Vildagliptin Sandoz 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Vildagliptin Sandoz 50 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 50 mg vildagliptínu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 47,82 mg (bezvodej) laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biela až slabo nažltlá, okrúhla (priemer 8 mm), plochá tableta so skoseným okrajom. Na jednej strane je vyrazené označenie „NVR” a na druhej strane „FB”.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Vildagliptín je indikovaný na liečbu diabetes mellitus 2. typu u dospelých:

Ako monoterapia

Ako duálna perorálna liečba v kombinácii s

• – metformínom u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou napriek maximálnej tolerovanej dávke monoterapie metformínom,

• – sulfonylureovým antidiabetikom u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou napriek maximálnej tolerovanej dávke sulfonylureového antidiabetika, u ktorých metformín nie je vhodný pre kontraindikácie alebo intoleranciu,

• – tiazolidíndiónovým antidiabetikom u pacientov s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou, u ktorých je vhodné použitie tiazolidíndiónového antidiabetika.

• – sulfonylureovým antidiabetikom a metformínom, keď sa diétou a telesnou aktivitou spolu

s duálnou liečbou týmito liekmi nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia.

Vildagliptín je tiež indikovaný na použitie v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho), keď sa diétou a telesnou aktivitou spolu so stabilnou dávkou inzulínu nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Pri použití ako monoterapia, v kombinácii s metformínom, v kombinácii s tiazolidíndi­ónovým antidiabetikom, v kombinácii s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom alebo v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) je odporúčaná denná dávka vildagliptínu 100 mg, ktorá sa podáva ako jedna dávka 50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer.

Pri duálnej kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom je odporúčaná dávka vildagliptínu 50 mg raz denne, podávaná ráno. U tejto populácie pacientov nebolo 100 mg vildagliptínu denne účinnejších ako 50 mg vildagliptínu raz denne.

Pri použití v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom sa má zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.

Dávky vyššie ako 100 mg sa neodporúčajú.

Ak sa vynechá dávka Vildagliptinu Sandoz, má sa užiť hneď, ako si pacient spomenie. Dvojitá dávka sa nemá užiť v tom istom dni.

Bezpečnosť a účinnosť vildagliptínu ako perorálnej liečby v trojkombinácii s metformínom a tiazolidíndiónovým antidiabetikom sa nestanovili.

Ďalšie informácie o osobitných skupinách pacientov

Starší ľudia (> 65 rokov)

Úprava dávky nie je potrebná u starších pacientov (pozri tiež časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu >

50 ml/min). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s terminálnym ochorením obličiek (ESRD) je odporúčaná dávka Vildagliptinu Sandoz 50 mg raz denne (pozri tiež časti 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vildagliptin Sandoz sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty alanínaminotran­sferázy (ALT) alebo aspartátamino­transferázy (AST) pred liečbou sú > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) (pozri tiež časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Vildagliptin Sandoz sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich (< 18 rokov). Bezpečnosť a účinnosť Vildagliptinu Sandoz u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri tiež časť 5.1).

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Vildagliptin Sandoz možno užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri tiež časť 5.2).

4.3    Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Vildagliptin Sandoz nie je náhrada inzulínu u pacientov, ktorí potrebujú inzulín. Vildagliptin Sandoz sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Porucha funkcie obličiek

Skúsenosti u hemodialyzovaných pacientov s ESRD sú obmedzené. Preto sa má Vildagliptin Sandoz u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri tiež časti 4.2, 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vildagliptin Sandoz sa nemá používať u pacientov s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty ALT alebo AST pred liečbou sú > 3-násobok ULN (pozri aj časti 4.2 a 5.2).

Monitorovanie pečeňových enzýmov

Zaznamenali sa zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. Testy funkcie pečene sa majú vykonať pred začatím liečby Vildagliptinom Sandoz, aby sa zistila ich východisková hodnota u pacienta. Funkcia pečene sa má kontrolovať počas liečby Vildagliptinom Sandoz v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. U pacientov, u ktorých sa zvýšia hladiny aminotransferáz, sa má nález potvrdiť ďalším hodnotením funkcie pečene, po ktorom majú nasledovať časté testy funkcie pečene až do návratu abnormality na normálnu hodnotu. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok ULN alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu Vildagliptinom Sandoz.

