Viramune 400 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Viramune 200 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 200 mg nevirapínu (bezvodého).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 318 mg laktózy (ako monohydrát).

Každá tableta obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele, oválne, bikonvexné tablety. Na jednej strane je vytlačený kód „54 193“, pričom sa kódy „54“ a „193“ nachádzajú jednotlivo. Na druhej strane je vyznačené logo spoločnosti. Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Viramune je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí každého veku infikovaných HIV-1 (pozri časť 4.2).

Najviac skúseností s Viramunom je v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI). Výber dodatočnej terapie po Viramune má vychádzať z klinickej skúsenosti a skúšok rezistencie (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Viramune majú podávať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou HIV infekcie.

Dávkovanie

Pacienti 16 roční a starší

Odporúčaná dávka pre Viramune je jedna 200 mg tableta denne počas prvých 14 dní (toto úvodné obdobie sa musí dodržať, pretože sa zistilo, že znižuje frekvenciu výskytu exantému), nasleduje jedna 200 mg tableta dvakrát denne v kombinácii s aspoň dvoma prídavnými antiretrovírusovými činiteľmi.

Ak sa do 8 hodín zistí, že dávka, ktorá sa mala užiť, sa vynechala, pacient má užiť vynechanú dávku čo najskôr. Ak sa dávka vynechá a už ubehlo viac ako 8 hodín, pacient má užiť až nasledujúcu dávku v riadnom čase.

Stanovisko k manažmentu dávkovania

U pacientov, u ktorých sa počas 14-dňového úvodného obdobia pri užívaní 200 mg denne prejaví ekzantém sa nemá dávka Viramunu zvyšovať, kým ekzantém nebude vyliečený. Izolovaný ekzantém sa má dôkladne monitorovať (pozri časť 4.4). Dávkovací režim 200 mg jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu kvôli možnému riziku poddávkovania a rezistencie.

Pacienti, ktorí prerušili dávkovanie nevirapínu na viac ako 7 dní, majú znovu začať s odporúčaným dávkovacím režimom s dvojtýždňovým úvodným obdobím.

Existujú toxicity, ktoré si vyžadujú prerušenie liečby Viramunom (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Nevirapín nebol špeciálne skúmaný u pacientov nad 65 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Pre pacientov s dysfunkciou obličiek, ktorí vyžadujú dialýzu, sa odporúča ďalších 200 mg dávky nevirapínu nasledujúcich po každej dialyzačnej liečbe. Pacienti s CLcr ≥ 20 ml/min nevyžadujú úpravu dávkovania, pozri časť 5.2.

Porucha funkcie pečene

Nevirapín sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Pri dodržiavaní dávkovacej schémy pre Viramune 200 mg tablety opísanej vyššie je tento liek vhodný pre väčšie deti, najmä pre dospievajúcich, do 16 rokov s hmotnosťou viac ako 50 kg alebo s plochou povrchu tela väčšou ako 1,25 m² podľa Mostellerovho vzorca. Pre deti z tejto vekovej skupiny s hmotnosťou menej ako 50 kg alebo s plochou povrchu tela menšou ako 1,25 m² je dostupná perorálna suspenzia, ktorú možno dávkovať na základe telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela (pozri, prosím, súhrn charakteristických vlastností lieku Viramune perorálna suspenzia).

Deti vo veku menej ako tri roky

Pre pacientov vo veku menej ako 3 roky a pre všetky ďalšie vekové kategórie je dostupná lieková forma perorálna suspenzia s okamžitým uvoľňovaním (prosím, pozrite si príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku).

Spôsob podávania

Tablety sa majú užívať s tekutinou a nemajú sa drviť alebo žuť. Viramune sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Opakované podávanie pacientom, ktorí vyžadujú permanentné prerušenie kvôli závažnému ekzantému, ekzantému sprevádzanému konštitucionálnymi symptómami, reakciám z precitlivenosti alebo klinickej hepatitíde kvôli nevirapínu.

Pacienti s ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh C) alebo keď je pred liečbou AST alebo ALT > 5 pokiaľ nie je základ AST/ALT stabilizovaný na < 5 ULN.

Opakované podávanie pacientom, ktorí mali toho času AST alebo ALT > 5 ULN počas terapie s nevirapínom a mali opakované abnormality pečeňových funkcií po opakovanom podaní nevirapínu (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie s rastlinnými produktami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) kvôli riziku zníženia plazmatických koncentrácií a redukcie klinického účinku nevirapínu (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Viramune sa má užívať len s najmenej dvoma ďalšími antiretrovírusovými činiteľmi (pozri časť 5.1).

Viramune sa nesmie užívať ako jediné účinné antivirotikum, keďže monoterapia akýmkoľvek antivirotikom preukázateľne vyústila do vírusovej rezistencie.

Prvých 18 týždňov liečby s nevirapínom je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladné monitorovanie pacientov na objavenie potenciálneho výskytu ťažkých život ohrozujúcich kožných reakcií (vrátane prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN)) a závažnej hepatitídy/zlyhania pečene. Počas prvých 6 týždňov terapie sa vyskytuje najvyššie riziko pečeňových a kožných reakcií. Avšak, riziko akýchkoľvek pečeňových nežiaducich účinkov pokračuje aj po tomto období a sledovanie musí pokračovať v častých intervaloch. Ženské pohlavie a vyšší počet CD4+ buniek (> 250 buniek/mm³ u dospelých žien a > 400 buniek/mm³ u dospelých mužov) na začiatku terapie s nevirapínom, sú spojené so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií, ak je u pacienta detekovateľná plazmatická HIV-1 RNA − t.j. pri koncentrácii ≥ 50 kópii/ml – na začiatku terapie s nevirapínom. Pokiaľ prínos neprevyšuje riziko, liečba s nevirapínom sa nemá iniciovať u dospelých žien s počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm³ alebo u dospelých mužov s počtom CD4+ buniek vyšším ako 400 buniek/mm³, ktorí majú detekovateľnú plazmatickú HIV-1 RNA, keďže sa v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách, najmä u pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 kópií/ml alebo vyššou, pozorovala závažná a život ohrozujúca hepatotoxicita.

V niektorých prípadoch sa pečeňové poškodenie vyvíja aj napriek prerušeniu liečby. Pacienti s rozvýjajúcimi sa znakmi a príznakmi hepatitídy, závažnej kožnej reakcie alebo reakcií z precitlivenosti musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Pokiaľ pretrvávajú závažné pečeňové a kožné reakcie a reakcie z precitlivenosti, nevirapín sa nesmie znova nasadiť (pozri časť 4.3).

Dávka musí byť prísne dodržiavaná, najmä 14-dňové úvodné obdobie (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie

Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie vrátane fatálnych prípadov sa vyskytli u pacientov liečených s nevirapínom hlavne počas prvých 6 týždňov terapie. Toto zahŕňa prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a hypersenzitívnych reakcií charakterizovaných ekzantémom, konštitucionálnych zistení a viscerálnych ťažkostí. Pacienti majú byť počas prvých 18 týždňov liečby intenzívne sledovaní. Pacienti majú byť dôkladne monitorovaní, ak sa objaví lokalizovaný ekzantém. Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažký (závažný) ekzantém alebo ekzantém sprevádzaný konštitucionálnymi symptómami (ako horúčka, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov alebo kĺbov či celková nevolnosť) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa objaví hypersenzitívna reakcia (charakterizovaná ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia), pozri časť 4.4.

Podávanie nevirapínu nad odporúčané dávky môže zvýšiť výskyt a závažnosť kožných reakcií ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.

Rabdomyolýza je pozorovaná u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.

Súčasné podávanie prednisonu (40 mg/deň počas prvých 14 dní podávania Viramunu) neukázalo zníženie výskytu ekzantému spojeného s nevirapínom a môže byť spojené so zvýšeným výskytom a závažnosťou ekzantému počas prvých 6 týždňov terapie s nevirapínom.

Boli identifikované niektoré rizikové faktory rozvoja závažných kožných reakcií, tieto zahŕňajú zlyhanie po začiatočnom dávkovaní 200 mg/deň počas úvodného obdobia a dlhé oneskorenie medzi začiatočnými symptómami a konzultáciou s lekárom. U žien v porovnaní s mužmi sa ukazuje zvýšené riziko vzniku ekzantému a treba zvážiť či podávať nevirapín alebo zvoliť terapiu, ktorá nevirapín neobsahuje.

Pacientov je potrebné poučiť, že hlavným prejavom toxicity nevirapínu je ekzantém. Na každý ekzantém majú okamžite upozorniť lekára a vyhnúť sa tak oneskoreniu medzi začiatočnými symptómami a lekárskou prehliadkou. Väčšina ekzantémov spojených s nevirapínom sa objavuje počas prvých 6 týždňov od začiatku terapie. Preto sa majú pacienti starostlivo monitorovať na výskyt ekzantému v tomto období. Majú byť inštruovaní, ak sa objaví ekzantém počas dvojtýždňového úvodného obdobia, že dávky sa nebudú zvyšovať, kým ekzantém neustúpi. Dávkovací režim 200 mg jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu kvôli možnému riziku poddávkovania a rezistencie.

U pacientov, u ktorých sa objavia závažné ekzantémy alebo ekzantémy sprevádzané konštitucionálnymi symptómami ako je horúčka, pľuzgiere, perorálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov a kĺbov, či celkový nepokoj sa má užívanie lieku prerušiť a okamžite vyhľadať lekársku pomoc. U týchto pacientov nesmie byť opäť liečba s nevirapínom začatá.

Ak je u pacientov podozrenie na ekzantém spojený s podávaním nevirapínu, musia sa urobiť testy pečeňových funkcií. U pacientov so stredne závažnými až závažnými hodnotami (AST alebo ALT > 5 ULN) musí byť podávanie nevirapínu trvale prerušené.

Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie charakterizované ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia, podávanie nevirapínu sa má permanentne zastaviť a podávanie sa nemá obnoviť (pozri časť 4.3).

Pečeňové reakcie

U pacientov liečených s nevirapínom sa vyskytla ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje podrobné monitorovanie. Riziko pečeňových reakcií je najvyššie počas prvých 6 týždňov terapie. Toto riziko pretrváva aj po tomto období, takže je v priebehu liečby potrebné kontinuálne monitorovanie v pravidelných intervaloch.

Rabdomyolýza je pozorovaná u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.

Zvýšené hodnoty AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN a/alebo súčasná infekcia hepatitídy B a/alebo C po začiatku antiretrovírusovej terapie, sú vo všeobecnosti spojené so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich účinkov v priebehu antiretrovírusovej terapie, vrátane režimu obsahujúceho nevirapín.

Ženské pohlavie a vyšší počet CD4+ na začiatku terapie s nevirapínom u pacientov predtým neliečených sa spájajú so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií. V porovnaní s mužmi majú ženy trikrát vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich účinkov často spojených s vyrážkou (5,8 % oproti 2,2 %) a predtým neliečení pacienti oboch pohlaví s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme s vyšším počtom CD4+ na začiatku terapie s nevirapínom, majú vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich účinkov spojených s nevirapínom. V retrospektívnom hodnotení, najmä pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 alebo viac kópií/ml, mali ženy s počtom CD4+ > 250 buniek/mm³ 12-krát vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich reakcií v porovnaní so ženami s počtom CD4+ < 250 buniek/mm³ (11,0 % oproti 0,9 %). Zvýšené riziko sa pozorovalo u mužov s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme a s počtom CD4+ > 400 buniek/mm³ (6,3 % oproti 1,2 % pre mužov s počtom CD4+ < 400 buniek/mm³). Toto zvýšené riziko toxicity na základe hranice počtu CD4+ sa nezistilo u pacientov s nedetekovateľnou (t.j. < 50 kópií/ml) plazmatickou vírusovou záťažou.

Pacienti majú byť informovaní, že pečeňové reakcie sú hlavným prejavom toxicity nevirapínu vyžadujúcim dôkladné monitorovanie počas prvých 18 týždňov. Taktiež musia byť informovaní o tom, že pri výskyte symptómov pripomínajúcich hepatitídu musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ktorá má zahrňovať testy pečeňových funkcií.

Sledovanie funkcie pečene

Laboratórne vyšetrenia vrátane funkčných parametrov pečene sa majú uskutočniť pred zahájením liečby s nevirapínom a v primeraných intervaloch v priebehu liečby.

Pri nevirapíne boli hlásené abnormality pečeňových funkcií, niektoré v prvých týždňoch liečby.

Asymptomatické zvýšenia pečeňových enzýmov sú často opisované a nie sú bezpodmienečne kontraindikáciou pre podanie nevirapínu. Asymptomatické zvýšenia GGT nie sú kontraindikáciou pokračovania liečby.

Monitorovanie pečeňových testov sa má robiť každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov liečby, v 3. mesiaci a potom pravidelne. Monitoring pečeňových testov sa má vykonať, keď má pacient znaky a príznaky pripomínajúce hepatitídu a/alebo hypersenzitivitu.

Ak je AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN pred alebo v priebehu liečby, pečeňové testy majú byť monitorované častejšie počas pravidelných klinických návštev. Nevirapín sa nesmie podávať pacientom, ktorý majú pred liečbou AST alebo ALT > 5 ULN pokiaľ nie je základ AST/ALT stabilizovaný na < 5 ULN (pozri časť 4.3).

Lekári a pacienti majú byť ostražití pri prodromálnych znakoch alebo prejavoch hepatitídy ako sú anorexia, nauzea, žltačka, bilirubinúria, acholická stolica, hepatomegália alebo bolestivosť pečene. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa takéto príznaky objavia.

Ak sa AST alebo ALT v priebehu liečby zvýši nad 5 ULN, podávanie nevirapínu musí byť ihneď ukončené. Ak sa AST a ALT vrátia na základnú úroveň a ak pacient nemá klinické znaky alebo príznaky hepatitídy, ekzantému, konštitucionálnych symptómov alebo iné sugestívne pocity orgánových dysfunkcií, je možné znovu nasadiť nevirapín, v závislosti od prípadu, s dávkou 200 mg/deň 14 dní, potom následne 400 mg/denne. V týchto prípadoch sa vyžaduje častejšie monitorovanie pečene. Ak sa abnormality pečeňových funkcií objavia znova, podávanie nevirapínu sa má permanentne prerušiť.

Ak sa objaví klinická hepatitída, charakterizovaná anorexiou, nauzeou, vracaním, žltačkou A laboratórnymi zisteniami (ako sú stredné alebo ťažké abnormality pečeňových funkcií (vrátane GGT), podávanie nevirapínu sa musí natrvalo zastaviť. Viramune sa nesmie opakovane podať pacientom, ktorí vyžadujú trvalé prerušenie z dôvodu klinickej hepatitídy spôsobenej nevirapínom.

Poruchy pečene

Bezpečnosť a účinnosť Viramunu neboli stanovené u pacientov so signifikantným ochorením pečene. Viramune je kontraindikovaný u pacientov s závažným zhoršením funkcií pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.3). Farmakokinetické výsledky naznačujú, že máme byť opatrní vtedy, keď sa nevirapín podáva pacientom so stredne ťažkou dysfunkciou pečene (Child-Pough B). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombináciou antiretrovírusovej terapie majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych pečeňových nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej terapie s terapiou hepatitídy B alebo C, prosím pozrite si tiež relevantné informácie pre tieto lieky.

V priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie pacienti s predchádzajúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňových funkcií a majú byť monitorovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takého pacienta zaznamená zhoršenie ochorenia pečene musí byť zvážené prerušenie alebo zastavenie liečby.

Ďalšie upozornenia

Profylaxia po ožiarení: Závažná hepatotoxicita, vrátane pečeňového zlyhania vyžadujúceho si transplantáciu, bola hlásená u HIV-neinfikovaných jednotlivcov po prijatí viacnásobnej dávky Viramune v rámci profylaxie po ožiarení (PPO), po neschválenom použití. Použitie Viramunu nebolo posudzované v špecifickej štúdii na PPO, hlavne v období trvania liečby, a preto sa rozhodne nedoporučuje.

Kombinovaná terapia s nevirapínom nie je liečba s liečivým účinkom pre pacientov infikovaných HIV-1, u pacientov sa môže rozvíjať choroba spojená s pokročilou HIV-1 infekciou, vrátane pridružených infekcií.

Hormonálne antikoncepčné metódy iné ako depo-medroxyprogesterón acetát (DMPA) sa u žien, ktoré užívajú Viramune, nemajú používať ako výhradná metóda antikoncepcie, pretože nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov. Preto, a takisto aj pre zníženie rizika prenosu HIV, sa odporúča bariérová antikoncepcia (napr. prezervatívy). Naviac, keď sa pomenopauzálna hormonálna liečba používa počas podávania nevirapínu, majú sa monitorovať jeho terapeutické účinky.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre:

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú významné dôkazy o tom, že súvisí s touto liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

V klinických štúdiách bol Viramune spojený so zvýšením HDL-cholesterolu a s celkovým zlepšením celkového pomeru k HDL-cholesterolu. Klinický dopad týchto nálezov nie je známy, pretože chýbajú špecifické štúdie. Navyše, nepreukázala sa spojitosť Viramunu s poruchami metabolizmu glukózy.

Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Dostupné farmakokinetické údaje naznačujú že súčasné užívanie rifampicínu a nevirapínu sa neodporúča. Ďalej sa neodporúča kombinovanie nasledovných liečiv s Viramunom: efavirenz, ketokonazol, etravirín, rilpivirín, elvitegravir (v kombinácii s kobicistatom), atazanavir (v kombinácii s ritonavirom), fosamprenavir (ak sa nepodáva súčasne s nízkou dávkou ritonaviru) (pozri časť 4.5).

Granulocytopénia sa bežne spája s podávaním zidovudínu. Preto majú pacienti, ktorí dostávajú súbežne nevirapín aj zidovudín a to hlavne pediatrickí pacienti, pacienti, ktorí dostávajú vyššie dávky zidovudínu alebo pacienti, ktorí majú nižší obsah kostnej drene, obzvlášť tí, ktorí majú pokročilé štádium ochorenia HIV, zvýšené riziko granulocytopénie. U týchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hematologické parametre.

Laktóza: Viramune tablety obsahujú 636 mg laktózy na maximálnu odporúčanú dennú dávku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nevirapín je induktor enzýmu CYP3A a potenciálne aj CYP2B6, maximálna indukcia sa dosahuje počas 2-4 týždňov od začatia opakovaného podávania nevirapínu.

Pri podávaní spolu s nevirapínom sa môžu znižovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných touto metabolickou cestou. Preto sa pri podávaní spolu s nevirapínom odporúča starostlivo monitorovať terapeutickú účinnosť liekov metabolizovaných cytochrómom P450.

Vstrebávanie nevirapínu nie je ovplyvnené jedlom, antacidami alebo liekmi, ktoré sa pripravujú pomocou alkalickéhu pufrovacieho činidla.

Údaje o interakciách sú uvedené ako geometrický priemer s 90 % konfidenčným intervalom (90 % CI), podľa dostupných údajov. ND = nedetekovateľné, ↑ = zvýšenie ,↓ = zníženie, ↔ = žiadny účinok.

Ďalšie informácie:

Nevirapín-metabolity: Štúdie, v ktorých sa použili mikrozómy z ľudskej pečene ukazujú, že tvorba nevirapínových hydroxylátových metabolitov nebola ovplyvnená prítomnosťou dapsonu, rifabutínu, rifampicínu a trimetoprimu/sulfametoxazolu. Ketokonazol a erytromycín významne inhibujú tvorbu nevirapínových hydroxylátových metabolitov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku nemajú užívať perorálne kontraceptíva ako jedinú metódu kontroly počatia, keďže nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

V súčasnosti dostupné údaje o gravidných ženách nenaznačujú malformačnú alebo fetálno/neonatálnu toxicitu. Doteraz nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Nebola pozorovaná teratogenita v reprodukčných štúdiách na gravidných potkanoch a králikoch (pozri časť 5.3). Nie sú adekvátne a dobre kontrolované štúdie na gravidných ženách. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní nevirapínu gravidným ženám (pozri časť 4.4). Keďže hepatotoxicita sa častejšie vyskytuje u žien s počtom CD4+ buniek viac ako 250 buniek/mm³ s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme (50 alebo viac kópií/ml), tieto okolnosti treba brať do úvahy pri rozhodnoutí o terapii (pozri časť 4.4). Neexistuje dostatok dôkazov, aby sa potvrdilo, že absencia zvýšeného rizika toxicity pozorovaná u žien, ktoré boli už predtým liečené, a teda začali terapiu s nevirapínom v stave nedetekovateľnej vírusovej záťaže (menej než 50 kópi/ml HIV-1 v plazme) a počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm³, sa vzťahuje na gravidné ženy.Všetky randomizované štúdie zaoberajúce sa touto otázkou osobitne vylúčili gravidné ženy. Gravidné ženy boli tiež nedostatočne zastúpené v kohortných štúdiách ako aj v metaanalýzach.

