VIDONORM 8 mg/5 mg tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

VIDONORM 4 mg/5 mg tablety

VIDONORM 8 mg/5 mg tablety

VIDONORM 4 mg/10 mg tablety

VIDONORM 8 mg/10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

VIDONORM 4 mg/5 mg tableta:

Každá tableta obsahuje 4 mg perindoprilerbumínu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

VIDONORM 8 mg/5 mg tableta:

Každá tableta obsahuje 8 mg perindoprilerbumínu a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

VIDONORM 4 mg/10 mg tableta:

Každá tableta obsahuje 4 mg perindopri erbumínu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

VIDONORM 8 mg/10 mg tableta:

Každá tableta obsahuje 8 mg perindoprilerbumínu a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

VIDONORM 4 mg/5 mg tablety: Biele alebo takmer biele okrúhle ploché tablety s priemerom 8 mm, s vyrytým „CH3“ na jednej strane, druhá strana bez označenia.

VIDONORM 8 mg/5 mg tablety: Biele alebo takmer biele okrúhle ploché tablety s priemerom 8 mm, s vyrytým „CH4“ na jednej strane, druhá strana bez označenia.

VIDONORM 4 mg/10 mg tablety: Biele alebo takmer biele okrúhle ploché tablety s priemerom 11 mm, s vyrytým „CH5“ na jednej strane, druhá strana bez označenia.

VIDONORM 8 mg/10 mg tablety: Biele alebo takmer biele okrúhle ploché tablety s priemerom 11 mm, s vyrytým „CH6“ na jednej strane, druhá strana bez označenia.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

VIDONORM je indikovaný ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie a/alebo stabilnej ischemickej choroby srdca u pacientov, ktorí sú už kontrolovaní perindoprilom a amlodipínom podávanými súbežne v rovnakých dávkových hladinách.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Jedna tableta denne užitá ako jednotlivá dávka. Fixná kombinácia dávok nie je vhodná ako začiatočná terapia.

Ak je potrebná zmena dávkovania, môže sa dávka VIDONORMU upraviť alebo sa môže zvážiť individuálna titrácia jednotlivých zložiek lieku.

Porucha funkcie obličiek a starší ľudia (pozri časti 4.4 a 5.2)

U pacientov s renálnym zlyhaním a starších ľudí je znížená eliminácia perindoprilátu. Preto bude bežné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie kreatinínu a draslíka.

VIDONORM môže byť podávaný pacientom s C’L_Ľr > 60 ml/min a nie je vhodný pre pacientov s C’L_Ľr < 60 ml/min. U týchto pacientov sa odporúča individuálna titrácia dávky jednotlivými zložkami lieku.

Zmeny plazmatickej koncentrácie amlodipínu nesúvisia so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2)

Dávkovací režim pre pacientov s poruchou funkcie pečene nebol stanovený. Preto je potrebné VIDONORM podávať opatrne.

Pediatrická populácia

VIDONORM sa nemá používať u detí a dospievajúcich, keďže účinnosť a znášanlivosť perindoprilu samotného alebo v kombinácii s amlodipínom u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Spôsob podávania

Perorálne použitie. Prednostne sa má užiť ráno a pred jedlom.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s perindoprilom

• – Precitlivenosť na perindopril alebo na ktorýkoľvek iný ACE inhibítor,

• – Anamnéza angioedému súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom,

• – Hereditárny alebo idiopatický angioedém,

• – Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6),

• – Súbežné používanie VIDONORMU s liekmi obsahujúcimi aliskiren u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,7­3 m²) (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).

Súvisiace s amlodipínom

• – Precitlivenosť na amlodipín alebo na ktorýkoľvek iný dihydropyridín,

• – Závažná hypotenzia,

• – Šok, vrátane kardiogénneho šoku,

• – Obštrukcia prietoku ľavej srdcovej komory (napr. vysoký stupeň aortálnej stenózy),

• – Hemodynamicky nestabilné zlyhanie srdca po akútnom infarkte myokardu.

Súvisiace s VIDONORMOM

Všetky kontraindikácie súvisiace s jednotlivými liečivami uvedené vyššie platia aj pre fixnú kombináciu VIDONORMU.

• – Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky upozornenia súvisiace s jednotlivými liečivami uvedené nižšie platia aj pre fixnú kombináciu VIDONORMU.

Súvisiace s perindoprilom

Stabilná ischemická choroba srdca

Ak sa počas prvého mesiaca liečby perindoprilom vyskytne epizóda nestabilnej angíny pektoris (bez ohľadu na to, či je alebo nie je závažná), pred pokračovaním liečby sa má vykonať dôkladné zhodnotenie pomeru medzi rizikom a prínosom.