Pacienti, u ktorých vznikne žltačka alebo iné prejavy poukazujúce na dysfunkciu pečene, majú Vildagliptin Sandoz vysadiť.

Po ukončení liečby Vildagliptinom Sandoz a návratu testov funkcie pečene na normálne hodnoty sa liečba Vildagliptinom Sandoz nemá znovu začať.

Srdcové zlyhávanie

Klinické skúšanie vildagliptínu u pacientov s funkčnou triedou I-III podľa New York Heart Association (NYHA) ukázalo, že liečba vildagliptínom sa nespájala so zmenou funkcie ľavej komory alebo zhoršením už prítomného kongestívneho zlyhávania srdca (CHF) oproti placebu. Klinické skúsenosti u pacientov s funkčnou triedou III podľa NYHA liečených vildagliptínom sú stále obmedzené a výsledky sú nejednoznačné (pozri časť 5.1).

Nie sú skúsenosti s použitím vildagliptínu v klinických skúšaniach u pacientov s funkčnou triedou IV podľa NYHA, preto sa jeho použitie u týchto pacientov neodporúča.

Ochorenia kože

Kožné lézie vrátane pľuzgierov a ulcerácie sa zaznamenali na končatinách opíc v neklinických toxikologických štúdiách (pozri časť 5.3). Hoci sa zvýšená incidencia kožných lézií nepozorovala v klinických skúšaniach, skúsenosti u pacientov s diabetickými kožnými komplikáciami boli obmedzené. Okrem toho boli po uvedení na trh hlásené bulózne a exfoliatívne kožné lézie. Preto sa v súlade s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta odporúča sledovať ochorenia kože, ako je tvorba pľuzgierov alebo ulcerácia.

Akútna pankreatitída

Použitie vildagliptínu sa spájalo s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacientov je potrebné informovať o charakteris­tických príznakoch akútnej pankreatitídy.

Pri podozrení na pankreatitídu sa má vildagliptín vysadiť; ak sa akútna pankreatitída potvrdí, vildagliptín sa nemá znova podávať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s akútnou pankreatitídou v anamnéze.

Hypoglykémia

Je známe, že sulfonylureové antidiabetiká vyvolávajú hypoglykémiu. U pacientov, ktorí dostávajú vildagliptín v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom, môže byť riziko hypoglykémie. Preto sa môže zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.

Pomocné látky

Tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súbežne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie je substrát enzýmu cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je pravdepodobné, že bude interagovať s liečivami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.

Kombinácia s pioglitazónom, metformínom a glyburidom

Výsledky štúdií vykonaných s týmito perorálnymi antidiabetikami neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Digoxín (substrát Pgp), warfarín (substrát CYP2C9)

Klinické štúdie vykonané so zdravými osobami neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nestanovilo u cieľovej populácie.

Kombinácia s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom alebo simvastatínom

Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a simvastatínom. V týchto štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie po súbežnom podaní s vildagliptínom.

Kombinácia s inhibítormi ACE

U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.8).

Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemický účinok vildagliptínu môžu oslabiť niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatomimetík.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití vildagliptínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Vzhľadom na chýbajúce údaje u ľudí sa Vildagliptin Sandoz nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa vildagliptín vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách ukázali vylučovanie vildagliptínu do mlieka. Vildagliptin Sandoz sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Štúdie o účinku Vildagliptinu Sandoz na fertilitu ľudí sa nevykonali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa ako nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Údaje o bezpečnosti sa získali od celkovo 3 784 pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dennej dávke 50 mg (raz denne) alebo 100 mg (50 mg dvakrát denne alebo 100 mg raz denne) v kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich najmenej 12 týždňov. Z týchto pacientov 2 264 pacientov dostávalo vildagliptín ako monoterapiu a 1 520 pacientov dostávalo vildagliptín v kombinácii s iným liekom. 2 682 pacientov sa liečilo 100 mg vildagliptínu denne (buď 50 mg dvakrát denne, alebo 100 mg raz denne) a 1 102 pacientov sa liečilo 50 mg vildagliptínu raz denne.

