VESOXX 1 mg/ml - súhrnné informácie

VESOXX 1 mg/ml intravezikálny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

• 1 ml roztoku obsahuje 1 mg oxybutynínium­chloridu.

Jedna kalibrovaná naplnená injekčná striekačka pripravená na použitie s 10 ml oxybutynínium­chloridu.

Pomocná látka so známym účinkom: 3,53 mg/ml sodíka

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Intravezikálny roztok.

Číry, bezfarebný roztok s pH 3,8 až 4,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

VESOXX 1 mg/ml je indikovaný na potlačenie nadmernej aktivity detruzora v dôsledku poškodenia miechy alebo myelomeningokély (spina bifida) u detí vo veku od 6 rokov a dospelých, ktorí majú kontrolované vyprázdňovanie močového mechúra čistou intermitentou katetrizáciou, ktorá nie je dostatočne riadená perorálnymi anticholinergikami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Prvú úpravu dávky vykoná neuro-urológ pod dôslednou urodynamickou kontrolou.

Neexistujú žiadne pevné pravidlá pre režim dávkovania, pretože sa vyskytujú vysoké interindividuálne rozdiely v tlaku močového mechúra a k dispozícii sú dávky potrebné na zlepšenie neurogénnej nadmernej aktivity detruzora. Dávkový režim (dávky a časovanie) sa preto musí stanoviť individuálne podľa potreby pacienta.

Jednotlivé dávky sa aplikujú na dostatočnú kontrolu uro-dynamických parametrov (maximálny tlak detruzora <40 cm H2O) s cieľom úplne inhibovať neurogénnu nadmernú aktivitu detruzora.

Počas intravezikálnej liečby oxybutynínom sa urodynamické parametre kontrolujú v pravidelných intervaloch, ako ich definuje ošetrujúci urológ.

Odporúčania na dávkovanie vo všetkých vekových skupinách

Odporúčania na dávkovanie boli vypočítané podľa percentilov telesnej hmotnosti rôznych vekových skupín (tabuľka č. 1).

Tabuľka 1: Odporúčania na dávkovanie vo všetkých vekových skupinách

Ak sa považujú za potrebné vyššie dávky ako počiatočná dávka, dávka sa má zvýšiť pomocou postupného prístupu, kým sa nedosiahne dostatočná kontrola neurogénnej nadmernej činnosti detruzora, aby sa umožnilo dôsledné monitorovanie účinnosti a bezpečnosti. Požadované denné udržiavacie dávky sa môžu rozdeliť do niekoľkých aplikácií (tabuľka č. 2 a 3). Vzhľadom na počet šiestich čistých intermitentnych katetrizácií (CIC) sa denne odporúča nasledujúca schéma dávkovania:

Tabuľka 2: Odporúčaná schéma dávkovania pre počiatočnú dávku 2 mg (deti 6 – 12 rokov)

Tabuľka č. 3: Odporúčaná schéma dávkovania pre počiatočnú dávku 10 mg (dospievajúci od

12 rokov a starší, dospelí a starší ľudia)

Starší (od 65 rokov)

Tak ako pri iných anticholinergických liekoch je potrebné byť opatrní u oslabených a starších pacientov, najmä ak sa vyžadujú dávky vyššie ako 30 mg denne.

Porucha funkcie pečene alebo obličiek

VESOXX 1 mg/ml sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Použitie VESOXX 1 mg/ml u týchto pacientov sa má starostlivo sledovať a môže byť potrebné zníženie dávky.

Spôsob podávania

Intravezikálne použitie.

Na zaistenie bezpečnej a účinnej liečby musia byť pacienti oboznámení s postupom čistej intermitentej katetrizácie (CIC). Pacienti a/alebo príbuzní, opatrovatelia musia byť vyškolení o CIC a postupe podávania odbornými zdravotníckymi pracovníkmi.

Keď sú podmienky prostredia aseptické, do močového mechúra sa vloží sterilný jednorazový uretrálny katéter. Močový mechúr musí byť pred instiláciou úplne vyprázdnený.

Kalibrovaná naplnená injekčná striekačka sa vyberie z vrecka a zo striekačky sa odstráni viečko.

Na špičke injekčnej striekačky je naskrutkovaný stupňovitý kužeľový adaptér typu luer-lock. Pomocou stupňovitého kužeľového adaptéra luer-lock sa injekčná striekačka pripojí ku katétru. Požadované množstvo roztoku oxybutynínu sa zavedie do močového mechúra konštantným stláčaním piesta injekčnej striekačky.

Ak sa vyžaduje aplikácia menšia ako 10 ml (obsah jednej injekčnej striekačky), roztok, ktorý sa nepoužije, zostane v injekčnej striekačke, ktorú je potrebné odniesť do lekárne na neskoršiu likvidáciu.

Po instilácii sa katéter odstráni.

