptomatická liečba. Beta-blokátory sa majú používať opatrne, keďže súčasné predávkovanie tamsulosínom môže potenciálne spôsobiť závažnú hypotenziu.
• Retencia moču: liečba cievkovaním močového mechúra.

Tak ako pri ostatných anticholinergikách, sa má v prípade predávkovania venovať zvláštna pozornosť pacientom so známym rizikom predĺženia QT intervalu (t.j. hypokaliémia, bradykardia a súčasné užívanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval) a pacientom s ochorením srdca v anamnéze (t.j. ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca).

Akútna hypotenzia, ktorá sa môže vyskytnúť po predávkovaní tamsulosínom, sa má liečiť symptomaticky. Keďže tamsulosín je vo vysokej miere viazaný na plazmatické proteíny, účinnosť hemodialýzy je nepravdepodobná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty alfa-adrenergických receptorov

ATC kód: G04CA53

Mechanizmus účinku

Vesomni je tableta s fixnou kombináciou dávky obsahujúca dve liečivá, solifenacín a tamsulosín. Tieto lieky účinkujú nezávisle a komplementárne pri liečbe príznakov dolných močových ciest (LUTS) súvisiacich s BPH a s príznakmi poruchy uskladňovania moču.

Solifenacín je kompetitívny a selektívny antagonista muskarínových receptorov a nemá nijakú významnú afinitu k rôznym iným testovaným receptorom, enzýmom a iónovým kanálom. Solifenacín má najvyššiu afinitu k muskarínovým M₃ receptorom, potom k muskarínovým receptorom M₁ a M₂.

Tamsulosín je antagonista alfa₁ adrenoreceptora (AR). Selektívne a kompetitívne sa viaže na postsynaptické alfa₁ AR, obzvlášť na podtypy alfa_1A a alfa_1D a je silným antagonistom v tkanivách dolného močového traktu.

Farmakodynamické účinky

Tablety Vesomni obsahujú dve liečivá s nezávislými a komplementárnymi účinkami na LUTS pri BPH s príznakmi poruchy uskladňovania moču:

Solifenacín zlepšuje funkčné problémy, ktoré vyplývajú z poruchy uskladňovania moču súvisiace s non-neurogénne uvoľneným acetylcholínom, aktivujúcim M₃ receptory v močovom mechúre. Non-neurogénne uvoľnený acetylcholín zvyšuje citlivosť senzorickej funkcie urotelu a prejavuje sa urgenciou a častým močením.

Tamsulosín zlepšuje príznaky vyprázdňovania moču (zvyšuje maximálnu rýchlosť prietoku moču) tak, že zmierňuje obštrukciu uvoľnením hladkého svalstva v prostate, hrdle močového mechúra a močovej rúre. Tým zlepšuje tiež príznaky poruchy uskladňovania moču.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť bola preukázaná v pilotnom klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s LUTS pri BPH s vyprázdňovacími (obštrukčnými) príznakmi a prítomnosťou uskladňovacích (iritačných) príznakov minimálne na tejto úrovni: ≥ 8 močení/24 hodín a ≥ 2 epizódy urgencie/24 hodín.

Vesomni preukázal oproti placebu štatisticky signifikantné zlepšenie od začiatku po skončenie klinickej štúdie v dvoch hlavných sledovaných parametroch, a to celkovom medzinárodnom skóre prostatických symptómov (International Prostate Symptom Score, IPSS) a celkovom skóre urgencie a frekvencie močenia (Total Urgency and Frequency Score, TUFS), a tiež v sekundárnych parametroch : urgencia, frekvencia močenia, priemerný vymočený objem (na jedno močenie), noktúria, IPSS subskóre močenia, IPSS subskóre uskladňovania, IPSS kvality života (QoL), skóre miery obťažovania OAB (OAB-q Bother score) a skóre kvality života súvisiacej so zdravím (OAB-q HRQoL), vrátane všetkých subskóre (zvládanie choroby, obavy, spánok, sociálne aspekty). Vesomni preukázal výraznejšie zlepšenie pri porovnaní s tamsulosínom TOCAS v celkovom skóre urgencie a frekvencie močenia (TUFS), a tiež vo frekvencii močenia, priemernom vymočenom objeme (na jedno močenie) a IPSS subskóre uskladňovania. To bolo sprevádzané signifikantným zlepšením v IPSS QoL a OAB-Q HRQoL celkovom skóre vrátane všetkých subskóre. Okrem toho, tak ako sa predpokladalo Vesomni bol non-inferioritný (nebol horší) v celkovom IPSS skóre voči tamsulosínu TOCAS (p< 0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vesomni