Hypotenzia

ACE inhibítory môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. U pacientov s nekomplikovanou hypertenziou sa symptomatická hypotenzia vyskytuje zriedkavo a jej výskyt je pravdepodobnejší u pacientov s hypovolémiou spôsobenou napríklad diuretickou liečbou, diétou s obmedzením soli, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov, ktorí majú ťažkú renín-dependentnú hypertenziu (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním, s pridruženou renálnou insuficienciou alebo bez nej, bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Jej výskyt je najpravdepodobnejší u pacientov so závažnejším srdcovým zlyhaním, ktoré si vyžaduje užívanie vysokých dávok slučkových diuretík, u pacientov s hyponatriémiou alebo poruchou funkcie obličiek. U pacientov vystavených zvýšenému riziku vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné dôkladne monitorovať začiatok liečby a úpravu dávky (pozri časti 4.2 a 4.8). Podobné preventívne opatrenia sa vzťahujú tiež na pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo k cerebrovasku­lárnej príhode.

Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do polohy ležmo na chrbte a v prípade potreby má dostať intravenóznu infúziu roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzná reakcia nie je kontraindikáciou pre podávanie ďalších dávok, ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa krvný tlak zvýši po zvýšení objemu.

U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, môže po podaní perindoprilu dôjsť k ďalšiemu zníženiu systémového krvného tlaku. Takýto účinok sa očakáva a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky perindoprilu alebo jeho vysadenie.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

Tak ako iné ACE inhibítory, perindopril sa má podávať opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou odtoku z ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek

V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) sa má začiatočná dávka perindoprilu upraviť podľa pacientovho klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a potom v závislosti od pacientovej odpovede na liečbu. U takýchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežného lekárskeho postupu (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia nasledujúca po začatí liečby ACE inhibítormi, viesť k zhoršeniu funkcie obličiek. V takejto situácii bolo hlásené akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo stenózou artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, bolo pozorované zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, ktoré bolo zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je obzvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U takýchto pacientov sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom, a to s nízkymi dávkami a opatrnou titráciou dávky. Vzhľadom k tomu, že liečba diuretikami môže byť faktorom zvyšujúcim riziko vyššie uvedených stavov, diuretiká sa majú vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom je potrebné sledovať funkciu obličiek.

U niektorých hypertenzných pacientov bez zjavného už existujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvyčajne miernemu a prechodnému zvýšeniu hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, obzvlášť vtedy, keď sa perindopril podával súbežne s diuretikom. Toto môže pravdepodobnejšie nastať u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo perindoprilu.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán a súbežne liečených ACE inhibítorom boli hlásené anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného druhu dialyzačnej membrány alebo podanie antihypertenzíva inej skupiny.

Transplantácia obličiek

Nie sú k dispozícii skúsenosti týkajúce sa použitia perindoprilu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličiek.

Precitlivenos­ť/angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Tento sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril ihneď vysadiť a má sa začať náležité monitorovanie, v ktorom sa má pokračovať až dovtedy, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu príznakov. V prípadoch, v ktorých opuch zasiahol tvár a pery, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, aj keď antihistaminiká boli pri zmierňovaní príznakov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť smrteľný. V prípadoch, v ktorých je zasiahnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, čo môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, sa musí ihneď poskytnúť záchranná liečba. Táto môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má zostať pod prísnym lekárskym dohľadom až dovtedy, kým nedôjde k úplnému a trvalému vymiznutiu príznakov.

Pacienti s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítorom môžu byť vystavení zvýšenému riziku vzniku angioedému počas užívania ACE inhibítora (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s nauzeou a vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre a s hladinami C-1 esterázy v norme. Angioedém bol diagnostikovaný pri vyšetreniach zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po ukončení podávania ACE inhibítorov. Intestinálny angioedém sa má zahrnúť do diferenciálnej diagnózy pacientov s bolesťou brucha užívajúcich ACE inhibítory.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacientom na súbežnej liečbe inhibítormi mTOR (e.g. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môže hroziť vyššie riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s narušením respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL aferéza)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL), so síranom dextránu, vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizač­nej liečby

U pacientov liečených ACE inhibítormi počas desenzibilizačnej liečby (napríklad jedom blanokrídlovcov) sa vyskytli anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov sa predišlo spomínaným reakciám dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa tieto objavili znova.

Zlyhávanie pečene

Zriedkavo boli ACE inhibítory spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy pečene a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus zodpovedný za tento syndróm nie je dosiaľ známy. Pacienti, u ktorých sa počas liečby ACE inhibítormi rozvinie žltačka alebo nastane výrazné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, majú ukončiť liečbu ACE inhibítorom a majú byť pod náležitým lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia/a­granulocytóza/trom­bocytopénia/a­némia

U pacientov liečených ACE inhibítormi bola hlásená neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo.

Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov liečených imunosupresívami, u pacientov liečených alopurinolom alebo prokaínamidom alebo u pacientov s kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, obzvlášť v prítomnosti už existujúcej poruchy funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých málo prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu leukocytov a pacienti majú byť poučení, aby hlásili akýkoľvek príznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).