Dojčenie

Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

V reprodukčných toxikologických štúdiách sa pozorovali poruchy fertility u potkanov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne špecifické štúdie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V každom prípade majú byť pacienti poučení, že sa u nich počas liečby Viramunom môžu vyskyntúť nežiaduce reakcie ako únava. Preto sa odporúča zvýšená opatrnosť pri vedení motorových vozidiel a obsluhe strojov. Ak sa u pacientov vyskytne únava, majú sa vyhnúť prípadne rizikovým činnostiam ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou Viramunom pri všetkých klinických štúdiách boli ekzantém, alergické reakcie, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, horúčka, bolesť hlavy a myalgia.

Postmarketingové skúsenosti ukázali, že najzávažnejšími nežiaducimi účinkami sú Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, závažná hepatitída/zlyhanie pečene a reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia, spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia. Prvých 18 týždňov liečby je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladné monitorovanie (pozri časť 4.4).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie v súvislosti s užívanímViramunu. Frekvencie boli odhadované na základe údajov získaných z klinických štúdií, ktoré sledovali nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou Viramunom.

Frekvencia je definovaná s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté granulocytopénia

Menej časté anémia

Poruchy imunitného systému

Časté precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky) Menej časté anafylaktická reakcia

Zriedkavé reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi

Poruchy nervového systému

Časté bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, hnačka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté hepatitída (vrátane závažnej a život ohrozujúcej hepatotoxicity (1,9 %)) Menej časté žltačka

Zriedkavé fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté ekzantém (12,5 %)

Menej časté Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktorá môže byť smrteľná) (0,2 %), angioedém, žihľavka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté bolesť kĺbov, bolesť svalov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté pyrexia, únava

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté abnormálne funkčné pečeňové testy (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, transaminázy, aspartátaminotransferázy, gammaglutamyltransferázy, pečeňových enzýmov; hypertransaminazémia)

Menej časté zníženie hladín fosforu v krvi; zvýšenie krvného tlaku

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V štúdii 1100.1090, z ktorej sa získala väčšina údajov o súvisiacich nežiaducich príhodách (n = 28), bola incidencia príhod granulocytopénie vyššia u pacientov užívajúcich placebo (3,3 %) ako u pacientov užívajúcich nevirapín (2,5 %).

Anafylaktická reakcia sa zaznamenala počas sledovania po uvedení lieku na trh, ale nebola zistená v randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách. Kategória frekvencie výskytu sa určila na základe štatistických výpočtov podľa celkového počtu pacientov užívajúcich nevirapín v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (n = 2 718).

Zníženie fosforu v krvi a zvýšenie krvného tlaku sa pozorovalo v klinických štúdiách pri súbežnom podávaní tenofoviru/emtricitabínu.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Nasledovné nežiaduce reakcie boli tiež hlásené keď sa nevirapín používal v kombinácii s inými antiretrovírusovými činiteľmi: pankreatitída, periferálna nefropatia a trombocytopénia. Tieto nežiaduce reakcie sú často spojené s inými antiretrovírusovými činiteľmi, ich výskyt sa môže očakávať keď sa nevirapín používa s inými činiteľmi a je nepravdepodobné že tieto nežiaduce reakcie sú následkom liečby s nevirapínom. Syndrómy pečeňovo-obličkového zlyhania sú hlásené zriedkavo.

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Koža a podkožné tkanivá

Veľmi častou klinickou toxicitou nevirapínu je ekzantém, tento Viramune typický ekzantém sa objavuje u 12,5 % pacientov v kombinovaných režimoch kontrolovaných štúdií.

Ekzantémy sú zvyčajne mierne až stredné, makulopapulárne erytematózne kožné erupcie, ktoré môžu, ale nemusia svrbieť, lokalizované na trupe, tvári a končatinách. Bola zaznamenaná precitlivenosť (anafylaktická reakcia, angioedém a urtikária). Ekzantémy sa objavia samostatne alebo v súvislosti s reakciou vyvolanou liekom, s eozinofíliou a systémovými príznakmi charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako sú horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia.

Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie sa objavili u pacientov liečených nevirapínom, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Boli zaznamenané fatálne prípady SJS, TEN a reakcie vyvolanej liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi. Väčšina ťažkých ekzantémov sa vyskytla počas prvých 6 týždňov liečby a niektoré vyžadovali hospitalizáciu, u jedného pacienta si vyžiadali chirurgický zásah (pozri časť 4.4).

Pečeň a žlčové cesty

Najčastejšie pozorované abnormality laboratórnych testov sú zvýšenia vo funkčných pečeňových testoch (LFT) zahŕňajúcich ALT, AST, GGT, celkový bilirubín a alkalickú fosfatázu. Najčastejšie sú asymptomatické zvýšenia hladín GGT. Boli zaznamenané prípady žltačky. Taktiež u pacientov liečených nevirapínom boli zaznamenané prípady hepatitídy (ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy).

Najlepšou predpoveďou závažnej pečeňovej príhody bola zvýšená východisková hodnota testov pečeňových funkcií. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladný monitoring (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Na základe skúseností z klinickej štúdie 361 pediatrických pacientov, z ktorých väčšina dostávala kombinovanú liečbu s ZDV alebo/a ddI, najčastejšie nežiaduce príhody súvisiace s nevirapínom boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých. Veľmi často bola u detí pozorovaná granulocytopénia. V otvorenej klinickej štúdii (ACTG 180) u 5/37 (13,5 %) pacientov sa vyskytla granulocytopénia vyhodnotená ako súvisiaca s liekom. V ACTG 245, dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdii, frekvencia závažnej granulocytopénie súvisiacej s liekom bola 5/305 (1,6 %). V tejto populácii boli hlásené ojedinelé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo Stevensov-Johnsonov/toxický epidermálny prechodný nekrolytický syndróm.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní s nevirapínom. Boli zaznamenané prípady predávkovania Viramunom v dávkach od 800 do 6 000 mg na deň do 15 dní. U pacientov sa objavili edém, uzlovitý erytém, únava, horúčka, bolesť hlavy, nespavosť, nauzea, pulmonárne infiltráty, ekzantém, závrat, vracanie, zvýšenie transamináz a zníženie hmotnosti. Všetky tieto účinky ustúpia prerušením podávania nevirapínu.

Pediatrická populácia

Bol hlásený jeden prípad masívneho náhodného predávkovania u novorodenca. Požitá dávka bola 40-násobok odporúčanej dávky 2 mg/kg/deň. Zistila sa mierna izolovaná neutropénia a hyperlaktatémia, ktoré spontánne vymizli v priebehu jedného týždňa bez akýchkoľvek klinických komplikácií. Po roku bol vývoj dieťaťa stále normálny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód J05AG01.

Mechanizmus účinku

Nevirapín je NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) pre HIV-1. Nevirapín je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy, ale nemá biologicky signifikantný inhibičný účinok na HIV-2 reverznú transkriptázu alebo na eukaryotické DNA polymerázy α, β, γ alebo δ.

Antivírusová aktivita in vitro

Nevirapín mal strednú hodnotu EC50 (50 % inhibičnej koncentrácie) 63 nM oproti skupine M HIV-1 izolátov zo štepov A, B, C, D, F, G a H, a cirkulujúcim rekombinantným formám (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG a CRF12_BF replikujúcim sa v ľudských embryonálnych obličkových bunkách 293. V skupine 2 923 najmä klinických izolátov subtypu B HIV-1 bola stredná hodnota EC50 90 nM. Podobné EC50 hodnoty sa získali pri meraní antivírusovej aktivity nevirapínu v periférnych mononukleárnych krvných bunkách, v makrofágoch získaných z monocytov alebo lymfoblastoidných bunkových líniách. Nevirapín nemal antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre oproti izolátom zo skupiny O HIV-1 alebo HIV-2.

Nevirapín v kombinácii s efavirenzom in vitro vykazoval silnú antagonistickú anti-HIV-1 aktivitu (pozri časť 4.5) a zosilnil antagonizmus s proteázovým inhibítorom ritonavirom alebo kombinovaným inhibítorom enfuvirtidom. Nevirapín vykazoval zosilnenú synergickú anti-HIV-1 aktivitu v kombinácii s proteázovými inhibítormi amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom sachinavirom, tipranavirom a NRTIs abakavirom, didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovirom a zidovudínom. Anti-HIV-1 aktivita nevirapínu sa in vitro antagonizovala anti-HBV liekom adefovir a anti-HCV liekom ribavirín.

Rezistencia

V bunkovej kultúre sa objavili HIV-1 izoláty so zníženou vnímavosťou (100- až 250-násobne) na nevirapín. Genotypové analýzy ukázali mutácie u HIV-1 RT na génoch Y181C a/alebo V106A v závislosti od vírusového kmeňa a použitých bunkových línií. Čas vývoja rezistencie na nevirapín v bunkovej kultúre nebol zmenený, keď výber zahŕňal neviparín v kombinácii s mnohými inými NNRTI.

Genotypové analýzy izolátov u pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami a s virologickým zlyhaním (n = 71), užívajúcich nevirapín 1xdenne (n = 25) alebo 2xdenne (n = 46) v kombinácii s lamivudínom a stavudínom počas 48 týždňoch ukázali, že izoláty z 8/25 a 23/46 pacientov, obsahujú 1 alebo viac z nasledujúcich NNRTI substitúcií spojených s rezistenciou, v poradí: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L a M230L.

Skrížená rezistencia

In vitro sa pozoroval rýchly výskyt reťazcov HIV, ktoré sú skrížene rezistentné na NNRTI. Skrížená rezistencia na efavirenz sa predpokladá po virologickom zlyhaní nevirapínu. Podľa výsledkov testovania rezistencie sa následne môže použiť liečebný režim s etravirinom. Skrížená rezistencia medzi nevirapínom a buď inhibítormi HIV proteáz, inhibítormi HIV integrázy alebo HIV vstupnými inhibítormi je nepravdepodobná, pretože cieľové enzýmy sú rozdielne. Podobne možnosť skríženej rezistencie medzi nevirapínom a NRTI je nízka, pretože molekuly majú rozličné väzobné miesta na reverznej transkriptáze.

Klinické výsledky

Viramune bol hodnotený u predtým neliečených a liečených pacientov

Štúdie pacientov predtým neliečených

Štúdia 2NN

Dvojitá nenukleozidová štúdia 2NN bola randomizovaná, otvorená, multicentrická, prospektívna štúdia, ktorá porovnávala liečbu s NNRTI nevirapínom, efavirenzom a podávaním oboch liekov spolu.

1 216 pacientom, predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA > 5 000 kópií/ml, sa podával Viramune 400 mg 1xdenne, Viramune 200 mg 2xdenne, efavirenz 600 mg 1xdenne, alebo Viramune (400 mg) a efavirenz (800 mg) 1xdenne spolu so stavudínom a lamivudínom počas 48 týždňov.

Primárny cieľ, zlyhanie terapie, bol definovaný ako odchýlka menej ako 1 log10 plazmatickej HIV-1 RNA počas prvých 12 týždňov, alebo 2 po sebe nasledujúce merania s viac ako 50 kópiami/ml od 24. týždňa, alebo progresia ochorenia.

Priemerný vek pacientov bol 34 rokov a 64 % pacientov boli muži, priemerný počet CD4+ buniek bol 170 a 190 buniek v 1 mm³ v skupine liečenej Viramunom 2xdenne a v skupine s efavirenzom. Medzi týmito 2 liečenými skupinami neboli signifikantné demografické ani základné charakteristické rozdiely.

Porovnanie vopred stanovenej primárnej účinnosti medzi liečbou Viramunom dvakrát denne a skupinou pacientov liečených efavirenzom.

Skupiny s nevirapínom dvakrát denne a efavirenzom neboli signifikantne rozdielne (p = 0,091) v zmysle účinnosti, ktorá je meraná ako zlyhanie liečby alebo akejkoľvek zložky zlyhania liečby vrátane virologického zlyhania.

Súčasné podávanie nevirapínu (400 mg) a efavirenzu (800 mg) bolo spojené s najvyšším výskytom klinických nežiaducich účinkov a s najvyšším počtom zlyhaní liečby (53,1 %). Nakoľko kombinovaná terapia nevirapínom s efavirenzom nemala lepšiu účinnosť a spôsobovala viac nežiaducich účinkov ako každý liek zvlášť, táto kombinácia sa neodporúča.

U 20 % pacientov liečených nevirapínom 2xdenne a 18 % pacientov s efavirenzom sa vyskytol jeden zo stupňov 3.alebo 4. klinického nežiaduceho účinku. U 10 (2,6 %) pacientov v skupine nevirapínu 2xdenne a u 2 (0,5 %) pacientov v efavirenzovej skupine sa vyskytla hepatitída hlásená ako klinicky nežiaduca udalosť. Percento pacientov s najmenej jedným zo stupňov 3.alebo 4. toxického poškodenia pečene bolo v skupine nevirapínu 2xdenne 8,3 % a v efavirenzovej 4,5 %. Z pacientov s 3. alebo 4. stupňom toxického poškodenia pečene, pomer koinfekcie s hepatitídou B alebo vírusovou hepatitídou C bol 6,7 % a 20,0 % v skupine nevirapínu 5,6 a 11,1 % v efavirenzovej skupine.

2NN trojročná pokračujúca štúdia

Retrospektívna, multicentrická štúdia porovnávajúca 3-ročnú antivírusovú účinnosť Viramunu a efavirenzu v kombinácii so stavudínom a lamivudínom u 2NN pacientov od 49. do 144. týždňa. Pacientom, ktorí sa zúčastnili 2NN štúdie a pokračovali až do jej konca do 48.týždňa na klinike, bola ponúknutá účasť v tejto štúdii. Primárny cieľ sledovania (percento pacientov so zlyhaním liečby) a sekundárny cieľ štúdie takisto ako terapia chrbtice boli podobné ako v originálnej 2NN štúdii.

V tejto štúdii bola dokázaná trvalá odpoveď na Viramune najmenej počas 3 rokov a zhoda v 10 % rozsahu bola medzi Viramunom 200 mg 2xdenne a efavirenzom so zreteľom na zlyhanie liečby. Obidva, primárny (p = 0,92) aj sekundárny cieľ nepotvrdili štatisticky signifikantný rozdiel medzi efavirenzom a Viramunom 200 mg 2xdenne.

Štúdie s liečenými pacientmi

NEFA štúdia

NEFA štúdia je kontrolovaná, prospektívna, randomizovaná štúdia, ktorá hodnotila výber liečby u pacientov s nezistiteľnou náložou, ktorých liečba bola zmenená zo základného režimu inhibítora proteázy (PI) na Viramune, efavirenz alebo abakavir.

V štúdii bolo randomizovane zaradených 460 dospelých pacientov, ktorí užívali 2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a najmenej jeden PI a ktorých plazmatické hladiny HIV-1 RNA boli menej ako 200 kópií/ml počas najmenej posledných 6 mesiacov a pred zmenou liečby z PI na Viramune (155 pacientov), efavirenz (156), alebo abakavir (149).

Primárnym cieľom štúdie bolo zaznamenanie parametrov ako smrť, progresia ochorenia do syndrómu získanej imunodeficiencie, alebo zvýšenie hladín HIV-1 RNA na 200 alebo viac kópií v 1 mililitri.

Po 12 mesiacoch, bol Kaplanov-Meierov odhad pravdepodobnosti dosiahnutia cieľa v skupine s Viramunom na 10 %, v efavirenzovej skupine na 6 % a na 13 % v abakavirovej skupine (P = 0.10) podľa ITT analýzy (intension-to-treat analysis).

Celková incidencia nežiaducich účinkov bola signifikantne nižšia (61 pacientov, teda 41 %) v abakavirovej skupine než v nevirapínovej skupine (83 pacientov, teda 54 %) alebo v efavirenzovej skupine (89 pacientov, teda 57 %). Signifikantne menej pacientov v abakavirovej skupine (9 pacientov, teda 6 %) prerušilo užívanie lieku pre nežiaduce účinky ako v nevirapínovej skupine (26 pacientov, teda 17 %) alebo v efavirenzovej (27 pacientov, teda 17 %).

Perinatálny prenos

Vykonali sa početné štúdie skúmajúce použitie Viramune z hľadiska perinatálneho prenosu, v najväčšej miere predovšetkým HIVNET 012. Táto štúdia potvrdila významný pokles prenosu použitím jednorazovej dávky nevirapínu (13,1 % (n = 310) v skupine s Viramunom voči 25,1 % (n = 308) v skupine s extrémne krátkym podaním zidovudínom (p = 0,00063)). Monoterapia Viramunom sa spájala v vývojom rezistencie na NNRTI. Jednorazová dávka nevirapínu u matiek alebo novorodencov môže viesť k zníženiu účinnosti ak sa u týchto pacientov v režime liečby HIV použije nevirapín nasadený následne v priebehu 6 mesiacov alebo skôr. Kombinácia iných antiretrovirotík s jednorazovou dávkou nevirapínu zmierňuje vznik rezistencie na nevirapín. Kde sú dostupné iné antiretrovirotiká, režim jednorazovej dávky Viramune sa má kombinovať s ďalšími účinnými antiretrovirotikami (v súlade s odporúčaniami medzinárodne prijatých postupov).

Klinická závažnosť týchto údajov u európskej populácie nebola stanovená. Ďalej v prípadoch použitia Viramunu ako jednorazovej dávky na prevenciu vertikálnej transmisie HIV-1 infekcie, riziko hepatotoxicity u matky a dieťaťa nemôže byť vylúčené.

Pediatrická populácia

Výsledky 48-týždňovej analýzy štúdie BI 1100.1368 z Južnej Afriky potvrdili, že dávky nevirapínu v skupinách s dávkou 4/7 mg/kg a 150 mg/m² boli dobre tolerované a účinné v liečbe detí a dospievajúcich, ktorí predtým nepodstúpili antiretrovírusovú liečbu. V priebehu 48. týždňa sa u oboch dávkovacích skupín zaznamenalo výrazné zlepšenie v percentuálnom hodnotení buniek CD4+. Okrem toho boli oba dávkovacie režimy účinné v znižovaní vírusovej záťaže. V tejto 48-týždňovej štúdii sa v oboch dávkovacích skupinách nezaznamenali žiadne neočakávané zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Viramune tablety a perorálna suspenzia vykazujú pri dávke do 200 mg porovnateľnú biodostupnosť a sú zameniteľné.

Absorpcia: Nevirapín sa hneď absorbuje ( > 90 %) po perorálnom podaní u zdravých dobrovoľníkov a u dospelých infikovaných HIV-1. Absolútna biodostupnosť u 12 zdravých dospelých po podaní jednorazovej dávky bola 93 ± 9 % (stredné SD) pri 50 mg tablete a 91 ± 8 % pri roztoku podanom perorálne. Maximálne plazmatické koncentrácie nevirapínu 2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μmol/l) sa dosiahli 4 hodiny po podaní jednorazovej 200 mg dávky. Po viacnásobných dávkach od 200 do 400 mg denne sa nevirapínové maximálne koncentrácie lineárne zvyšovali. V literatúre zaznamenané údaje od 20 HIV-infikovaných pacientov naznačujú C_max v rovnovážnom stave 5,74 μg/ml (5,00-7,44) a C_min 3,73 μg/ml (3,20-5,08) s AUC 109,0 h_*μg/ml (96,0-143,5) u pacientov užívajúcich 200 mg nevirapínu dvakrát denne. Ďalšie publikované údaje tieto závery podporujú. Dlhodobá účinnosť sa zdá byť najviac pravdepodobná u pacientov, ktorých najnižšia hladina nevirapínu prekročí 3,5 μg/ml.

Distribúcia: Nevirapín je lipofilný a pri fyziologickom pH je v podstate neionizovaný. Po vnútrožilovom podaní zdravým dospelým bol distribučný objem nevirapínu (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, z čoho vyplýva, že nevirapín sa u ľudí široko distribuuje. Nevirapín rýchlo prechádza placentou a prechádza do materského mlieka. Nevirapín sa asi zo 60 % viaže na plazmatické bielkoviny v plazmatickom koncentračnom rozsahu 1-10 μg/ml. Koncentrácie nevirapínu v ľudskej cerebrospinálnej tekutine (n = 6) boli 45 % ( ± 5 %) koncentrácií v plazme; tento pomer je približne rovnaký k časti, ktorá sa neviaže na plazmatickú bielkovinu.