Ďalej uvedené údaje poskytujú farmakokinetické parametre po viacnásobnom užití Vesomni. Štúdia relatívnej biologickej dostupnosti po viacerých dávkach preukázala, že podávanie Vesomni vedie k porovnateľnej expozícii ako súčasné podávanie rovnakej dávky jednotlivých tabliet solifenacínu a tamsulosínu OCAS.

Absorpcia

Po viacnásobnom podaní lieku Vesomni kolísal t_max solifenacínu medzi 4,27 a 4,76 hodinami v rozličných skúšaniach; t_max tamsulosínu kolísal medzi 3,47 a 5,65 hodinami. Zodpovedajúce hodnoty C_max solifenacínu sa pohybovali medzi 26,5 ng/ml a 32,0 ng/ml, kým hodnoty C_max tamsulosínu sa pohybovali medzi 6,56 ng/ml a 13,3 ng/ml. Hodnoty AUC solifenacínu sa pohybovali medzi 528 ng.h/ml a 601 ng.h/ml a u tamsulosínu medzi 97,1 ng.h/ml a 222 ng.h/ml. Absolútna biologická dostupnosť solifenacínu je približne 90 %, zatiaľ čo tamsulosín sa podľa odhadu absorbuje 70 % až 79 %.

Pre liek Vesomni bola uskutočnená štúdia účinku jedla po podaní jednorazovej dávky nalačno, po jedle nízkokalorických raňajok s nízkym obsahom tukov a po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov. Po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov bolo pozorované 54 % zvýšenie C_max tamsulosínovej zložky lieku Vesomni oproti stavu nalačno, kým AUC sa zväčšila o 33 %. Nízkokalorické raňajky s nízkym obsahom tukov neovplyvnili farmakokinetické vlastnosti tamsulosínu. Farmakokinetické vlastnosti solifenacínovej zložky neboli ovplyvnené ani nízkokalorickými raňajkami s nízkym obsahom tukov ani vysokokalorickými raňajkami s vysokým obsahom tukov.

Súčasné podávanie solifenacínu a tamsulosínu OCAS viedlo k 1,19-násobnému zvýšeniu C_max a 1,24-násobnému zväčšeniu AUC tamsulosínu v porovnaní s podávaním tabliet tamsulosínu OCAS samotného. Nebol zaznamenaný žiadny vplyv tamsulosínu na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu.

Eliminácia

Po jednorazovom podaní lieku Vesomni sa biologický polčas t_1/2 solifenacínu pohyboval medzi 49,5 hodinami až 53,0 hodinami a pri tamsulosíne medzi 12,8 hodinami a 14,0 hodinami.

Podanie opakovaných dávok verapamilu 240 mg raz denne súčasne s liekom Vesomni viedlo k 60 % zvýšeniu C_max a 63 % zväčšeniu AUC solifenacínu, kým C_max tamsulosínu sa zvýšila o 115 % a AUC sa zväčšila o 122 %. Zmeny C_max a AUC sa nepovažujú za klinicky významné.

Údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy skúšania fázy 3 ukázali, že interpersonálna variabilita vo farmakokinetických vlastnostiach tamsulosínu súvisela s rozdielmi vo veku, výške a plazmatických koncentráciách α₁-kyslého glykoproteínu. Zvýšenie veku a α₁-kyslého glykoproteínu boli spojené so zväčšením AUC, kým zýšenie výšky bolo spojené so zmenšením AUC. Tie isté faktory viedli k podobným zmenám vo farmakokinetických vlastnostiach solifenacínu. Okrem toho, vzostup gamma glutamyl transpeptidáz bol spojený s väčšími hodnotami AUC. Tieto zmeny AUC sa nepovažujú za klinicky významné.

Farmakokinetické vlastnosti lieku Vesomni sú doplnené údajmi dostupnými pre jednotlivé liečivá vo forme samostatných liekov:

Solifenacín

Absorpcia

Pre tablety solifenacínu platí, že t_max je nezávislý od dávky a je dosiahnutý za 3 až 8 hodín po viacnásobnom užití dávky. C_max a AUC sa zväčšuje proporcionálne s dávkou v rozpätí 5 až 40 mg. Absolútna biologická dostupnosť je približne 90 %.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem solifenacínu po intravenóznom podaní je približne 600 l. Približne 98 % solifenacínu sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α₁-kyslý glykoproteín.

Biotransformácia

Solifenacín má nízky efekt prvého prechodu pečeňou, metabolizuje sa pomaly. Solifenacín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom CYP3A4. Existujú však aj alternatívne metabolické cesty, ktoré sa môžu podieľať na metabolizme solifenacínu. Systémový klírens solifenacínu je približne 9,5 l/h. Po perorálnom užití boli v plazme okrem solifenacínu identifikované jeden farmakologicky aktívny (4R-hydroxysolifenacín) a tri inaktívne metabolity (N-glukuronid, N-oxid a 4R-hydroxy-N-oxid solifenacínu).

Eliminácia

Po jednorazovom podaní 10 mg [¹⁴C-značeného]-solifenacínu bolo v priebehu 26 dní v moči detegovaných 70 % rádioaktivity a v stolici 23 %. V moči približne 11 % rádioaktivity predstavovala nezmenená aktívna látka; 18 % metabolit N-oxid, 9 % metabolit 4R-hydroxyl-N-oxid a 8 % metabolit 4R-hydroxyl (aktívny metabolit).

Tamsulosín

Absorpcia

Pre tamsulosín OCAS sa po opakovanom užití dávky 0,4 mg/deň dosiahne t_max za 4 až 6 hodín. C_max a AUC sa zväčšuje proporcionálne s dávkou v rozmedzí 0,4 a 1,2 mg. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť je približne 57 %.

Distribúcia

Distribučný objem tamsulosínu po intravenóznom podaní je asi 16 l. Približne 99 % tamsulosínu sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α₁-kyslý glykoproteín.

Biotransformácia

Tamsulosín má nízky efekt prvého prechodu pečeňou, metabolizuje sa pomaly. Tamsulosín sa výrazne metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom CYP3A4 a CYP2D6. Systémový klírens tamsulosínu je približne 2,9 l/h. Väčšina tamsulosínu je v plazme prítomná vo forme nezmenenej aktívnej substancie. Žiadny z metabolitov nebol aktívnejší ako pôvodné liečivo.

Eliminácia

Po jednorazovom podaní 0,2 mg [¹⁴C-značeného]-tamsulosínu bolo po týždni v moči detegovaných 76 % rádioaktivity a v stolici 21 % . V moči sa približne 9 % rádioaktivity objaví ako nezmenený tamsulosín; asi 16 % ako sulfát o-deetylovaného tamsulosínu a 8 % ako kyselina o-ethoxyfenoxyoctová.

Charakteristika osobitných skupín pacientov

Starší ľudia

V klinických farmakologických a biofarmaceutických skúšaniach sa vek subjektov pohyboval medzi 19 a 79 rokmi. Po podaní lieku Vesomni boli najvyššie priemerné expozičné hodnoty zistené u starších subjektov, hoci sa tieto takmer úplne prekrývali s individuálnymi hodnotami zistenými u mladších subjektov. Toto bolo potvrdené údajmi z populačnej farmakokinetickej analýzy skúšania fázy 2 a 3. Starší pacienti môžu užívať liek Vesomni.