Rasa

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy. Tak ako iné ACE inhibítory, perindopril môže byť menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne kvôli vyššej prevalencii stavov s nízkym renínom v hypertenznej populácii čiernej pleti.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Tento kašeľ je typicky neproduktívny, perzistentný a vymizne po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítormi má byť považovaný za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anes­tézia

U pacientov, ktorí podstupujú závažný chirurgický zákrok, alebo počas anestézie látkami, ktoré vyvolávajú hypotenziu, môže perindopril blokovať sekundárnu tvorbu angiotenzínu II po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má prerušiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak dôjde k hypotenzii a je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, možno ju korigovať zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie hladín draslíka v sére. Pacienti vystavení zvýšenému riziku vzniku hyperkaliémie sú pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (nad 70 rokov), s diabetom mellitus, s pridruženými udalosťami, najmä s dehydratáciou, akútnou srdcovou dekompenzáciou, metabolickou acidózou a pacienti súbežne užívajúci diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol známy tiež ako trimetoprim/sul­fametoxazol).

Použitie doplnkov draslíka, draslík-šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka môže, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súčasné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a odporúča sa častá kontrola hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti

U diabetických pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom pozorne monitorovať glykémia (pozri časť 4.5).

Lítium

Kombinácia lítia a perindoprilu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka

Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhávania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Gravidita

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Ak nie je pokračovanie liečby ACE inhibítormi nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zameniť za alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má stanovený bezpečnostný profil pre užívanie počas gravidity. Pokiaľ sa potvrdí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa má ihneď zastaviť a pokiaľ je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu v hypertenznej kríze nebola stanovená.

Pacienti so srdcovým zlyhaním

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení opatrne.

V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Porucha funkcie pečene

Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby ako aj pri zvyšovaní dávky treba postupovať s opatrnosťou.

Starší pacienti

Zvyšovanie dávky sa má u starších pacientov vykonávať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U takýchto pacientov sa môžu používať bežné dávky amlodipínu. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nie sú v súlade so stupňom poruchy funkcie obličiek. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Súvisiace s VIDONORMOM

Všetky upozornenia súvisiace s jednotlivými monokomponentmi, ako sú uvedené vyššie, sa tiež týkajú fixnej kombinácie VIDONORMU.

Opatrenia pri používaní

Interakcie

Súčasné užívanie VIDONORMU s lítiom, draslík šetriacimi diuretikami alebo doplnkami draslíka, alebo s dantrolénom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súvisiace s perindoprilom

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Racekadotril

ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Inhibítory mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) Pacientom na súbežnej liečbe inhibítormi mTOR môže hroziť vyššie riziko angioedému (pozri časť 4.4).

Lieky indukujúce hyperkaliémiu

Niektoré lieky alebo terapeutické skupiny môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskiren, draselné soli, draslík šetriace diuretiká, inhibítory ACE, antagonisty receptorov angiotenzínu-II, NSA, heparíny, imunosupresíva ako cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim. Kombinácia týchto liekov zvyšuje riziko hyperkaliémie.

Kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol)

U pacientov užívajúcich súbežne kotrimoxazol (trimetoprim/sul­fametoxazol) môže byť zvýšené riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča (pozri časť 4.4)

Estramustín

Riziko zvýšenia nežiaducich účinkov ako angioneurotický edém (angioedém).

Draslík šetriace diuretiká (napr, triamterén, amilorid,…), soli draslíka

Hyperkaliémia (potenciálne smrteľná), najmä v spojení s poruchou funkcie obličiek (aditívne hyperkalemické účinky). Kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné použitie rovnako indikované, majú byť používané s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére. Pre použitie spironolaktónu u srdcového zlyhania, pozri nižšie.

Lítium

Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré si vyžaduje osobitnú starostlivosť

Antidiabetiká (inzulíny, perorálne hypoglykemizu­júce látky)

Epidemiologické štúdie naznačili, že súbežné podávanie inhibítorov ACE a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemizujúce látky) môže spôsobiť zvýšenie účinku na zníženie hladiny glukózy v krvi s rizikom vzniku hypoglykémie. Tento jav sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Baklofén

Zvýšený antihypertenzný účinok. Monitorovanie krvného tlaku a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

Diuretiká nešetriace draslík

U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí majú depléciu objemu a/alebo solí, môže dôjsť k nadmernému poklesu krvného tlaku po začatí liečby inhibítorom ACE. Možnosť hypotenzných účinkov sa môže znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu.

Pri arteriálnej hypertenzii, kedy predchádzajúca liečba diuretikom môže spôsobiť depléciu solí/objemu, sa buď musí pred začatím liečby inhibítorom ACE vysadiť diuretikum, a v takom prípade sa potom môže znovu použiť diuretikum nešetriace draslík, alebo sa musí začať liečba inhibítorom ACE s nízkou a postupne sa zvyšujúcou dávkou.

Pri kongestívnom srdcovom zlyhaní liečenom diuretikom sa má začať liečba inhibítorom ACE s veľmi nízkou dávkou, prípadne po znížení dávky pridaného diuretika nešetriaceho draslík.

Vo všetkých prípadoch sa musí monitorovať funkcia obličiek (hladiny kreatinínu) počas prvých niekoľkých týždňov liečby inhibítorom ACE.

Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón)

Eplerenón a spironolaktón v dávkach medzi 12,5 mg až 50 mg denne a nízke dávky inhibítorov ACE: Pri liečbe srdcového zlyhania triedy II – IV (NYHA) s ejekčnou frakciou < 40 % a predtým liečbou inhibítormi ACE a slučkovými diuretikami je riziko hyperkaliémie, potenciálne smrteľné, najmä v prípade nedodržania preskripčných odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie.

Pred začatím liečby touto kombináciou skontrolujte absenciu hyperkaliémie a poruchy funkcie obličiek.

Dôkladné monitorovanie kaliémie a kreatinémie sa odporúča v prvom mesiaci liečby raz týždenne na začiatku a potom raz za mesiac.

Nesteroidné antiflogistiká (NSA), vrátane aspirínu > 3 g/deň

Pri podávaní inhibítorov ACE súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová pri protizápalovom dávkovaní, inhibítory COX-2 a neselektívne NSA) sa môže oslabiť antihypertenzný účinok. Súbežné používanie inhibítorov ACE a NSA môžu viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia sérovej hladiny draslíka, predovšetkým u pacientov so slabou preexistujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať opatrne, najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnej funkcie po začatí súbežnej liečby a potom pravidelne.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú starostlivosť

Antihypertenzíva a vazodilatanciá

Súbežné použitie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzné účinky perindoprilu. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Gliptíny (linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín)

Zvýšené riziko angioedému, vzhľadom na dipeptidylpeptidázu IV (DPP-IV) znížená aktivita gliptínu u pacientov súbežne liečených inhibítorom ACE.

Tricyklické antidepresíva/An­tipsychotiká/A­nestetiká

Súbežné použitie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s inhibítormi ACE môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká

Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Zlato

Nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne ACE inhibítormi vrátane perindoprilu.

Súvisiace s amlodipínom

Účinky iných liekov na amlodipín

CYP3A4 inhibítory

Súbežné používanie amlodipínu so silnými alebo miernymi inhibítormi CYP3A4 (inhibítory proteázy, azolové antimykotiká, makrolidy, ako je erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže viesť k významnému zvýšeniu expozície amlodipínom, ktorá spôsobuje zvýšené riziko hypotenzie. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) môže byť výraznejší u starších ľudí. Odporúča sa klinické monitorovanie pacientov a môže sa preto vyžadovať úprava dávky. Klaritromycín je inhibítor CYP3A4. U pacientov užívajúcich klaritromycín spolu s amlodipínom je zvýšené riziko vzniku hypotenzie. Pri súčasnom podávaní amlodipínu spolu s klaritromycínom sa odporúča dôkladné pozorovanie pacientov.

CYP3A4 induktory

Pri súbežnom podávaní známych induktorov CYP3A4 sa môže meniť plazmatická koncentrácia amlodipínu. Preto sa má v prípade súbežného podávania najmä so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, Hypericum perforatum – ľubovníkom bodkovaným) monitorovať krvný tlak a zvážiť regulácia dávkovania počas takejto súbežnej liečby aj po nej.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti, čo vedie k zosilneniu účinku na zníženie krvného tlaku.

Dantrolén (infúzia)

U zvierat sa pozorovala smrteľná komorová fibrilácia a kardiovaskulárny kolaps v súvislosti s hyperkaliémiou po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa u pacientov náchylných k malígnej hypertermii a pacientov liečených na malígnu hypertermiu vyhlo súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, akým je amlodipín.

Účinok amlodipínu na iné lieky

Účinky amlodipínu na zníženie krvného tlaku sa sčítavajú s účinkami iných liekov s antihypertenznými vlastnosťami znižujúcich tlak krvi.

V štúdiách zaoberajúcich sa klinickými interakciami, amlodipín nemal účinok na farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.

Takrolimus

Keď sa takrolimus podáva súbežne s amlodipínom, dochádza k riziku zvýšenia hladín takrolimu v krvi, ale farmakokinetickému mechanizmu tejto interakcie úplne nerozumieme. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, podávanie amlodipínu pacientovi s takrolimom vyžaduje monitorovanie krvných hladín takrolimu a úpravu dávky takrolimu, kde je to vhodné.

Cyklosporín

S cyklosporínom a amlodipínom neboli vykonané žiadne interakčné štúdie u zdravých dobrovoľníkov alebo u iných populácií s výnimkou pacientov s transplantovanou obličkou, kde boli pozorované zmeny vo zvýšení koncentrácií cyklosporínu (priemer 0 % – 40 %). Pacientom s transplantovanou obličkou liečeným amlodipínom sa musí venovať pozornosť pri monitorovaní hladín cyklosporínu a, ak je to potrebné, musia sa znížiť dávky.

Simvastatín

Súbežné podávanie početných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyústilo do 77 %-ného zvýšenia v expozícii simvastatínu v porovnaní so simvastatínom samotným. Obmedzte dávku simvastatínu u pacientov s amlodipínom na 20 mg denne.

Súvisiace s VIDONORMOM

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť

Baklofén

Zosilnenie antihypertenzného účinku. Monitorovanie krvného tlaku a renálnych funkcií, a v prípade potreby úprava dávky antihypertenzíva.