Biotransformácia a eliminácia: Štúdie in vivo u ľudí a štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že nevirapín sa extenzívne biotransformuje cez cytochrómový P450 (oxidačný) metabolizmus na niekoľko hydroxylátových metabolitov. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že oxidačný metabolizmus nevirapínu sa primárne prenáša cytochrómovým P450 izozómom zo skupiny CYP3A, hoci ďalšie izozómy môžu mať druhotnú úlohu. Vo veľkej štúdii zameranej na pomer rovnováhy a vylučovania u ôsmich zdravých dobrovoľníkov mužov, ktorí dostávali na udržanie rovnovážneho stavu nevirapín 200 mg dvakrát denne po jednorazovej 50 mg dávke 14C-nevirapínu, bolo zistené približne 91,4 ± 10,5 % rádioaktívnej dávky, v moči (81,3 ± 11,1 %) čo reprezentuje primárnu cestu vylučovania v porovnaní so stolicou (10,1 ± 1,5 %).Viac než 80 % rádioaktivity v moči tvoril glukuronid konjugovaný s hydroxylátovými metabolitmi. Takže cytochrómový P450 metabolizmus, konjugácia glukuronidu a vylučovanie glukuronizovaných metabolitov močom predstavujú základnú cestu biotransformácie a vylučovania nevirapínu u ľudí. Len malú časť (< 5 %) rádioaktivity v moči (predstavujúcu < 3 % celkovej dávky) tvorila pôvodná zlúčenina; takže renálna exkrécia hrá menšiu úlohu pri vylučovaní pôvodnej zlúčeniny.

Ukázalo sa, že nevirapín je induktor metabolických enzýmov ako je hepatický cytochróm P450. Farmakokinetika autoindukcie je charakterizovaná približne 1,5-až 2-násobným zvýšením dokázaného perorálneho klírensu nevirapínu, s pokračujúcou liečbou od jednorazovej dávky do 2-4 týždňov pri denných dávkach 200-400 mg. Autoindukcia má tiež za následok zodpovedajúci pokles v terminálnej fáze polčasu nevirapínu v plazme od približne 45 hodín (jednorazová dávka) do približne 25-30 hodín po viacnásobných dávkach 200-400 mg/deň.

Porucha funkcie obličiek: Farmakokinetika jednorazovej dávky nevirapínu bola porovnávaná u 23 pacientov s buď miernou (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), stredne ťažkou (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) alebo ťažkou renálnou dysfunkciou (CLcr < 30 ml/min), renálnym poškodením a konečnou fázou renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcim dialýzu a u 8 pacientov s normálnou renálnou funkciou (CLcr > 80 ml/min). Výsledkom renálneho poškodenia (mierne, stredne ťažké, ťažké) bola nevýznamná zmena vo farmakokinetike nevirapínu. Avšak pacienti s ESRD vyžadujúci dialýzu preukázali 43,5 % redukciu v AUC nevirapínu po 1-týždňovej dobe pôsobenia. V plazme bola tiež akumulácia nevirapínových hydroxy-metabolitov. Výsledky naznačujú, že doplnková terapia nevirapínu s ďalšou 200 mg dávkou Viramunu po každej dialýze by pomohla kompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Ináč pacienti s CLcr ≥ 20 ml/min nevyžadujú úpravu dávkovania nevirapínu.

Porucha funkcie pečene: Bola uskutočnená štúdia rovnovážneho stavu porovnávajúca 46 pacientov s miernou (n = 17: Ishak Score 1-2)

stredne ťažkou (n = 20; Ishak Score 3-4)

alebo závažnou (n = 9; Ishak Score 5-6, Child Pugh A v 8 pts., pre 1 Child-Pugh score nie je použiteľné) fibrózou pečene ako mierou poškodenia pečene.

Sledovaní pacienti dostávali antiretrovírusovú liečbu obsahujúcu Viramune 200 mg dvakrát denne aspoň 6 týždňov pred farmakokinetickým vzorkovaním, s priemerným trvaním liečby 3,4 rokov. V tejto štúdií sa farmakokinetická dispozícia opakovanej dávky nevirapínu a piatich oxidačných metabolitov nemenila.

Avšak približne 15 % týchto pacientov s fibrózou pečene malo najnižšie koncentrácie nevirapínu nad 9 000 ng/ml (2 krát viac ako bežná najnižšia stredná hodnota). Pacienti s poškodením pečene majú byť pozorne sledovaní, aby sa dokázala toxicita indukovaná liekom.

Vo farmakokinetickej štúdií HIV-negatívnych pacientov s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) pri jednorazovej dávke 200 mg nevirapínu bol pozorovaný značný nárast AUC nevirapínu u jedného Child-Pugh B pacienta s ascitom čo naznačuje, že u pacientov so zhoršujúcou sa funkciou pečene a ascitom môže byť riziko nahromadenia nevirapínu v systémovom obehu. Nakoľko nevirapín indukuje svoj vlastný metabolizmus pri opakovanom dávkovaní, táto štúdia jednorazovej dávky nemusí odrážať dopad poškodenia pečene na farmakokinetiku opakovanej dávky (pozri časť 4.4).

Pohlavie a starší pacienti

Do medzinárodnej 2NN štúdie bola zahrnutá populačná farmakokinetická podštúdia s 1 077 pacientmi, vrátane 391 žien. Pacienti ženského pohlavia preukázali o 13,8 % nižší klírens nevirapínu než pacienti mužského pohlavia.Tento rozdiel nie je považovaný za klinicky relevantný. Nakoľko ani telesná hmotnosť ani Body Mass Index (BMI) nemali vplyv na klírens nevirapínu, vplyv pohlavia sa nedá vysvetľovať telesnou veľkosťou. Farmakokinetika nevirapínu u dospelých infikovaných HIV-1 sa nemení podľa veku (19-68 rokov) alebo rasy (černoch, hispánec alebo beloch). U pacientov nad 65 rokov sa nevirapín špeciálne neskúmal.

Pediatrická populácia

Údaje týkajúce sa farmakokinetiky nevirapínu sú získané z dvoch významných zdrojov: 48 týždňovej pediatrickej štúdie v Južnej Afrike (BI 1100.1368) zahŕňajúcej 123 HIV-1 pozitívnych, antiretrovírusovo neliečených pacientov od 3 mesiacov do 16 rokov; a konsolidovanej analýzy piatich protokolov Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) zahŕňajúcich 495 pacientov od 14 dní do 19 rokov.

Farmakokinetické údaje u 33 pacientov (vekový rozsah 0,77-13,7 rokov) v skupine, ktorá dostávala vzorky ukazujú, že klírens nevirapínu zvyšujúci sa so stúpajúcim vekom je istým spôsobom v súlade so zvyšujúcou sa plochou povrchu tela. Pri dávkovaní nevirapínu 150 mg/m² BID (po dvoch úvodných týždňoch užívania 150 mg/m² QD) bol geometrický priemer alebo priemer „trough“ koncentrácií nevirapínu medzi 4-6 µg/ml (tak ako bol cieľ z údajov dospelých). Okrem toho, sledované „trough“ hodnoty koncentrácií nevirapínu boli porovnateľné medzi týmito dvoma metódami.

Konsolidované analýzy protokolov 245, 356, 366, 377 a 403 Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) umožnili zhodnotenie pediatrických pacientov mladších ako 3 mesiace (n = 17) zahrnutých v týchto PACTG štúdiách. Sledované plazmatické koncentrácie nevirapínu boli v rámci rozsahu koncentrácií sledovaných u dospelých a zvyšku pediatrickej populácie, ale boli viac variabilné medzi pacientmi, najmä v druhom mesiaci veku.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách na kancerogenitu nevirapín indukoval hepatické nádory u potkanov a myší. Tieto výsledky pravdepodobne najviac súvisia s nevirapínom pretože je silný induktor pečeňových enzýmov a nie s genotoxickým typom akcie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza

Laktóza (ako monohydrát)

Povidon K25

Sodná soľ karboxymetylškrobu

Koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Štartovacie balenie

Polyvinylchlorid (PVC)/blistrové pásy s pretlačovacou hliníkovou fóliou (blistrové karty so 7 tabletami). Škatuľa obsahuje 2 blistrové karty (14 tabliet).

Udržiavacie balenie

Polyvinylchlorid (PVC)/blistrové jednotky s pretlačovacou hliníkovou fóliou (pretlačovacie balenie obsahuje 10 tabliet). Škatuľa obsahuje 6 alebo 12 pretlačovacích balení (60 alebo 120 tabliet).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/055/001 (60 tabliet)

EU/1/97/055/003 (120 tabliet)

EU/1/97/055/004 (14 tabliet)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. februára 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. decembra 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Viramune 50 mg/5 ml perorálna suspenzia

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálnej suspenzie obsahuje 10 mg nevirapínu (ako hemihydrátu).

Každá liekovka obsahuje 2,4 g nevirapínu (ako hemihydrát) v 240 ml perorálnej suspenzie Viramune.

Pomocné látky so známym účinkom

Každý ml perorálnej suspenzie obsahuje 150 mg sacharózy, 162 mg sorbitolu, 1,8 mg metylparabénu a 0,24 mg propylparabénu.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednotke dávkovania, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálna suspenzia

Biela až sivobiela homogénna suspenzia.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Viramune je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a detí každého veku infikovaných HIV-1 (pozri časť 4.2).

Najviac skúseností s Viramunom je v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI). Výber dodatočnej terapie po Viramune má vychádzať z klinickej skúsenosti a skúšok rezistencie (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Viramune majú podávať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou HIV infekcie.

Dávkovanie

Pacienti 16 roční a starší

Odporúčaná dávka pre Viramune je 20 ml (200 mg) perorálnej suspenzie raz denne počas prvých 14 dní (toto úvodné obdobie sa musí dodržať, pretože sa zistilo, že znižuje frekvenciu výskytu ekzantému), nasleduje 20 ml (200 mg) perorálnej suspenzie dvakrát denne v kombinácii s aspoň dvoma prídavnými antiretrovírusovými látkami.

Viramune je tiež dostupný ako 200 mg tablety pre pacientov vo veku 16 rokov a starších, predovšetkým pre adolescentov, vážiacich 50 kg a viac alebo ktorých BSA je väčšia ako 1,25 m².

Ak sa do 8 hodín zistí, že dávka, ktorá sa mala užiť, sa vynechala, pacient má užiť vynechanú dávku čo najskôr. Ak sa dávka vynechá a už ubehlo viac ako 8 hodín, pacient má užiť až nasledujúcu dávku v riadnom čase.

Stanovisko k manažmentu dávkovania

U pacientov u ktorých sa počas 14-dňového úvodného obdobia pri užívaní 200 mg denne (4 mg/kg/deň alebo 150 mg/m²/deň u detí a dospievajúcich), prejaví ekzantém sa nemá dávka Viramunu zvyšovať kým ekzantém nebude vyliečený. Izolovaný ekzantém sa má dôkladne monitorovať (pozri časť 4.4). Dávkovací režim 200 mg jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu kvôli možnému riziku poddávkovania a rezistencie.

Pacienti, ktorí prerušili dávkovanie nevirapínu na viac ako 7 dní, majú znovu začať s odporúčaným dávkovacím režimom s dvojtýždňovým úvodným obdobím.

Sú tu toxicity, ktoré vyžadujú prerušenie liečby Viramunom (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Nevirapín nebol špeciálne skúmaný u pacientov nad 65 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Pre pacientov s dysfunkciou obličiek, ktorí vyžadujú dialýzu, sa odporúča ďalších 200 mg dávky nevirapínu nasledujúcich po každej dialyzačnej liečbe. Pacienti s CLcr ≥ 20 ml/min nevyžadujú úpravu dávkovania, pozri časť 4.4 a 5.2.

Porucha funkcie pečene

Nevirapín sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Celková denná dávka akéhokoľvek pacienta nemá prekročiť 400 mg. U detí a dospievajúcich sa Viramune môže dávkovať buď podľa plochy povrchu tela (BSA) alebo podľa telesnej hmotnosti, nasledovne:

Podľa BSA s použitím Mostellerovho vzorca je odporúčaná perorálna dávka pre deti a dospievajúcich všetkých vekových skupín 150 mg/m² jedenkrát denne počas dvoch týždňov, následne150 mg/m² dvakrát denne.

Výpočet objemu perorálnej suspenzie Viramune (50 mg/5 ml) potrebnej pre dávkovanie u detí a dospievajúcich na základe povrchu tela podľa odporúčanej dávky 150 mg/m².

Mostellerov vzorec: BSA (m²) = √^{výška (cm) x ℎmotnosť (kg)}

3 600

Odporúčaná perorálna dávka pre deti a dospievajúcich do 8 rokov podľa hmotnosti je 4 mg/kg jedenkrát denne počas dvoch týždňov, následne 7 mg/kg dvakrát denne. Odporúčaná dávka pre 8 -ročných a starších pacientov je 4 mg/kg jedenkrát denne počas dvoch týždňov, následne 4 mg/kg dvakrát denne.

Výpočet objemu perorálnej suspenzie Viramune (50 mg/5 ml) potrebnej pre dávkovanie u detí a dospievajúcich po dvojtýždňovom úvodnom období.

U všetkých pacientov do 16 rokov užívajúcich perorálnu suspenziu Viramune sa má pravidelne kontrolovať hmotnosť alebo BSA, aby sa zistilo, či nie je potrebné dávkovanie upraviť.

Spôsob podávania

Je dôležité užiť celú odmeranú dávku perorálnej suspenzie Viramune. K tomu slúži dispenzačná striekačka. Pri použití náhradnej odmerky (napr. dispenzačná odmerka alebo lyžička pri vyšších dávkach) sa má odmerka dôkladne vypláchnuť vodou a voda, ktorou sa odmerka vypláchla, sa má tiež podať pacientovi. Viramune sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Opakované podávanie pacientom, ktorí vyžadujú permanentné prerušenie kvôli závažnému ekzantému, ekzantému sprevádzanému konštitucionálnymi symptómami, reakciám z precitlivenosti alebo klinickej hepatitíde kvôli nevirapínu.

Pacienti s ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh C) alebo keď je pred liečbou AST alebo ALT > 5 pokiaľ nie je základ AST/ALT stabilizovaný na < 5 ULN.

Opakované podávanie pacientom, ktorí mali toho času AST alebo ALT > 5 ULN počas terapie s VIRAMUNOM a mali opakované abnormality pečeňových funkcií po opakovanom podaní VIRAMUNU (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie s rastlinnými produktami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) kvôli riziku zníženia plazmatických koncentrácií a redukcie klinického účinku nevirapínu (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Viramune má užívať len s najmenej dvoma ďalšími antiretrovírusovými činiteľmi (pozri časť 5.1).

Viramune sa nesmie užívať ako jediné účinné antivirotikum, keďže monoterapia akýmkoľvek antivirotikom preukázateľne vyústila do vírusovej rezistenci

Prvých 18 týždňov liečby s nevirapínom je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladné monitorovanie pacientov na objavenie potenciálneho výskytu ťažkých život ohrozujúcich kožných reakcií (vrátane prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN)) a závažnej hepatitídy/zlyhania pečene. Počas prvých 6 týždňov terapie sa vyskytuje najvyššie riziko pečeňových a kožných reakcií. Avšak, riziko akýchkoľvek pečeňových nežiaducich účinkov pokračuje aj po tomto období a sledovanie musí pokračovať v častých intervaloch. Ženské pohlavie a vyšší počet CD4+ buniek (> 250 buniek/mm³ u dospelých žien a > 400 buniek/mm³ u dospelých mužov) na začiatku terapie s nevirapínom, sú spojené so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií, ak je u pacienta detekovateľná plazmatická HIV-1 RNA − t.j. pri koncentrácii ≥ 50 kópii/ml – na začiatku liečby s nevirapínom. Pokiaľ prínos neprevyšuje riziko, liečba s nevirapínom sa nemá iniciovať u dospelých žien s počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm³ alebo u dospelých mužov s počtom CD4+ buniek vyšším ako 400 buniek/mm³, ktorí majú detekovateľnú plazmatickú HIV-1 RNA, keďže sa v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách, najmä u pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 kópií/ml alebo vyššou, pozorovala závažná a život ohrozujúca hepatotoxicita.

V niektorých prípadoch sa pečeňové poškodenie vyvíja aj napriek prerušeniu liečby. Pacienti s rozvýjajúcimi sa znakmi a príznakmi hepatitídy, závažnej kožnej reakcie alebo reakcií z precitlivenosti musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Pokiaľ pretrvávajú závažné pečeňové a kožné reakcie a reakcie z precitlivenosti, nevirapín sa nesmie znova nasadiť (pozri časť 4.3).

Dávka musí byť prísne dodržiavaná, najmä 14-dňové úvodné obdobie (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie

Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie vrátane fatálnych prípadov sa vyskytli u pacientov liečených s nevirapínom hlavne počas prvých 6 týždňov terapie. Toto zahŕňa prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a hypersenzitívnych reakcií charakterizovaných ekzantémom, konštitucionálnych zistení a viscerálnych ťažkostí. Pacienti majú byť počas prvých 18 týždňov liečby intenzívne sledovaní. Pacienti majú byť dôkladne monitorovaní, ak sa objaví lokalizovaný ekzantém. Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažký (závažný) ekzantém alebo ekzantém sprevádzaný konštitucionálnymi symptómami (ako horúčka, pľuzgiere orálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov alebo kĺbov či celková nevoľnosť) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa objaví hypersenzitívna reakcia (charakterizovaná ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia), pozri časť 4.4.

Podávanie nevirapínu nad odporúčané dávky môže zvýšiť výskyt a závažnosť kožných reakcií ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.

Rabdomyolýza je pozorovaná u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.

Súbežné podávanie prednisonu (40 mg/deň počas prvých 14 dní podávania Viramunu) neukázalo zníženie výskytu ekzantému spojeného s nevirapínom a môže byť spojené so zvýšeným výskytom a závažnosťou ekzantému počas prvých 6 týždňov terapie s nevirapínom.

Boli identifikované niektoré rizikové faktory rozvoja závažných kožných reakcií, tieto zahŕňajú zlyhanie v začiatočnom dávkovaní 200 mg/deň počas úvodného obdobia (4 mg/kg alebo 150 mg/m² u pediatrických pacientov) a dlhé oneskorenie medzi začiatočnými symptómami a konzultáciou lekára. U žien v porovnaní s mužmi sa ukazuje zvýšené riziko vzniku ekzantému a treba zvážiť či podávať nevirapín alebo zvoliť terapiu ktorá nevirapín neobsahuje.

Pacientov je potrebné poučiť, že hlavným prejavom toxicity nevirapínu je ekzantém. Na každý ekzantém majú okamžite upozorniť lekára a vyhnúť sa tak oneskoreniu medzi začiatočnými symptómami a lekárskou prehliadkou. Väčšina ekzantémov spojených s nevirapínom sa objavuje počas prvých 6 týždňov od začiatku terapie. Preto sa majú pacienti starostlivo monitorovať na výskyt ekzantému v tomto období. Majú byť inštruovaní, ak sa objaví ekzantém počas dvoj-týždňového úvodného obdobia, že dávky sa nebudú zvyšovať, kým ekzantém neustúpi. Dávkovací režim 200 mg jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu kvôli možnému riziku poddávkovania a rezistencie. Veľkú pozornosť je potrebné venovať monitoringu pediatrických pacientov, predovšetkým počas prvých 18 týždňov liečby, pretože u týchto pacientov je menšia pravdepodobnosť povšimnutia alebo nahlásenia kožných reakcií.

U pacientov, u ktorých sa objavia závažné ekzantémy alebo ekzantémy sprevádzané konštitucionálnymi symptómami ako je horúčka, pľuzgiere, perorálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov a kĺbov, či celkový nepokoj sa má užívanie lieku prerušiť a okamžite vyhľadať lekárska pomoc. U týchto pacientov nesmie byť opäť liečba s nevirapínom začatá.

Ak je u pacientov podozrenie na ekzantém spojený s podávaním nevirapínu, musia sa urobiť testy pečeňových funkcií. U pacientov so stredne závažnými až závažnými hodnotami (AST alebo ALT > 5 ULN) musí byť podávanie nevirapínu trvale prerušené.

Ak sa objavia alergické reakcie charakterizované ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia, podávanie nevirapínu sa má permanentne zastaviť a podávanie sa nemá obnoviť (pozri časť 4.3).

Pečeňové reakcie

U pacientov liečených s nevirapínom sa vyskytla ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy. Počas prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje podrobné monitorovanie. Riziko pečeňových reakcií je najvyššie počas prvých 6 týždňov terapie. Ženy a pacienti so zvýšeným počtom CD4+ + buniek majú zvýšené riziko pečeňových nežiaducich účinkov. Toto riziko pretrváva aj po tomto období, takže je potrebné v priebehu liečby kontinuálne monitorovanie v pravidelných intervaloch.

Rabdomyolýza je pozorovaná u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.

Zvýšené hodnoty AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN a/alebo súčasná infekcia hepatitídy B a/alebo C po začiatku terapie, sú vo všeobecnosti spojené so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich účinkov v priebehu antiretrovírusovej terapie, vrátane režimu obsahujúceho nevirapín.