Instilovaný roztok zostáva v močovom mechúri až do ďalšej katetrizácie.

Nepoužitý liek, uretrálny katéter a stupňovitý kužeľový adaptér luer-lock sa musia zlikvidovať.

Trvanie liečby závisí od symptómov, základnej choroby a/lebo cieľa liečby a stanoví ho ošetrujúci lekár.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Závažné gastrointestinálne stavy (napríklad závažná ulcerózna kolitída a toxický megakolón)

• – Ťažká myasténia

• – Glaukóm s úzkym uhlom a u pacientov, ktorí sú ohrození týmito ochoreniami.

• – Súbežná terapia kyslíkom

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri infekcii močových ciest sa má začať vhodná antibakteriálna liečba.

VESOXX 1 mg/ml sa má používať s opatrnosťou u starších pacientov, ktorí môžu byť citlivejší na účinky centrálne pôsobiacich anticholinergík.

S používaním oxybutynínu sú spojené psychiatrické účinky a udalosti súvisiace s vplyvom anticholinergík na CNS, ako sú poruchy spánku (napr. nespavosť) a kognitívne poruchy, najmä u starších pacientov. Pri podávaní oxybutynínu súbežne s inými anticholinergickými liekmi sa vyžaduje obozretnosť (pozri tiež časť 4.5). Ak sa u pacienta vyskytnú takéto udalosti, treba zvážiť vysadenie lieku.

Sublingválne dusičnany sa v dôsledku sucha v ústach nedokážu rozpustiť pod jazykom, čo vedie k zníženiu liečebného účinku.

Užívanie/podávanie liekov na báze oxybutynínu môže vyžadovať nasledujúce upozornenia:

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Anticholinergické lieky môžu znižovať gastrointestinálnu motilitu a s ohľadom na riziko gastrickej retencie je pri ich používaní u pacientov s gastrointes­tinálnymi obštrukčnými ochoreniami potrebná zvýšená opatrnosť. Mali by sa používať opatrne aj u pacientov, ktorí majú hiátovú herniu/gastro­ezofageálny reflux.

Anticholinergické lieky sa majú používať opatrne u pacientov, ktorí majú autonómnu neuropatiu alebo kognitívne poruchy.

Pacientov treba informovať, že pri používaní anticholinergík, ako je oxybutynín, v horúcom prostredí sa môže prejaviť vyčerpanosť z tepla (horúčka a úpal v dôsledku zníženého potenia).

Oxybutynín môže zhoršovať príznaky hypertyreoidizmu, koronárneho srdcového ochorenia, kongestívneho zlyhania srdca, srdcových arytmií, tachykardie, hypertenzie a hypertrofie prostaty.

Oxybutynín môže potláčať sekréciu slín, čo môže viesť k vzniku zubného kazu, paradentóze alebo orálnej kandidóze.

Pediatrická populácia

U detí sa má VESOXX 1 mg/ml používať opatrne, pretože môžu byť citlivejšie na účinky lieku, najmä môže vyvolaťna nežiaducie reakcie na CNS a psychiatrické nežiaduce reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Anticholinergické látky môžu v dôsledku anticholinergických účinkov na gastrointestinálnu motilitu potenciálne meniť vstrebávanie niektorých súbežne podávaných liekov.

Anticholinergné lieky sa majú používať opatrne u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky (ako sú bisfosfonáty), ktoré môžu vyvolať alebo zhoršiť ezofagitídu.

Oxybutynín sa metabolizuje izoenzýmom CYP 3A4 cytochrómu P 450. Aplikáciou oxybutynínu intravezikálne sa tento metabolizmus prvého prechodu zväčša obchádza. Interakcie s liekmi, ktoré inhibujú izoenzým CYP 3A4 cytochrómu P 450, však nemožno vylúčiť. Toto sa musí zohľadniť pri používaní azolových antimykotík (napr. ketokonazolu) alebo makrolidových antibiotík (napr. erytromycínu) súbežne s oxybutynínom.

Anticholinergická aktivita oxybutynínu sa zvyšuje pri súbežnom používaní s inými anticholinergikami alebo liekmi s anticholiner­gickou aktivitou, ako je amantadín a iné anticholinergické antiparkinsoniká (napr. biperidén, levodopa), antihistaminiká, antipsychotiká (napr. fenotiazíny, butyrofenóny, klozapín), chinidín, tricyklické antidepresíva, atropín a príbuzné zlúčeniny, ako sú atropínové spazmolytiká a dipyridamol.

Oxybutynín môže antagonizovať prokinetickú liečbu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o intravezikálnom používaní oxybutynínu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali miernu reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). VESOXX 1 mg/ml sa nesmie používať počas tehotenstva, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu.