Súbežné použitie, ktoré je potrebné vziať do úvahy

Antihypertenzíva (ako napr, betablokátory) a vazodilatanciá

Súbežné použitie týchto látok môže zvýšiť hypotenzný účinok perindoprilu a amlodipínu. Súbežné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže spôsobiť ďalšie zníženie krvného tlaku, a preto je potrebné ho starostlivo zvážiť.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid

Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

Alfablokátory (prazosín, alfuzosín, doxazosín, tamsulozín, terazosín)

Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

Amifostín

Môže zosilniť antihypertenzný účinok amlodipínu.

Tricyklické antidepresíva/an­tipsychotiká/a­nestetiká

Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Účinky jednotlivých komponentov v tejto kombinácii lieku na graviditu a laktáciu:

VIDONORM sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Ak je gravidita plánovaná alebo potvrdená, musí sa prejsť čo najskôr na alternatívnu liečbu.

VIDONORM je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

VIDONORM sa neodporúča počas laktácie. Preto je potrebné rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu VIDONORMOM, pričom treba brať do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

Gravidita

Súvisiace s perindoprilom

Použitie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje, pokiaľ ide o riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ sa pokračovanie v terapii ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má lepšie stanovený bezpečnostný profil pre použitie počas tehotenstva. Pokiaľ je diagnostikované tehotenstvo, terapia ACE inhibítormi sa má okamžite prerušiť a ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že vystavenie účinku ACE inhibítorov počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (znížené renálne funkcie, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak by došlo k vystaveniu ACE inhibítoru od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií a lebky.

Deti, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť starostlivo sledované kvôli možnej hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom

Bezpečnosť amlodipínu počas gravidity nebola stanovená.

V štúdiách na zvieratách bola pri vysokých dávkach pozorovaná reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Použitie v gravidite sa odporúča len vtedy, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatívna liečba a ak samotná choroba nesie väčšie riziko pre matku i plod.

Dojčenie

Súvisiace s perindoprilom

Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o použití perindoprilu počas dojčenia, perindopril sa neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie stanoveným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Súvisiace s amlodipínom

Amlodipín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorý dostane dieťa, sa odhadol s interkvartilovým rozsahom 3 až 7 %, s maximom 15 %. Účinok amlodipínu na deti nie je známy.

Pri rozhodnutí, či pokračovať/prerušiť dojčenie alebo pokračovať/prerušiť liečbu amlodipínom, je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby amlodipínom pre matku.

Fertilita

Súvisiace s perindoprilom

Nepozoroval sa žiadny účinok na schopnosť reprodukcie alebo plodnosť.

Súvisiace s amlodipínom

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli zaznamenané reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermií. Klinické údaje nie sú dostatočné, pokiaľ ide o potenciálny účinok amlodipínu na plodnosť. V štúdii na potkanoch boli zistené nežiaduce účinky na samčiu plodnosť (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch VIDONORMU na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov sa má brať do úvahy fakt, že sa príležitostne môže vyskytnúť nízky krvný tlak, bolesti hlavy, nevoľnosť, závraty alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas liečby perindoprilom alebo amlodipínom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú udávané oddelene a zoradené v súlade s klasifikáciou MedDRA podľa telesných sústav a podľa nasledujúcej frekvencie:

Veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

Súvisiace s perindoprilom

** Frekvencia vypočítaná z klinických štúdií, v ktorých boli nežiaduce účinky zaznamenané zo spontánnych hlásení

Súvisiace s amlodipínom

Väčšinou konzistentné s cholestázou

Klinické štúdie s perindoprilom

Počas randomizovanej fázy štúdie EUROPA boli zaznamenávané len závažné nežiaduce udalosti. Závažné nežiaduce udalosti sa vyskytli u niekoľkých pacientov: u 16 (0,3 %) zo 6 122 pacientov užívajúcich perindopril a u 12 (0,2 %) zo 6 107 pacientov užívajúcich placebo. U pacientov liečených perindoprilom bola hypotenzia pozorovaná u 6 pacientov, angioedém u 3 pacientov a náhle zastavenie srdca u 1 pacienta. Pre kašeľ, hypotenziu a inú neznášanlivosť prerušilo liečbu viac pacientov užívajúcich perindopril (6,0 % (n = 366)) ako placebo (2,1 % (n = 129)).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne informácie o predávkovaní VIDONORMOM u ľudí.

Súvisiace s perindoprilom

O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii len obmedzené údaje. Medzi symptómy súvisiace s predávkovaním inhibítormi ACE môže patriť hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, renálne zlyhanie, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závrat, úzkosť a kašeľ. Odporúčanou liečbou pri predávkovaní je intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Ak dôjde k hypotenzii, pacient sa má uložiť do protišokovej polohy. Ak sú dostupné, môže sa zvážiť tiež liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril sa dá zo systémového obehu odstrániť hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná liečba je indikovaná pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite majú byť monitorované životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu.

Súvisiace s amlodipínom

U ľudí sú skúsenosti so zámerným predávkovaním obmedzené.