Väčšina nežiaducich reakcií v týchto klinických skúšaniach bola mierna a prechodná a nevyžiadala si ukončenie liečby. Nezistila sa žiadna súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a vekom, etnickou príslušnosťou, trvaním expozície alebo dennou dávkou.

Zaznamenali sa zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. Podľa údajov z kontrolovaných klinických skúšaní monoterapie a prídavnej terapie trvajúcich až 24 týždňov bola incidencia zvýšenia ALT alebo AST > 3-násobok ULN (hodnotené ako prítomné pri najmenej 2 po sebe nasledujúcich meraniach alebo pri záverečnej návšteve počas liečby) 0,2 % pri 50 mg vildagliptínu raz denne, 0,3 % pri 50 mg vildagliptínu dvakrát denne a 0,2 % pri všetkých komparátoroch. Tieto zvýšenia aminotransferáz boli spravidla asymptomatické, neprogredujúce a nespájali sa s cholestázou alebo žltačkou.

Pri vildagliptíne boli hlásené zriedkavé prípady angioedému s výskytom podobným ako v kontrolných skupinách. Vyšší podiel prípadov bol hlásený, keď sa vildagliptín podával v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (inhibítor ACE). Väčšina udalostí bola mierna čo do závažnosti a zmizla pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito zaslepených klinických skúšaniach ako monoterapiu a prídavné terapie, sú uvedené nižšie pre každú indikáciu podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Kombinácia s metformínom

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne v kombinácii s metformínom v dvojito zaslepených klinických skúšaniach

Popis vybraných nežiaducich reakcií

• V kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácie 100 mg vildagliptínu denne s metformínom nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínu denne s metformínom, ani placeba s metformínom.

• V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie častá u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne v kombinácii s metformínom (1 %) a menej častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s metformínom (0,4 %). V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.

• V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovým hodnotám, keď sa

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06838-Z1B

100 mg vildagliptínu denne pridalo k metformínu (+0,2 kg pri vildagliptíne a –1,0 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich viac ako 2 roky sa neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká, keď sa vildagliptín pridal k metformínu.

Kombinácia so sulfonylureovým antidiabetikom

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 50 mg vildagliptínu

v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=170)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

• V kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácie 50 mg vildagliptínu so sulfonylureovým antidiabetikom bola celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie 0,6 % v skupine liečby 50 mg vildagliptínu so sulfonylureovým antidiabetikom oproti 0 % v skupine liečby placeba so sulfonylureovým antidiabetikom.

• V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie 1,2 %, keď sa 50 mg vildagliptínu raz denne pridávalo ku glimepiridu, oproti 0,6 % pri placebe s glimepiridom. V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.

• V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovým hodnotám, keď sa 50 mg vildagliptínu denne pridalo ku glimepiridu (-0,1 kg pri vildagliptíne a –0,4 kg pri placebe).

Kombinácia s tiazolidíndi­ónovým antidiabetikom

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne v kombinácii s tiazolidíndi­ónovým antidiabetikom v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=158)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácie 100 mg vildagliptínu denne

s tiazolidíndi­ónovým antidiabetikom nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínu denne s tiazolidíndi­ónovým antidiabetikom, ani placeba s tiazolidíndi­ónovým antidiabetikom.

• V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie menej častá u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín s pioglitazónom (0,6 %), ale častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s pioglitazónom (1,9 %). V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.

• V klinickom skúšaní prídavnej terapie s pioglitazónom bolo absolútne zvýšenie telesnej hmotnosti pri placebe 1,4 kg a pri vildagliptíne 100 mg denne 2,7 kg.