Porucha funkcie obličiek

Vesomni

Liek Vesomni môžu užívať pacienti s ľahkým až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ale má sa používať opatrne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Farmakokinetické vlastnosti lieku Vesomni neboli skúmané u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Nasledujúce tvrdenia, týkajúce sa poškodenia funkcie obličiek, vychádzajú z poznatkov dostupných pre jednotlivé zložky lieku.

Solifenacín

Hodnoty AUC a C_max solifenacínu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa signifikantne neodlišovali od hodnôt u zdravých dobrovoľníkov. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min) bola expozícia solifenacínu významne vyššia než u kontrolnej skupiny so vzostupom C_max o približne 30 %, AUC o viac než 100 % a t_1/2 o viac než 60 %. Štatisticky signifikantný vzťah bol pozorovaný medzi klírensom kreatinínu a klírensom solifenacínu.

Farmakokinetické vlastnosti u hemodialyzovaných pacientov neboli predmetom skúmania.

Tamsulosín

Farmakokinetické vlastnosti tamsulosínu boli porovnané u 6 subjektov s ľahkým až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (30 ≤CrCl < 70 ml/min/1,73 m²) alebo ťažkou (< 30 ml/min/1,73 m²) poruchou funkcie obličiek a 6 zdravých subjektov (CrCl > 90 mL/min/1,73 m²). Zatiaľ čo bola pozorovaná zmena celkovej plazmatickej koncentrácie tamsulosínu, ako výsledok zmenenej väzby na α₁-kyslý glykoproteín, voľná (aktívna) koncentrácia tamsulosín hydrochloridu ako aj vnútorný klírens zostali relatívne konštantné. Pacienti s obličkovým ochorením v koncovom štádiu (CrCl < 10 ml/min/1,73 m²) neboli predmetom skúmania.

Porucha funkcie pečene

Vesomni

Liek Vesomni môžu užívať pacienti s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, avšak kontraindikovaný je u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Farmakokinetické vlastnosti lieku Vesomni neboli skúmané u pacientov s poruchou funkcie pečene. Nasledujúce tvrdenia, týkajúce sa poruchy funkcie pečene, vychádzajú z poznatkov dostupných pre jednotlivé zložky lieku.

Solifenacín

U pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) nebola C_max ovplyvnená, AUC sa zväčšila o 60 % a t_1/2 sa zdvojnásobil. Farmakokinetické vlastnosti solifenacínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neboli predmetom skúmania.

Tamsulosín

Farmakokinetické vlastnosti tamsulosínu boli porovnané u 8 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) a 8 zdravých subjektov. Zatiaľ čo bola pozorovaná zmena celkovej plazmatickej koncentrácie tamsulosínu ako výsledok zmenenej väzby na α₁-kyslý glykoproteín, voľná (aktívna) koncentrácia tamsulosínu sa signifikantne nezmenila a došlo len k miernej (32 %) zmene vlastného klírensu neviazaného tamsulosínu. Tamsulosín nebol predmetom skúmania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S liekom Vesomni neboli uskutočnené žiadne predklinické skúšania. Solifenacín a tamsulosín boli rozsiahle hodnotené samostatne v testoch toxicity na zvieratách a zistenia boli zhodné so známymi farmakologickými účinkami. Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, fertility, vývoja embrya a plodu, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí a nevyvolávajú obavu z potenciovania alebo synergizmu nežiaducich účinkov pri kombinovaní solifenacínu a tamsulosínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

Maltóza

Makrogol 7 000 000

Makrogol 8 000

Stearan horečnatý (E470b)

Butylhydroxytoluén (E321)

Koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)

Hypromelóza (E464)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové blistre po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma s.r.o.

Rohanské nábřeží 678/29

186 00 Praha 8 - Karlín

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

77/0409/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. októbra 2013

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2019