Symptómy

Dostupné údaje navodzujú, že veľké predávkovanie by mohlo vyústiť do excesívnej periférnej vazodilatácie a možnej reflexnej tachykardie. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne dlhotrvajúca systémová hypotenzia prechádzajúca až do šoku a končiaca fatálne.

Liečba

Klinicky významná hypotenzia po predávkovaní s amlodipínom si vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podporu vrátane častého monitorovania srdcovej a respiračnej funkcie, elevácie končatín a sledovania objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Podanie vazokonstriktíva môže byť užitočné pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku za predpokladu, že jeho použitie nie je kontraindikované. Na zvrátenie účinkov blokády kalciového kanála je vhodné intravenózne podanie kalciumglukonátu. V niektorých prípadoch môže byť užitočný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom do dvoch hodín od podania 10 mg amlodipínu významne znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Pretože amlodipín sa vo výraznej miere viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že dialýza môže byť prínosom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory ACE a blokátory kalciového kanála, ATC kód: C09BB04

Súvisiace s perindoprilom

Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín konvertujúci enzým, ACE). Tento konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich niektoré vedľajšie účinky (napr. kašeľ).

Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Hypertenzia

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej; zníženie systolického a diastolického tlaku krvi sa pozoruje ako v polohe ležmo, tak aj v stoji.

Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.

Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení.

Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednorazovej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87 – 100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.

K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.

Ukončenie liečby nevedie k rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.

U ľudí boli potvrdené vazodilatačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérií a znižuje pomer média:lúmen malých artérií.

Súbežná terapia tiazidovými diuretikami má aditívny synergický účinok. Kombinácia ACE inhibítora a tiazidu znižuje tiež riziko hypokaliémie vyvolanej liečbou diuretikami.

Pacienti so stabilnou koronárnou chorobou srdca

Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá trvala 4 roky.

Dvanásťtisícdves­toosemnásť (12 218) pacientov vo veku nad 18 rokov bolo randomizovaných na 8 mg erbumínovej soli perindoprilu (n=6 110) alebo placebo (n=6 108).

Populácia v štúdii mala potvrdenú koronárnu chorobu srdca bez klinických známok srdcového zlyhania. Celkovo 90 % pacientov prekonalo v minulosti infarkt myokardu a/alebo boli po koronárnej revaskularizácii. Väčšine pacientov bol skúšaný produkt pridaný ku konvenčnej liečbe zahŕňajúcej antiagregačné látky, hypolipidemiká a beta-blokátory.

Hlavné hodnotiace kritérium účinnosti bol kompozit kardiovaskulárnej mortality, nefatálneho infarktu myokardu a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou. Liečba 8 mg erbumínovej soli perindoprilu raz denne viedla k signifikantnému absolútnemu zníženiu primárneho cieľa o 1,9 % (zníženie relatívneho rizika o 20 %, 95 % IS [9,4; 28,6] – p <0,001).

U pacientov s infarktom myokardu a/alebo revaskularizáciou v anamnéze bolo v porovnaní s placebom pozorované absolútne zníženie primárneho cieľa o 2,2 %, zodpovedajúce zníženiu relatívneho rizika (RRR) o 22,4 % (95 % IS [12,0; 31,6] – p <0,001).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť perindoprilu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nebola stanovená (pozri časť 4.2).

V otvorenej neporovnávacej klinickej štúdii u 62 detí s hypertenziou vo veku 2 až 15 rokov s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie > 30 ml/min/1,7­3 m², dostávali pacienti perindopril s priemernou dávkou 0,07 mg/kg. Dávka bola individualizovaná podľa profilu pacienta a odpovede krvného tlaku až do maximálnej dávky 0,135 mg/kg/deň.

59 pacientov dokončilo obdobie troch mesiacov a 36 pacientov dokončilo predĺžené obdobie štúdie, t.j. boli sledovaní najmenej 24 mesiacov (priemerné trvanie štúdie: 44 mesiacov).

Systolický a diastolický krvný tlak zostal stabilný od zaradenia do štúdie až po posledné hodnotenie u pacientov, ktorí boli už liečení inými antihypertenzívami, a znížil sa u pacientov bez skúsenosti s liečbou.

Viac ako 75 % detí malo pri poslednom hodnotení systolický a diastolický krvný tlak pod 95. percentilom.

Bezpečnosť bola zhodná so známym bezpečnostným profilom perindoprilu.

Údaje z klinických skúšaní duálnej inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS):)

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie.

Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami.

Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Súvisiace s amlodipínom

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov z dihydropyri­dínovej skupiny (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov srdca a ciev.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris, nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvoma nasledovnými účinkami:

• – Amlodipín dilatuje periférne arterioly a znižuje teda celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

• – Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne tiež zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas celého 24 hodinového intervalu. Vzhľadom k pozvoľnému nástupu účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas záťaže, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užitia tablety nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné u pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

Použitie u pacientov s ischemickou chorobou srdca (ICHS)

Účinnosť amlodipínu v prevencii klinických príhod u pacientov s ochorením koronárnych artérií (coronary artery disease, CAD) bola hodnotená v samostatnej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1997 pacientmi; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – (CAMELOT). Z týchto pacientov počas 2 rokov okrem prijímania štandardnej starostlivosti a liečby statínmi, beta-blokátormi, diuretikami a kyselinou acetylsalicylovou bolo 663 pacientov liečených amlodipínom 5–10 mg, 673 liečených 10–20 mg enalaprilu a 655 pacientov bolo liečených placebom. Kľúčové výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky ukazujú, že liečba amlodipínom bola spojená s menším počtom hospitalizácií kvôli angíne a revaskularizačných postupov u pacientov s CAD.