Incidencia periférneho edému, keď sa 100 mg vildagliptínu denne pridávalo k maximálnej dávke základnej liečby pioglitazónom (45 mg raz denne), bola 7,0 % v porovnaní s 2,5 % pri základnej liečbe samotným pioglitazónom.

Monoterapia

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako monoterapiu v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=1 855)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Okrem toho v kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie vildagliptínom nebola celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie vyššia u pacientov liečených vildagliptínom v dávke 100 mg denne (0,3 %) ako pri placebe (0,6 %) alebo komparátoroch (0,5 %).

V porovnávacích kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola hypoglykémia menej častá, hlásená u 0,4 % (7 z 1 855) pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne v porovnaní s 0,2 % (2 z 1 082) pacientov v skupinách liečených účinným komparátorom alebo placebom, pričom sa nezaznamenali žiadne vážne alebo ťažké udalosti.

• V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovým hodnotám, keď sa 100 mg vildagliptínu denne podávalo ako monoterapia (-0,3 kg pri vildagliptíne a –1,3 kg pri placebe).

• V klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky sa pri monoterapii vildagliptínom neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká.

Kombinácia s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 50 mg vildagliptínu dvakrát denne v kombinácii s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom (N=157)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie neboli hlásené v skupine liečby vildagliptínu s metformínom a glimepiridom oproti 0,6 % v skupine liečby placeba s metformínom a glimepiridom.

Incidencia hypoglykémie bola častá v oboch skupinách liečby (5,1 % v skupine vildagliptínu s metformínom a glimepiridom oproti 1,9 % v skupine placeba s metformínom a glimepiridom). Jedna ťažká hypoglykemická príhoda sa zaznamenala v skupine vildagliptínu.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (+0,6 kg v skupine vildagliptínu a –0,1 kg v skupine placeba).

Kombinácia s inzulínom

Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=371)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa podávalo 50 mg vildagliptínu dvakrát denne v kombinácii s inzulínom, súbežne s metformínom alebo bez neho, bola celková incidencia ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie 0,3 % v skupine liečby vildagliptínom a žiadne ukončenie v skupine placeba.

Incidencia hypoglykémie bola podobná v oboch skupinách liečby (14,0 % v skupine vildagliptínu oproti 16,4 % v skupine placeba). Dvaja pacienti hlásili ťažké hypoglykemické príhody v skupine vildagliptínu a 6 pacienti v skupine placeba.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (zmena +0,6 kg oproti východiskovej hodnote v skupine vildagliptínu a žiadna zmena hmotnosti v skupine placeba).

Skúsenosti po uvedení na trh

Tabuľka 7 Nežiaduce reakcie po uvedení na trh

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Informácie o predávkovaní vildagliptínom sú obmedzené.

Príznaky

Informácie o pravdepodobných príznakoch predávkovania sa získali v štúdii tolerancie pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní. Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej parestézie, horúčky, edému a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), aspartátamino­transferázy (AST), C-reaktívneho proteínu (CRP) a myoglobínu. U troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho v dvoch prípadoch s parestéziou. Všetky príznaky a laboratórne abnormality ustúpili bez liečby po vysadení skúšaného lieku.

Liečba

V prípade predávkovania sa odporúča podporná liečba. Vildagliptín sa nedá odstrániť hemodialýzou. Avšak hlavný metabolit hydrolýzy (LAY 151) možno odstrániť hemodialýzou.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), ATC kód: A10BH02

Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný a selektívny inhibítor DPP-4.

Mechanizmus účinku

Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje nalačno aj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentný inzulínotropný polypeptid).

Farmakodynamické účinky

Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50–100 mg vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek vrátane HOMA-P (hodnotenie podľa modelu homeostázy-P), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieru schopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu (s normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.

Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čo vedie k sekrécii glukagónu, ktorá je viac úmerná glukóze.

Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno a postprandiálne, čo vedie k zníženiu glykémie.

Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbe vildagliptínom nepozoruje.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Viac ako 15 000 pacientov s diabetom 2. typu sa zúčastnilo na dvojito zaslepených, placebom alebo účinnou látkou kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých liečba trvala viac ako 2 roky.

• V týchto klinických skúšaniach sa vildagliptín podával viac ako 9 000 pacientom v denných dávkach 50 mg raz denne, 50 mg dvakrát denne alebo 100 mg raz denne. Viac ako 5 000 pacientov a viac ako 4 000 pacientok dostávalo 50 mg vildagliptínu raz denne alebo 100 mg denne. Viac ako 1 900 pacientov, ktorí dostávali 50 mg vildagliptínu raz denne alebo 100 mg denne, bolo vo veku > 65 rokov. V týchto klinických skúšaniach sa vildagliptín podával ako monoterapia pacientom s diabetom 2. typu, ktorí predtým neužívali žiadne lieky, alebo v kombinácii pacientom, ktorých diabetes nebol dostatočne kompenzovaný inými antidiabetikami.

• V klinických skúšaniach bola miera zníženia HbA1c pri vildagliptíne väčšia u pacientov s vyššou východiskovou hodnotou HbA1c.

• V dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov, v ktorom vildagliptín (50 mg dvakrát denne) znížil východiskovú hodnotu HbA1co –1 % v porovnaní s –1,6 % pri metformíne (titrovanom na 2 g/deň), sa nedosiahla štatistická noninferiorita. Pacienti liečení vildagliptínom hlásili významne nižšiu incidenciu gastrointesti­nálnych nežiaducich reakcií

• V dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa porovnával vildagliptín (50 mg dvakrát denne) s rosiglitazónom (8 mg raz denne). Priemerné zníženie bolo –1,20 % pri vildagliptíne a –1,48 % pri rosiglitazóne u pacientov s priemernou východiskovou hodnotou HbA1c 8,7 %. Pacienti, ktorí dostávali rosiglitazón, zaznamenali priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti (+1,6 kg), zatiaľ čo u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín, nedošlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti (-0,3 kg). Incidencia periférneho edému bola nižšia v skupine vildagliptínu ako v skupine rosiglitazónu (2,1 % oproti 4,1 %).

• V klinickom skúšaní trvajúcom 2 roky sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával

• V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s pioglitazónom (30 mg raz denne) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (priemerná denná dávka: 2020 mg). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovej hodnote 8,4 % bolo –0,9 % pri vildagliptíne pridanom k metformínu a –1,0 % pri pioglitazóne pridanom

• V klinickom skúšaní trvajúcom 2 roky sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával

• V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával

• 8.4 %) a –0,85 % pri gliklazide pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c

• 8.5 %); dosiahla sa štatistická noninferiorita (95 % IS –0,11 – 0,20). Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne +0,1 kg v porovnaní so zvýšením hmotnosti +1,4 kg pri gliklazide.

• V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vyhodnotila účinnosť pevnej kombinácie dávok vildagliptínu a metformínu (postupne titrovanej na dávku 50 mg/500 mg dvakrát denne alebo

• 8.6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientov s východiskovou hodnotou >10,0 % bol väčší.

• V ďalšom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov s pacientmi s pokročilejším diabetom 2. typu, ktorí neboli dostatočne kompenzovaní inzulínom (s krátkym a dlhým účinkom, priemerná dávka inzulínu 80 IU/deň), bolo priemerné zníženie HbA1c, keď sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) pridal k inzulínu, štatisticky významne väčšie ako pri placebe s inzulínom (0,5 % oproti 0,2 %). Incidencia hypoglykémie bola nižšia v skupine vildagliptínu ako v skupine placeba (22,9 % oproti 29,6 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo vstrebáva a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozoruje po 1,7 hodiny. Jedlo mierne predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom viedlo k poklesu Cmax(19 %). Rozsah zmeny však nie je klinicky významný, takže Vildagliptin Sandoz možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosť je 85 %.

Distribúcia

Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3 %) a vildagliptín sa rovnako distribuuje do plazmy a erytrocytov. Priemerný distribučný objem vildagliptínu v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na extravaskulárnu distribúciu.