Ženské pohlavie a vyšší počet CD4+ na začiatku terapie s nevirapínom u pacientov predtým neliečených sa spájajú so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií. V porovnaní s mužmi majú ženy trikrát vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich účinkov často spojených s vyrážkou (5,8 % oproti 2,2 %) a predtým neliečení pacienti oboch pohlaví s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme s vyšším počtom CD4+ na začiatku terapie s nevirapínom, majú vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich účinkov spojených s nevirapínom. V retrospektívnom hodnotení najmä pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 alebo viac kópií/ml mali ženy s počtom CD4+ > 250 buniek/mm³ 12 krát vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich reakcií v porovnaní so ženami s počtom CD4+ < 250 buniek/mm³ (11,0 % oproti 0,9 %). Zvýšené riziko sa pozorovalo u mužov s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme a s počtom CD4+ > 400 buniek/mm³ (6,3 % oproti 1,2 % pre mužov s počtom CD4+ < 400 buniek/mm³). Toto zvýšené riziko toxicity na základe hranice počtu CD4+ sa nezistilo u pacientov s nedetekovateľnou (t.j. < 50 kópií/ml) plazmatickou vírusovou záťažou.

Pacienti majú byť informovaní, že pečeňové reakcie sú hlavným prejavom toxicity nevirapínu vyžadujúcim dôkladné monitorovanie počas prvých 18 týždňov. Taktiež musia byť informovaní o tom, že pri výskyte symptómov pripomínajúcich hepatitídu musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ktorá má zahrňovať testy pečeňových funkcií.

Sledovanie pečene

Laboratórne vyšetrenia vrátane funkčných parametrov pečene sa majú uskutočniť pred zahájením liečby s nevirapínom a v primeraných intervaloch v priebehu liečby.

Pri nevirapíne boli hlásené abnormality pečeňových funkcií, niektoré v prvých týždňoch liečby.

Asymptomatické zvýšenia pečeňových enzýmov sú často opisované a nie sú bezpodmienečne kontraindikáciou pre podanie nevirapínu. Asymptomatické zvýšenia GGT nie sú kontraindikáciou pokračovania liečby.

Monitorovanie pečeňových testov sa má robiť každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov liečby, v 3. mesiaci a potom pravidelne. Monitoring pečeňových testov sa má vykonať, keď má pacient znaky a príznaky pripomínajúce hepatitídu a/alebo hypersenzitivitu.

Ak je AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN pred alebo v priebehu liečby, pečeňové testy majú byť monitorované častejšie počas pravidelných klinických návštev. Nevirapín sa nesmie podávať pacientom, ktorí majú pred liečbou AST alebo ALT > 5 ULN pokiaľ nie je základ AST/ALT stabilizovaný na < 5 ULN (pozri časť 4.3).

Lekári a pacienti majú byť ostražití pri prodromálnych znakoch alebo prejavoch hepatitídy ako sú anorexia, nauzea, žltačka, bilirubinúria, acholická stolica, hepatomegália alebo bolestivosť pečene. Pacientov treba poučiť, aby vahľadali lekársku pomoc, ak sa tieto príznaky objavia.

Ak sa AST alebo ALT v priebehu liečby zvýši nad 5 ULN, podávanie nevirapínu musí byť ihneď ukončené. Ak sa AST a ALT vrátia na základnú úroveň a ak pacient nemá klinické príznaky alebo symptómy hepatitídy, ekzantému, konštitucionálnych symptómov alebo iné sugestívne pocity orgánových dysfunkcií, je možné znovu nasadiť nevirapín, v závislosti od prípadu, s dávkou 200 mg/deň 14 dní, potom následne 400 mg/denne. V týchto prípadoch sa vyžaduje častejšie monitorovanie pečene. Ak sa abnormality pečeňových funkcií objavia znova, podávanie nevirapínu sa má permanentne prerušiť.

Ak sa objaví klinická hepatitída, charakterizovaná anorexiou, nauzeou, vracaním, žltačkou A laboratórnymi zisteniami (ako stredne ťažké alebo ťažké abnormality pečeňových funkcií (vrátane GGT), podávanie nevirapínu sa musí natrvalo zastaviť. Nevirapín sa nesmie opakovane podať pacientom, ktorí vyžadujú trvalé prerušenie z dôvodu klinickej hepatitídy spôsobenej nevirapínom.

Poruchy pečene

Bezpečnosť a účinnosť Viramunu neboli stanovené u pacientov so signifikantným ochorením pečene. Viramune je kontraindikovaný u pacientov s závažným zhoršením funkcií pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.3). Farmakokinetické výsledky naznačujú, že máme byť opatrní vtedy, keď sa nevirapín podáva pacientom so stredne ťažkou dysfunkciou pečene (Child-Pough B). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombináciou antiretrovírusovej terapie majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych pečeňových nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej terapie s terapiou hepatitídy B alebo C, prosím pozrite si tiež relevantné informácie pre tieto lieky.

V priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie pacienti s predchádzajúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňových funkcií a majú byť monitorovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takého pacienta zaznamená zhoršenie ochorenia pečene musí byť zvážené prerušenie alebo zastavenie liečby.

Ďalšie upozornenia

Profylaxia po ožiarení: Závažná hepatotoxicita, vrátane pečeňového zlyhania vyžadujúceho si transplantáciu, bola hlásená u HIV-neinfikovaných jednotlivcov po prijatí viacnásobnej dávky Viramunu v rámci profylaxie po ožiarení (PPO), po neschválenom použití. Použitie Viramunu nebolo posudzované v špecifickej štúdii na PPO, hlavne v období trvania liečby, a preto sa rozhodne nedoporučuje.

Kombinovaná terapia s nevirapínom nie je liečba s liečivým účinkom pre pacientov infikovaných HIV-1, u pacientov sa môže rozvíjať choroba spojená s pokročilou HIV-1 infekciou vrátane pridružených infekcií.

Hormonálne antikoncepčné metódy iné ako depo-medroxyprogesterón acetát (DMPA) sa u žien, ktoré užívajú Viramune, nemajú používať ako výhradná metóda antikoncepcie, pretože nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov. Preto, a takisto aj pre zníženie rizika prenosu HIV, sa odporúča bariérová antikoncepcia (napr. prezervatívy). Naviac, keď sa pomenopauzálna hormonálna liečba používa počas podávania nevirapinu, majú sa monitorovať jeho terapeutické účinky.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre:

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú významné dôkazy o tom, že súvisí s touto liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

V klinických štúdiách bol Viramune spojený so zvýšením HDL-cholesterolu a s celkovým zlepšením celkového pomeru k HDL-cholesterolu. Klinický dopad týchto nálezov nie je známy, pretože chýbajú špecifické štúdie. Navyše, nepreukázala sa spojitosť Viramunu s poruchami metabolizmu glukózy.

Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Dostupné farmakokinetické údaje naznačujú, že súčasné užívanie rifampicínu a nevirapínu sa neodporúča. Ďalej sa neodporúča kombinovanie nasledovných liečiv s Viramunom: efavirenz, ketokonazol, etravirín, rilpivirín, elvitegravir (v kombinácii s kobicistatom), atazanavir (v kombinácii s ritonavirom), fosamprenavir (ak sa nepodáva súčasne s nízkou dávkou ritonaviru) (pozri časť 4.5).

Granulocytopénia sa bežne spája s podávaním zidovudínu. Preto majú pacienti, ktorí dostávajú súbežne nevirapín aj zidovudín a to hlavne pediatrickí pacienti, pacienti, ktorí dostávajú vyššie dávky zidovudínu alebo pacienti, ktorí majú nižší obsah kostnej drene, obzvlášť tí, ktorí majú pokročilé štádium ochorenia HIV, zvýšené riziko granulocytopénie. U týchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hematologické parametre.

Precitlivenosť

Sacharóza: Viramune perorálna suspenzia obsahuje 150 mg sacharózy na ml. Pacienti s vrodenými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorbciou alebo sacharózovo-izomaltázovou nedostatočnosťou nemajú užívať tento liek.

Sorbitol: Viramune perorálna suspenzia obsahuje 162 mg sorbitolu na ml. Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI) nesmú užiť/nesmie im byť podaný tento liek.

Metylparabén a propylparabén: Viramune perorálna suspenzia obsahuje metylparabén a propylparabén, ktoré môžu vyvolať alergickú reakciu (možno oneskorenú).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nevirapín je induktor enzýmu CYP3A a potenciálne aj CYP2B6, maximálna indukcia sa dosahuje počas 2-4 týždňov od začatia opakovaného podávania nevirapínu.

Pri podávaní spolu s nevirapínom sa môžu znižovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných touto metabolickou cestou. Preto sa pri podávaní spolu s nevirapínom odporúča starostlivo monitorovať terapeutickú účinnosť liekov metabolizovaných cytochrómom P450.

Vstrebávanie nevirapínu nie je ovplyvnené jedlom, antacidami alebo liekmi, ktoré sa pripravujú pomocou alkalickéhu pufrovacieho činidla.

Údaje o interakciách sú uvedené ako geometrický priemer s 90 % konfidenčným intervalom (90 % CI), podľa dostupných údajov. ND = nedetekovateľné, ↑ = zvýšenie ,↓ = zníženie, ↔ = žiadny účinok.

Ďalšie informácie:

Nevirapín-metabolity: Štúdie, v ktorých sa použili mikrozómy z ľudskej pečene ukazujú, že tvorba nevirapínových hydroxylátových metabolitov nebola ovplyvnená prítomnosťou dapsonu, rifabutínu, rifampicínu a trimetoprimu/sulfametoxazolu. Ketokonazol a erytromycín významne inhibujú tvorbu nevirapínových hydroxylátových metabolitov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku nemajú užívať perorálne kontraceptíva ako jedinú metódu kontroly počatia, keďže nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov (pozri časť 4.4 a 4.5).

Gravidita

V súčasnosti dostupné údaje o gravidných ženách nenaznačujú malformačnú alebo fetálno/neonatálnu toxicitu. Doteraz nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Nebola pozorovaná teratogenita v reprodukčných štúdiách na gravidných potkanoch a králikoch (pozri časť 5.3). Nie sú adekvátne a dobre kontrolované štúdie na gravidných ženách. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní nevirapínu gravidným ženám (pozri časť 4.4). Keďže hepatotoxicita sa častejšie vyskytuje u žien s počtom CD4+ buniek viac ako 250 buniek/mm³ s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme (50 alebo viac kópií/ml), tieto okolnosti treba brať do úvahy pri rozhodnoutí o terapii. (pozri časť 4.4). Neexistuje dostatok dôkazov, aby sa potvrdilo, že absencia zvýšeného rizika toxicity pozorovaná u žien, ktoré boli už predtým liečené, a teda začali terapiu s nevirapínom v stave nedetekovateľnej vírusovej záťaže (menej než 50 kópií/ml HIV-1 v plazme) a počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm³, sa vzťahuje na gravidné ženy.Všetky randomizované štúdie zaoberajúce sa touto otázkou osobitne vylúčili gravidné ženy. Gravidné ženy boli tiež nedostatočne zastúpené v kohortných štúdiách ako aj v metaanalýzach.

Dojčenie

Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

V reprodukčných toxikologických štúdiách sa pozorovali poruchy fertility u potkanov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne špecifické štúdie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V každom prípade majú byť pacienti poučení, že sa u nich počas liečby Viramunom môžu vyskyntúť nežiaduce reakcie ako únava. Preto sa odporúča zvýšená opatrnosť pri vedení motorových vozidiel a obsluhe strojov. Ak sa u pacientov vyskytne únava, majú sa vyhnúť prípadne rizikovým činnostiam ako je vedenie motorového vozidla alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou Viramunom pri všetkých klinických štúdiách boli ekzantém, alergické reakcie, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy, nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, horúčka, bolesť hlavy a myalgia.

Postmarketingové skúsenosti ukázali, že najzávažnejšími nežiaducimi účinkami sú Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, závažná hepatitída/zlyhanie pečene a reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi,charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia, spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia. Prvých 18 týždňov liečby je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladné monitorovanie (pozri časť 4.4).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie v súvislosti s užívaním Viramunu. Frekvencie boli odhadované na základe údajov získaných z klinických štúdií, ktoré sledovali nežiaduce účinky súvisiace s liečbou Viramunom.

Frekvencia je definovaná s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté granulocytopénia

Menej časté anémia

Poruchy imunitného systému

Časté precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky) Menej časté anafylaktická reakcia

Zriedkavé reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi

Poruchy nervového systému

Časté bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, hnačka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté hepatitída (vrátane závažnej a život ohrozujúcej hepatotoxicity (1,9 %)) Menej časté žltačka

Zriedkavé fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté ekzantém (12,5 %)

Menej časté Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktorá môže byť smrteľná (0,2 %), angioedém, žihľavka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté bolesť kĺbov, bolesť svalov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté pyrexia, únava

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté abnormálne funkčné pečeňové testy (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, transaminázy, aspartátaminotransferázy, gammaglutamyltransferázy, pečeňových enzýmov; hypertransaminazémia)

Menej časté zníženie hladín krvného fosforu; zvýšenie krvného tlaku

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V štúdii 1100.1090, z ktorej sa získala väčšina údajov o súvisiacich nežiaducich príhodách (n = 28), bola incidencia príhod granulocytopénie vyššia u pacientov užívajúcich placebo (3,3 %) ako u pacientov užívajúcich nevirapín (2,5 %).

Anafylaktická reakcia sa zaznamenala počas sledovania po uvedení lieku na trh, ale nebola zistená v randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách. Kategória frekvencie výskytu sa určila na základe štatistických výpočtov podľa celkového počtu pacientov užívajúcich nevirapín v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách (n = 2 718).

Zníženie fosforu v krvi a zvýšenie krvného tlaku sa pozorovalo v klinických štúdiách pri súbežnom podávaní tenofoviru/emtricitabínu.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Nasledovné nežiaduce reakcie boli tiež hlásené keď sa nevirapín používal v kombinácii s inými antiretrovírusovými činiteľmi: pankreatitída, periferálna nefropatia a trombocytopénia. Tieto nežiaduce reakcie sú často spojené s inými antiretrovírusovými činiteľmi, ich výskyt sa môže očakávať keď sa nevirapín používa s inými činiteľmi a je nepravdepodobné že tieto nežiaduce reakcie sú následkom liečby s nevirapínom. Syndrómy pečeňovo-obličkového zlyhania sú hlásené zriedkavo.

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Koža a podkožné tkanivá

Veľmi častou klinickou toxicitou nevirapínu je ekzantém, tento nevirapínu typický ekzantém sa objavuje u 12,5 % pacientov v kombinovaných režimoch kontrolovaných štúdií.

Ekzantémy sú zvyčajne mierne až stredné, makulopapulárne erytematózne kožné erupcie, ktoré môžu, ale nemusia svrbieť, lokalizované na trupe, tvári a končatinách. Bola zaznamenaná hypersenzitivita (anafylaktická reakcia, angioedém a urtikária). Ekzantémy sa objavia samostatne alebo v súvislosti s reakciou vyvolanou liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami ako sú horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia.

Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie sa objavili u pacientov liečených nevirapínom, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Boli zaznamenané fatálne prípady SJS, TEN a reakcie vyvolanej liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi. Väčšina ťažkých ekzantémov sa vyskytla počas prvých 6 týždňov liečby a niektoré vyžadovali hospitalizáciu, u jedného pacienta si vyžiadali chirurgický zásah (pozri časť 4.4).

Pečeňové a žlčové cesty

Najčastejšie pozorované abnormality laboratórnych testov sú zvýšenia vo funkčných pečeňových testoch (LFT) zahŕňajúcich ALT, AST, GGT, celkový bilirubín a alkalickú fosfatázu. Najčastejšie sú asymptomatické zvýšenia hladín GGT. Boli zaznamenané prípady žltačky. Taktiež u pacientov liečených nevirapínom boli zaznamenané prípady hepatitídy (ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy).

Najlepšou predpoveďou závažnej pečeňovej príhody bola zvýšená východisková hodnota testov pečeňových funkcií. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré vyžaduje dôkladný monitoring (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Na základe skúseností z klinickej štúdie 361 pediatrických pacientov, z ktorých väčšina dostávala kombinovanú liečbu s ZDV alebo/a ddI, najčastejšie nežiaduce príhody súvisiace s nevirapínom boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých. Veľmi často bola u detí pozorovaná granulocytopénia. V otvorenej klinickej štúdii (ACTG 180) u 5/37 (13,5 %) pacientov sa vyskytla granulocytopénia vyhodnotená ako súvisiaca s liekom. V ACTG 245, dvojito slepej placebom kontrolovanej štúdii, frekvencia závažnej granulocytopénie súvisiacej s liekom bola 5/305 (1,6 %). V tejto populácii boli hlásené ojedinelé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo Stevensov-Johnsonov/toxický epidermálny prechodný nekrolytický syndróm.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní s nevirapínom. Boli zaznamenané prípady predávkovania Viramunom v dávkach od 800 do 6 000 mg na deň do 15 dní. U pacientov sa objavili edém, uzlovitý erytém, únava, horúčka, bolesť hlavy, nespavosť, nauzea, pulmonárne infiltráty, ekzantém, závrat, vracanie, zvýšenie transamináz a zníženie hmotnosti. Všetky tieto účinky ustúpia prerušením podávania nevirapínu.

Pediatrická populácia

Bol hlásený jeden prípad masívneho náhodného predávkovania u novorodenca. Požitá dávka bola 40-násobok odporúčanej dávky 2 mg/kg/deň. Zistila sa mierna izolovaná neutropénia a hyperlaktatémia, ktoré spontánne vymizli v priebehu jedného týždňa bez akýchkoľvek klinických komplikácií. Po roku bol vývoj dieťaťa stále normálny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázi), ATC kód J05AG01.

Mechanizmus účinku

Nevirapín je NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy) pre HIV-1. Nevirapín je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy, ale nemá biologicky signifikantný inhibičný účinok na HIV-2 reverznú transkriptázu alebo na eukaryotické DNA polymerázy α, β, γ alebo δ.

Antivírusová aktivita in vitro

Nevirapín mal strednú hodnotu EC50 (50 % inhibičnej koncentrácie) 63 nM oproti skupine M HIV-1 izolátov zo štepov A, B, C, D, F, G a H, a cirkulujúcim rekombinantným formám (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG a CRF12_BF replikujúcim sa v ľudských embryonálnych obličkových bunkách 293. V skupine 2 923 najmä klinických izolátov subtypu B HIV- 1 bola stredná hodnota EC50 90 nM. Podobné EC50 hodnoty sa získali pri meraní antivírusovej aktivity nevirapínu v periférnych mononukleárnych krvných bunkách, v makrofágoch získaných z monocytov alebo lymfoblastoidných bunkových líniách. Nevirapín nemal antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre oproti izolátom zo skupiny O HIV-1 alebo HIV-2.

Nevirapín v kombinácii s efavirenzom in vitro vykazoval silnú antagonistickú anti-HIV-1 aktivitu (pozri časť 4.5) a zosilnil antagonizmus s proteázovým inhibítorom ritonavirom alebo kombinovaným inhibítorom enfuvirtidom. Nevirapín vykazoval zosilnenú synergickú anti-HIV-1 aktivitu v kombinácii s proteázovými inhibítormi amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom sachinavirom, tipranavirom a NRTIs abakavirom, didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovirom a zidovudínom. Anti-HIV-1 aktivita nevirapínu sa in vitro antagonizovala anti-HBV liekom adefovir a anti-HCV liekom ribavirín.

Rezistencia

V bunkovej kultúre sa objavili HIV-1 izoláty so zníženou vnímavosťou (100- až 250-násobne) na nevirapín. Genotypové analýzy ukázali mutácie u HIV-1 RT na génoch Y181C a/alebo V106A v závislosti od vírusového kmeňa a použitých bunkových línií. Čas vývoja rezistencie na nevirapín v bunkovej kultúre nebol zmenený, keď výber zahŕňal neviparín v kombinácii s mnohými inými NNRTI.

Genotypové analýzy izolátov u pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami a s virologickým zlyhaním (n = 71), užívajúcich nevirapín 1xdenne (n = 25) alebo 2xdenne (n = 46) v kombinácii s lamivudínom a stavudínom počas 48 týždňoch ukázali, že izoláty z 8/25 a 23/46 pacientov, obsahujú 1 alebo viac z nasledujúcich NNRTI substitúcií spojených s rezistenciou, v poradí: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L a M230L.

Skrížená rezistencia

In vitro sa pozoroval rýchly výskyt reťazcov HIV, ktoré sú skrížene rezistentné na NNRTI. Skrížená rezistencia na efavirenz sa predpokladá po virologickom zlyhaní nevirapínu. Podľa výsledkov testovania rezistencie sa následne môže použiť liečebný režim s etravirinom. Skrížená rezistencia medzi nevirapínom a buď inhibítormi HIV proteáz, inhibítormi HIV integrázy alebo HIV vstupnými inhibítormi je nepravdepodobná, pretože cieľové enzýmy sú rozdielne. Podobne možnosť skríženej rezistencie medzi nevirapínom a NRTI je nízka, pretože molekuly majú rozličné väzobné miesta na reverznej transkriptáze.

Klinické výsledky

Viramune bol hodnotený u predtým neliečených a liečených pacientov

Štúdie pacientov predtým neliečených

Štúdia 2NN

Dvojitá nenukleozidová štúdia 2NN bola randomizovaná, otvorená, multicentrická, prospektívna štúdia, ktorá porovnávala liečbu s NNRTI nevirapínom, efavirenzom a podávaním oboch liekov spolu.

1 216 pacientom, predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA > 5 000 kópií/ml, sa podával Viramune 400 mg 1xdenne, Viramune 200 mg 2xdenne, efavirenz 600 mg 1xdenne, alebo Viramune (400 mg) a efavirenz (800 mg) 1xdenne spolu so stavudínom a lamivudínom počas 48 týždňov.

Primárny cieľ, zlyhanie terapie, bol definovaný ako odchýlka menej ako 1 log10 plazmatickej HIV-1 RNA počas prvých 12 týždňov, alebo 2 po sebe nasledujúce merania s viac ako 50 kópiami/ml od 24. týždňa, alebo progresia ochorenia.

Priemerný vek pacientov bol 34 rokov a 64 % pacientov boli muži, priemerný počet CD4+ buniek bol 170 a 190 buniek v 1 mm³ v skupine liečenej Viramunom 2xdenne a v skupine s efavirenzom. Medzi týmito 2 liečenými skupinami neboli signifikantné demografické ani základné charakteristické rozdiely.

Porovnanie vopred stanovenej primárnej účinnosti medzi liečbou Viramunom 2xdenne a skupinou pacientov liečených efavirenzom.

Skupiny s nevirapínom 2xdenne a efavirenzom neboli signifikantne rozdielne (p = 0,091) v zmysle účinnosti, ktorá je meraná ako zlyhanie liečby alebo akejkoľvek zložky zlyhania liečby vrátane virologického zlyhania.

Súčasné podávanie nevirapínu (400 mg) a efavirenzu (800 mg) bolo spojené s najvyšším výskytom klinických nežiaducich účinkov a s najvyšším počtom zlyhaní liečby (53,1 %). Nakoľko kombinovaná terapia nevirapínom s efavirenzom nemala lepšiu účinnosť a spôsobovala viac nežiaducich účinkov ako každý liek zvlášť, táto kombinácia sa neodporúča.

U 20 % pacientov liečených nevirapínom 2xdenne a 18 % pacientov s efavirenzom sa vyskytol jeden zo stupňov 3.alebo 4. klinického nežiaduceho účinku. U 10 (2,6 %) pacientov v skupine nevirapínu 2xdenne a u 2 (0,5 %) pacientov v efavirenzovej skupine sa vyskytla hepatitída hlásená ako klinicky nežiaduca udalosť. Percento pacientov s najmenej jedným zo stupňov 3. alebo 4. toxického poškodenia pečene bolo v skupine nevirapínu 2xdenne 8,3 % a v efavirenzovej 4,5 %. Z pacientov s 3. alebo 4. stupňom toxického poškodenia pečene, pomer koinfekcie s hepatitídou B alebo vírusovou hepatitídou C bol 6,7 % a 20,0 % v skupine nevirapínu 5,6 a 11,1 % v efavirenzovej skupine.

2NN trojročná pokračujúca štúdia

Retrospektívna, multicentrická štúdia porovnávajúca 3-ročnú antivírusovú účinnosť Viramunu a efavirenzu v kombinácii so stavudínom a lamivudínom u 2NN pacientov od 49. do 144. týždňa. Pacientom, ktorí sa zúčastnili 2NN štúdie a pokračovali až do jej konca do 48.týždňa na klinike, bola ponúknutá účasť v tejto štúdii. Primárny cieľ sledovania (percento pacientov so zlyhaním liečby) a sekundárny cieľ šrúdie takisto ako terapia chrbtice boli podobné ako v originálnej 2NN štúdii.

V tejto štúdii bola dokázaná trvalá odpoveď na Viramune najmenej počas 3 rokov a zhoda v 10 % rozsahu bola medzi Viramunom 200 mg 2xdenne a efavirenzom so zreteľom na zlyhanie liečby. Obidva, primárny (p = 0,92) aj sekundárny cieľ nepotvrdili štatisticky signifikantný rozdiel medzi efavirenzom a Viramunom 200 mg 2xdenne.

Štúdie s liečenými pacientmi

NEFA štúdia

NEFA štúdia je kontrolovaná, prospektívna, randomizovaná štúdia, ktorá hodnotila výber liečby u pacientov s nezistiteľnou náložou, ktorých liečba bola zmenená zo základného režimu inhibítora proteázy (PI) na Viramune, efavirenz alebo abakavir.

V štúdii bolo randomizovane zaradených 460 dospelých pacientov, ktorí užívali 2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a najmenej jeden PI a ktorých plazmatické hladiny HIV-1 RNA boli menej ako 200 kópií/ml počas najmenej posledných 6 mesiacov a pred zmenou liečby z PI na Viramune (155 pacientov), efavirenz (156), alebo abakavir (149).

Primárnym cieľom štúdie bolo zaznamenanie parametrov ako smrť, progresia ochorenia do syndrómu získanej imunodeficiencie, alebo zvýšenie hladín HIV-1 RNA na 200 alebo viac kópií v 1 mililitri. Po 12 mesiacoch, bol Kaplanov-Meierov odhad pravdepodobnosti dosiahnutia cieľa v skupine s Viramunom na 10 %, v efavirenzovej skupine na 6 % a na 13 % v abakavirovej skupine (P = 0,10) podľa ITT analýzy (intension-to-treat analysis).

Celková incidencia nežiaducich účinkov bola signifikantne nižšia (61 pacientov, teda 41 %) v abakavirovej skupine než v nevirapínovej skupine (83 pacientov, teda 54 %) alebo v efavirenzovej skupine (89 pacientov, teda 57 %). Signifikantne menej pacientov v abakavirovej skupine (9 pacientov, teda 6 %) prerušilo užívanie lieku pre nežiaduce účinky ako v nevirapínovej skupine (26 pacientov, teda 17 %) alebo v efavirenzovej (27 pacientov, teda 17 %).

Perinatálny prenos

Vykonali sa početné štúdie skúmajúce použitie Viramune z hľadiska perinatálneho prenosu, v najväčšej miere predovšetkým HIVNET 012. Táto štúdia potvrdila významný pokles prenosu použitím jednorazovej dávky nevirapínu (13,1 % (n = 310) v skupine s Viramunom voči 25,1 % (n = 308) v skupine s extrémne krátkym podaním zidovudínom (p = 0,00063)). Monoterapia Viramunom sa spájala v vývojom rezistencie na NNRTI. Jednorazová dávka nevirapínu u matiek alebo novorodencov môže viesť k zníženiu účinnosti ak sa u týchto pacientov v režime liečby HIV použije nevirapín nasadený následne v priebehu 6 mesiacov alebo skôr. Kombinácia iných antiretrovirotík s jednorazovou dávkou nevirapínu zmierňuje vznik rezistencie na nevirapín. Kde sú dostupné iné antiretrovirotiká, režim jednorazovej dávky Viramune sa má kombinovať s ďalšími účinnými antiretrovirotikami (v súlade s odporúčaniami medzinárodne prijatých postupov).

Klinická závažnosť týchto údajov u európskej populácie nebola stanovená. Ďalej v prípadoch použitia Viramunu ako jednorazovej dávky na prevenciu vertikálnej transmisie HIV-1 infekcie, riziko hepatotoxicity u matky a dieťaťa nemôže byť vylúčené.

Pediatrická populácia

Výsledky 48 týždňovej analýzy štúdie BI 1100.1368 z Južnej Afriky potvrdili, že dávky nevirapínu v skupinách s dávkou 4/7 mg/kg a 150 mg/m² boli dobre tolerované a účinné v liečbe detí a dospievajúcich, ktorí predtým nepodstúpili antiretrovírusovú liečbu. V priebehu 48. týždňa sa u oboch dávkovacích skupín zaznamenalo výrazné zlepšenie v percentuálnom hodnotení buniek CD4+. Okrem toho boli oba dávkovacie režimy účinné v znižovaní vírusovej záťaže. V tejto 48-týždňovej štúdii sa v oboch dávkovacích skupinách nezaznamenali žiadne neočakávané zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Viramune tablety a perorálna suspenzia vykazujú pri dávke do 200 mg porovnateľnú biodostupnosť a sú zameniteľné.

Absorpcia: Nevirapín sa hneď absorbuje ( > 90 %) po perorálnom podaní u zdravých dobrovoľníkov a u dospelých infikovaných HIV-1. Absolútna biodostupnosť u 12 zdravých dospelých po podaní jednorazovej dávky bola 93 ± 9 % (stredné SD) pri 50 mg tablete a 91 ± 8 % pri roztoku podanom perorálne. Maximálne plazmatické koncentrácie nevirapínu 2 ± 0,4 μg/ml (7,5 μmol/l) sa dosiahli 4 hodiny po podaní jednorazovej 200 mg dávky. Po viacnásobných dávkach od 200 do 400 mg denne sa nevirapínové maximálne koncentrácie lineárne zvyšovali. V literatúre zaznamenané údaje od 20 HIV-infikovaných pacientov naznačujú C_max v rovnovážnom stave 5,74 μg/ml (5,00-7,44) a C_min 3,73 μg/ml (3,20-5,08) s AUC 109,0 h_*μg/ml (96,0-143,5) u pacientov užívajúcich 200 mg nevirapínu dvakrát denne. Ďalšie publikované údaje tieto závery podporujú. Dlhodobá účinnosť sa zdá byť najviac pravdepodobná u pacientov, ktorých najnižšia hladina nevirapínu prekročí 3,5 μg/ml.

Distribúcia: Nevirapín je lipofilný a pri fyziologickom pH je v podstate neionizovaný. Po vnútrožilovom podaní zdravým dospelým bol distribučný objem nevirapínu (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, z čoho vyplýva, že nevirapín sa u ľudí široko distribuuje. Nevirapín rýchlo prechádza placentou a prechádza do materského mlieka. Nevirapín sa asi zo 60 % viaže na plazmatické bielkoviny v plazmatickom koncentračnom rozsahu 1-10 μg/ml. Koncentrácie nevirapínu v ľudskej cerebrospinálnej tekutine (n = 6) boli 45 % (± 5 %) koncentrácií v plazme; tento pomer je približne rovnaký k časti, ktorá sa neviaže na plazmatickú bielkovinu.

Biotransformácia a eliminácia: Štúdie in vivo u ľudí a štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že nevirapín sa extenzívne biotransformuje cez cytochrómový P450 (oxidačný) metabolizmus na niekoľko hydroxylátových metabolitov. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že oxidačný metabolizmus nevirapínu sa primárne prenáša cytochrómovým P450 izozómom zo skupiny CYP3A, hoci ďalšie izozómy môžu mať druhotnú úlohu. Vo veľkej štúdii zameranej na pomer rovnováhy a vylučovania u ôsmich zdravých dobrovoľníkov mužov, ktorí dostávali na udržanie rovnovážneho stavu nevirapín 200 mg dvakrát denne po jednorazovej 50 mg dávke 14C-nevirapínu, bolo zistené približne 91,4 ± 10,5 % rádioaktívnej dávky, v moči (81,3 ± 11,1 %) čo reprezentuje primárnu cestu vylučovania v porovnaní so stolicou (10,1 ± 1,5 %).Viac než 80 % rádioaktivity v moči tvoril glukuronid konjugovaný s hydroxylátovými metabolitmi. Takže cytochrómový P450 metabolizmus, konjugácia glukuronidu a vylučovanie glukuronizovaných metabolitov močom predstavujú základnú cestu biotransformácie a vylučovania nevirapínu u ľudí. Len malú časť (< 5 %) rádioaktivity v moči (predstavujúcu < 3 % celkovej dávky) tvorila pôvodná zlúčenina; takže renálna exkrécia hrá menšiu úlohu pri vylučovaní pôvodnej zlúčeniny.

Ukázalo sa, že nevirapín je induktor metabolických enzýmov ako je hepatický cytochróm P450. Farmakokinetika autoindukcie je charakterizovaná približne 1,5-až 2-násobným zvýšením dokázaného perorálneho klírensu nevirapínu, s pokračujúcou liečbou od jednorazovej dávky do 2-4 týždňov pri denných dávkach 200-400 mg. Autoindukcia má tiež za následok zodpovedajúci pokles v terminálnej fáze polčasu nevirapínu v plazme od približne 45 hodín (jednorazová dávka) do približne 25-30 hodín po viacnásobných dávkach 200-400 mg/deň.

Porucha funkcie obličiek: Farmakokinetika jednorazovej dávky nevirapínu bola porovnávaná u 23 pacientov s buď miernou (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), stredne ťažkou (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) alebo ťažkou renálnou dysfunkciou (CLcr < 30 ml/min), renálnym poškodením a konečnou fázou renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcim dialýzu a u 8 pacientov s normálnou renálnou funkciou (CLcr > 80 ml/min). Výsledkom renálneho poškodenia (mierne, stredne ťažké, ťažké) bola nevýznamná zmena vo farmakokinetike nevirapínu. Avšak pacienti s ESRD vyžadujúci dialýzu preukázali 43,5 % redukciu v AUC nevirapínu po 1-týždňovej dobe pôsobenia. V plazme bola tiež akumulácia nevirapínových hydroxy-metabolitov. Výsledky naznačujú, že doplnková terapia nevirapínu s ďalšou 200 mg dávkou Viramunu po každej dialýze by pomohla kompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Ináč pacienti s CLcr ≥ 20 ml/min nevyžadujú úpravu dávkovania nevirapínu.

Porucha funkcie pečene: Bola uskutočnená štúdia rovnovážneho stavu porovnávajúca 46 pacientov s miernou (n = 17: Ishak Score 1-2)

stredne ťažkou (n = 20; Ishak Score 3-4)

alebo závažnou (n = 9; Ishak Score 5-6, Child Pugh A v 8 pts., pre 1 Child-Pugh score nie je použiteľné) fibrózou pečene ako mierou poškodenia pečene.

Sledovaní pacienti dostávali antiretrovírusovú liečbu obsahujúcu VIRAMUNE 200 mg dvakrát denne aspoň 6 týždňov pred farmakokinetickým vzorkovaním, s priemerným trvaním liečby 3,4 rokov. V tejto štúdií sa farmakokinetická dispozícia opakovanej dávky nevirapínu a piatich oxidačných metabolitov nemenila.

Avšak približne 15 % týchto pacientov s fibrózou pečene malo najnižšie koncentrácie nevirapínu nad 9 000 ng/ml (2 krát viac ako bežná najnižšia stredná hodnota).Pacienti s poškodením pečene majú byť pozorne sledovaní, aby sa dokázala toxicita indukovaná liekom.

Vo farmakokinetickej štúdií HIV-negatívnych pacientov s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) pri jednorazovej dávke 200 mg nevirapínu bol pozorovaný značný nárast AUC nevirapínu u jedného Child Pugh B pacienta s ascitom čo naznačuje, že u pacientov so zhoršujúcou sa funkciou pečene a ascitom môže byť riziko nahromadenia nevirapínu v systémovom obehu. Nakoľko nevirapín indukuje svoj vlastný metabolizmus pri opakovanom dávkovaní, táto štúdia jednorazovej dávky nemusí odrážať dopad poškodenia pečene na farmakokinetiku opakovanej dávky (pozri časť 4.4).

Pohlavie a starší pacienti

Do medzinárodnej 2NN štúdie bola zahrnutá populačná farmakokinetická podštúdia s 1 077 pacientmi, vrátane 391 žien. Pacienti ženského pohlavia preukázali o 13,8 % nižší klírens nevirapínu než pacienti mužského pohlavia. Tento rozdiel nie je považovaný za klinicky relevantný. Nakoľko ani telesná hmotnosť ani Body Mass Index (BMI) nemali vplyv na klírens nevirapínu, vplyv pohlavia sa nedá vysvetľovať telesnou veľkosťou. Farmakokinetika nevirapínu u dospelých infikovaných HIV-1 sa nemení podľa veku (19-68 rokov) alebo rasy (černoch, hispanec alebo beloch). U pacientov nad 65 rokov sa nevirapín špeciálne neskúmal.

Pediatrická populácia

Údaje týkajúce sa farmakokinetiky nevirapínu sú získané z dvoch významných zdrojov: 48 týždňovej pediatrickej štúdie v Južnej Afrike (BI 1100.1368) zahŕňajúcej 123 HIV-1 pozitívnych, antiretrovírusovo neliečených pacientov od 3 mesiacov do 16 rokov; a konsolidovanej analýzy piatich protokolov Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) zahŕňajúcich 495 pacientov od 14 dní do 19 rokov.

Farmakokinetické údaje u 33 pacientov (vekový rozsah 0,77-13,7 rokov) v skupine, ktorá dostávala vzorky ukazujú, že klírens nevirapínu zvyšujúci sa so stúpajúcim vekom je istým spôsobom v súlade so zvyšujúcou sa plochou povrchu tela. Pri dávkovaní nevirapínu 150 mg/m² BID (po dvoch úvodných týždňoch užívania 150 mg/m² QD) bol geometrický priemer alebo priemer „trough“ koncentrácií nevirapínu medzi 4-6 µg/ml (tak ako bol cieľ z údajov dospelých). Okrem toho, sledované „trough“ hodnoty koncentrácií nevirapínu boli porovnateľné medzi týmito dvoma metódami.

Konsolidované analýzy protokolov 245, 356, 366, 377 a 403 Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) umožnili zhodnotenie pediatrických pacientov mladších ako 3 mesiace (n = 17) zahrnutých v týchto PACTG štúdiách. Sledované plazmatické koncentrácie nevirapínu boli v rámci rozsahu koncentrácií sledovaných u dospelých a zvyšku pediatrickej populácie, ale boli viac variabilné medzi pacientmi, najmä v druhom mesiaci veku.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách na kancerogenitu nevirapín indukoval hepatické nádory u potkanov a myší. Tieto výsledky pravdepodobne najviac súvisia s nevirapínom pretože je silný induktor pečeňových enzýmov a nie s genotoxickým typom akcie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Karbomér

Metylparabén (E218)

Propylparabén (E216)

Sorbitol

Sacharóza

Polysorbát 80,

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Voda čistená

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po otvorení liek spotrebujte do 6 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela liekovka z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE), s uzáverom zloženým s dvoch častí bezpečným pred deťmi (vonkajší kryt z polyetylénu, vnútorný kryt z polypropylénu), s podložkou z polyetylénu. Každá liekovka obsahuje 240 ml perorálnej suspenzie.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Návod na podávanie:

Viramune perorálna suspenzia sa má pred podaním jemne pretrepať. Odporúčané objemy dávky sa majú odmeriavať pomocou dispenzačnej striekačky. Viramune perorálna suspenzia sa po prvom otvorení liekovky má spotrebovať do 6 mesiacov.

Likvidácia:

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/055/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. februára 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. decembra 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Viramune 400 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 400 mg nevirapínu (bezvodého).

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 400 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s predĺženým uvoľňovaním

Žlté, oválne, bikonvexné tablety s predĺženým uvoľňovaním. Tablety s predĺženým uvoľňovaním sú asi 9,3 × 19,1 mm, na jednej strane majú vyrazené V04 a na strane druhej symbol spoločnosti. Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa nemajú deliť.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Viramune je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu dospelých, dospievajúcich a trojročných a starších detí infikovaných HIV-1, ktorí vedia tablety prehĺtať (pozri časť 4.2).

Tablety s predĺženým uvoľňovaním nie sú vhodné pre 14-dňové úvodné obdobie u pacientov, ktorí začínajú s užívaním nevirapín. Majú sa použiť iné liekové formy nevirapínu, ako sú tablety s okamžitým uvoľňovaním alebo perorálna suspenzia (pozri časť 4.2).

Najviac skúseností s Viramunom je v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI). Výber dodatočnej terapie po Viramune má vychádzať z klinickej skúsenosti a skúšok rezistencie (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Viramune majú podávať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou HIV infekcie.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka Viramunu pre pacientov, ktorí začínajú liečbu nevirapínom je jedna 200 mg tableta s okamžitým uvoľňovaním denne počas prvých 14 dní (toto úvodné obdobie sa má použiť preto, lebo sa zistilo, že znižuje frekvenciu exantému ), potom sa má pokračovať jednou 400 mg tabletou s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne v kombinácii s minimálne dvoma ďalšími antiretrovírusovými liečivami.

Pacienti v súčasnosti na režime Viramunu s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne: Pacienti už na režime Viramunu s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými liečivami môžu byť prestavení na Viramune 400 mg tablety s postupným uvoľňovaním jedenkrát denne v kombinácii s inými antiretrovírusovými liečivami bez úvodného obdobia s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním.

Viramune sa má kombinovať s minimálne dvoma ďalšími antiretrovírusovými liekmi. Pri súbežne podávanej liečbe sa má riadiť podľa odporúčaného dávkovania výrobcov.

Ak sa zistí vynechanie dávky do 12 od doby, kedy mala byť dávka užitá, pacient má čo najskôr vynechanú dávku užiť. Ak dôjde k vynechaniu dávky o viac ako 12 hodín, pacient má užiť až nasledujúci dávku v obvyklom čase.

Pediatrická populácia

Trojročné a staršie deti a dospievajúci

V súlade s odporúčaniami ohľadom pediatrickej dávky môžu aj deti užívať Viramune 400 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním podľa dávkovacej schémy pre dospelých, ak

• sú vo veku ≥ 8 rokov a vážia 43,8 kg alebo sú ťažšie alebo
• sú vo veku < 8 rokov a vážia 25 kg alebo sú ťažšie alebo
• majú podľa Mostellerovho vzorca plochu telesného povrchu 1,17 m² alebo väčšiu.

Deti vo veku menej ako tri roky

Bezpečnosť a účinnosť tabliet Viramune s predĺženým uvoľňovaním u detí vo veku menej ako tri roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Pre pacientov vo veku menej ako 3 roky a pre všetky ďalšie vekové kategórie, kategórie telesnej hmotnosti a plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA) je dostupná lieková forma perorálna suspenzia s okamžitým uvoľňovaním (prosím, pozrite si príslušný Súhrn charakteristických vlastností lieku).

Stanovisko k manažmentu dávkovania

Celková denná dávka v ktoromkoľvek čase počas liečby nesmie u žiadneho pacienta prekročiť 400 mg. Pacientom sa má vysvetliť potreba užívania Viramunu každý deň, tak ako je predpísané.

U pacientov, u ktorých sa počas 14-dňového úvodného obdobia prejaví ekzantém sa nemá začať liečba Viramunom tabletami s predĺženým uvoľňovaním, kým sa ekzantém nevylieči. Izolovaný ekzantém sa má dôkladne monitorovať (pozri časť 4.4). Úvodný dávkovací režim Viramunom s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu z dôvodu možného rizika poddávkovania a rezistencie.

Pacienti, ktorí prerušili dávkovanie nevirapínu na dlhšie ako 7 dní, majú znovu začať s odporúčaným dávkovacím režimom s dvojtýždňovým úvodným obdobím s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním.

Sú tu toxicity, ktoré si vyžadujú prerušenie liečby Viramunom (pozri časť 4.4).

Starší pacienti

Nevirapín sa špeciálne neskúmal u pacientov nad 65 rokov.

Porucha funkcie obličiek

U dospelých pacientov s dysfunkciou obličiek, ktorí si vyžadujú dialýzu, sa odporúča ďalších 200 mg dávky nevirapínu s okamžitým uvoľňovaním po každej dialyzačnej liečbe. Pacienti s CLcr ≥ 20 ml/min si nevyžadujú úpravu dávkovania, pozri časť 5.2. U pediatrických pacientov s dysfunkciou obličiek, ktorí sa podrobujú dialýze, sa odporúča, aby pacienti po každej dialyzačnej liečbe dostali ďalšiu dávku Viramunu perorálnej suspenzie alebo tabliet s okamžitým uvoľňovaním, ktoré predstavujú 50 % odporúčanej dennej dávky Viramunu perorálnej suspenzie alebo tabliet s okamžitým uvoľňovaním, čo môže pomôcť vykompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa u pacientov s dysfunkciou obličiek neskúmali a u nich sa má použiť Viramune s okamžitým uvoľňovaním.

Porucha funkcie pečene

Nevirapín sa nemá používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.3). U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa u pacientov s poškodením funkcie pečene neskúmali a u nich sa má použiť Viramune s okamžitým uvoľňovaním.

Spôsob podávania

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa majú užívať s tekutinou a nemajú sa drviť alebo žuť. Viramune sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Opakované podávanie pacientom, ktorí si vyžadujú permanentné prerušenie kvôli závažnému ekzantému, ekzantému sprevádzanému konštitucionálnymi symptómami, reakciám z precitlivenosti alebo klinickej hepatitíde spôsobenej nevirapínom.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C) alebo tí, ktorí majú pred liečbou AST alebo ALT > 5 ULN, až do stabilizácie základných hodnôt AST/ALT na < 5 ULN.

Opakované podávanie pacientom, ktorí už mali počas predchádzajúceho podávania nevirapínu AST alebo ALT > 5 ULN a po opakovanom podaní nevirapínu mali opätovný výskyt abnormalít pečeňových funkcií (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie s rastlinnými prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) kvôli riziku zníženia plazmatických koncentrácií a redukcie klinického účinku nevirapínu (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Viramune sa má užívať len s najmenej dvoma ďalšími antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 5.1).

Viramune sa nesmie užívať ako jediné účinné antiretrovirotikum, keďže monoterapia akýmkoľvek antiretrovirotikom preukázateľne vyústila do vírusovej rezistencie.

Prvých 18 týždňov liečby nevirapínom je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje dôkladné monitorovanie pacientov na objavenie potenciálneho výskytu ťažkých a život ohrozujúcich kožných reakcií (vrátane prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN)) a závažnej hepatitídy/zlyhania pečene. Počas prvých 6 týždňov terapie sa vyskytuje najvyššie riziko pečeňových a kožných reakcií. Riziko akejkoľvek pečeňovej udalosti však pokračuje aj po tomto období a sledovanie musí pokračovať v častých intervaloch. Ženské pohlavie a vyššie počty CD4+ buniek (> 250 buniek/mm³ u dospelých žien a > 400 buniek/mm³ u dospelých mužov) na začiatku terapie nevirapínom, sa spájajú so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií, ak je u pacienta detekovateľná plazmatická HIV-1 RNA-t.j. pri koncentrácii ≥ 50 kópií/ml.

Pokiaľ prínos neprevyšuje riziko, liečba nevirapínom sa nemá začať u dospelých žien s počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm³ alebo u dospelých mužov s počtom CD4+ buniek vyšším ako 400 buniek/mm³, ktorí majú detekovateľnú plazmatickú HIV-1 RNA, keďže sa v kontrolovaných a nekontrolovaných štúdiách, najmä u pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 kópií/ml alebo vyššou, pozorovala závažná a život ohrozujúca hepatotoxicita.

V niektorých prípadoch pečeňové poškodenie progredovalo aj napriek prerušeniu liečby. Pacienti s rozvíjajúcimi sa znakmi alebo príznakmi hepatitídy, závažnej kožnej reakcie alebo reakcií z precitlivenosti musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Po závažnej pečeňovej, kožnej reakcii alebo po reakcii z precitlivenosti sa nevirapín nesmie znova nasadiť (pozri časť 4.3).

Dávka sa musí prísne dodržiavať, najmä 14-dňové úvodné obdobie (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie

Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie vrátane fatálnych prípadov sa vyskytli u pacientov liečených s nevirapínom najmä počas prvých 6 týždňov terapie. Toto zahŕňa prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a hypersenzitívnych reakcií charakterizovaných ekzantémom, konštitucionálnymi nálezmi a viscerálnymi ťažkosťami. Pacienti majú byť počas prvých 18 týždňov liečby intenzívne sledovaní. Pacienti majú byť dôkladne monitorovaní, ak sa objaví lokalizovaný ekzantém. Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažký ekzantém alebo ekzantém sprevádzaný konštitucionálnymi symptómami (ako je horúčka, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov alebo kĺbov či celková nevoľnosť) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Podávanie nevirapínu sa musí permanentne prerušiť u pacientov, u ktorých sa objaví hypersenzitívna reakcia (charakterizovaná ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami spolu s viscerálnymi ťažkosťami, ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia), pozri časť 4.4.

Podávanie nevirapínu nad odporúčané dávky môže zvýšiť výskyt a závažnosť kožných reakcií, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.

Rabdomyolýza sa pozorovala u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.

Súčasné podávanie prednizónu (40 mg/deň počas prvých 14 dní podávania Viramunu s okamžitým uvoľňovaním) neukázalo zníženie výskytu ekzantému spojeného s nevirapínom a môže sa spájať so zvýšeným výskytom a závažnosťou ekzantému počas prvých 6 týždňov terapie nevirapínom.

Identifikovali sa niektoré rizikové faktory rozvoja závažných kožných reakcií, tieto zahŕňajú zlyhanie po začiatočnom dávkovaní počas úvodného obdobia a dlhé oneskorenie medzi začiatočnými symptómami a konzultáciou s lekárom. U žien v porovnaní s mužmi sa ukazuje zvýšené riziko vzniku ekzantému a treba zvážiť či podávať nevirapín alebo zvoliť terapiu, ktorá nevirapín neobsahuje.

Pacientov je potrebné poučiť, že hlavným prejavom toxicity nevirapínu je ekzantém. Na každý ekzantém majú okamžite upozorniť lekára a vyhnúť sa tak oneskoreniu medzi začiatočnými symptómami a lekárskou prehliadkou. Väčšina ekzantémov spojených s nevirapínom sa objavuje počas prvých 6 týždňov od začiatku terapie. Preto sa majú pacienti starostlivo monitorovať na výskyt ekzantému v tomto období.

Pacientov je potrebné poučiť, že nemajú začať užívať Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním pokiaľ sa akýkoľvek exantém, ktorý sa vyskytne počas 14-dňového úvodného obdobia s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním nevylieči. Dávkovací režim Viramunu s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne nemá trvať dlhšie ako 28 dní, v tomto čase treba nájsť alternatívnu liečbu z dôvodu možného rizika poddávkovania a rezistencie.

U pacientov, u ktorých sa objavia závažné ekzantémy alebo ekzantémy sprevádzané konštitucionálnymi symptómami, ako je horúčka, pľuzgiere, perorálne lézie, konjunktivitída, opuch tváre, bolesti svalov a kĺbov, či celková nevoľnosťsa má užívanie lieku prerušiť a okamžite majú vyhľadať lekársku pomoc. U týchto pacientov sa nesmie opäť začať liečba nevirapínom.

Ak je u pacientov podozrenie na ekzantém spojený s podávaním nevirapínu, musia sa urobiť testy pečeňových funkcií. U pacientov so stredne závažnými až závažnými hodnotami (AST alebo ALT > 5 ULN) sa musí podávanie nevirapínu trvale prerušiť.

Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie charakterizované ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami, ako je horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami, ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia, podávanie nevirapínu sa má permanentne zastaviť a podávanie sa nemá obnoviť (pozri časť 4.3).

Pečeňové reakcie

U pacientov liečených nevirapínom sa vyskytla ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje podrobné monitorovanie. Riziko pečeňových reakcií je najvyššie počas prvých 6 týždňov terapie. Toto riziko pretrváva aj po tomto období, takže je v priebehu liečby potrebné kontinuálne monitorovanie v pravidelných intervaloch.

Rabdomyolýza sa pozorovala u pacientov, u ktorých sa vyskytli kožné a/alebo pečeňové reakcie spojené s používaním nevirapínu.

Zvýšené hodnoty AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN a/alebo súčasná infekcia hepatitídy B a/alebo C po začiatku antiretrovírusovej terapie, sú vo všeobecnosti spojené so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich účinkov v priebehu antiretrovírusovej terapie, vrátane režimu obsahujúceho nevirapín.

Ženské pohlavie a vyšší počet CD4+ na začiatku terapie nevirapínom u predtým neliečených pacientov sa spájajú so zvýšeným rizikom pečeňových nežiaducich reakcií. V retrospektívnej analýze sumarizovaných klinických štúdií s Viramunom tabletami s okamžitým uvoľňovaním mali ženy v porovnaní s mužmi trikrát vyššie riziko symptomatických pečeňových udalostí často spojených s exantémom (5,8 % oproti 2,2 %) a predtým neliečení pacienti oboch pohlaví s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme s vyšším počtom CD4+ na začiatku terapie nevirapínom, mali vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich udalostí spojených s nevirapínom. Predovšetkým u pacientov s plazmatickou HIV-1 vírusovou záťažou 50 alebo viac kópií/ml, mali ženy s počtom CD4+ > 250 buniek/mm³ 12-krát vyššie riziko symptomatických pečeňových nežiaducich reakcií v porovnaní so ženami s počtom CD4+ < 250 buniek/mm³ (11,0 % oproti 0,9 %). Zvýšené riziko sa pozorovalo u mužov s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme a s počtom CD4+ > 400 buniek/mm³ (6,3 % oproti 1,2 % pre mužov s počtom CD4+ < 400 buniek/mm³). Toto zvýšené riziko toxicity na základe hranice počtu CD4+ sa nezistilo u pacientov s nedetekovateľnou (t.j. < 50 kópií/ml) plazmatickou vírusovou záťažou.

Pacienti majú byť informovaní, že pečeňové reakcie sú hlavným prejavom toxicity nevirapínu vyžadujúcim si dôkladné monitorovanie počas prvých 18 týždňov. Taktiež musia byť informovaní o tom, že pri výskyte symptómov pripomínajúcich hepatitídu musia vysadiť nevirapín a okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ktorá má zahŕňať testy pečeňových funkcií.

Sledovanie funkcie pečene

Laboratórne vyšetrenia vrátane funkčných parametrov pečene sa majú uskutočniť pred začatím liečby nevirapínom a v primeraných intervaloch v priebehu liečby.

Pri nevirapíne sa hlásili abnormality pečeňových funkcií, niektoré v prvých týždňoch liečby.

Asymptomatické zvýšenia pečeňových enzýmov sú často opisované a nie sú bezpodmienečne kontraindikáciou pre podanie nevirapínu. Asymptomatické zvýšenia GGT nie sú kontraindikáciou pokračovania liečby.

Monitorovanie pečeňových testov sa má robiť každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov liečby, v 3. mesiaci a potom pravidelne. Monitoring pečeňových testov sa má vykonať, keď má pacient znaky a príznaky pripomínajúce hepatitídu a/alebo hypersenzitivitu.

U pacientov už na režime Viramunu s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne, ktorí sa prestavujú na Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne nie je potrebná zmena v schéme monitorovania.

Ak je AST alebo ALT ≥ 2,5 ULN pred alebo v priebehu liečby, pečeňové testy sa majú monitorovať častejšie počas pravidelných klinických návštev. Nevirapín sa nesmie podávať pacientom, ktorí majú pred liečbou AST alebo ALT > 5 ULN, až do stabilizácie základných hodnôt AST/ALT na < 5 ULN (pozri časť 4.3).

Lekári a pacienti majú byť ostražití pri prodromálnych znakoch alebo prejavoch hepatitídy, ako sú anorexia, nauzea, žltačka, bilirubinúria, acholická stolica, hepatomegália alebo bolestivosť pečene. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa takéto príznaky objavia.

Ak sa AST alebo ALT v priebehu liečby zvýši nad 5 ULN, podávanie nevirapínu sa musí ihneď ukončiť. Ak sa AST a ALT vrátia na základnú úroveň a ak pacient nemá klinické znaky alebo príznaky hepatitídy, ekzantému, konštitucionálnych symptómov alebo iné sugestívne pocity orgánových dysfunkcií, je možné znovu nasadiť nevirapín, v závislosti od prípadu, so začiatočným režimom dávkovania Viramunu 200 mg tablety s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne počas 14 dní, potom následne pokračovať Viramunom 400 mg tabletou s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. V týchto prípadoch sa vyžaduje častejšie monitorovanie pečene. Ak sa abnormality pečeňových funkcií objavia znova, podávanie nevirapínu sa má permanentne prerušiť.

Ak sa objaví klinická hepatitída, charakterizovaná anorexiou, nauzeou, vracaním, žltačkou A laboratórnymi zisteniami (ako sú stredne ťažké alebo ťažké abnormality pečeňových funkcií (vrátane GGT), podávanie nevirapínu sa musí natrvalo zastaviť. Viramune sa nesmie opakovane podať pacientom, ktorí si vyžadujú trvalé prerušenie z dôvodu klinickej hepatitídy spôsobenej nevirapínom.

Poruchy pečene

Bezpečnosť a účinnosť Viramunu neboli stanovené u pacientov so signifikantným ochorením pečene. Viramune je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C, pozri časť 4.3). Farmakokinetické výsledky naznačujú, že máme byť opatrní vtedy, keď sa nevirapín podáva pacientom so stredne ťažkou dysfunkciou pečene (Child-Pough B). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombináciou antiretrovírusovej terapie majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych pečeňových nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej terapie s terapiou hepatitídy B alebo C, prosím, pozrite si tiež relevantné informácie pre tieto lieky.

V priebehu kombinovanej antiretrovírusovej terapie pacienti s predchádzajúcou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňových funkcií a majú byť monitorovaní podľa štandardného postupu. Ak sa u takého pacienta zaznamená zhoršenie ochorenia pečene musí sa zvážiť prerušenie alebo zastavenie liečby.

Ďalšie upozornenia

Profylaxia po ožiarení: závažná hepatotoxicita, vrátane pečeňového zlyhania vyžadujúceho si transplantáciu, sa hlásila u HIV-neinfikovaných jednotlivcov po prijatí viacnásobnej dávky Viramunu v rámci profylaxie po ožiarení (PPO), po neschválenom použití. Použitie Viramunu nebolo posudzované v špecifickej štúdii na PPO, hlavne v období trvania liečby, a preto sa rozhodne neodporúča.

Kombinovaná terapia nevirapínom nie je liečba s liečivým účinkom pre pacientov infikovaných HIV-1, u pacientov sa môže rozvíjať choroba spojená s pokročilou HIV-1 infekciou, vrátane pridružených infekcií.

Hormonálne antikoncepčné metódy iné ako depomedroxyprogesterón acetát (DMPA) sa u žien, ktoré užívajú Viramune, nemajú používať ako výhradná metóda antikoncepcie, pretože nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov. Preto, a takisto aj na zníženie rizika prenosu HIV, sa odporúča bariérová antikoncepcia (napr. prezervatívy). Naviac, keď sa pomenopauzálna hormonálna liečba používa počas podávania nevirapínu, majú sa monitorovať jeho terapeutické účinky.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre:

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú významné dôkazy o tom, že súvisí s touto liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

V klinických štúdiách bol Viramune spojený so zvýšením HDL-cholesterolu a s celkovým zlepšením celkového pomeru k HDL-cholesterolu. Klinický dopad týchto nálezov nie je známy, pretože chýbajú špecifické štúdie. Navyše, nepreukázala sa spojitosť Viramunu s poruchami matabolizmu glukózy.

Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Dostupné farmakokinetické údaje naznačujú, že súčasné užívanie rifampicínu a nevirapínu sa neodporúča. Ďalej sa neodporúča kombinovanie nasledovných liečiv s Viramunom: efavirenz, ketokonazol, etravirín, rilpivirín, elvitegravir (v kombinácii s kobicistatom), atazanavir (v kombinácii s ritonavirom), fosamprenavir (ak sa nepodáva súčasne s nízkou dávkou ritonaviru) (pozri časť 4.5).

Granulocytopénia sa bežne spája s podávaním zidovudínu. Preto majú pacienti, ktorí dostávajú súbežne nevirapín aj zidovudín a to hlavne pediatrickí pacienti, pacienti, ktorí dostávajú vyššie dávky zidovudínu alebo pacienti, ktorí majú nižší obsah kostnej drene, obzvlášť tí, ktorí majú pokročilé štádium ochorenia HIV, zvýšené riziko granulocytopénie. U týchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hematologické parametre.

Laktóza: Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú 400 mg laktózy na maximálnu odporúčanú dennú dávku.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Niektorí pacienti hlásili výskyt zvyškov v stolici, ktoré sa môžu podobať neporušeným tabletám. Na základe doteraz dostupných údajov sa nepreukázalo, že by to malo vplyv na terapeutickú odozvu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nasledovné údaje sa vytvorili použitím Viramunu tabliet s okamžitým uvoľnením, no predpokladá sa, že sa vzťahujú na všetky liekové formy.

Nevirapín je induktor enzýmu CYP3A a potenciálne aj CYP2B6, maximálna indukcia sa dosahuje počas 2-4 týždňov od začatia opakovaného podávania nevirapínu.

Pri podávaní spolu s nevirapínom sa môžu znižovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných touto metabolickou cestou. Preto sa pri podávaní spolu s nevirapínom odporúča starostlivo monitorovať terapeutickú účinnosť liekov metabolizovaných cytochrómom P450.

Vstrebávanie nevirapínu nie je ovplyvnené jedlom, antacidami alebo liekmi, ktoré sa pripravujú pomocou alkalického pufrovacieho činidla.

Údaje o interakciách sú uvedené ako geometrický priemer s 90 % konfidenčným intervalom (90 % CI), podľa dostupných údajov. ND = nedetekovateľné, ↑ = zvýšenie ,↓ = zníženie, ↔ = žiadny účinok.

Ďalšie informácie:

Metabolity nevirapínu: Štúdie, v ktorých sa použili mikrozómy z ľudskej pečene ukázali, že tvorba nevirapínových hydroxylátových metabolitov nebola ovplyvnená prítomnosťou dapsonu, rifabutínu, rifampicínu a trimetoprimu/sulfametoxazolu. Ketokonazol a erytromycín významne inhibujú tvorbu nevirapínových hydroxylátových metabolitov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy v reprodukčnom veku nemajú užívať perorálne kontraceptíva ako jedinú metódu kontroly počatia, keďže nevirapín môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto liekov (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita

V súčasnosti dostupné údaje o gravidných ženách nenaznačujú malformačnú alebo fetálno/neonatálnu toxicitu. Doteraz nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Nebola pozorovaná teratogenita v reprodukčných štúdiách na gravidných potkanoch a králikoch (pozri časť 5.3). Nie sú adekvátne a dobre kontrolované štúdie na gravidných ženách. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní nevirapínu gravidným ženám (pozri časť 4.4). Keďže hepatotoxicita sa častejšie vyskytuje u žien s počtom CD4+ buniek viac ako 250 buniek/mm³ s detekovateľnou HIV-1 RNA v plazme (50 alebo viac kópií/ml), tieto okolnosti treba brať do úvahy pri rozhodnutí o terapii (pozri časť 4.4). Neexistuje dostatok dôkazov, aby sa potvrdilo, že absencia zvýšeného rizika toxicity pozorovaná u žien, ktoré boli už predtým liečené, a teda začali terapiu nevirapínom v stave nedetekovateľnej vírusovej záťaže (menej než 50 kópií/ml HIV-1 v plazme) a počtom CD4+ buniek vyšším ako 250 buniek/mm³, sa vzťahuje na gravidné ženy. Všetky randomizované štúdie zaoberajúce sa touto otázkou osobitne vylúčili gravidné ženy. Gravidné ženy boli tiež nedostatočne zastúpené v kohortových štúdiách ako aj v metaanalýzach.

Dojčenie

Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

V reprodukčných toxikologických štúdiách sa pozorovali poruchy fertility u potkanov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú žiadne špecifické štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov však treba upozorniť, že počas lieby nevirapínom môžu mať nežiaduce reakcie, ako je únava. Preto sa im má odporučiť, aby boli opatrní pri vedení auta alebo obsluhe stroja. Ak pacienti pociťujú únavu majú sa vyhnúť potenciálne nebezpečným úlohám, ako je vedenie vozila alebo obsluha stroja.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou Viramunom s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe predtým neliečených pacientov (vrátane úvodného obdobia s okamžitým uvoľňovaním) v klinickej štúdii 1100.1486 (VERxVE) boli ekzantém, nevoľnosť, abnormálne funkčné pečeňové testy, bolesť hlavy, únava, hepatitída, bolesť brucha, hnačka a vysoká teplota. U Viramunu tabliet s predĺženým uvoľňovaním nie sú žiadne nové nežiaduce účinky, ktoré by neboli skoršie identifikované pri Viramune tabletách s okamžitým uvoľňovaním a pri perorálnej suspenzii.

Skúsenosti s nevirapínom po uvedení na trh ukázali, že najzávažnejšími nežiaducimi účinkami sú Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, závažná hepatitída/zlyhanie pečene a reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami, ako je horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia, spolu s viscerálnymi ťažkosťami, ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia. Prvých 18 týždňov liečby je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje dôkladné monitorovanie (pozri časť 4.4).

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Hlásili sa nasledovné nežiaduce reakcie v súvislosti s podávaním Viramunu tabliet s predlženým uvoľnením. Frekvencie uvedené nižšie sa zakladajú na odhadovaných pomeroch incidencií nežiaducich účinkov pozorovaných po Viramune s okamžitým uvoľňovaním (úvodné obdobie, tabuľka 1) a po Viramune s predĺženým uvoľňovaním (fáza randomizácie/udržiavacia fáza, tabuľka 2) v skupinách klinickej štúdie 1100.1486 s 1 068 pacientmi vystavenými účinku Viramunu ako súčasť hlavnej liečby tenofovirom/emtricatibínom.

Frekvencia je definovaná s použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 1: Úvodné obdobie s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté granulocytopénia

Zriedkavé anémia

Poruchy imunitného systému

Menej časté precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky), reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, anafylaktická reakcia

Poruchy nervového systému

Časté bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté bolesť brucha, nevoľnosť, hnačka

Menej časté vracanie

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté žltačka, fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná) Zriedkavé hepatitída (vrátane závažnej a život ohrozujúcej hepatotoxicity) (0,09 %)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté ekzantém (6,7 %)

Menej časté Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktoré môžu byť smrteľné) (0,2 %), angioedém, žihľavka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté bolesť kĺbov, bolesť svalov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté únava, pyrexia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté abnormálne funkčné pečeňové testy (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšené transaminázy, zvýšené aspartátaminotransferázy, zvýšené gammaglutamyltransferázy, zvýšené pečeňové enzýmy; hypertransaminazémia), znížená hladina fosforu v krvi, zvýšený tlak krvi

Tabuľka 2: Udržiavacia fáza s Viramunom s predĺženým uvoľňovaním

Poruchy krvi a lymfatického systému

Menej časté anémia, granulocytopénia

Poruchy imunitného systému

Menej časté precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému, žihľavky), reakcia vyvolaná liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi, anafylaktická reakcia

Poruchy nervového systému

Časté bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, hnačka

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté hepatitída (vrátane závažnej a život ohrozujúcej hepatotoxicity) (1,6 %) Menej časté žltačka, fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná)

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté ekzantém (5,7 %)

Menej časté Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktoré môžu byť smrteľné) (0,6 %), angioedém, žihľavka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté bolesť kĺbov, bolesť svalov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté únava

Menej časté pyrexia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Menej časté abnormálne funkčné pečeňové testy (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšené transaminázy, zvýšené aspartátaminotransferázy, zvýšené gammaglutamyltransferázy, zvýšené pečeňové enzýmy; hypertransaminazémia), znížená hladina fosforu v krvi, zvýšený tlak krvi

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nasledovné nežiaduce reakcie sa identifikovali i v iných štúdiách s nevirapínom alebo pri sledovaní po uvedení lieku na trh, no nepozorovali sa v randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdii 1100.1486. Keďže sa granulocytopénia, reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými symptómami, anafylaktická reakcia, žltačka, fulminantná hepatitída (ktorá môže byť smrteľná), urtikária, znížený fosfor v krvi a zvýšený tlak krvi počas úvodnej fázy liečby Viramune s okamžitým uvoľňovaním nepozorovali v štúdii 1100.1486, kategória frekvencie výskytu sa určila podľa štatistického výpočtu na základe celkového počtu pacientov, ktorí užívali nevirapín s okamžitým uvoľňovaním v úvodnej fáze randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdie 1100.1486 (n = 1 068).

Obdobne, keďže sa anémia, granulocytopénia, anafylaktická reakcia, žltačka, Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza (ktoré môžu byť smrteľné), angioedém, znížená hladina fosforu v krvi a zvýšený tlak krvi počas udržiavacej fázy liečby Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním nepozorovali v štúdii 1100.1486, kategória frekvencie výskytu sa určila podľa štatistického výpočtu na základe celkového počtu pacientov, ktorí užívali nevirapín s predĺženým uvoľňovaním v udržiavacej fáze randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdie 1100.1486 (n = 505).

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Nasledovné nežiaduce reakcie sa tiež hlásili keď sa nevirapín používal v kombinácii s inými antiretrovírusovými činiteľmi: pankreatitída, periferálna nefropatia a trombocytopénia. Tieto nežiaduce reakcie sú často spojené s inými antiretrovírusovými činiteľmi, ich výskyt sa môže očakávať, keď sa nevirapín používa s inými činiteľmi a je nepravdepodobné, že tieto nežiaduce reakcie sú následkom liečby nevirapínom. Syndrómy pečeňovo-obličkového zlyhania sú hlásené zriedkavo.

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Hlásili sa prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Koža a podkožné tkanivá

Veľmi častou klinickou toxicitou nevirapínu je ekzantém.

Ekzantémy sú zvyčajne mierne až stredne závažné, makulopapulárne erytematózne kožné erupcie, ktoré môžu, ale nemusia svrbieť, lokalizované na trupe, tvári a končatinách. Zaznamenala sa precitlivenosť (vrátane anafylaktickej reakcie, angioedému a urtikárie). Ekzantémy sa objavia samostatne alebo v súvislosti s reakciou vyvolanou liekom, s eozinofíliou a systémovými príznakmi charakterizovanými ekzantémom s konštitucionálnymi symptómami, ako sú horúčka, artralgia, myalgia a lymfadenopatia spolu s viscerálnymi ťažkosťami, ako je hepatitída, eozinofília, granulocytopénia a renálna dysfunkcia.

Ťažké a život ohrozujúce kožné reakcie sa objavili u pacientov liečených nevirapínom, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN). Zaznamenali sa fatálne prípady SJS, TEN a reakcie vyvolanej liekom s eozinofíliou a systémovými príznakmi. Väčšina ťažkých ekzantémov sa vyskytla počas prvých 6 týždňov liečby a niektoré si vyžadovali hospitalizáciu, u jedného pacienta si vyžiadali chirurgický zásah (pozri časť 4.4).

V klinickej štúdii 1100.1486 (VERxVE) pacienti predtým neliečení antiretrovirotikami dostali úvodnú dávku Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne počas 14 dní (n = 1 068) a potom boli randomizovaní na užívanie Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo na Viramune 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. Všetci pacienti dostali tenofovir + emtricitabín ako základnú liečbu. Údaje o bezpečnosti zahŕňajú všetky návštevy pacienta až do času, keď posledný pacient ukončil 144. týždeň v klinickej štúdii. Sú tu zahrnuté aj údaje o bezpečnosti z návštev pacienta v predĺženej otvorenej fáze po 144. týždni (do ktorej mohli vstúpiť pacienti z ktorejkoľvek liečebnej skupiny, ktorí ukončili 144. týždňovú zaslepenú fázu). Závažný alebo život ohrozujúci exantém považovaný ako súvisiaci s liečbou nevirapínom sa vyskytol u 1,1 % pacientov počas úvodného obdobia s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním. Závažný exantém sa vyskytol u 1,4 % v skupine s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním a u 0,2 % v skupine s Viramunom s predĺženým uvoľňovaním počas randomizovanej fázy. Počas randomizovanej fázy tejto štúdie sa nehlásili žiadne život ohrozujúce príhody exantému (4. stupňa) považované za súvisiace s Viramunom. V štúdii sa hlásilo šesť prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, no jeden zo všetkých sa vyskytol počas prvých 30 dní liečby nevirapínom.

V štúdii 1100.1526 (TRANxITION) pacienti s Viramunom 200 mg s okamžitým uvoľňovaním liečení dvakrát denne minimálne 18 týždňov boli randomizovaní na užívanie Viramunu 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne (n = 295) alebo na pokračovanie liečby s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním (n = 148). V tejto štúdii sa ani v jednej liečebnej skupine nepozoroval stupeň 3 alebo 4 exantému.

Pečeň a žlčové cesty

Najčastejšie pozorované abnormality laboratórnych testov sú zvýšenia vo funkčných pečeňových testoch (LFT) zahŕňajúcich ALT, AST, GGT, celkový bilirubín a alkalickú fosfatázu. Najčastejšie sú asymptomatické zvýšenia hladín GGT. Zaznamenali sa prípady žltačky. Taktiež u pacientov liečených nevirapínom boli zaznamenané prípady hepatitídy (ťažká a život ohrozujúca hepatotoxicita, vrátane fatálnej fulminantnej hepatitídy).

Najlepšou predpoveďou závažnej pečeňovej príhody bola zvýšená východisková hodnota testov pečeňových funkcií. Prvých 18 týždňov terapie je kritické obdobie, ktoré si vyžaduje dôkladný monitoring (pozri časť 4.4).

V klinickej štúdii 1100.1486 (VERxVE) pacienti predtým neliečení dostali úvodnú dávku Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne počas 14 dní a potom boli randomizovaní na užívanie Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo na Viramune 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. Všetci pacienti dostali tenofovir + emtricitabín ako základnú liečbu. Boli zaradení pacienti s počtami CD4+ < 250 buniek/mm³ u žien a < 400 buniek/mm³ u mužov. V tejto klinickej štúdii boli prospektívne zozbierané údaje o potenciálnych symptómoch pečeňových udalostí. Údaje bezpečnosti zahŕňajú všetky návštevy pacientov až do času posledného pacientovho ukončenia 144. týždňa štúdie. Incidencia symptomatických pečeňových udalostí počas úvodného obdobia s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním bola 0,5 %. Po úvodnom období bola incidencia symptomatických pečeňových udalostí 2,4 % v skupine s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním a

1,6 % v skupine s Viramunom s predĺženým uvoľňovaním. Celkovo bola u zaradených mužov a žien v VERxVE porovnateľná incidencia symptomatických pečeňových udalostí.

V štúdii 1100.1526 (TRANxITION) sa v ani jednej liečebnej skupine nepozoroval žiaden stupeň 3 alebo 4 klinických pečeňových udalostí.

Pediatrická populácia

Na základe skúseností z klinickej štúdie s Viramunom tablety s okamžitým uvoľňovaním a perorálnou suspenziou s 361 pediatrickými pacientmi, z ktorých väčšina dostávala kombinovanú liečbu s ZDV alebo/a ddI, najčastejšie nežiaduce príhody súvisiace s nevirapínom boli podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých. Veľmi často bola u detí pozorovaná granulocytopénia. V otvorenej klinickej štúdii (ACTG 180) u 5/37 (13,5 %) pacientov sa vyskytla granulocytopénia vyhodnotená ako súvisiaca s liekom. V ACTG 245, dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, frekvencia závažnej granulocytopénie súvisiacej s liekom bola 5/305 (1,6 %). V tejto populácii sa hlásili ojedinelé prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo Stevensov-Johnsonov/toxický epidermálny prechodný nekrolytický syndróm.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe antidotum pri predávkovaní nevirapínom. Boli zaznamenané prípady predávkovania Viramunom s okamžitým uvoľňovaním v dávkach od 800 do 6 000 mg na deň do 15 dní. U pacientov sa objavil edém, uzlovitý erytém, únava, horúčka, bolesť hlavy, nespavosť, nauzea, pulmonárne infiltráty, ekzantém, závrat, vracanie, zvýšenie transamináz a zníženie hmotnosti. Všetky tieto účinky ustúpia prerušením podávania nevirapínu.

Pediatrická populácia

Bol hlásený jeden prípad masívneho náhodného predávkovania u novorodenca. Požitá dávka bola 40-násobok odporúčanej dávky 2 mg/kg/deň. Zistila sa mierna izolovaná neutropénia a hyperlaktatémia, ktoré spontánne vymizli v priebehu jedného týždňa bez akýchkoľvek klinických komplikácií. Po roku bol vývoj dieťaťa stále normálny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód J05AG01.

Mechanizmus účinku

Nevirapín je NNRTI (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) pre HIV-1. Nevirapín je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy, ale nemá biologicky signifikantný inhibičný účinok na HIV-2 reverznú transkriptázu alebo na eukaryotické DNA polymerázy α, β, γ alebo δ.

Antivírusová aktivita in vitro

Nevirapín mal strednú hodnotu EC₅₀ (50 % inhibičnej koncentrácie) 63 nM oproti skupine M HIV-1 izolátov zo štepov A, B, C, D, F, G a H, a cirkulujúcim rekombinantným formám (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG a CRF12_BF replikujúcim sa v ľudských embryonálnych obličkových bunkách 293. V skupine 2 923 najmä klinických izolátov subtypu B HIV-1 bola stredná hodnota EC50 90 nM. Podobné EC₅₀ hodnoty sa získali pri meraní antivírusovej aktivity nevirapínu v periférnych mononukleárnych krvných bunkách, v makrofágoch získaných z monocytov alebo lymfoblastoidných bunkových líniách. Nevirapín nemal antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre oproti izolátom zo skupiny O HIV-1 alebo HIV-2.

Nevirapín v kombinácii s efavirenzom in vitro vykazoval silnú antagonistickú anti-HIV-1 aktivitu (pozri časť 4.5) a zosilnil antagonizmus s proteázovým inhibítorom ritonavirom alebo kombinovaným inhibítorom enfuvirtidom. Nevirapín vykazoval zosilnenú synergickú anti-HIV-1 aktivitu v kombinácii s proteázovými inhibítormi amprenavirom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom,sachinavirom, tipranavirom a NRTIs abakavirom, didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovirom a zidovudínom. Anti-HIV-1 aktivita nevirapínu sa in vitro antagonizovala anti-HBV liekom adefovir a anti-HCV liekom ribavirín.

Rezistencia

V bunkovej kultúre sa objavili HIV-1 izoláty so zníženou vnímavosťou (100- až 250-násobne) na nevirapín. Genotypové analýzy ukázali mutácie u HIV-1 RT na génoch Y181C a/alebo V106A v závislosti od vírusového kmeňa a použitých bunkových línií. Čas vývoja rezistencie na nevirapín v bunkovej kultúre nebol zmenený, keď výber zahŕňal neviparín v kombinácii s mnohými inými NNRTI.

Genotypové analýzy izolátov u pacientov predtým neliečených antiretrovirotikami a s virologickým zlyhaním (n = 71), užívajúcich nevirapín jedenkrát denne (n = 25) alebo dvakrát denne (n = 46) v kombinácii s lamivudínom a stavudínom počas 48 týždňoch ukázali, že izoláty z 8/25 a 23/46 pacientov, obsahujú 1 alebo viac z nasledovných NNRTI substitúcií spojených s rezistenciou, v poradí: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L a M230L.

Genotypová analýza izolátov sa vykonala s 86 predtým neliečenými pacientmi antiretrovirotikami, ktorí ukončili štúdiu VERxVE (1100.1486) po virologickom zlyhaní („rebound“, čiastočná reakcia) alebo z dôvodu nežiaducej udalosti alebo, ktorí mali prechodne zvýšenú vírusovú záťaž počas priebehu štúdie. Analýza týchto vzoriek pacientov, ktorí dostávali Viramune s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo Viramune s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne v kombinácii s tenofovirom a emtricitabínom ukázala, že izoláty z 50 pacientov obsahovali rezistentné mutácie očakávané na základe režimu s nevirapínom. Z týchto 50 pacientov, sa u 28 vyvinula rezistencia na efavirenz a u 39 sa vyvinula rezistencia na etravirín (najfrekventovanejšie vznikajúca rezistentná mutácia bola Y181C). Neboli rozdiely na základe užitej liekovej formy (s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne).

Pozorované mutácie pri zlyhaní boli tie, ktoré sa očakávali na základe režimu s nevirapínom. Pozorovali sa dve nové substitúcie na kodónoch predtým spojené s rezistenciou na nevirapín: jeden pacient s Y181I v skupine s Viramunom s predĺženým uvoľňovaním a jeden pacient s Y188N v skupine s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním; rezistencia na nevirapín sa potvrdila prostredníctvom fenotypu.

Skrížená rezistencia

In vitro sa pozoroval rýchly výskyt reťazcov HIV, ktoré sú skrížene rezistentné na NNRTI. Skrížená rezistencia na efavirenz sa predpokladá po virologickom zlyhaní nevirapínu. Podľa výsledkov testovania rezistencie sa následne môže použiť liečebný režim s etravirinom. Skrížená rezistencia medzi nevirapínom a buď inhibítormi HIV proteáz, inhibítormi HIV integrázy alebo HIV vstupnými inhibítormi nie je pravdepodobná, pretože cieľové enzýmy sú rozdielne. Podobne možnosť skríženej rezistencie medzi nevirapínom a NRTI je nízka, pretože molekuly majú rozličné väzobné miesta na reverznej transkriptáze.

Klinické výsledky

Viramune bol hodnotený u predtým neliečených aj u liečených pacientov.

Klinické štúdie s tabletami s predĺženým uvoľňovaním

Klinická účinnosť Viramunu tabliet s predĺženým uvoľňovaním je založená na údajoch z 48-týždňovej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, dvoj-modelovej klinickej štúdie fázy III (VERxVE

• štúdia 1100.1486) s pacientmi predtým neliečenými a z údajov z 24-týždňovej, randomizovanej, otvorenej klinickej štúdie s pacientmi, ktorí prechádzali z Viramunu tabliet s okamžitým uvoľňovaním podávaného dvakrát denne na Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním podávaný jedenkrát denne (TRANxITION – štúdia 1100.1526).

Pacienti predtým neliečení

VERxVE (štúdia 1100.1486) je štúdia fázy III, v ktorej predtým neliečení pacienti dostali Viramune 200 mg s okamžitým uvoľňovaním jedenkrát denne počas 14 dní a potom boli randomizovaní buď na užívanie Viramunu 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne alebo na Viramune 400 mg predĺžené uvoľňovanie jedenkrát denne. Všetci pacienti dostali tenofovir + emtricitabín ako základnú liečbu. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou skríningu hladiny HIV-1 RNA (≤ 100 000 kópií/ml a > 100 000 kópií/ml). Vybraté demografické a východiskové charakteristiky ochorenia sú uvedené v Tabuľke 1.

Tabuľka 1: Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia v štúdii 1100.1486

Viramune

s okamžitým uvoľňovaním

Viramune s predĺženým uvoľňovaním n = 508* n = 505 Pohlavie

• Muž 85 % 85 %
• Žena 15 % 15 % Rasa
• Biela 74 % 77 %
• Čierna 22 % 19 %
• Ázijská 3 % 3 %
• Iné^** 1 % 2 % Oblasť
• Severná Amerika 30 % 28 %
• Európa 50 % 51 %
• Latinská Amerika 10 % 12 %
• Afrika 11 % 10 % Východisková plazmatická hodnota HIV-1 RNA (log₁₀ kópií/ml)
• Priemer (SD) 4,7 (0,6) 4,7 (0,7)
• ≤ 100 000 66 % 67 %
• > 100 000 34 % 33 % Východisková hodnota počtu CD4+ (bunky/mm³)
• Priemer (SD) 228 (86) 230 (81) HIV-1 podtyp
• B 71 % 75 %
• Non-B 29 % 24 % * Zahŕňa 2 pacientov, ktorí boli randomizovaní no nikdy nedostali zaslepené lieky. ** Zahŕňa amerických indiánov/rodených Aljaščanov a ostrovčanov z Havaja/Pacifiku.

Tabuľka 2 popisuje výsledky v štúdii VERxVE (1100.1486) v 48. týždni. Tieto výsledky zahŕňajú všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní po 14-dňovom úvodnom období s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním a dostali minimálne jednu dávku zaslepeného skúšaného lieku.

Tabuľka 2: Výsledky v štúdii 1100.1486 v 48. týždni*

* Zahŕňa pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku zaslepeného lieku po randomizácii. Pacienti, ktorí ukončlili liečbu počas úvodného obdobia sú vyradení.

** Zahŕňa vynechané následné sledovanie, odsúhlasené vysadenie, non-compliance, nedostatočnú účinnosť, graviditu a iné.

V 48. týždni bola priemerná zmena východiskových hodnôt v počte CD4+ buniek 184 buniek/mm³ v skupine, ktorá dostávala Viramune s okamžitým uvoľňovaním a 197 buniek/mm³ v skupine, ktorá dostávala Viramune s predĺženým uvoľňovaním.

Tabuľka 3 ukazuje výsledky zo štúdie 1100.1486 v 48. týždni (po randomizácii) podľa východiskovej hodnoty virusovej záťaže.

Tabuľka 3: Výsledky zo štúdie 1100.1486 v 48. týždni podľa východiskovej hodnoty vírusovej záťaže*

* Zahŕňa pacientov, ktorí dostali minimálne jednu dávku zaslepeného lieku po randomizácii. Pacienti, ktorí ukončlili liečbu počas úvodného obdobia sú vyradení.

** Založené na Cochranovej štatistike s kontinuitou opráv pre rozdielne výpočty

Celkové percento odpovedajúcich na liečbu pozorované v klinickej štúdii 1100.1486 (zahŕňajúce úvodné obdobie) bez ohľadu na liekovú formu je 793/1 068 = 74,3 %. Menovateľ 1 068 zahŕňa 55 pacientov, ktorí ukončili liečbu počas úvodného obdobia a dvoch randomizovaných pacientov, no nikdy neliečených randomizovanou dávkou. Čitateľ 793 je počet pacientov, ktorí odpovedali na liečbu v 48. týždni (z liečebnej skupiny s okamžitým uvoľňovaním 384 a z liečebnej skupiny s predĺženým uvoľňovaním 409).

Lipidy, zmeny z východiskových hodnôt

Zmeny lipidov na lačno z východiskových hodnôt sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4: Súhrn laboratórnych hodnôt lipidov pri východiskovom stave (skríningu) a v 48. týždni štúdie 1100.1486

* Percento zmeny je medián zmien u pacienta z východiskových hodnôt pre pacientov s obidvoma hodnotami, východiskovou hodnotou aj 48. týždňom a nie je to jednoduchý rozdiel priemerných východiskových hodnôt a hodnôt v 48. týždni.

Pacienti prestavení z Viramunu s okamžitým uvoľňovaním na Viramune s predĺženým uvolňováním TRANxITION (štúdia 1100.1526) je štúdia fázy III, ktorá hodnotila bezpečnosť a protivírusovú aktivitu u pacientov, ktorí boli prestavení z Viramunu s okamžitým uvoľňovaním na Viramune s predĺženým uvoľňovaním. V tejto otvorenej štúdii 443 pacientov už na protivírusovom režime, ktorý obsahoval Viramune 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml bolo randomizovaných v pomere 2:1 na Viramune 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne alebo na Viramune 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne. Približne polovica pacientov mala tenofovir + emtricitabín ako základnú liečbu, ostatní pacienti dostávali abakavir sulfát + lamivudín alebo zidovudín + lamivudín. Približne polovica pacientov mala pred vstupom do klinickej štúdie 1100.1526 minimálne 3 roky predchádzajúcu expozíciu Viramunu s okamžitým uvoľňovaním.

V 24. týždni po randomizácii v štúdii TRANxITION 92,6 % pacientov dostávalo Viramune 200 mg s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne a 93,6 % pacientov dostávalo Viramune 400 mg s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne, naďalej mali HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

Pediatrická populácia

Výsledky 48-týždňovej analýzy štúdie BI 1100.1368 z Južnej Afriky potvrdili, že dávky nevirapínu v skupinách s dávkou 4/7 mg/kg a 150 mg/m² boli dobre tolerované a účinné v liečbe detí a dospievajúcich, ktorí predtým nepodstúpili antiretrovírusovú liečbu. V priebehu 48. týždňa sa u oboch dávkovacích skupín zaznamenalo výrazné zlepšenie v percentuálnom hodnotení buniek CD4+. Okrem toho boli oba dávkovacie režimy účinné v znižovaní vírusovej záťaže. V tejto 48-týždňovej štúdii sa v oboch dávkovacích skupinách nezaznamenali žiadne neočakávané zistenia týkajúce sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:

Farmakokinetika nevirapínu sa skúmala v štúdii s jednorazovou dávkou (klinická štúdia 1100.1485) Viramunu s predĺženým uvoľňovaním u 17 zdravých dobrovoľníkov. Relatívna biologická dostupnosť nevirapínu po podaní jednej 400 mg Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s dvoma 200 mg Viramune tabletami s okamžitým uvoľňovaním bola približne 75 %. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia nevirapínu bola 2 060 ng/ml nameraná v priemere 24,5 hodiny po podaní 400 mg Viramune tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Farmakokinetika Viramunu s predĺženým uvoľňovaním sa skúmala aj vo farmakokinetickej štúdii s opakovaným podávaním (klinická štúdia 1100.1489) s 24 pacientmi infikovanými HIV-1, ktorí boli prestavení z chronickej liečby Viramunom s okamžitým uvoľňovaním na Viramune s predĺženým uvoľňovaním. AUC_0-24,ss a C_min,ss nevirapínu merané po 19 dňoch po podávaní Viramunu 400 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne na lačno boli približne 80 % a 90 % AUC_0-24,ss a C_min,ss nameraných u pacientov, ktorí dostali Viramune 200 mg tablety s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne. Geometrický priemer C_min,ss nevirapínu bol 2 770 ng/ml.

Ak sa Viramune s predĺženým uvoľňovaním podával s jedlom s vysokým obsahom tuku AUC_0-24,ss a C_min,ss nevirapínu boli približne 94 % a 98 % AUC_0-24,ss a C_min,ss nameraných u pacientov, ktorí dostali Viramune tablety s okamžitým uvoľňovaním. Farmakokinetické rozdiely nevirapínu pozorované pri podávaní Viramunu tabliet s predĺženým uvoľňovaním v podmienkach na lačno alebo v stave nasýtenia sa nepovažujú za klinicky významné. Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Niektorí pacienti hlásili výskyt zvyškov v stolici, ktoré sa môžu podobať neporušeným tabletám. Na základe doteraz dostupných údajov sa nepreukázalo, že by to malo vplyv na terapeutickú odozvu.

Distribúcia: Nevirapín je lipofilný a pri fyziologickom pH je v podstate neionizovaný. Po vnútrožilovom podaní zdravým dospelým bol distribučný objem nevirapínu (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, z čoho vyplýva, že nevirapín sa u ľudí široko distribuuje. Nevirapín rýchlo prechádza placentou a prechádza do materského mlieka. Nevirapín sa asi zo 60 % viaže na plazmatické bielkoviny v rozsahu plazmatických koncentrácií 1-10 μg/ml. Koncentrácie nevirapínu v ľudskej cerebrospinálnej tekutine (n = 6) boli 45 % (± 5 %) koncentrácií v plazme; tento pomer je približne rovnaký k časti, ktorá sa neviaže na plazmatickú bielkovinu.

Biotransformácia a eliminácia: Štúdie in vivo u ľudí a štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že nevirapín sa extenzívne biotransformuje cez cytochrómový P450 (oxidačný) metabolizmus na niekoľko hydroxylátových metabolitov. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že oxidačný metabolizmus nevirapínu sa primárne prenáša cytochrómovým P450 izozómom zo skupiny CYP3A, hoci ďalšie izozómy môžu mať druhotnú úlohu. Vo veľkej štúdii zameranej na pomer rovnováhy a vylučovania u ôsmich zdravých dobrovoľníkov mužov, ktorí dostávali na udržanie rovnovážneho stavu nevirapín 200 mg dvakrát denne po jednorazovej 50 mg dávke 14C-nevirapínu, bolo zistené približne 91,4 ± 10,5 % rádioaktívnej dávky, v moči (81,3 ± 11,1 %) čo reprezentuje primárnu cestu vylučovania v porovnaní so stolicou (10,1 ± 1,5 %).Viac než 80 % rádioaktivity v moči tvoril glukuronid konjugovaný s hydroxylátovými metabolitmi. Takže cytochrómový P450 metabolizmus, konjugácia glukuronidu a vylučovanie glukuronizovaných metabolitov močom predstavujú základnú cestu biotransformácie a vylučovania nevirapínu u ľudí. Len malú časť (< 5 %) rádioaktivity v moči (predstavujúcu < 3 % celkovej dávky) tvorila pôvodná zlúčenina; takže renálna exkrécia hrá menšiu úlohu pri vylučovaní pôvodnej zlúčeniny.

Ukázalo sa, že nevirapín je induktor metabolických enzýmov, ako je hepatický cytochróm P450. Farmakokinetika autoindukcie je charakterizovaná približne 1,5- až 2-násobným zvýšením dokázaného perorálneho klírensu nevirapínu, s pokračujúcou liečbou od jednorazovej dávky do 2-4 týždňov pri denných dávkach 200-400 mg. Autoindukcia má tiež za následok zodpovedajúci pokles v terminálnej fáze polčasu nevirapínu v plazme od približne 45 hodín (jednorazová dávka) do približne 25-30 hodín po viacnásobných dávkach 200-400 mg/deň.

Porucha funkcie obličiek: Farmakokinetika jednorazovej dávky nevirapínu s okamžitým uvoľňovaním bola porovnávaná u 23 pacientov s buď miernou (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), stredne ťažkou (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) alebo ťažkou renálnou dysfunkciou (CLcr < 30 ml/min), renálnym poškodením a konečnou fázou renálneho ochorenia (ESRD) vyžadujúcim si dialýzu a u 8 pacientov s normálnou renálnou funkciou (CLcr > 80 ml/min). Výsledkom renálneho poškodenia (mierne, stredne ťažké, ťažké) bola nevýznamná zmena vo farmakokinetike nevirapínu. Avšak pacienti s ESRD vyžadujúci si dialýzu preukázali 43,5 % redukciu v AUC nevirapínu po 1-týždňovej dobe pôsobenia. V plazme bola tiež akumulácia nevirapínových hydroxy-metabolitov. Výsledky naznačujú, že doplnková terapia nevirapínom u dospelých s ďalšou 200 mg tabletou s okamžitým uvoľňovaním po každej dialýze by pomohla kompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Ináč sa u pacientov s CLcr ≥ 20 ml/min nevyžaduje úpravu dávkovania nevirapínu. U pediatrických pacientov s dysfunkciou obličiek, ktorí sa podrobujú dialýze, sa odporúča, aby pacienti po každej dialyzačnej liečbe dostali ďalšiu dávku Viramunu perorálnej suspenzie alebo tabliet s okamžitým uvoľňovaním, ktoré predstavujú 50 % odporúčanej dennej dávky Viramunu perorálnej suspenzie alebo tabliet s okamžitým uvoľňovaním, čo môže pomôcť vykompenzovať účinky dialýzy na klírens nevirapínu. Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa u pacientov s dysfunkciou obličiek neskúmali a u nich sa má použiť Viramune s okamžitým uvoľňovaním.

Porucha funkcie pečene: Bola uskutočnená štúdia rovnovážneho stavu porovnávajúca 46 pacientov s miernou (n = 17: Ishak Score 1-2)

stredne ťažkou (n = 20; Ishak Score 3-4)

alebo závažnou (n = 9; Ishak Score 5-6, Child Pugh A v 8 pts., pre 1 Child-Pugh score nie je použiteľné) fibrózou pečene ako mierou poškodenia pečene.

Sledovaní pacienti dostávali antiretrovírusovú liečbu obsahujúcu Viramune 200 mg tablety s okamžitým uvoľňovaním dvakrát denne aspoň 6 týždňov pred farmakokinetickým vzorkovaním, s priemerným trvaním liečby 3,4 rokov. V tejto štúdií sa farmakokinetická dispozícia opakovanej dávky nevirapínu a piatich oxidačných metabolitov nemenila.

Avšak približne 15 % týchto pacientov s fibrózou pečene malo najnižšie koncentrácie nevirapínu nad 9 000 ng/ml (2-násobok zvyčajného priemeru minimálnej koncentrácie). Pacienti s poškodením pečene majú byť pozorne sledovaní, aby sa dokázala toxicita indukovaná liekom.

Vo farmakokinetickej štúdií HIV-negatívnych pacientov s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4) pri jednorazovej dávke Viramunu 200 mg tabliet s okamžitým uvoľňovaním bol pozorovaný značný nárast AUC nevirapínu u jedného Child-Pugh B pacienta s ascitom čo naznačuje, že u pacientov so zhoršujúcou sa funkciou pečene a ascitom môže byť riziko nahromadenia nevirapínu v systémovom obehu. Nakoľko nevirapín indukuje svoj vlastný metabolizmus pri opakovanom dávkovaní, táto štúdia jednorazovej dávky nemusí odrážať dopad poškodenia pečene na farmakokinetiku opakovanej dávky (pozri časť 4.4). Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním sa u jedincov s poškodením funkcie pečene nehodnotili a u nich sa má použiť Viramune s okamžitým uvoľňovaním.

Pohlavie

Do medzinárodnej 2NN štúdie s Viramunom s okamžitým uvoľňovaním bola zahrnutá populačná farmakokinetická podštúdia s 1 077 pacientmi, vrátane 391 žien. Pacienti ženského pohlavia preukázali o 13,8 % nižší klírens nevirapínu než pacienti mužského pohlavia.Tento rozdiel nie je považovaný za klinicky relevantný. Nakoľko ani telesná hmotnosť ani Body Mass Index (BMI) nemali vplyv na klírens nevirapínu, vplyv pohlavia sa nedá vysvetľovať telesnou veľkosťou.

Vplyvy pohlavia na farmakokinetiku Viramunu s predĺženým uvoľňovaním sa skúmali v klinickej štúdii 1100.1486. Ženské pacientky mali sklon mať vyššie (približne o 20-30 %) minimálne koncentrácie v oboch liečebných skupinách aj pri Viramune s predĺženým uvoľňovaním aj pri Viramune s okamžitým uvoľňovaním.

Starší pacienti

Zdá sa, že farmakokinetika nevirapínu dospelých infikovaných HIV-1 sa nemení vekom (rozsah 18-68 rokov). U pacientov nad 65 rokov sa nevirapín špeciálne neskúmal. Černošskí pacienti (n = 80/skupina) v klinickej štúdii 1100.1486 vykazovali približne o 30 % vyššie minimálne koncentrácie než belošskí pacienti (250-325 pacientov/skupina) v oboch liečebných skupinách aj pri Viramune s okamžitým uvoľňovaním aj pri Viramune s predĺženým uvoľňovaním počas 48 týždňov liečby 400 mg/denne.

Pediatrická populácia

Údaje týkajúce sa farmakokinetiky nevirapínu sú získané z dvoch významných zdrojov: 48 týždňovej pediatrickej klinickej štúdie v Južnej Afrike (BI 1100.1368) zahŕňajúcej 123 HIV-1 pozitívnych, antiretrovírusovo neliečených pacientov od 3 mesiacov do 16 rokov; a konsolidovanej analýzy piatich protokolov Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) zahŕňajúcich 495 pacientov od 14 dní do 19 rokov.

Farmakokinetické údaje u 33 pacientov (vekový rozsah 0,77-13,7 rokov) v skupine, ktorá dostávala vzorky ukazujú, že klírens nevirapínu zvyšujúci sa so stúpajúcim vekom je istým spôsobom v súlade so zvyšujúcou sa plochou povrchu tela. Pri dávkovaní nevirapínu 150 mg/m² BID (po dvoch úvodných týždňoch užívania 150 mg/m² QD) bol geometrický priemer alebo priemer minimálnych koncentrácií nevirapínu medzi 4-6 µg/ml (tak ako bol cieľ z údajov dospelých). Okrem toho, sledované mininálne hodnoty koncentrácií nevirapínu boli porovnateľné medzi týmito dvoma metódami.

Konsolidované analýzy protokolov 245, 356, 366, 377 a 403 Pediatrických AIDS klinicko-štúdijných skupín (PACTG) umožnili zhodnotenie pediatrických pacientov mladších ako 3 mesiace (n = 17) zahrnutých v týchto PACTG štúdiách. Sledované plazmatické koncentrácie nevirapínu boli v rámci rozsahu koncentrácií sledovaných u dospelých a zvyšku pediatrickej populácie, ale boli viac variabilné medzi pacientmi, najmä v druhom mesiaci veku.

Farmakokinetika Viramunu s predĺženým uvoľňovaním sa hodnotila v klinickej štúdii 100.1518. Osemdesiatpäť pacientov (3 až < 18 rokov) dostalo dávku Viramunu s okamžitým uvoľňovaním upravenú podľa telesnej hmotnosti alebo plochy telesného povrchu počas minimálne 18 týždňov a potom boli prestavení na Viramune tablety s predĺženým uvoľňovaním (2 × 100 mg, 3 × 100 mg alebo 1 × 400 mg jedenkrát denne) v kombinácii s inými antiretrovirotikami počas 10 dní. Pozorovaný geometrický priemer pomerov C_min,ss a AUC_ss Viramunu s predĺženým uvoľňovaním voči Viramunu s okamžitým uvoľňovaním bol ~90 % s 90 % intervalmi spoľahlivosti v rámci 80 % 125 %; pomer C_max,ss bol nižší a zhodný s liekovou formou s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne. Geometrický priemer minimálnych koncentrácií Viramunu s predĺženým uvoľňovaním v plazme v rovnovážnom stave pred dávkou bol vo vekovej skupine 3 až < 6 rokov 3 880 ng/ml, vo vekovej skupine 6 až < 12 rokov bol 3 310 ng/ml a vo vekovej skupine 12 až < 18 rokov bol 5 350 ng/ml. Celková expozícia u detí bola podobná tej, ktorá sa pozorovala u dospelých, ktorí dostávali Viramune s predĺženým uvoľňovaním v klinickej štúdii 1100.1486.

V štúdiách biologickej dostupnosti s jednorazovou dávkou s paralelnými skupinami (klinické štúdie 1100.1517 a 1100.1531) vykazoval Viramune 50 a 100 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním znaky predĺženého uvoľňovania dlhotrvajúcej absorpcie a nižšie maximálne koncentrácie, podobné nálezom pri porovnávaní 400 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním voči Viramunu 200 mg tabletám s okamžitým uvoľňovaním.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách na kancerogenitu nevirapín indukoval hepatické nádory u potkanov a myší. Tieto výsledky pravdepodobne najviac súvisia s nevirapínom pretože je silný induktor pečeňových enzýmov a nie s genotoxickým typom akcie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Laktóza (ako monohydrát)

Hypromelóza

Žltý oxid železitý

Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Ak sa liek užíva z fľašiek má použiť v priebehu 2 mesiacov po otvorení.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Udržiavacie balenia:

Polyvinylchlorid (PVC)/blistrové pásy s pretlačovacou hliníkovou fóliou. Škatuľka obsahuje 30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním alebo 90 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

alebo

Plastová fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s plastovým viečkom a indukčnou fóliovou tesniacou podložkou. Fľašky obsahujú 30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim nad Rýnom

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/97/055/007 (30 tabliet, fľaša)

EU/1/97/055/008 (30 tabliet, blister)

EU/1/97/055/009 (90 tabliet, blister)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 5. februára 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. decembra 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.