Dojčenie

Dostupné informácie preukazujú, že oxybutynín sa vylučuje do mlieka potkanov, nie je však známe, či sa vylučuje aj do ľudského materského mlieka. Používanie oxybutynínu sa neodporúča počas dojčenia.

Fertilita

Údaje o možných účinkoch užívania oxybutynínu u ľudí na plodnosť mužov a žien nie sú k dispozícii.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na to, že VESOXX 1 mg/ml môže spôsobiť ospalosť alebo poruchy akomodácie, pacienti majú byť upozornení, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

Pacientov treba informovať, že alkohol môže zvyšovať ospalosť spôsobenú anticholinergickými látkami, ako je oxybutynín.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky pozorované s oxybutyníni­umchloridom, ako je sucho v ústach, somnolencia a zápcha, odrážajú hlavne typické anticholinergné vlastnosti aktívnej zložky.

V tabuľke č. 4 sú uvedené nežiaduce reakcie z klinických štúdií s intravesikálnou aplikáciou oxybutynínium­chloridu. Nežiaduce účinky sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie z klinických štúdií s intravesikálnou aplikáciou oxybutymniumchlo­ridu

Jeden pacient zaznamenal zníženú nasýtenosť kyslíkom pri domácej oxygenoterapii (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Deti môžu byť na účinky lieku citlivejšie a môžu mať najmä psychické nežiaduce reakcie a nežiaduce reakcie spojené s CNS.

Nežiaduce reakcie, o ktorých je známe, že súvisia s anticholinergnou liečbou, ale nie sú pozorované pri intravezikálnom podávaní oxybutynínu počas klinických štúdií, sú vracanie, anorexia, znížená chuť do jedla, dysfágia, gastroezofageálny reflux, pseudo-obštrukcia u rizikových pacientov (starší pacienti alebo pacienti so zápchou a liečení inými liekmi, ktoré znižujú črevnú motilitu), stav zmätenosti, agitácia, úzkosť, nočné mory, paranoia, symptómy depresie, závislosť na oxybutyníne (u pacientov s anamnézou užívania drog alebo návykových látok), arytmia, horúčka, glaukóm so zatvoreným uhlom, zvýšený očný tlak, suchá koža, angioedém, urtikária, fotosenzitivita, precitlivenosť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania pri intravezikálnom podávaní oxybutynínu.

Symptómy

Symptómy predávkovania oxybutynínom progredujú od zintenzívnenia bežných vedľajších účinkov na poruchy CNS (od nepokoja a vzrušenia až po psychotické správanie), zmeny v obehovej sústave (návaly horúčavy, pokles krvného tlaku, zlyhanie obehovej sústavy atď.), respiračné zlyhanie, paralýza a kóma.

Liečba

Močový mechúr sa má ihneď vyprázdniť cez katéter.

• V prípade predávkovania sa majú pacienti starostlivo sledovať a symptomaticky liečiť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, lieky na časté močenie a inkontinenciu moču ATC kód: G04B D04

Mechanizmus účinku

Oxybutynín pôsobí ako kompetitívny antagonista acetylcholínu na postgangliové muskarínové receptory, čo vedie k relaxácii hladkého svalu močového mechúra.

Oxybutynínium­chlorid je anticholínergná látka, ktoré tiež priamo pôsobí antispazmoliticky na hladký sval. Zabraňuje kontrakcii močového mechúra a zmierňuje kŕče vyvolané rôznymi stimulmi; zvyšuje objem močového mechúra, znižuje frekvenciu kontrakcií a odďaľuje túžbu vyprázdniť sa pri poruche neurogénneho močového mechúra. Uvoľnenie hladkého svalstva je výsledkom účinku, antagonizmu procesov distálnych k neuromuskulárnemu spojeniu, ktorý je podobný účiku papaverínu, okrem anticholinergného účinku blokujúceho receptory muskarínového typu. Navyše má oxybutynínium­chlorid miestne anestetické vlastnosti.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamické vlastnosti oxybutynínu boli študované po intravezikálnej aplikácii u detí s neurogénnou nadmernou aktivitou detruzora. Účinky na inkontinenciu a urodynamické premenné boli zjavné vo väčšine prípadov došlo k zlepšeniu oboch parametrov. Počet hyperaktívnych kontrakcií sa výrazne znížil. Zvýšila sa priemerná cystometrická kapacita mechúra a priemerná cystometrická až očakávaná kapacita močového mechúra, zatiaľ čo koncový tlak močového mechúra sa znížil.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť intravezikálnej liečby oxybutynínom pri neurogénnej dysfunkcii močového mechúra sa skúmala v klinických štúdiách v krátkodobom i dlhodobom užívaní.