Biotransformácia

Metabolizmus je hlavnou cestou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69 % dávky. Hlavný metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy kyanoskupiny molekuly, na ktorý pripadá 57 % dávky, po ňom nasledujú produkty glukuronidácie (BQS867) a hydrolýzy amidu (4 % dávky). Údaje o mikrozómoch ľudskej obličky in vitro naznačujú, že oblička môže byť jedným z hlavných orgánov prispievajúcich k hydrolýze vildagliptínu na jeho hlavný inaktívny metabolit LAY151. K hydrolýze vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivo na potkanoch s deficitom DPP-4. Vildagliptín sa v kvantifikova­teľnom rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450. Preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súbežne podávané liečivá, ktoré sú inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitro ukázali, že vildagliptín neinhibuje/ne­indukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín ovplyvňoval metabolický klírens súbežne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.

Eliminácia

Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [¹⁴C] sa približne 85 % dávky vylúčilo do moču a 15 % dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní pripadá 23 % dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový plazmatický klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne 3 hodiny.

Linearita/neli­nearita

Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) sa v rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.

Charakteristika u osobitných skupín pacientov

Pohlavie

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI). Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Starší ľudia

U zdravých starších ľudí (> 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne) zvýšila o 32 % a maximálna plazmatická koncentrácia o 18 % v porovnaní s mladými zdravými osobami (1840 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Porucha funkcie pečene

Vplyv zhoršenia funkcie pečene na farmakokinetiku vildagliptínu sa skúmal u pacientov s ľahkým, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene, hodnoteným podľa Childa-Pugha (skóre od 6 pre ľahké po 12 pre ťažké poškodenie) v porovnaní so zdravými osobami. Expozícia vildagliptínu sa po jednorazovej dávke pacientom s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene znížila (o 20 % a 8 %), zatiaľ čo expozícia vildagliptínu u pacientov s ťažkým poškodením pečene sa zvýšila o 22 %. Najväčšia zmena (zvýšenie alebo zníženie) expozície vildagliptínu je ~30 %, čo sa nepokladá za klinicky významné. Medzi závažnosťou ochorenia pečene a zmenou expozície vildagliptínu nebola korelácia.

Porucha funkcie obličiek

Otvorené klinické skúšanie s opakovaným podávaním sa vykonalo na vyhodnotenie farmakokinetiky nižšej terapeutickej dávky vildagliptínu (50 mg raz denne) u pacientov s rôznym stupňom chronickej poruchy funkcie obličiek definovaným klírensom kreatinínu (ľahký: 50 až < 80 ml/min, stredne ťažký: 30 až < 50 ml/min a ťažký: < 30 ml/min) v porovnaní s kontrolnou skupinou normálnych zdravých osôb.

V porovnaní s normálnymi zdravými osobami sa AUC vildagliptínu v priemere zvýšila 1,4-, 1,7– a 2-násobne u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. AUC metabolitov LAY151 a BQS867 sa v priemere zvýšila približne 1,5-, 3– a 7-násobne u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Obmedzené údaje u pacientov s terminálnou chorobou obličiek (ESRD) naznačujú, že expozícia vildagliptínu je podobná ako u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Koncentrácie LAY151 boli približne 2– až 3-krát vyššie ako u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Vildagliptín sa v obmedzenej miere odstránil hemodialýzou (3 % počas hemodialýzy trvajúcej 3–4 hodiny, ktorá začala 4 hodiny po podaní).

Etnická príslušnosť

Obmedzené údaje naznačujú, že rasa nemá významný vplyv na farmakokinetiku vildagliptínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Spomalenie intrakardiálneho prevodu vzruchu sa pozorovalo u psov, s dávkou bez účinku 15 mg/kg (7-násobok expozície u ľudí na základe Cmax).

Hromadenie penových alveolárnych makrofágov v pľúcach sa pozorovalo na potkanoch a myšiach. Dávka bez účinku bola na potkanoch 25 mg/kg (5-násobok expozície u ľudí na základe AUC) a u myší 750 mg/kg (142-násobok expozície u ľudí).

Gastrointestinálne príznaky, najmä mäkká stolica, hlienovitá stolica, hnačka a pri vyšších dávkach krv v stolici sa pozorovali u psov. Hladina dávky bez účinku sa nestanovila.

Vildagliptín nebol mutagénny v bežných testoch genotoxicity in vitro a in vivo.

Štúdia fertility a včasného embryonálneho vývinu potkanov nepriniesla dôkaz o zhoršení fertility, reprodukčných schopností alebo včasného embryonálneho vývinu účinkom vildagliptínu. Embryonálna a fetálna toxicita sa hodnotila na potkanoch a králikov. Na potkanoch sa pozorovala zvýšená incidencia zvlnených rebier spolu so zníženými parametrami telesnej hmotnosti samíc, pričom dávka bez účinku bola 75 mg/kg (10-násobok expozície u ľudí). U králikov sa zaznamenala znížená hmotnosť plodu a odchýlky skeletu poukazujúce na spomalenie vývinu iba pri závažných toxických príznakoch u samíc, s dávkou bez účinku 50 mg/kg (9-násobok expozície u ľudí). Štúdia pre- a postnatálneho vývoja sa vykonala na potkanoch. Nálezy sa pozorovali iba v súvislosti s toxicitou u samíc pri > 150 mg/kg a zahŕňali prechodný pokles telesnej hmotnosti a zníženú motorickú aktivitu generácie F1.

Dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na potkanoch pri perorálnych dávkach do 900 mg/kg (približne 200-násobok expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke). Nepozorovala sa zvýšená incidencia nádorov, ktorú by bolo možné pripísať vildagliptínu. Ďalšia dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na myšiach pri perorálnych dávkach do 1 000 mg/kg. Pozorovala sa zvýšená incidencia adenokarcinómov mliečnej žľazy s dávkou bez účinku 500 mg/kg (59-násobok expozície u ľudí) a hemangiosarkómov s dávkou bez účinku 100 mg/kg (16-násobok expozície u ľudí). Nepredpokladá sa, že zvýšená incidencia týchto nádorov u myší predstavuje významné riziko pre ľudí vzhľadom na to, že vildagliptín a jeho hlavný metabolit nie sú genotoxické, nádory sa vyskytujú len u jedného živočíšneho druhu a pomer systémovej expozície, pri ktorom sa nádory pozorovali, je vysoký.

V toxikologickej štúdii trvajúcej 13 týždňov na makakoch krabožravých sa zaznamenali kožné lézie pri dávkach > 5 mg/kg/deň. Pravidelne sa nachádzali na akrálnych častiach tela (ruky, nohy, uši a chvost). Pri 5 mg/kg/deň (rovná sa približne expozícii AUC u ľudí pri dávke 100 mg) sa pozorovali iba pľuzgiere. Boli reverzibilné napriek pokračujúcemu podávaniu a nespájali sa s histopatolo­gickými abnormalitami. Vločkovitá a odlupujúca sa koža, chrasty a bolestivé miesta na chvoste so zodpovedajúcimi histopatologickými zmenami sa zistili pri dávkach > 20 mg/kg/deň (približne 3-násobok expozície AUC u ľudí pri dávke 100 mg). Nekrotické lézie na chvoste sa pozorovali pri > 80 mg/kg/deň. Kožné lézie neboli reverzibilné u opíc, ktoré dostávali 160 mg/kg/deň počas 4-týždňového obdobia rekonvalescencie.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

laktóza, bezvodá mikrokryštalická celulóza karboxymetylškrob A, sodná soľ stearan horečnatý

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Blister hliník/hliník (PA/Al/PVC//Al)

Dostupné v baleniach obsahujúcich 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 alebo 336 tabliet a v multibaleniach obsahujúcich 336 (3 balenia po 112) tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

18/0318/17-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prevej registrácie: 27.október 2017