Skratky: KZS – kongestívne zlyhanie srdca, IS – interval spoľahlivosti, IM – infarkt myokardu, TIA -tranzitórny ischemický atak

Použitie u pacientov so srdcovým zlyhaním

Hemodynamické štúdie a kontrolované klinické štúdie založené na záťažových testoch u pacientov so srdcovým zlyhaním v triede II-IV podľa NYHA ukázali, že amlodipín nevedie ku klinickému zhoršeniu, čo sa zistilo meraním tolerancie fyzickej záťaže, ejekčnej frakcie ľavej komory a klinickej symptomatológie.

Placebom kontrolovaná štúdia (PRAISE) navrhnutá na hodnotenie pacientov so srdcovým zlyhaním v triede III-IV podľa NYHA, ktorí dostávali digoxín, diuretiká a inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), ukázala, že amlodipín neviedol k zvýšeniu rizika mortality alebo kombinovanej mortality a morbidity u pacientov so srdcovým zlyhaním.

V pokračujúcej, dlhodobej, placebom kontrolovanej štúdii (PRAISE-2) s amlodipínom u pacientov so srdcovým zlyhaním III a IV podľa NYHA bez klinických príznakov alebo objektívnych nálezov, ktoré by naznačovali základné ischemické ochorenie, pri stabilných dávkach ACE inhibítorov, digitálisu a diuretík, amlodipín nemal žiadny vplyv na celkovú alebo kardiovaskulárnu mortalitu. V tej istej populácii bol amlodipín spojený s nárastom hlásení pľúcneho edému.

Štúdia liečby na prevenciu vzniku infarktu myokardu (ALLHAT)

Randomizovaná dvojito zaslepená morbi-mortalitná štúdia nazvaná Klinické skúšanie zamerané na antihypertenznú a hypolipidemickú liečbu za účelom prevencie infarktu myokardu (ALLHAT = „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“) bola vykonaná na porovnanie terapie novšími liekmi: amlodipínom 2,5–10 mg/deň (blokátor kalciového kanála) alebo lizinoprilom 10–40 mg/deň (ACE inhibítor) ako liekov prvej voľby s liečbou tiazidovým diuretikom, chlórtalidónom 12,5–25 mg/deň pri miernej až stredne závažnej hypertenzii.

Celkovo bolo randomizovaných 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších, ktorí pokračovali v liečbe v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor koronárnej choroby srdca (ICHS) vrátane predchádzajúceho infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody > 6 mesiacov pred zaradením alebo dokumentované iné aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (celkovo 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofiu ľavej komory diagnostikovanú pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenie cigariet v súčasnosti (21,9 %).

Primárny cieľový ukazovateľ bol kombináciou fatálnej ICHS alebo nefatálneho infarktu myokardu. V primárnom cieľovom ukazovateli nebol signifikantný rozdiel medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou (relatívne riziko [RR]: 0,98 (95 % IS [0,90–1,07] p = 0,65). Medzi sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bola incidencia srdcového zlyhania (súčasť kompozitného zloženého kardiovaskulárneho cieľového ukazovateľa) v amlodipínovej skupine v porovnaní s chlórtalidónovou skupinou významne vyššia (10,2 % v. 7,7 %, RR 1,38, (95 % IS [1,25–1,52] p < 0,001). Nebol však žiadny signifikantný rozdiel v mortalite z akejkoľvek príčiny medzi amlodipínovou liečbou a chlórtalidónovou liečbou: RR 0,96 (95 % IS [0,89–1,02] p = 0,20).

Pediatrická populácia

V štúdii, ktorej sa zúčastnilo 268 detí vo veku 6 – 17 rokov s prevažne sekundárnou hypertenziou, porovnanie amlodipínu v dávkach 2,5 mg a 5,0 mg s placebom preukázalo, že obe dávky znížili systolický tlak krvi oveľa významnejšie ako placebo. Rozdiel medzi oboma dávkami nebol štatisticky významný.

Dlhodobé účinky amlodipínu na rast, pubertálny a všeobecný vývin neboli študované. Dlhodobá účinnosť amlodipínu na liečbu v detstve za účelom zníženia kardiovaskulárnej morbidity a mortality v dospelosti nebola tiež stanovená. Pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rýchlosť a miera absorpcie perindoprilu a amlodipínu z VIDONORMU nie sú významne rozdielne v porovnaní s rýchlosťou a mierou absorpcie perindoprilu a amlodipínu zo samostatných tabletových foriem.