Takmer vo všetkých štúdiách bola intravezikálna liečba oxybutynínium­chloridom účinná u pacientov trpiacich neurogénnou nadmernou aktivitou detruzora a ukázalo sa, že je dobre tolerovaná. V prospektívnej klinickej štúdii u 15 detí sa priemerná cystometrická kapacita mechúra zvýšila z východiskovej hodnoty 114,2 ml na 127,4 ml (p > 0,05) a 161,1 ml (p = 0,0091) po 1,5 hodine a 4 mesiacoch intravezikálnej liečby v uvedenom poradí (Buyse a kol. 1995). Priemerné plnenie močového mechúra bolo významne zvýšené z 2,5 ml/cm H2O na začiatku štúdie na 11,495 ml/cm H2O (p = 0,0114) po 4 mesiacoch liečby. V ďalšej prospektívnej štúdii na 13 deťoch ukázalo po intravezikálnej liečbe 12 z nich výrazne zlepšenú kontinenciu (Ämark et al., 1998). V retrospektívnom dlhodobom vyhodnotení u 13 detí sa priemerný konečný plniaci tlak močového mechúra znížil z 52,5 ± 24 na 24,5 ± 14,4 cm H2O (Humblet et al., 2014).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Intravezikálne podávaný oxybutynín je dobre absorbovaný cez stenu močového mechúra do systémového obehu.

Merania plazmatických koncentrácií oxybutynínu po intravezikálnom podaní odhalili rozsiahlu interindividuálnu variabilitu, ale došlo aj k výraznej absorpcii lieku aj po intravezikálnej aplikácii s maximálnymi koncentráciami v plazme dosiahnutými po približne jednej hodine.

Farmakokinetika intravezikálneho oxybutynínium­chloridu sa skúmala u zdravých dobrovoľníkov. Systémová expozícia (AUC) racemického oxybutynínu bola významne vyššia po instilácii (294 %) v porovnaní s perorálnym podaním. Naproti tomu systémová expozícia metabolitu N-desetyl-oxybutynínu bola po instilácii významne nižšia (21 % expozície po perorálnom podaní). V dôsledku toho bol pomer metabolit-rodič 14-krát nižší v prípade intravezikálnej aplikácie.

Tieto pozorovania jasne ukazujú, že spôsob podávania silne ovplyvňuje absorpciu a najmä metabolizmus oxybutynínu pri prvom prechode. Je zrejmé, že účinok prvého prechodu je výrazne znížený v prípade intravezikálnej aplikácie.

Vzhľadom na uvádzanú biologickú dostupnosť oxybutynínu približne 6 % po perorálnom podaní môže byť po intravezikálnej instilácii odhadnutá absolútna biologická dostupnosť približne 20 % pre pôvodnú zlúčeninu.

Distribúcia

Po systémovej absorpcii sa oxybutynín rozsiahle distribuuje do telových tkanív. Odhadovaný distribučný objem po intravenóznom podaní 5 mg oxybutynínium­chloridu dosahuje 193 l.

Biotransformácia

Perorálne podaný oxybutynín sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom enzýmových systémov cytochrómu P450, hlavne CYP3A4, nachádzajúci sa hlavne v pečeni a v črevnej stene. Medzi metabolity patrí kyselina fenylcyklohexyl­glykolová, ktorá je farmakologicky neúčinná a N-desetyloxybutynín (DEOB), ktorý je farmakologicky účinný.

Intravezikálna aplikácia oxybutynínu zväčša obchádza prvý prechod gastrointestinálnym a pečeňovým metabolizmom, čím sa znižuje tvorba N-desetyl metabolitu.

Zdá sa, že metabolit N-desetylu vyvoláva silnejšie anticholinergické vedľajšie účinky, najmä na slinných žľazách, ako pôvodná zlúčenina.

Eliminácia

Oxybutynín sa rýchlo vylučuje z tela po perorálnom a intravezikálnom podaní. Z farmakokine­tických štúdií sa usúdilo, že intravezikálny oxybutynín vykazuje predĺženú elimináciu v porovnaní s perorálnou aplikáciou, s hlásenými eliminačnými polčasmi 2,56 a 1,48 hodiny. Koncentrácie oxibutynínu, aj jeho hlavného metabolitu N-desetyloxybutynínu boli po intravezikálnom podaní zistiteľné v sére po dobu 24 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií akútnej toxicity, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a lokálnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V dávkach toxických pre matku môže oxybutynín podávaný perorálne spôsobiť u potkanov malformácie plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková

Chlorid sodný

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neznáme.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Naplnené injekčné striekačky sújednodávkové obaly. – Nepoužitý liek sa musí ihneď zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšej škatuli, aby bola chránená pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (cykloolefínový kopolymér) s piestovou zátkou (syntetická brómbutylová guma) a viečkom (syntetická brómbutylová guma).

Škatuľa so 100 naplnenými injekčnými striekačkami.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FARCO-PHARMA GmbH

Gereonsmuhlengasse 1–11

50670 Koln

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

53/0046/19-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. februára 2019