Súvisiace s perindoprilom

Absorpcia

Po perorálnom podaní je absorpcia perindoprilu rýchla a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je prodrug. Dvadsaťsedem percent podanej dávky perindoprilu sa dostane do krvného obehu ako aktívny metabolit perindoprilát. Okrem aktívneho perindoprilátu poskytuje perindopril ďalších päť metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.

Keďže požitie jedla znižuje premenu na perindoprilát, a tým aj biodostupnosť, perindopril erbumín sa má podávať perorálne v jednorazovej dennej dávke ráno pred jedlom.

Bol dokázaný lineárny vzťah medzi dávkou perindoprilu a jeho expozíciou v plazme.

Distribúcia

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické bielkoviny je 20 %, prevažne na angiotenzín konvertujúci enzým, ale je závislá od koncentrácie. Perindoprilát sa eliminuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Eliminácia

Perindoprilát sa eliminuje močom a konečný polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín, takže rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Osobitné skupiny pacientov

Vylučovanie perindoprilátu je znížené u starších osôb, a tiež u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním (pozri časť 4.2). Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii sa vyžaduje v závislosti od stupňa poškodenia (klírensu kreatinínu).

Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min.

Kinetika perindoprilu je modifikovaná u pacientov s cirhózou: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Množstvo vytvoreného perindoprilátu však nie je znížené, a preto nie je nutná úprava dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).

Súvisiace s amlodipínom

Absorpcia, distribúcia, väzba na plazmatické bielkoviny

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6–12 hodín po užití dávky. Absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64–80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Štúdie in vitro ukázali, že približne 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je viazaných na plazmatické bielkoviny.

Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Biotransformácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie je v rozpätí 35–50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity s 10 % pôvodnej zlúčeniny a 60 % metabolitov vylúčených močom.

Porucha funkcie pečene

K dispozícii sú veľmi obmedzené klinické údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. U pacientov s insuficienciou pečene sa znížil klírens amlodipínu, čo viedlo k predĺženému polčasu a nárastu AUC približne o 40–60 %.

Starší ľudia

Čas po dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a k predĺženiu polčasu eliminácie u starších pacientov. Odporúčané dávkovanie pre starších ľudí je rovnaké, zvyšovanie dávky by však malo uskutočňovať opatrne.

Pediatrická populácia

Populačná farmakokinetická (PK) štúdia bola vykonaná u 74 hypertenzných detí vo veku od

1 do 17 rokov (kde 34 pacientov bolo vo veku 6 až 12 rokov a 28 pacientov vo veku 13 až 17 rokov), ktoré užívali amlodipín v dávkach 1,25 mg a 20 mg podávaných buď jedenkrát alebo dvakrát denne. Typický klírens po perorálnom podaní (Cl/F) bol u detí vo veku 6 až 12 rokov 22,5 l/h u chlapcov a 16,4 l/h u dievčat a u dospievajúcich vo veku 13 až 17 rokov bol 27,4 l/h u chlapcov a 21,3 l/h u dievčat. Medzi jednotlivcami bola pozorovaná veľká variabilita v expozícii. Údaje hlásené u detí mladších ako 6 rokov sú obmedzené. Pozri časť 4.2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Súvisiace s perindoprilom

• V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.

• V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.

Súvisiace s amlodipínom

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie na potkanoch a myšiach ukázali oneskorený termín pôrodu, predĺžené trvanie pôrodu a zníženie prežitia mláďaťa pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí prepočítaná na mg/kg.

Poškodenie plodnosti

Nebol zaznamenaný žiadny vplyv na fertilitu potkanov liečených amlodipínom (samce počas 64 dní a samice počas 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-krát viac ako maximálna odporúčaná dávka u človeka 10 mg na základe mg/m²). V inej štúdii na potkanoch, v ktorej boli samce potkanov liečené amlodipíniumbe­silátom počas 30 dní v dávke porovnateľnej s dávkou pre ľudí na základe mg/kg, sa zistilo, že sa znížili plazmatické koncentrácie folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu, rovnako ako zníženie hustoty spermií a počet zrelých spermatíd a Sertoliho buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

Potkany a myši, ktoré dostávali amlodipín v potrave počas obdobia dvoch rokov vo vypočítaných koncentráciách, aby poskytovali hladiny denných dávok 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, neprejavili žiadne známky karcinogenity. Najvyššia dávka (u myší, podobne, a u potkanov dvojnásobná maximálna odporúčaná klinická dávka 10 mg na mg/m²) bola blízko pri maximálnej tolerovanej dávke u myší, ale nie u potkanov.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liečivom ani na génovej, ani na chromozómovej úrovni.

*Na základe telesnej hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza draselná soľ polakrilínu hydrofóbny koloidný oxid kremičitý magnéziumstearát

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

30 a 90 tabliet v PA/Al/PVC//Al blistri a papierovej škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

1103 Budapešť,

Gyomroi út 19–21

Maďarsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLA

VIDONORM 4 mg/5 mg tablety: 58/0167/12-S

VIDONORM 8 mg/5 mg tablety: 58/0168/12-S

VIDONORM 4 mg/10 mg tablety: 58/0169/12-S

VIDONORM 8 mg/10 mg tablety: 58/0170/12-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. apríla 2012

• 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU