Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) - Vitrakvi
VITRAKVI 25 mg tvrdé kapsulyVITRAKVI 100 mg tvrdé kapsuly
1. NÁZOV LIEKU
| VITRAKVI 25 mg tvrdé kapsuly | |
| VITRAKVI 100 mg tvrdé kapsuly | |
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
VITRAKVI 25 mg tvrdé kapsuly
Každá tvrdá kapsula obsahuje larotrektinibsulfát v množstve zodpovedajúcom 25 mg larotrektinibu.
| VITRAKVI 100 mg tvrdé kapsuly | |
| Každá tvrdá kapsula obsahuje larotrektinibsulfát v množstve zodpovedajúcom 100 mg larotrektinibu. | |
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula (kapsula).
| VITRAKVI 25 mg tvrdé kapsuly | ||
| Biela nepriehľadná tvrdá želatínová kapsula veľkosti 2 (18 mm dĺžka x 6 mm šírka), s modrou | ||
| potlačou v tvare kríža BAYER a „25 mg“ na tele kapsuly. | ||
| VITRAKVI 100 mg tvrdé kapsuly | ||
| Biela nepriehľadná tvrdá želatínová kapsula veľkosti 0 (22 mm dĺžka x 7 mm šírka), s modrou | ||
| potlačou v tvare kríža BAYER a „100 mg“ na tele kapsuly. | ||
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
VITRAKVI je ako monoterapia indikované na liečbu dospelých a pediatrických pacientov so solídnymi nádormi s fúziou génu neurotropného tyrozínkinázového receptora (NTRK),
-
| ktorí | majú | ochorenie, ktoré je lokálne pokročilé, metastázujúce, alebo ktorého chirurgická | ||
| resekcia by pravdepodobne spôsobila závažnú chorobnosť a | ||||
-
| pre ktorých neexistujú žiadne uspokojivé možnosti liečby (pozri časti 4.4. a 5.1). |
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
| Liečba liekom VITRAKVI musí byť začatá lekármi, ktorí majú skúsenosti s podávaním | |
| protinádorových terapií. | |
| Pred začatím liečby liekom VITRAKVI sa má potvrdiť prítomnosť fúzie génov NTRK vo vzorke | |
| nádoru pomocou schváleného testu. | |
Dávkovanie
| Dospelí | ||
| Odporúčaná dávka u dospelých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denne až do progresie ochorenia | ||
| alebo až kým nedôjde k neprijateľnej toxicite. | ||
| Pediatrická populácia | |||||
| Dávkovanie u pediatrických pacientov je založené na ploche povrchu tela (Body Surface Area, BSA). | |||||
| Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov je 100 mg/m2 larotrektinibu dvakrát denne, maximálne | |||||
| 100 mg na dávku, až do progresie ochorenia alebo až kým nedôjde k neprijateľnej toxicite. | |||||
| Pre pediatrických pacientov od narodenia do veku menej ako 3 mesiace je odporúčaná počiatočná | |||||
| dávka 50 mg/m² dvakrát denne (pozri časť 5.2). | |||||
| Vynechaná dávka | ||
| Ak pacient dávku vynechá, nemá užiť naraz dve dávky ako náhradu za vynechanú dávku. Pacienti | ||
| majú užiť nasledujúcu dávku v nasledujúcom naplánovanom čase. Ak bude pacient po užití dávky | ||
| vracať, nemá užiť ďalšiu dávku ako náhradu za vyvracanú dávku. | ||
| Úprava dávky | ||
| Pri všetkých nežiaducich reakciách 2. stupňa môže byť vhodné pokračovať v podávaní lieku, odporúča | ||
| sa však dôkladné sledovanie, aby sa zaručilo, že sa nezhorší toxicita. | ||
Pri všetkých nežiaducich reakciách 3. alebo 4. stupňa, ktoré nesúvisia s abnormálnymi výsledkami pečeňových testov:
- Podávanie lieku VITRAKVI sa má prerušiť, kým nežiaduca reakcia neustúpi alebo kým sa nezlepší na východiskovú úroveň alebo na 1. stupeň. Ak reakcia ustúpi do 4 týždňov, má sa znova začať v podávaní lieku s najbližšou upravenou dávkou.
- Ak nežiaduca reakcia neustúpi do 4 týždňov, podávanie lieku VITRAKVI sa má trvalo ukončiť.
Odporúčané úpravy dávky lieku VITRAKVI pri nežiaducich reakciách sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky lieku VITRAKVI pri nežiaducich reakciách
| Úprava dávky | Dospelí a pediatrickí pacienti s plochou povrchu tela aspoň 1,0 m2 | Pediatrickí pacienti vo veku 3 mesiace alebo starší s plochou povrchu tela menšou ako 1,0 m2 | Pediatrickí pacienti vo veku menej ako 3 mesiace |
| Prvá | 75 mg dvakrát denne | 75 mg/m2 dvakrát denne | 25 mg/m2 dvakrát denne |
| Druhá | 50 mg dvakrát denne | 50 mg/m2 dvakrát denne | - |
| Tretia | 100 mg jedenkrát denne | 25 mg/m2 dvakrát dennea | - |
a Pediatrickí pacienti po troch úpravách dávky, ktorí sú na dávke 25 mg/m² dvakrát denne, majú zostať na tejto dávke (25 mg/m2 dvakrát denne), aj keď sa im počas liečby zvýši plocha povrchu tela.
U pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať liek VITRAKVI ani po troch úpravách dávky, sa má podávanie lieku VITRAKVI trvalo ukončiť.
Odporúčané úpravy dávky v prípade abnormálnych výsledkov pečeňových testov počas liečby liekom VITRAKVI sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávky a opatrenia pre liečbu liekom VITRAKVI pri abnormálnych výsledkoch pečeňových testov.
| Laboratórne parametre | Odporúčané opatrenia | ||||
| Zvýšenia hladín ALT a/alebo AST 2. stupňa (> 3x ULN a ≤ 5x ULN) |
| ||||
Zvýšenia hladín ALT a/alebo AST 3. stupňa (> 5x ULN a ≤ 20x ULN) alebo zvýšenia hladín ALT a/alebo AST
|
| ||||
| Hladiny ALT a/alebo AST ≥ 3x ULN s hladinou bilirubínu ≥ 2x ULN |
| ||||
| ALT Alanínaminotrasferáza | |||||
| AST Aspartátaminotrasferáza | |||||
| ULN horná hranica normálnej hodnoty (Upper Limit of Normal) | |||||
Osobitné populácie
| Starší pacienti | |
| U starších pacientov sa úprava dávky neodporúča (pozri časť 5.2). | |
| Porucha funkcie pečene | |||
| U pacientov so stredne závažnou (Child-Pugh B) až závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie | |||
| pečene sa má počiatočná dávka lieku VITRAKVI znížiť o 50 %. U pacientov s miernou poruchou | |||
| funkcie pečene (Child-Pugh A) sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). | |||
| Porucha funkcie obličiek | |
| U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). | |
Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4
Ak je potrebné súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP3A4, dávka lieku VITRAKVI sa má znížiť o 50 %. Po ukončení podávania inhibítora po dobu 3 až 5 polčasov eliminácie sa má pokračovať
| v podávaní dávky lieku VITRAKVI užívanej pred začatím podávania inhibítora CYP3A4 (pozri | |
| časť 4.5). | |
Spôsob podávania
VITRAKVI je určené na perorálne použitie.
| VITRAKVI je dostupné vo forme kapsúl alebo perorálneho roztoku s ekvivalentnou perorálnou | |
| biologickou dostupnosťou a obidve liekové formy sú vzájomne zameniteľné. | |
| Pacientovi je potrebné odporučiť, aby kapsulu prehĺtal celú a zapil pohárom vody. Z dôvodu trpkej | |
| chuti sa kapsula nemá otvárať, žuvať ani drviť. | |
| Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla, ale nesmú sa užívať s grapefruitom ani | |
| grapefruitovým džúsom | |
.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinnosť naprieč rôznymi typmi nádorov
Prínos lieku VITRAKVI bol preukázaný v jednoramenných klinických skúšaniach, ktoré zahŕňali relatívne malú vzorku pacientov, ktorých nádory vykazovali fúzie génu NTRK. Priaznivý účinok lieku VITRAKVI bol preukázaný na základe celkovej miery odpovede a trvania odpovede u obmedzeného počtu typu nádorov. Účinok môže byť kvantitatívne rozdielny podľa typu nádoru, ako aj súbežných genetických alterácií (pozri časť 5.1). Z týchto dôvodov sa má liek VITRAKVI použiť, iba ak neexistujú iné uspokojivé liečebné možnosti u ktorých bol preukázaný klinický prínos alebo ak takéto možnosti liečby boli vyčerpané (tj, nie sú žiadne uspokojivé možnosti liečby).
Neurologické reakcie
| U pacientov, ktorí dostávali larotrektinib, boli hlásené neurologické reakcie vrátane závratu, poruchy | ||
| chôdze a parestézie (pozri časť 4.8). K nástupu väčšiny neurologických reakcií došlo počas prvých | ||
| troch mesiacov liečby. V závislosti od závažnosti a pretrvávania týchto príznakov sa má zvážiť | ||
| prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie podávania lieku VITRAKVI (pozri časť 4.2) | ||
.
Hepatotoxicita
| U pacientov dostávajúcich larotrektinib boli hlásené abnormálne výsledky pečeňových testov vrátane | ||||||||
| zvýšených hladín ALT, AST, alkalickej fosfatázy (ALP) a bilirubínu (pozri časť 4.8). K väčšine | ||||||||
| zvýšení hladín ALT a AST došlo do 3 mesiacov po začatí liečby. Boli hlásené prípady hepatotoxicity | ||||||||
| so zvýšenými hladinami ALT a/alebo AST 2., 3. alebo 4. stupňa závažnosti a zvýšené hladiny | ||||||||
| bilirubínu ≥ 2x ULN. | ||||||||
| U pacientov so zvýšenými hladinami pečeňových transamináz sa má na základe závažnosti prerušiť | ||||||||
| podávanie, upraviť dávka alebo natrvalo ukončiť liečba liekom VITRAKVI (pozri časť 4.2). | ||||||||
| Má sa sledovať funkcia pečene vrátane hladín ALT, AST, ALP a bilirubínu pred prvou dávkou, potom | ||||||||
| každé 2 týždne počas prvého mesiaca liečby, následne mesačne počas ďalších 6 mesiacov liečby | ||||||||
| a potom pravidelne počas liečby. U pacientov, u ktorých sa vyvinú zvýšenia hladín transamináz, je | ||||||||
| potrebné častejšie testovanie (pozri časť 4.2). | ||||||||
Súbežné podávanie s CYP3A4/P-gp induktormi
Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných alebo stredne silných induktorov CYP3A4/P-gp s liekom VITRAKVI z dôvodu rizika zníženej expozície. (pozri časť 4.5).
Antikoncepcia u žien a mužov
| Ženy vo fertilnom veku musia počas užívania lieku VITRAKVI a najmenej po dobu jedného mesiac |
a
| po ukončení liečby používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.5 a 4.6). | |
| Mužov v plodnom veku s partnerkou vo fertilnom veku, ktorá nie je tehotná, je potrebné poučiť, aby | |
počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu najmenej jedného mesiaca po poslednej dávke používali vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných látok na larotrektinib
Účinok inhibítorov CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib
Larotrektinib je substrát cytochrómu P450 (CYP) 3A, P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Súbežné podávanie lieku VITRAKVI so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A a s inhibítormi P-gp a BCRP (napr. atazanavir,
| klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, | ||||
| telitromycín, troleandomycín, vorikonazol alebo grapefruit) môže zvýšiť plazmatické koncentráci | ||||
e
| larotrektinibu (pozri časť 4.2). | ||||
| Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie jednej 100 mg dávky | ||||
| lieku VITRAKVI s 200 mg dávkou itrakonazolu (silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp a BCRP | ||||
)
| jedenkrát denne po dobu 7 dní zvýšilo hodnotu Cmax larotrektinibu 2,8-násobne a hodnotu AUC | |||||
| 4,3-násobne. | |||||
| Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podanie jednej 100 mg dávky lieku | |||||
| VITRAKVI s jednou 600 mg dávkou rifampicínu (inhibítor P-gp a BCRP) zvýšilo hodnotu Cma | |||||
x
| larotrektinibu 1,8-násobne a hodnotu AUC 1,7-násobne. |
| Účinok induktora CYP3A a P-gp na larotrektinib | |||
| Súbežné podávanie lieku VITRAKVI so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A a silnými | |||
| induktormi P-gp (napr. karbamazepín, fenobarbitál, fenytoín, rifabutín, rifampicín alebo ľubovník | |||
| bodkovaný) môže znížiť plazmatické koncentrácie larotrektinibu a je potrebné sa im vyhnúť (pozr | |||
i
| časť 4.4). | ||
| Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie jednej 100 mg dávky | ||
lieku VITRAKVI so 600 mg dávkou rifampicínu (silný induktor CYP3A a P-gp) raz denne po dobu 11 dní znížilo hodnotu Cmax larotrektinibu o 71 % a hodnotu AUC o 81 %. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinku stredne silného induktora, ale očakáva sa zníženie expozície larotrektinibu.
Účinky larotrektinibu na iné látky
| Účinok larotrektinibu na substráty CYP3A | ||||||
| Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie lieku VITRAKVI | ||||||
| (100 mg dvakrát denne po dobu 10 dní) zvýšilo hodnoty Cmax a AUC perorálneho midazolamu | ||||||
| 1,7-násobne v porovnaní so samotným midazolamom, čo naznačuje, že larotrektinib je slabým | ||||||
| inhibítorom CYP3A. | ||||||
| Pri súbežnom používaní substrátov CYP3A s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. alfentanil, | ||||||
| cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus alebo takrolimus) j | ||||||
e
| u pacientov užívajúcich VITRAKVI potrebná opatrnosť. Ak sa u pacientov užívajúcich VITRAKVI | ||||||
| vyžaduje súbežné použitie týchto substrátov CYP3A s úzkym terapeutickým rozsahom, z dôvodu | ||||||
| výskytu nežiaducich reakcií sa môžu vyžadovať zníženia dávok substrátov CYP3A. | ||||||
| Účinok larotrektinibu na substráty CYP2B6 | ||
| In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Súbežné podávanie larotrektinibu so | ||
| substrátmi CYP2B6 (napr. bupropión, efavirenz) môže znížiť ich expozíciu. | ||
| Účinok larotrektinibu na iné substráty transportérov | |
| In vitro štúdie ukázali, že larotrektinib je slabý inhibítor OATP1B1. | |
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie na preskúmanie interakcií so substrátmi OATP1B1. Preto nie je možné vylúčiť, či môže súbežné podávanie larotrektinibu so substrátmi OATP1B1 (napr. valsartan, statíny) zvýšiť ich
| expozíciu. | ||||
| Účinok larotrektinibu na substráty PXR regulovaných enzýmov | ||||
| In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib je slabý induktor PXR regulovaných enzýmov (napr. rodin | ||||
a
| CYP2C a UGT). Súbežné podávanie larotrektinibu s CYP2C8, CYP2C9 or CYP2C19 substrátm |
i
| (napr. repaglinid, warfarín, tolbutamid alebo omeprazol) môže znížiť ich expozíciu. |
| Hormonálna antikoncepcia | |
| V súčasnosti nie je známe, či môže larotrektinib znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej | |
antikoncepcie. A preto je potrebné poučiť ženy používajúce systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu, aby navyše používali aj bariérovú metódu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
| Na základe mechanizmu účinku nie je pri podávaní larotrektinibu gravidnej žene možné vylúčiť | ||||
| poškodenie plodu. Ženy vo fertilnom veku majú pred začatím liečby liekom VITRAKVI absolvovať | ||||
| tehotenský test. | ||||
| Ženy vo fertilnom veku je potrebné poučiť, aby počas liečby liekom VITRAKVI a najmenej po dobu | ||||
| jedného mesiaca po poslednej dávke používali vysoko účinnú antikoncepciu. V súčasnosti nie j | ||||
e
| známe, či môže larotrektinib znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie, ženy | |||||
| používajúce systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu je potrebné poučiť, aby navyše používali | |||||
| aj bariérovú metódu. | |||||
| Mužov v plodnom veku s partnerkou vo fertilnom veku, ktorá nie je tehotná, je potrebné poučiť, aby | |||||
| počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu najmenej jedného mesiaca po poslednej dávke používali | |||||
| vysoko účinnú antikoncepciu. | |||||
| Gravidita | |||||||||
| Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití larotrektinibu u gravidných žien. | |||||||||
| Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej | |||||||||
| toxicity (pozri časť 5.3). | |||||||||
| Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku VITRAKVI počas gravidity. | |||||||||
| Dojčenie | |||||||||
| Nie je známe, či sa larotrektinib/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. | |||||||||
| Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. | |||||||||
| Dojčenie má byť počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu 3 dní po poslednej dávke ukončen | é. | ||||||||
| Fertilita | |||||||||
| Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu. Pri štúdiách toxicity po | |||||||||
| opakovanom podávaní neboli pozorované žiadne významné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). | |||||||||
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
VITRAKVI má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívali larotrektinib, boli hlásené prípady závratu a únavy, väčšinou 1. a 2. stupňa počas prvých troch mesiacov liečby. To môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje počas tohto
| časového obdobia. Pacientov je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, až kým | ||
| nebudú mať dostatočnú istotu, že liečba liekom VITRAKVI ich nepriaznivo neovplyvňuje (pozr | ||
i
| časť 4.4). |
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
| Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) v poradí s klesajúcou frekvenciou boli zvýšená hladi |
na
| ALT (36 %), zvýšená hladina AST (33 %), vracanie (30 %), anémia (28 %), zápcha (28 %), hnačka | ||||
| (27 %), nevoľnosť (24 %), únava (23 %) a závrat (20 %). | ||||
| Väčšina nežiaducich reakcií bola 2. alebo 3. stupňa. 4. stupeň bol najvyšším hláseným stupňom | ||||
| nežiaducich reakcií v prípade zníženého počtu neutrofilov (2 %), zvýšenej hladiny ALT (1 %), | ||||
| zvýšenej hladiny AST, zníženého počtu leukocytov, zníženého počtu trombocytov, svalovej slabosti | ||||
| a zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi (každá < 1 %). Najvyšším hláseným stupňom | ||||
| nežiaducich reakcií bol 3. stupeň v prípade anémie (7 %), zvýšenia telesnej hmotnosti (6 %), hnačky | ||||
| (4 %), poruchy chôdze a vracania (každá 1 %) a únavy, závratu, parestézie, nevoľnosti, myalgie | ||||
| a zápchy (každá < 1 %). | ||||
K trvalému ukončeniu liečby liekom VITRAKVI z dôvodu nežiaducich reakcií, vzniknutých počas liečby a pripisovaných skúšanému lieku došlo u 2 % pacientov (2 prípady každý pre znížený počet neutrofilov, zvýšenú hladinu ALT a zvýšenú hladinu AST, po 1 prípade poruchy chôdze a svalovej
| slabosti). K väčšine nežiaducich reakcií vedúcich k zníženiu dávky došlo počas prvých troch mesiacov | |
| liečby. | |
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
| Bezpečnosť lieku VITRAKVI bola hodnotená u 361 pacientov s nádorom s pozitívnou fúziou TRK |
v
| jednom z troch prebiehajúcich klinických skúšaní; v klinickom skúšaní 1, 2 (“NAVIGATE”) a v | ||||
| klinickom skúšaní 3 (“SCOUT”) a po uvedení lieku na trh. Charakteristiky bezpečnostnej populácie | ||||
| pozostávali z pacientov s mediánom veku 39,0 rokov (rozsah: 0 až 90 rokov) pričom 37 % paciento | ||||
v
| boli pediatrickí pacienti. V celej bezpečnostnej populácii (n=361) bol medián trvania liečby | |||||
| 16,2 mesiacov (rozsah: 0,1 až 89,1 mesiacov). | |||||
| Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov (n=361) liečených liekom VITRAKVI sú uveden | é | ||||
| v tabuľke 3 a tabuľke 4. | |||||
Nežiaduce liekové reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov. Skupiny frekvencií sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté
| (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi | |||
| zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). | |||
| V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej | |||
| závažnosti. | |||
| Tabuľka 3: Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov s nádormi s pozitívnou TRK fúziou | ||
| liečených odporúčanou dávkou lieku VITRAKVI (celková bezpečnostná populácia, n=361) a po | ||
| uvedení lieku na trh | ||
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Všetky stupne | 3./4. stupeňa | |||||||||||||||||||||||
Poruchy krvi a lymfatického systému | veľmi časté | anémia znížený počet neutrofilov (neutropénia), znížený počet leukocytov (leukopénia) | ||||||||||||||||||||||||
časté
| znížený počet trombocytov (trombocytopénia) | anémia, | |||||||||
| znížený počet neutrofilov | ||||||||||
| (neutropénia)a, | ||||||||||
| znížený počet leukocytov | ||||||||||
| (leukopénia)a | ||||||||||
menej časté
| znížený počet trombocytov | |||||||||||||||||||||||||||
| (trombocytopénia)a, b | |||||||||||||||||||||||||||
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | závrat | |||||||||||||||||||||||||
| časté | porucha chôdze, | porucha chôdze | |||||||||||||||||||||||||
| parestézia | |||||||||||||||||||||||||||
menej časté
| závrat, | |||||||||||||||||||||||
| parestézia | |||||||||||||||||||||||
Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | nevoľnosť | |||||||||||||||||||||
,
| zápcha, | ||
| vracanie, | ||
| hnačka | ||
časté
| dysgeúziac | hnačka, | ||||||||||||||||||||||
| vracanie | |||||||||||||||||||||||
menej časté
| nevoľnosť, | |||||||||||||||||||||||||||||
| zápcha | |||||||||||||||||||||||||||||
| Poruchy pečene | neznáme | poškodenie pečened | |||||||||||||||||||||||||||
| a žlčových ciest | |||||||||||||||||||||||||||||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | myalgi | a | ||||||||||||||||||||||||||
| časté | svalová slabosť | ||||||||||||||||||||||||||||
| menej časté | myalgia | ||||||||||||||||||||||||||||
,
| svalová slabosťa, b | ||||||||||||||||||||||||||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté | únava | ||||||||||||||||||||||||
menej časté
| únava | |||||||||||||||||||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | veľmi časté |
| zvýšenie hladiny | ||||||
| alanínaminotransferázy | ||||||
| (ALT), | ||||||
| zvýšenie hladiny | ||||||
| aspartátaminotransferáz | ||||||
y
| (AST), | |||
| zvýšená telesná hmotnosť | |||
| (abnormálne priberanie | |||
)
časté
| zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi | zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT)a, zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy (AST)a, zvýšená telesná hmotnosť (abnormálne priberanie) | ||||||||
menej časté
| zvýšenie hladiny alkalicke | ||||||||
j
| fosfatázy v krvia, |
b a boli hlásené reakcie 4. stupňa
b pre každý stupeň bola frekvencia nižšia ako < 1 %
c nežiaduca reakcia dysgeúzia zahŕňa preferované termíny „dysgeúzia“ a „porucha chuti“ d zahŕňa prípady s hladinami ALT/AST ≥ 3x ULN a hladinami bilirubínu ≥ 2x ULN
| Tabuľka 4: Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pediatrických pacientov s nádormi s pozitívn |
ou
| TRK fúziou liečených odporúčanou dávkou lieku VITRAKVI (n=135); všetky stupne |
Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Dojčatá a batoľatá (n=43)a | Deti (n=67)b | Adolescenti (n=25)c | Pediatrickí pacienti (n=135) | |||||||||||||||||||||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | veľmi časté | anémia, znížený počet neutrofilov (neutropénia), znížený počet leukocytov (leukopénia), znížený počet trombocytov (trombocytopénia) | anémia, | |||||||||||||||||||||||
znížený počet neutrofilov (neutropénia), znížený počet leukocytov (leukopénia)
anémia, znížený počet neutrofilov (neutropénia), znížený počet leukocytov (leukopénia) | anémia, | ||||||||||||||||||
| znížený počet | |||||||||||||||||||
| neutrofil | |||||||||||||||||||
ov
| (neutropénia) |
, znížený počet leukocytov
(leukopénia), znížený počet trombocytov
(trombocytopénia)
| časté | znížený počet trombocytov (trombocytopénia) | znížený počet | ||||||||||||||||||||||||
| trombocytov | ||||||||||||||||||||||||||
| (trombocytopénia) | ||||||||||||||||||||||||||
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | závrat | ||||||||||||||||||||||||
| časté | závrat | závrat, | ||||||||||||||||||||||||
| parestézia, | ||||||||||||||||||||||||||
| porucha chôdz | ||||||||||||||||||||||||||
e
parestézia, porucha chôdze | závrat, | ||||||||||||||||||||
| parestézi | |||||||||||||||||||||
a,
| porucha chôdze | ||||||||||||||||||
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu | veľmi časté | nevoľnosť, | nevoľnosť | |||||||||||||||
| zápcha, | ||||||||||||||||||
| vracanie, | ||||||||||||||||||
| hnačka | ||||||||||||||||||
,
| nevoľnosť, | nevoľno | sť, , | |||||||||||||||||
| zápcha, | zápcha, | zápcha, | |||||||||||||||||
| vracanie, | vracanie, | vracanie | |||||||||||||||||
| hnačka | hnačka | hnačka | |||||||||||||||||
| časté | dysgeúzia | dysgeúzi | |||||||||||||||||
a
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | myalgia | myalgia | myalgia | ||||||||||||||||||
| časté | svalová slabosť | svalová slabos | ||||||||||||||||||||
ť
| svalová slabosť | svalová slabosť | |||||||||||||||||||||
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | veľmi časté | únava | únava |
| únava | únava |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | veľmi časté | zvýšenie hladiny alanínamino- transferázy (ALT), zvýšenie hladiny aspartátamino-transferázy (AST), zvýšená telesná hmotnosť (abnormálne priberanie), zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi | zvýšenie hladiny | ||||||
| alanínamino- | |||||||||
| transferázy (ALT), | |||||||||
| zvýšenie hladiny | |||||||||
| aspartátamino- | |||||||||
| transferázy (AST), | |||||||||
| zvýšená telesná | |||||||||
| hmotnosť | |||||||||
| (abnormálne | |||||||||
| priberanie), | |||||||||
zvýšenie hladiny alkalickej
fosfatázy v krvi
zvýšenie hladiny alanínamino- transferázy (ALT), zvýšenie hladiny aspartátamin- otransferázy (AST), zvýšenie telesnej hmotnosi (abnormálne priberanie), zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi | zvýšenie hladiny | ||||
| alanínamino | |||||
-
| transferázy (ALT), | |||||
| zvýšenie hladiny | |||||
| aspartátamino- | |||||
| transferázy (AST), | |||||
| zvýšená telesná | |||||
| hmotn | |||||
osť
| (abnormáln |
e
| priberanie), |
zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi a
| Dojčatá/batoľatá (28 dní až 23 mesiacov): bolo hlásených 5 nežiaducich reakcií 4. stupňa - znížený počet neutrofilov |
(neutropénia) a 2 zvýšenia hladiny alkalickej fosfatázy v krvi. Nežiaduce reakcie 3. stupňa zahŕňali 11 prípadov zníženého
| počtu neutrofilov (neutropénia), 4 prípady zvýšenia hladiny ALT, po 3 prípady anémie, hnačky a zvýšenej telesnej | ||
| hmotnosti (abnormálne priberanie), po 2 prípady zvýšenia hladiny alkalickej fosfatázy v krvi a vracania a 1 prípad zvýšenia | ||
| hladiny AST. | ||
b Deti (2 až 11 rokov): bola hlásená 1 nežiaduca reakcia 4. stupňa - znížený počet leukocytov. Bolo hlásených 9 prípadov nežiaducej reakcie 3. stupňa - znížený počet neutrofilov (neutropénia), 4 prípady zvýšenej telesnej hmotnosti (abnormálneho priberania), po 2 prípady zvýšenia hladiny ALT, anémie, hnačky a vracania a po 1 prípade zvýšenia hladiny AST, poruchy chôdze, parestézie a myalgie.
c Adolescenti (12 až < 18 rokov): Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie 4. stupňa . Pre reakcie 3. stupňa boli hlásené po 1 prípade zvýšenie hladiny ALT, zvýšenie hladiny AST, únava, porucha chôdze a svalová slabosť.
Popis vybratých nežiaducich reakcií
| Neurologické reakcie | ||
| V celkovej bezpečnostnej databáze (n=361) sa pozorovala neurologická nežiaduca reakcia maximálne | ||
| ||
i,
| 1 %), závrat (3 pacienti, < 1 %) a parestéziu (3 pacienti, < 1 %). Celková miera výskytu bola 20 % | |
| v prípade závratu, 7 % v prípade parestézie a 5 % v prípade poruchy chôdze. Neurologické reakci |
e
| vedúce k úprave dávky alebo prerušeniu liečby zahŕňali závrat (1 %), poruchu chôdze (< 1 %) a | |
| parestéziu (< 1 %). Jeden pacient trvale ukončil liečbu kvôli poruche chôdze 3. stupňa. Vo všetký |
ch
| prípadoch okrem jedného boli pacienti s dôkazom protinádorovej aktivity, ktorí vyžadovali znížen |
ie
| dávky, schopní pokračovať v dávkovaní pri zníženej dávke a/alebo podľa rozpisu (pozri časť 4.4). |
| Hepatotoxicita | |||||
| U pacientov liečených liekom VITRAKVI sa pozorovali abnormálne výsledky pečeňových testov | |||||
| vrátane hladín ALT, AST, ALP a bilirubínu. | |||||
| V databáze vyhodnotenia celkovej bezpečnosti (n=361) sa pozorovalo zvýšenie transamináz | |||||
| maximálne 4. stupňa v prípade zvýšenia hladiny ALT u 7 pacientov (2 %) a zvýšenie AST | |||||
| u 4 pacientov (1 %). 3. stupeň v prípade zvýšení hladín ALT sa pozoroval u 26 (7 %) pacientov a AST | |||||
| u 22 (6 %) pacientov. Väčšina zvýšení 3. stupňa bola prechodná a vyskytovala sa v prvých troch | |||||
| mesiacoch liečby a do 3. až 4. mesiaca sa znížila na 1. stupeň. Zvýšenie hladiny ALT 2. stupňa sa | |||||
pozorovalo u 37 (10 %) pacientov a AST 2. stupňa u 33 (9 %) pacientov, zvýšenie hladiny ALT
- 1. stupňa sa pozorovalo u 173 (48 %) pacientov a zvýšenie hladiny AST 1. stupňa sa pozorovalo u 177 (49 %) pacientov.
Zvýšenie hladiny ALT vedúce k úpravám dávky alebo prerušeniu liečby sa vyskytlo u 25 (7 %) pacientov a zvýšenie hladiny AST vedúce k úpravám dávky u 21 (6 %) pacientov (pozri časť 4.4). Dvaja pacienti trvalo ukončili liečbu, 1 pacient kvôli zvýšeniam hladín ALT 3. stupňa a AST 3. stupňa.
| Boli hlásené prípady hepatotoxicity so zvýšeniami hladín ALT a/alebo AST 2., 3. alebo 4. stupňa | |||
| závažnosti a zvýšenia hladiny bilirubínu ≥ 2x ULN. V niektorých prípadoch sa prerušilo podávanie | |||
| lieku VITRAKVI a znovu sa začalo so zníženou dávkou, zatiaľ čo v iných prípadoch sa liečba | |||
| natrvalo ukončila (pozri časť 4.4). | |||
Ďalšie informácie o osobitných populáciách
| Pediatrická populácia | ||||||
| Z 361 pacientov liečených liekom VITRAKVI bolo 135 (37 %) pacientov vo veku od narodenia do | ||||||
| < 18 rokov (n=13 vo veku od narodenia až < 3 mesiacov, n=4 vo veku ≥ 3 mesiacov až | ||||||
| < 6 mesiacov, n=17 vo veku ≥ 6 mesiacov až < 12 mesiacov, n=9 vo veku ≥ 12 mesiacov až | ||||||
| < 2 rokov, n=30 vo veku ≥ 2 rokov až < 6 rokov, n=37 vo veku ≥ 6 rokov až < 12 rokov, n=25 vo | ||||||
| veku ≥ 12 rokov až < 18 rokov). Väčšina nežiaducich reakcií mala závažnosť 1. alebo 2. stupňa | ||||||
| a ustúpila bez úpravy dávky lieku VITRAKVI alebo ukončenia liečby. Nežiaduce reakcie stupňa | ||||||
| závažnosti 3. alebo 4. boli vo všeobecnosti pozorované častejšie u pacientov vo veku < 6 rokov. Boli | ||||||
| hlásené u 77 % pacientov od narodenia do < 3 mesiacov a u 47 % pacientov od ≥ 3 mesiacov do < 6 | ||||||
rokov. Znížený počet neutrofilov viedol podľa hlásení k vysadeniu skúšaného lieku, úprave dávkovania a prerušeniu dávkovania.
| Starší pacienti | ||||||
| Z 361 pacientov v celej populácii na vyhodnotenie bezpečnosti, ktorí dostávali VITRAKVI, bolo | ||||||
| 69 (19 %) pacientov vo veku 65 rokov a starších a 22 (6 %) pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo | ||||||
| starších. Bezpečnostný profil u starších pacientov (≥ 65 rokov) je konzistentný s profilom | ||||||
| pozorovaným u mladších pacientov. Nežiaduca reakcia závrat (30 % oproti 28 % u všetkých | ||||||
| dospelých pacientov), anémia (36 % oproti 28 % u všetkých dospelých pacientov), hnačka (25 % | ||||||
| oproti 23 % u všetkých dospelých pacientov), svalová slabosť (13 % oproti 11 % u všetkých | ||||||
| dospelých pacientov), znížený počet trombocytov (12 % oproti 6 % u všetkých dospelých pacientov, | ||||||
| porucha chôdze (9 % oproti 5 % u všetkých dospelých pacientov) a dysgeúzia (9 % oproti 6 % | ||||||
| u všetkých dospelých pacientov) boli častejšie u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších. | ||||||
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
| Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežn |
é
| monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili | |||
| akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na | národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V | ||
.
4.9 Predávkovanie
| Skúsenosti s predávkovaním liekom VITRAKVI sú obmedzené. Príznaky predávkovania nie sú | ||
| stanovené. V prípade predávkovania majú lekári nasadiť všeobecné podporné opatrenia | ||
| a symptomatickú liečbu (pozri časť 5.1). | ||
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, iné cytostatiká; ATC kód: L01EX12.
Mechanizmus účinku
| Larotrektinib je adenozíntrifosfát (ATP) kompetetívny a selektívny inhibítor tropomyozínovej | |||
| receptorovej kinázy (TRK), ktorý bol zámerne navrhnutý tak, aby sa zabránilo aktivite s necieľovým | |||
i
| kinázami. Cieľom larotrektinibu je rodina TRK proteínov vrátane TRKA, TRKB a TRKC, ktoré sú | |||
| kódované génmi NTRK1, NTRK2 a NTRK3, v uvedenom poradí. V širokom rozsahu testov purifikáci |
e
| enzýmov larotrektinib inhiboval TRKA, TRKB a TRKC s hodnotami IC50 v rozsahu od 5 do 11 nM. | |||
| Jediná iná kinázová aktivita sa vyskytla pri 100-násobne vyšších koncentráciách. V in vitro a in vivo | |||
| nádorových modeloch vykazoval larotrektinib protinádorovú aktivitu v bunkách s konštitutívno | |||
u
| aktiváciou proteínov TRK, ktorá bola následkom génových fúzií, delécie proteínovej regulačnej | ||
| domény alebo v bunkách s nadmernou expresiou proteínu TRK. | ||
| Rámcové udalosti fúzie génov vyplývajúce z chromozomálnych preusporiadaní ľudských génov | |
| NTRK1, NTRK2 a NTRK3 vedú k tvorbe onkogénnych fúznych proteínov TRK. Tieto výsledné nové | |
| chimérické onkogénne proteíny sú aberantne exprimované a podporujú konštitutívnu kinázovú aktivi | |
tu následne aktivujúcu výstupné bunkové signálne dráhy, ktoré sa podieľajú na proliferácii a prežívaní buniek, vedúcich k nádorovému ochoreniu spôsobenému fúznymi proteínmi TRK.
| Po progresii pri podávaní inhibítorov TRK boli pozorované mutácie spôsobujúce získanú rezistenciu |
.
| Larotrektinib mal minimálnu aktivitu v bunkových líniách s bodovými mutáciami v kinázovej domén |
e
| TRKA vrátane klinicky identifikovanej mutácie spôsobujúcej získanú rezistenciu, G595R. Bodové | |
| mutácie v kinázovej doméne TRKC s klinicky identifikovanou získanou rezistenciou na larotrektinib | |
| zahŕňajú G623R, G696A a F617L. | |
Molekulárne príčiny primárnej rezistencie na larotrektinib nie sú známe. Z tohoto dôvodu nie je známe, či prítomnosť súbežného onkogénneho drivera naviac okrem fúzie génu NTRK, ovplyvňuje
| účinnosť inhibície TRK. Meraný vplyv akejkoľvek súbežnej genómovej alterácie na účinnosť | |
| larotrektinibu je uvedený nižšie v texte (pozri časť Klinická účinnosť). | |
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
| U 36 zdravých dospelých osôb, ktoré dostali jednorazové dávky v rozsahu od 100 mg do 900 mg, lie |
k
| VITRAKVI nepredlžoval interval QT v žiadnom klinicky významnom rozsahu. | ||
| Dávka 200 mg zodpovedá maximálnej expozícii (Cmax) podobnej expozícii pozorovanej pri podávaní | ||
| larotrektinibu 100 mg dvakrát denne v ustálenom stave. Pri podávaní lieku VITRAKVI sa pozoroval | ||
o
| malé skrátenie intervalu QTcF s maximálnym priemerným účinkom pozorovaným medzi |
- 3. a 24. hodinou po dosiahnutí Cmax, s geometrickým priemerným skrátením intervalu QTcF od východiskovej hodnoty o -13,2 ms (rozsah -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohto zistenia nebol stanovený.
Klinická účinnosť
| Prehľad štúdií | ||||
| Účinnosť a bezpečnosť lieku VITRAKVI sa skúmali v troch multicentrických, otvorených, | ||||
| jednoramenných klinických štúdiách u dospelých a pediatrických pacientov s nádorovým ochorením | ||||
| (tabuľka 5). Dve štúdie stále prebiehajú. | ||||
| Pacienti so zdokumentovanou fúziou génov NTRK a bez nej sa mohli zúčastniť štúdie 1 a štúdie | ||||
3 („SCOUT“). Predpokladom pre zaradenie pacientov do štúdie 2 („NAVIGATE“) bolo nádorové ochorenie s fúziou TRK. Súbor súhrnnej analýzy účinnosti zahŕňal 364 pacientov s nádorovým ochorením s fúziou TRK zaradených do týchto troch štúdií, ktorí mali merateľné ochorenie vyhodnotené metódou RECIST verzia 1.1, primárny nádor nezasahujúci CNS a dostali aspoň jednu
| dávku larotrektinibu k júlu 2024. Títo pacienti museli už absolvovať predchádzajúcu štandardnú lieč |
bu
| príslušnú pre ich typ nádoru a štádium ochorenia, alebo podľa názoru skúšajúceho by museli podstúp |
iť
| radikálny chirurgický zákrok (ako napríklad amputácia končatiny, resekcia tváre alebo zákrok | ||
| spôsobujúci paralýzu), prípadne u nich muselo byť nepravdepodobné, že by tolerovali dostupné | ||
| štandardné liečby pokročilého štádia ochorenia alebo by z nich mali nejaký klinicky významný príno | ||
s.
| Hlavnými kritériami výsledkov účinnosti boli celková miera odpovede (Overall Response Rate, OR |
R)
| a trvanie odpovede (Duration of Response, DOR), ktoré určovala zaslepená nezávislá revízna komisi |
a
| (Blinded Independent Review Committee, BIRC). |
Okrem toho 60 pacientov s primárnymi nádormi CNS a merateľným ochorením na začiatku štúdie
| bolo liečených v štúdii 2 („NAVIGATE“) a v štúdii 3 („SCOUT“). 57 zo 60 pacientov s primárnymi | ||
| nádormi CNS absolvovali predchádzajúcu liečbu rakoviny (chirurgický zákrok, rádioterapia a/alebo | ||
| predchádzajúca systémová terapia). Odpovede nádorového ochorenia na liečbu vyhodnocoval | ||
| skúšajúci s použitím kritérií RANO alebo RECIST verzia 1.1. | ||
| Identifikácia fúzií génov NTRK sa opierala o vzorky tkanív pre metódy molekulárnych testov: | ||
| sekvenovanie novej generácie (NGS) použité u 327 pacientov, polymerázová reťazová reakcia (PCR | ||
)
| použitá u 14 pacientov, fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH) použitá u 18 pacientov a iné metód |
y
| testovania (sekvenovanie, nanoreťazec, Sangerovo sekvenovanie alebo chromozomálna mikromatica |
)
| použité u 5 pacientov. |
| Tabuľka 5: Klinické štúdie prispievajúce k analýzam účinnosti liečby solídnych a primárnych | |
| nádorov CNS | |
| Názov, návrh a populácia pacientov | ||||
| štúdie | ||||
Dávka a forma lieku
| Typy nádorov zahrnuté | |||||||
| do analýzy účinno | |||||||
sti
n
Štúdia 1 NCT02122913
| Dávky až do 200 mg | |||||||||||
| jedenkrát alebo | ||||||||||||
| dvakrát denne (25 mg | ||||||||||||
,
| 100 mg kapsuly alebo | |||||
| 20 mg/ml perorálny | |||||
| roztok) | |||||
Štítna žľaza (n=4) Slinná žľaza (n=3) GIST (n=2)a Sarkóm mäkkých tkanív (n=2) NSCLC (n=1)b, c Neznámy primárny karcinóm (n=1) 1 |
3
Štúdia 2 „NAVIGATE“ NCT02576431
| 100 mg dvakrát denne | ||||||||||
| (25 mg, 100 mg | |||||||||||
| kapsuly alebo | |||||||||||
| 20 mg/ml perorálny | |||||||||||
| roztok) | |||||||||||
| NSCLC (n=29)b, c | |||||
| Sarkóm mäkkých tkanív | |||||
| (n=28) | |||||
| Štítna žľaza (n=26) | |||||
b
| Hrubé črevo (n=25) | |||
| Slinná žľaza (n=24) | |||
| Primárny nádor CN |
S
| (n=19) | |||||||||
| Melanóm (n=10)b | |||||||||
| Prsník, nesekrečný (n=10)b | |||||||||
| Pankreas (n=7) | |||||||||
| Prsník, sekrečný (n=5) | |||||||||
| Cholangiokarcinóm (n=4) | |||||||||
| GIST (n=3)a | |||||||||
| Žalúdok (n=3) | |||||||||
| Prostata (n=2) | |||||||||
| Slepé črevo, atypick | |||||||||
ý
| karcinoidný karcinóm pľúc, | |||||||||
| kostný sarkóm, krčo | |||||||||
k
| maternice, pečeňe, | |||
| dvanástnik, vonkajš |
í
| zvukovodb, pažerák |
,
| SCLCb, d, konečník, | |||
| semenníkyb, týmus, | |||
| neznámy primárny | |||
| karcinóm, urotelový |
210
| karcinóm, maternica (každý | ||||||||||||||||||||||||||
| n=1) | ||||||||||||||||||||||||||
Štúdia 3 „SCOUT“ NCT02637687
| Dávky do | Infantilný fibrosarkóm (n=49) Sarkóm mäkkých tkanív (n=42)b Primárny nádor CNS (n=41) Vrodený mezoblastický nefróm (n=2) Kostný sarkóm (n=2) Prsník sekrečný, krčok maternice, lipofibromatóza, melanóm, štítna zľaza (každý n=1) | 141 | |||||||||||||||||||||||
| 100 mg/m2 dvakrát | ||||||||||||||||||||||||||
| denne (25 mg, 100 mg | ||||||||||||||||||||||||||
| kapsuly alebo | ||||||||||||||||||||||||||
| 20 mg/ml perorálny | ||||||||||||||||||||||||||
| roztok) | ||||||||||||||||||||||||||
| Celkový počet pacientov (n)* | 364 | |||||||||||||||||||||||||
| * pozostáva z 304 pacientov s vyhodnotením odpovede nádorového ochorenia na liečbu komisiou IRC a 60 pacientov | ||
| s primárnymi nádormi CNS (vrátane astrocytómu, gangliogliómu, glioblastómu, gliómu, glioneronálnych nádorov, | ||
| neuronálnych a zmiešaných neuronálno-gliálnych nádorov, oligodendrogliómu a primitívneho neuro-ektodermálneho | ||
| nádoru, nešpecifikované) s vyhodnotením odpovede nádorového ochorenia na liečbu skúšajúcim | ||
a GIST: gastrointestinálny stromálny nádor
b mozgové metastázy sa pozorovali u niektorých pacientov s nasledujúcimi typmi nádorov: pľúca (NSCLC, SCLC), štítna žľaza, melanóm, prsník (nesekrečný), vonkajší zvukovod, sarkóm mäkkého tkaniva a semenníky
| c NSCLC: nemalobunkový karcinóm pľúc | |||
| d SCLC: malobunkový karcinóm pľúc | |||
| e hepatocelulárny karcinóm | |||
| Východiskové charakteristiky pre 304 pacientov s pevnými nádormi s fúziou génov NTRK v súhrnnej | |
| analýze boli nasledovné: medián veku 44,5 rokov (rozsah 0 až 90 rokov), 33 % vo veku < 18 roko | |
v a 67 % vo veku ≥ 18 rokov, 55 % belochov a 47 % mužov a ECOG PS 0 až 1 (88 %), 2 (10 %) alebo
| 3 (2 %). 91 % pacientov už predtým podstúpilo liečbu ich nádorového ochorenia definovanú ako | ||
| chirurgický zákrok, rádioterapia alebo systémová terapia. Z nich 72 % podstúpilo predchádzajúcu | ||
| systémovú terapiu s mediánom 1 predchádzajúceho systémového liečebného režimu. 28 % zo | ||
| všetkých pacientov nepodstúpilo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu. Z týchto 304 paciento | ||
v boli najčastejšie zastúpenými typmi nádorov sarkóm mäkkých tkanív (24 %), infantilný fibrosarkóm (16 %), karcinóm pľúc (11 %), karcinóm štítnej žľazy (10 %), nádor slinných žliaz (9 %) a karcinóm
| hrubého čreva (8 %). | |
| Východiskové charakteristiky pre 60 pacientov s primárnymi nádormi CNS s fúziou génov NTRK | |
hodnotené skúšajúcim boli nasledovné: medián veku 9,1 rokov (rozsah 0 až 79 rokov), 43 pacientov
| vo veku < 18 rokov a 17 pacientov vo veku ≥ 18 rokov, 39 pacientov belochov a 28 paciento |
v
| mužského pohlavia a ECOG PS 0-1 (52 pacientov) alebo ECOG PS 2 (5 pacienti). 57 (95 %) | ||
| pacientov už predtým podstúpilo liečbu nádorového ochorenia definovanú ako chirurgický zákrok | ||
,
| rádioterapia alebo systémová terapia. Medián podanej predchádzajúcej systémovej liečby (režimu) bol | |||
| 1 | |||
.
Výsledky hodnotenia účinnosti
Súhrnné výsledky účinnosti pre celkovú mieru odpovede, trvanie odpovede a čas do prvej odpovede,
| v primárnej analýze populácie (n=304) a s post-hoc pridaním primárnych nádorov CNS (n=60) sú | |
| zahrnuté v súhrnnej populácii (n=364) sú uvedené v tabuľke 6 a tabuľke 7. | |
| Tabuľka 6: Súhrnné výsledky účinnosti v prípade solídnych nádorov s primárnymi nádormi | |
| CNS a bez nich | |
| Parameter účinnosti | Analýza v prípade | Analýza v prípade | |||||||||||||||||||||||
| solídnych nádorov bez | solídnych nádorov | ||||||||||||||||||||||||
| primárnych nádorov | s primárnymi nádormi | ||||||||||||||||||||||||
| CNS | CNS | ||||||||||||||||||||||||
| (n=304)a | (n=364)a, b | ||||||||||||||||||||||||
| Celková miera odpovede (ORR) % (n) | 65 % (198) | 60 % (219 | |||||||||||||||||||||||
| [95 % IS] | [59, 70] | ||||||||||||||||||||||||
)
| [55, 65] | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Úplná odpoveď (CR) | 22 % (66) | 20 % (71) | ||||||||||||||||||||||||||||
| Patologická úplná odpoveďc | 7 % (20) | 5 % (20) | ||||||||||||||||||||||||||||
| Čiastočná odpoveď (PR) | 37 % (112) | 35 % (128) | ||||||||||||||||||||||||||||
| Čas do prvej odpovede (medián, | 1,84 | 1,84 | ||||||||||||||||||||||||||||
| mesiace) [rozsah] | [0,89; 22,90] | [0,89; 49,87] | ||||||||||||||||||||||||||||
| Trvanie odpovede (medián, mesiace) | 43,3 | 43,3 | ||||||||||||||||||||||||||||
| [rozsah] | [0,0+; 84,7+] | [0,0+; 84,7+] | ||||||||||||||||||||||||||||
| % s trvaním ≥ 12 mesiacov | 80 % | 79 % | ||||||||||||||||||||||||||||
| % s trvaním ≥ 24 mesiacov | 66 % | 65 % | ||||||||||||||||||||||||||||
| % s trvaním ≥ 36 mesiacov | 57 % | 54 % | ||||||||||||||||||||||||||||
| % s trvaním ≥ 48 mesiacov | 48 % | 47 % | ||||||||||||||||||||||||||||
| + označuje |
trvajúcu odpoveď
| a Analýza vykonaná nezávislou revíznou komisiou podľa RECIST verzie 1.1 pre solídne nádory s výnimkou primárnyc |
h nádorov CNS (304 pacientov).
| b Vyhodnotené pomocou kritérií RANO alebo RECIST verzie 1.1 pre primárne nádory CNS (60 pacientov). | ||||
| c Patologická CR bola CR, ktorú dosiahli pacienti liečení larotrektinibom a následne podstúpili chirurgickú resekciu so | ||||
| žiadnymi životaschopnými nádorovými bunkami a negatívnymi okrajmi pri pochirurgickom patologickom hodnotení. | ||||
| Najlepšia predchirurgická odpoveď pre týchto pacientov bola reklasifikovaná patologická CR po chirurgickom zákrok | u | |||
| podľa RECIST verzie 1.1. | ||||
Tabuľka 7: Celková miera odpovede podľa typu nádoru*
| Typ nádoru | Pacienti (n=364) | ORRa | DOR | ||||||||||||
| % | 95 % IS | mesiace | Rozsah (mesiace) | ||||||||||||
| ≥ | 12 | ≥ | 24 | ≥ 36 | |||||||||||
| Sarkóm mäkkých tkanív | 72 | 68 % | 56 %, 79 % | 80 % | 72 % | 60 % | 0,03+; 84,7+ | ||||||||
| Primárny nádor CNS | 60 | 35 % | 23 %, 48 % | 66 % | 50 % | 50 % | 2,8+; 70,9+ | ||||||||
| Infantilný fibrosarkóm | 49 | 94 % | 83 %, 99 % | 83 % | 66 % | 60 % | 1,6+; 73,7+ | ||||||||
| Pľúca | 32 | 69 % | 50 %, 84 % | 75 % | 52 % | 45 % | 1,9+, 67,2+ | ||||||||
| Štítna žľaza | 31 | 65 % | 45 %, 81 % | 85 % | 63 % | 47 % | 3,7; 83,9+ | ||||||||
| Slinná žľaza | 27 | 85 % | 66 %, 96 % | 91 % | 86 % | 76 % | 2,7; 81,1+ | ||||||||
| Hrubé črevo | 25 | 48 % | 28 %, 69 % | 83 % | 62 % | 31 % | 3,9; 56,3+ | ||||||||
| Prsník | 16 | ||||||||||||||
| ne | sekrečný c | 10 | 30 % | 7 %, 65 % | 67 % | 0 % | 0 % | 7,4; 15,3 | |||||||
| sekrečný b | 6 | 83 % | 36 %, 100 % | 80 % | 80 % | 80 % | 11,1; 69,2+ | ||||||||
| Melanóm | 11 | 45 % | 17 %, 77 % | 50 % | NR | NR | 1,9+; 23,2+ | ||||||||
| Pankreas | 7 | 14 % | 0 %, 58 % | 0 % | 0 % | 0 % | 5,8; 5,8 | ||||||||
| Gastrointestinálny stromálny nádor | 5 | 80 % | 28 %, 99 % | 75 % | 38 % | 38 % | 9,5; 50,4+ | ||||||||
| Kostný sarkóm | 3 | 33 % | 1 %, 91 % | 0 % | 0 % | 0 % | 9,5; 9,5 | ||||||||
| Vrodený mezoblastický nefróm | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 100 % | 100 % | 50 % | 32,9; 44,5 | ||||||||
| Krčok maternice | 2 | 50 % | 1 %, 99 % | 100 % | NR | NR | 18,7+; 18,7+ | ||||||||
| Neznámy primárny karcinóm | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 0 | 0 | 0 | 5,6; 7,4 | ||||||||
| Vonkajší zvukovod | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | 100 % | 100 % | 45,1+, 45,1+ | ||||||||
| Lipofibromatóza | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | NR | NR | 17,7+; 17,7+ | ||||||||
DOR: trvanie odpovede
NE: nemožno vyhodnotiť
NR: nedosiahnuté
* pre nasledujúce typy nádorov nie sú k dispozícii žiadne údaje: cholangiokarcinóm (n=4), žalúdok (n=3), prostata (n=2), slepé črevo, pečeň, dvanástnik, pažerák, konečník, semenníky, týmus, urotel, maternica (každý n=1) + označuje trvajúcu odpoveď
| a hodnotená na základe analýzy vykonanej nezávislou revíznou komisiou podľa RECIST 1.1 pre všetky typy nádorov okrem | ||
| pacientov s primárnym nádorom CNS, ktorí boli hodnotení použitím kritérií RANO alebo RECIST verzie 1.1 | ||
| b 2 s úplnou odpoveďou, 2 s čiastočnou odpoveďou | ||
| c 1 s úplnou odpoveďou, 2 s čiastočnou odpoveďou | ||
| Z dôvodu zriedkavosti výskytu nádorového ochorenia s fúziou TRK boli pacienti skúmaní v rámci | ||||
| viacerých typov nádorov s limitovaným počtom pacientov v prípade niektorých typov nádorov, čo | ||||
| spôsobilo | nejednoznačnosť v odhade celkovej odpovede podľa typu nádoru | . ORR pre celkovú | ||
| populáciu nemusí zodpovedať očakávanej odpovedi u jednotlivých typov nádorov. | ||||
| V subpopulácii dospelých (n=222) bola ORR 51 %. V pediatrickej subpopulácii (n=142) bola ORR | ||||
| 74 %. | ||||
| U 257 pacientov so širokou molekulárnou charakterizáciou pred liečbou larotrektinibom, bola celková | ||||
| miera odpovede 53 % u 120 pacientov, ktorí mali naviac aj iné genomické alterácie okrem fúzie génu | ||||
| NTRK a u 137 pacientov bez iných genomických alterácií bola celková miera odpovede 68 %. | ||||
| Súhrnná primárna analýza | ||||
| Súhrnná primárna analýza pozostávala z 304 pacientov a nezahŕňala primárne nádory CNS. Mediá | n | |||
| trvania liečby pred progresiou ochorenia bol 15,9 mesiacov (rozsah: 0,1 až 99,4 mesiacov) na základe | ||||
| údajov z júla 2024 (ukončenie získavania údajov). 55 % pacientov dostávalo VITRAKVI po dobu | ||||
| 12 mesiacov alebo dlhšie, 37 % dostávalo VITRAKVI po dobu 24 mesiacov alebo dlhšie a 28 % | ||||
| dostávalo VITRAKVI po dobu 36 mesiacov alebo dlhšie. U 27 % pacientov pokračovali následné | ||||
| kontroly v čase analýzy. | ||||
| V čase analýzy medián trvania odpovede bol 43,3 mesiacov (rozsah: 0,0+ až 84,7+), pričom odhadom | ||||
| trvalo 80 % [95 % IS: 74, 86] odpovedí 12 mesiacov alebo dlhšie, 66 % odpovedí [95% IS: 59, 74] | ||||
| trvalo 24 mesiacov alebo dlhšie a 57 % odpovedí [95% IS: 49, 64] trvalo 36 mesiacov alebo dlhšie | ||||
.
| 83 % [95 % IS: 79, 88] liečených pacientov bolo jeden rok po začatí liečby nažive, 73 % [95 % IS |
: 68, 78] bolo dva roky po začatí liečby nažive a 68 % [95 % IS: 63, 74] tri roky s ešte nedosiahnutým mediánom celkového prežívania. Medián prežívania bez progresie bol 28,0 mesiacov v čase analýzy,
| s mierou prežívania bez progresie 63 % [95 % IS: 57, 69] po 1 roku, 54 % [95% IS: 48, 60] po | |
| 2 rokoch a 44 % [95 % IS: 38, 50] po 3 rokoch. | |
| Medián zmeny veľkosti nádoru v súhrnnej primárnej analýze predstavoval zmenšenie o 66 %. | |
Pacienti s primárnymi nádormi CNS
| V čase ukončenia získavania údajov z 60 pacientov s primárnymi nádormi CNS bola pozorovan |
á
| potvrdená odpoveď u 21 pacientov (35 %), pričom 5 zo 60 pacientov (8 %) mal úplnú odpoveď | ||
| a 16 pacientov (27 %) malo čiastočnú odpoveď. Ďalších 24 pacientov (40 %) malo stabilné ochorenie. | ||
| 13 pacienti (22 %) mali progresívne ochorenie. | ||
V čase ukončenia získavania údajov bola doba liečby v rozsahu od 1,2 do 67,3 mesiacov a u 20 zo 60 pacientov stále prebiehala, pričom všetci z týchto pacientov dostávali liečbu po progresii ochorenia.
Registrácia s podmienkou
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
| U pacientov s nádorovým ochorením dostávajúcich kapsuly VITRAKVI sa maximálne plazmatick |
é
| hladiny (Cmax) larotrektinibu dosiahli približne 1 hodinu po podaní dávky. Polčas (t½) je približne | |||
| 3 hodiny a ustálený stav sa dosiahne do 8 dní pri 1,6-násobnej systémovej akumulácii. Pri odporúčanej | |||
| dávke 100 mg užívanej dvakrát denne boli u dospelých v ustálenom stave aritmetický priemer | |||
(± štandardná odchýlka) Cmax 914 ± 445 ng/ml a denná hodnota AUC 5 410 ± 3 813 ng*h/ml. In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib nie je substrátom pre OATP1B1 ani pre OATP1B3.
| In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib pri klinicky významných koncentráciách neinhibuje | |||
| CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 a je nepravdepodobné, že by mal | |||
| vplyv na klírens substrátov týchto CYP. | |||
| In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib pri klinicky významných koncentráciách neinhibuje | |||
| transportéry BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani | |||
| MATE2-K a je nepravdepodobné, že by mal vplyv na klírens substrátov týchto transportérov. | |||
Absorpcia
| VITRAKVI je dostupný vo forme kapsúl a perorálneho roztoku. | |||||
| Priemerná absolútna biologická dostupnosť larotrektinibu bola 34 % (rozsah: 32 % až 37 %) po | |||||
| jednorazovej perorálnej dávke 100 mg. U zdravých dospelých osôb bola hodnota AUC larotrektinibu | |||||
| podaného vo forme perorálneho roztoku podobná ako v prípade kapsuly, s hodnotou Cmax 36 % vyššou | |||||
| v prípade perorálneho roztoku. | |||||
| U zdravých osôb, ktorým sa podával VITRAKVI po jedle s vysokým obsahom tukov a kalórií, sa | |||||
| v porovnaní s hodnotami Cmax a AUC pri podávaní po noci nalačno hodnota Cmax larotrektinibu znížila | |||||
| o približne 35 % a nedošlo k žiadnemu vplyvu na AUC. | |||||
| Účinok látok zvyšujúcich žalúdočné pH na larotrektinib | |||
| Rozpustnosť larotrektinibu je závislá od pH. In vitro štúdie ukazujú, že v kvapalných objemoch | |||
| významných pre gastrointestinálny (GI) trakt je larotrektinib úplne rozpustný v celom rozsahu pH GI | |||
| traktu. Preto nie je pravdepodobné, že by látky meniace pH ovplyvňovali larotrektinib. | |||
Distribúcia
| Priemerný distribučný objem larotrektinibu u zdravých dospelých osôb bol 48 l po intravenóznom | |
| podaní i.v. mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávkou. Naviazanie larotrektinibu na | |
| ľudské plazmatické bielkoviny in vitro bolo približne 70 % a bolo nezávislé od koncentrácie lieku |
.
| Pomer koncentrácií lieku v krvi k plazme bol približne 0,9. |
Biotransformácia
| Larotrektinib sa metabolizoval najmä prostredníctvom CYP3A4/5 in vitro. Po perorálnom podaní | |||
| jednej 100 mg dávky rádioaktívne označeného larotrektinibu zdravým dospelým osobám boli | |||
| hlavnými rádioaktívnymi zložkami lieku v krvnom obehu nezmenený larotrektinib (19 %) | |||
| a O-glukuronid, ktorý vzniká po strate podielu hydroxypyrolidínovej močoviny (26 %). | |||
Eliminácia
| Polčas larotrektinibu v plazme u pacientov s nádorovým ochorením, ktorým sa VITRAKVI podávalo | ||
| v dávke 100 mg dvakrát denne, bol približne 3 hodiny. Priemerný klírens (CL) larotrektinibu bol | ||
| približne 34 l/h po intravenóznom podaní i.v. mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávko | ||
u
| VITRAKVI. |
Vylučovanie
| Po perorálnom podaní 100 mg rádioaktívne označeného larotrektinibu zdravým dospelým osobám sa | |
| 58 % z podanej rádioaktivity vylúčilo v stolici a 39 % sa vylúčilo v moči a keď bola podaná dávka i.v |
.
| mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávkou larotrektinibu, 35 % z podanej rádioaktivity | |
| sa vylúčilo v stolici a 53 % sa vylúčilo v moči. Podiel vylúčený vo forme nezmeneného lieku v moči | |
| predstavoval 29 % po podaní dávky i.v. mikrotracera, čo naznačuje, že priame vylučovanie obličkami | |
| predstavovalo 29 % z celkového klírensu. | |
Linearita/nelinearita
Plocha pod krivkou časového priebehu plazmatickej koncentrácie (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) larotrektinibu po jednorazovej dávke u zdravých dospelých osôb boli až do 400 mg úmerné dávke a pri dávkach 600 až 900 mg boli mierne vyššie ako úmerné.
Osobitné populácie
Pediatrickí pacienti
Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz, expozície (Cmax a AUC) u pediatrických pacientov pri odporúčanej dávke 100 mg/m2, s maximálnou dávkou 100 mg dvakrát
| denne bola expozícia vyššia ako u dospelých (≥ 18 ročných) u ktorých bola podávaná dávka 100 mg | ||
| dvakrát denne (pozri Tabuľka 8). Údaje, ktoré určujú expozíciu u malých detí (vo veku 1 mesiac až | ||
| < 2 roky) pri odporúčanej dávke sú obmedzené (n=46). | ||
Tabuľka 8: Expozícia (Cmax a AUCa) u pacientov rozdelených do vekových skupín pri odporúčanej dávke 100 mg/m2, s maximálnou dávkou 100 mg dvakrát denne
| Veková skupina | n=438b | Násobný rozdiel v porovnaní s pacientmi vo veku ≥ 18 rokovc | |
| Cmax | AUCa | ||
| 1 až < 3 mesiace | 12 | 3,2 | 4,5 |
| 3 až < 6 mesiacov | 4 | 3,0 | 3,2 |
| 6 až < 12 mesiacov | 19 | 2,1 | 1,7 |
| 1 až < 2 roky | 11 | 1,6 | 1,1 |
| 2 až < 6 rokov | 37 | 1,6 | 1,1 |
| 6 až < 12 rokov | 38 | 1,3 | 1,2 |
| 12 až < 18 rokov | 32 | 0,9 | 0,8 |
| ≥ 18 rokov | 285 | 1,0 | 1,0 |
a plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času v ustálenom stave
b počet pacientov získaných z údajov k 23. septembru 2024
c násobný rozdiel je pomer uvedenej vekovej skupiny k skupine ≥ 18 rokov. Násobný rozdiel 1 sa rovná žiadnemu rozdielu.
Simulácie preukázali, že dávka 50 mg/m² dvakrát denne u pacientov vo veku menej ako 3 mesiace vedie k expozíciam porovnateľným s expozíciami u pacientov vo veku 3 mesiace do menej ako 2 roky pri dávke 100 mg/m² dvakrát denne, pričom metriky expozície (Cmax, AUC, Ctrough) neklesajú pod simulované hodnoty expozície u pacientov vo veku 3 mesiace do menej ako 2 roky. Klinické údaje pre dávku 50 mg/m² dvakrát denne u pacientov vo veku menej ako 3 mesiace nie sú k dispozícii.
| Starší pacienti | ||
| Nie je žiadny klinicky významný rozdiel v expozícii larotrektinibu u pacientov vo veku > 65 rokov | ||
| v porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov). | ||
| Pacienti s poruchou funkcie pečene | ||||
| Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia u pacientov s miernou (Child-Pugh A), stredne závažnou | ||||
| (Child-Pugh B) a závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene a u zdravých dospelých | ||||
| kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene zodpovedajúcou veku, indexom telesnej hmotnosti | ||||
| a pohlavím. Všetci účastníci dostali jednu 100 mg dávku larotrektinibu. U účastníkov s miernou, | ||||
| strednou a závažnou poruchou funkcie pečene sa pozorovalo 1,3-násobné, 2-násobné a 3,2-násobné | ||||
| zvýšenie hodnoty AUC0-inf larotrektinibu, v uvedenom poradí, oproti účastníkom s normálnou | ||||
| funkciou pečene. Pre hodnotu Cmax sa pozorovalo mierne 1,1-násobné, 1,1-násobné a 1,5-násobn | ||||
é
| zvýšenie, v uvedenom poradí. |
| Pacienti s poruchou funkcie obličiek | ||||
| Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu | ||||
| vyžadujúcim si dialýzu a u zdravých dospelých kontrolných osôb s normálnou funkciou obličiek | ||||
| zodpovedajúcou veku, indexom telesnej hmotnosti a pohlavím. Všetci účastníci dostali jednu 100 mg | ||||
| dávku larotrektinibu. U účastníkov s poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 1,25-násobné zvýšenie | ||||
| hodnoty Cmax a 1,46-násobné zvýšenie hodnoty AUC0-inf larotrektinibu oproti účastníkom s normálnou | ||||
| funkciou obličiek. | ||||
| Iné osobitné populácie | ||
| Pohlavie a rasa nemajú na základe populačnej farmakokinetickej analýzy žiadny vplyv na systémovú | ||
| expozíciu larotrektinibu. | ||
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Systémová toxicita
Systémová toxicita sa hodnotila v štúdiách s denným perorálnym podávaním po dobu až 3 mesiacov
| potkanom a opiciam. Kožné lézie obmedzujúce dávku sa pozorovali len u potkanov a boli primárne | |||
| zodpovedné za mortalitu a chorobnosť. U opíc sa nepozorovali žiadne kožné lézie. | |||
| Klinické príznaky gastrointestinálnej toxicity obmedzovali dávku u opíc. U potkanov sa pozorovala | |||
| závažná toxicita (STD10) pri dávkach zodpovedajúcich 1- až 2-násobku hodnoty AUC u ľudí pri | |||
| odporúčanej klinickej dávke. U opíc sa nepozorovala žiadna významná systémová toxicita pri | |||
| dávkach, ktoré zodpovedajú > 10-násobku hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. | |||
Embryotoxicita/teratogenita
| Larotrektinib nebol teratogénny ani embryotoxický pri dennom podávaní počas obdobia organogenézy | |||
| gravidným potkanom a králikom v dávkach toxických pre matku, t. j. zodpovedajúcich 32-násobku | |||
| (u potkanov) a 16-násobku (u králikov) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. | |||
| Larotrektinib prechádza placentou u oboch druhov. | |||
Reprodukčná toxicita
| Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility s larotrektinibom. V 3-mesačných štúdiách toxicity | ||||
| nevykazoval larotrektinib žiadny histologický účinok na samčie reprodukčné orgány u potkanov a opíc | ||||
| pri najvyšších testovaných dávkach zodpovedajúcich približne 7-násobku (u samcov potkanov) | ||||
| a 10-násobku (u samcov opíc) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Larotrektinib | ||||
| navyše nevykazoval žiadny účinok na spermatogenézu u potkanov. | ||||
| V 1-mesačnej štúdii s opakovanými dávkami u potkanov sa pozorovalo menej žltých teliesok, zvýšený | |||
| výskyt anestru a znížená hmotnosť maternice s atrofiou maternice a tieto účinky boli reverzibilné. | |||
| Počas 3-mesačných štúdií toxicity u potkanov a opíc pri dávkach zodpovedajúcich približne 3-násobku | |||
| (u samíc potkanov) a 17-násobku (u samíc opíc) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávk | |||
e
| sa nepozorovali žiadne účinky na samičie reprodukčné orgány. |
Larotrektinib sa podával mláďatám potkanov od 7. do 70. postnatálneho dňa (PND). Pri vysokej úrovni dávok zodpovedajúcej 2,5- až 4-násobku hodnoty AUC pri odporúčanej dávke sa pozorovala úmrtnosť pred odstavením kojených mláďat (pred 21. PND). Účinky na rast a nervový systém sa pozorovali pri 0,5- až 4-násobku hodnoty AUC pri odporúčanej dávke. U samcov aj samíc mláďat bol pred ich odstavením pozorovaný znížený prírastok telesnej hmotnosti, pričom u samíc došlo na konci expozície po odstavení k jeho zvýšeniu, zatiaľ čo u samcov bol pozorovaný znížený prírastok telesnej hmotnosti aj po odstavení, bez zotavenia. Zníženie rastu samcov bolo spojené s oneskoreným dospievaním. Účinky na nervový systém (t. j. zmenená funkčnosť zadných končatín a pravdepodobne zvýšené zatváranie očných viečok) vykazovali čiastočný ústup. Na úrovni vysokých dávok sa hlásil aj pokles miery výskytu gravidít napriek normálnemu páreniu.
Genotoxicita a karcinogenita
| Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity s larotrektinibom. | |||
| Larotrektinib nebol mutagénny v testoch bakteriálnej reverznej mutácie (Ames) a v testoch in vitro | |||
| mutagenézy u cicavcov. Larotrektinib bol negatívny v mikronukleovom teste in vivo u myší pri | |||
| maximálnej tolerovanej dávke 500 mg/kg. | |||
Farmakologická bezpečnosť
| Farmakologická bezpečnosť larotrektinibu sa hodnotila v niekoľkých štúdiách in vitro a in vivo, ktoré | |||||
| hodnotili účinky na CV, CNS, respiračné a GI systémy u rôznych druhov. Larotrektinib nemal žiadny | |||||
| nežiaduci účinok na hemodynamické parametre a intervaly EKG u telemetricky monitorovaných opíc | |||||
| pri expozíciách (Cmax), ktoré sú približne 6-násobkom terapeutických expozícií u ľudí. Larotrektinib | |||||
| nevykazoval u dospelých zvierat (potkanov, myší, opíc cynomolgus) pri expozícii (Cmax) najmenej | |||||
| 7-krát vyššej ako je expozícia u ľudí žiadne neurobehaviorálne nálezy. Larotrektinib nemal žiadny | |||||
| účinok na respiračné funkcie u potkanov pri expozíciách (Cmax), ktoré boli najmenej 8-násobkom | |||||
| terapeutickej expozície u ľudí. U potkanov spôsobil larotrektinib zrýchlený prechod črevami | |||||
| a zvýšenú žalúdočnú sekréciu a kyslosť. | |||||
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
| Obal kapsuly | ||
| želatína | ||
| oxid titaničitý (E 171) | ||
| Farbivo potlače | ||
| šelak, bielený zbavený vosku | ||
| hlinitý lak indigokarmínu (E 132) | ||
oxid titaničitý (E 171)
| propylénglykol (E 1520) | |
| dimetikón 1000 | |
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom so závitom s polyetylénovou (PE) zatavenou tesniacou vrstvou.
Každá škatuľa obsahuje jednu fľašu s 56 tvrdými kapsulami.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
| Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými | |
| požiadavkami. | |
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
| Bayer AG | |
| 51368 Leverkusen | |
| Nemecko | |
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
| EU/1/19/1385/001 |
| |
| EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg | ||
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19. septembra 2019
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. júla 2025
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.
VITRAKVI 20 mg/ml perorálny roztok
1. NÁZOV LIEKU
VITRAKVI 20 mg/ml perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
| Každý ml perorálneho roztoku obsahuje larotrektinibsulfát v množstve zodpovedajúcom 20 mg | |
| larotrektinibu. | |
Pomocné látky so známym účinkom:
Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 2 mg benzoanu sodného.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok.
Bezfarebný až žltý alebo oranžový alebo červený alebo hnedastý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
VITRAKVI je ako monoterapia indikované na liečbu dospelých a pediatrických pacientov so solídnymi nádormi s fúziou génu neurotropného tyrozínkinázového receptora (NTRK),
-
| ktorí | majú | ochorenie, ktoré je lokálne pokročilé, metastázujúce, alebo ktorého chirurgická | ||
| resekcia by pravdepodobne spôsobila závažnú chorobnosť a | ||||
-
| pre ktorých neexistujú žiadne uspokojivé možnosti liečby (pozri časti 4.4. a 5.1). |
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
| Liečba liekom VITRAKVI musí byť začatá lekármi, ktorí majú skúsenosti s podávaním | |
| protinádorových terapií. | |
| Pred začatím liečby liekom VITRAKVI sa má potvrdiť prítomnosť fúzie génov NTRK vo vzorke | |
| nádoru pomocou schváleného testu. | |
Dávkovanie
| Dospelí | ||
| Odporúčaná dávka u dospelých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denne až do progresie ochorenia | ||
| alebo až kým nedôjde k neprijateľnej toxicite. | ||
| Pediatrická populácia | |||||
| Dávkovanie u pediatrických pacientov je založené na ploche povrchu tela (Body Surface Area, BSA). | |||||
| Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov je 100 mg/m2 larotrektinibu dvakrát denne, maximálne | |||||
| 100 mg na dávku, až do progresie ochorenia alebo až kým nedôjde k neprijateľnej toxicite. | |||||
| Pre pediatrických pacientov od narodenia do veku menej ako 3 mesiace je odporúčaná počiatočná | |||||
| dávka 50 mg/m² dvakrát denne (pozri časť 5.2). | |||||
| Vynechaná dávka | ||
| Ak pacient dávku vynechá, nemá užiť naraz dve dávky ako náhradu za vynechanú dávku. Pacienti | ||
| majú užiť nasledujúcu dávku v nasledujúcom naplánovanom čase. Ak bude pacient po užití dávky | ||
| vracať, nemá užiť ďalšiu dávku ako náhradu za vyvracanú dávku. | ||
| Úprava dávky | ||
| Pri všetkých nežiaducich reakciách 2. stupňa môže byť vhodné pokračovať v podávaní lieku, odporúča | ||
| sa však dôkladné sledovanie, aby sa zaručilo, že sa nezhorší toxicita. | ||
Pri všetkých nežiaducich reakciách 3. alebo 4. stupňa, ktoré nesúvisia s abnormálnymi výsledkami pečeňových testov:
- Podávanie lieku VITRAKVI sa má prerušiť, kým nežiaduca reakcia neustúpi alebo kým sa nezlepší na východiskovú úroveň alebo na 1. stupeň. Ak reakcia ustúpi do 4 týždňov, má sa znova začať v podávaní lieku s najbližšou upravenou dávkou.
- Ak nežiaduca reakcia neustúpi do 4 týždňov, podávanie lieku VITRAKVI sa má trvalo ukončiť.
Odporúčané úpravy dávky lieku VITRAKVI pri nežiaducich reakciách sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky lieku VITRAKVI pri nežiaducich reakciách
| Úprava dávky | Dospelí a pediatrickí pacienti s plochou povrchu tela aspoň 1,0 m2 | Pediatrickí pacienti vo veku 3 mesiace alebo starší s plochou povrchu tela menšou ako 1,0 m2 | Pediatrickí pacienti vo veku menej ako 3 mesiace |
| Prvá | 75 mg dvakrát denne | 75 mg/m2 dvakrát denne | 25 mg/m2 dvakrát denne |
| Druhá | 50 mg dvakrát denne | 50 mg/m2 dvakrát denne | - |
| Tretia | 100 mg jedenkrát denne | 25 mg/m2 dvakrát dennea | - |
a Pediatrickí pacienti po troch úpravách dávky, ktorí sú na dávke 25 mg/m² dvakrát denne, majú zostať na tejto dávke (25 mg/m² dvakrát denne), aj keď sa im počas liečby zvýši plocha povrchu tela.
U pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať liek VITRAKVI ani po troch úpravách dávky, sa má podávanie lieku VITRAKVI trvalo ukončiť.
Odporúčané úpravy dávky v prípade abnormálnych výsledkov pečeňových testov počas liečby liekom VITRAKVI sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávky a opatrenia pre liečbu liekom VITRAKVI pri abnormálnych výsledkoch pečeňových testov.
| Laboratórne parametre | Odporúčané opatrenia | ||||
| Zvýšenia hladín ALT a/alebo AST 2. stupňa (> 3x ULN a ≤ 5x ULN) |
| ||||
Zvýšenia hladín ALT a/alebo AST 3. stupňa (> 5x ULN a ≤ 20x ULN) alebo zvýšenia hladín ALT a/alebo AST
|
| ||||
| Hladiny ALT a/alebo AST ≥ 3x ULN s hladinou bilirubínu ≥ 2x ULN |
| ||||
| ALT Alanínaminotrasferáza | |||||
| AST Aspartátaminotrasferáza | |||||
| ULN horná hranica normálnej hodnoty (Upper Limit of Normal) | |||||
Osobitné populácie
| Starší pacienti | |
| U starších pacientov sa úprava dávky neodporúča (pozri časť 5.2). | |
| Porucha funkcie pečene | |||
| U pacientov so stredne závažnou (Child-Pugh B) až závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie | |||
| pečene sa má počiatočná dávka lieku VITRAKVI znížiť o 50 %. U pacientov s miernou poruchou | |||
| funkcie pečene (Child-Pugh A) sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). | |||
| Porucha funkcie obličiek | |
| U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). | |
| Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 | ||||
| Ak je potrebné súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP3A4, dávka lieku VITRAKVI sa má | ||||
| znížiť o 50 %. Po ukončení podávania inhibítora po dobu 3 až 5 polčasov eliminácie sa má pokračovať | ||||
| v podávaní dávky lieku VITRAKVI užívanej pred začatím podávania inhibítora CYP3A4 (pozri | ||||
| časť 4.5). | ||||
Spôsob podávania
VITRAKVI je určené na perorálne použitie.
| VITRAKVI je dostupné vo forme kapsúl alebo perorálneho roztoku s ekvivalentnou perorálnou | |
| biologickou dostupnosťou a obidve liekové formy sú vzájomne zameniteľné. | |
| Perorálny roztok sa má podávať do úst pomocou perorálnej striekačky s objemom 1 ml alebo 5 ml | |
| alebo enterálne pomocou nazogastrickej výživovej sondy. | |
-
| Na podávanie dávok nižších ako 1 ml sa má použiť 1 ml perorálna striekačka. Vypočítaný | ||||
| objem dávky sa má zaokrúhliť na najbližších 0,1 ml. | ||||
-
| Na podávanie dávok od 1 ml sa má použiť 5 ml perorálna striekačka. Objem dávky sa má | ||||
| vypočítať so zaokrúhlením na najbližších 0,2 ml. | ||||
-
| Pri podávaní nazogastrickou výživovou sondou sa liek VITRAKVI nemá miešať s výživovými | |||||
| prípravkami. Miešanie s výživovými prípravkami by mohlo viesť k upchatiu sondy. | |||||
-
| Pre pokyny na použitie perorálnych striekačiek a výživových sond pozri časť 6.6. |
| Perorálny roztok sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla, ale nesmie sa užívať s grapefruitom ani | |
| grapefruitovým džúsom | |
.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinnosť naprieč rôznymi typmi nádorov
Prínos lieku VITRAKVI bol preukázaný v jednoramenných klinických skúšaniach, ktoré zahŕňali relatívne malú vzorku pacientov, ktorých nádory vykazovali fúzie génu NTRK. Priaznivý účinok lieku VITRAKVI bol preukázaný na základe celkovej miery odpovede a trvania odpovede u obmedzeného počtu typu nádorov. Účinok môže byť kvantitatívne rozdielny podľa typu nádoru, ako aj súbežných genetických alterácií (pozri časť 5.1). Z týchto dôvodov sa má liek VITRAKVI použiť, iba ak neexistujú iné uspokojivé liečebné možnosti u ktorých bol preukázaný klinický prínos alebo ak takéto možnosti liečby boli vyčerpané (tj, nie sú žiadne uspokojivé možnosti liečby).
Neurologické reakcie
| U pacientov, ktorí dostávali larotrektinib, boli hlásené neurologické reakcie vrátane závratu, poruchy | ||
| chôdze a parestézie (pozri časť 4.8). K nástupu väčšiny neurologických reakcií došlo počas prvých | ||
| troch mesiacov liečby. V závislosti od závažnosti a pretrvávania týchto príznakov sa má zvážiť | ||
| prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie podávania lieku VITRAKVI (pozri časť 4.2) | ||
. Hepatotoxicita
| U pacientov dostávajúcich larotrektinib boli hlásené abnormálne výsledky pečeňových testov vrátan |
e
| zvýšených hladín ALT, AST, alkalickej fosfatázy (ALP) a bilirubínu (pozri časť 4.8). K väčšine | |||
| zvýšení hladín ALT a AST došlo do 3 mesiacov po začatí liečby. Boli hlásené prípady hepatotoxicit | |||
y
| so zvýšenými hladinami ALT a/alebo AST 2., 3. alebo 4. stupňa závažnosti a zvýšené hladiny | |
| bilirubínu ≥ 2x ULN. | |
U pacientov so zvýšenými hladinami pečeňových transamináz sa má na základe závažnosti prerušiť
| podávanie, upraviť dávka alebo natrvalo ukončiť liečba liekom VITRAKVI (pozri časť 4.2). | |||
| Má sa sledovať funkcia pečene vrátane hladín ALT, AST, ALP a bilirubínu pred prvou dávkou, potom | |||
| každé 2 týždne počas prvého mesiaca liečby, následne mesačne počas ďalších 6 mesiacov liečby | |||
| a potom pravidelne počas liečby. U pacientov, u ktorých sa vyvinú zvýšenia hladín transamináz, j | |||
e
| potrebné častejšie testovanie (pozri časť 4.2). |
Súbežné podávanie s CYP3A4/P-gp induktormi
Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných alebo stredne silných induktorov CYP3A4/P-gp s liekom VITRAKVI z dôvodu rizika zníženej expozície. (pozri časť 4.5).
Antikoncepcia u žien a mužov
| Ženy vo fertilnom veku musia počas užívania lieku VITRAKVI a najmenej po dobu jedného mesiac |
a
| po ukončení liečby používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.5 a 4.6). | ||
| Mužov v plodnom veku s partnerkou vo fertilnom veku, ktorá nie je tehotná, je potrebné poučiť, aby | ||
| počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu najmenej jedného mesiaca po poslednej dávke používali | ||
| vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6) | ||
.
Dôležité informácie o niektorých zložkách
| Benzoan sodný: tento liek obsahuje 2 mg benzoanu sodného v 1 ml. | ||
| Sodík: tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v 5 ml, t. j. v podstate zanedbateľné | ||
| množstvo sodíka. | ||
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných látok na larotrektinib
Účinok inhibítorov CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib
Larotrektinib je substrát cytochrómu P450 (CYP) 3A, P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie
| rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Súbežné podávanie lieku VITRAKVI so | |||||
| silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A a s inhibítormi P-gp a BCRP (napr. atazanavir, | |||||
| klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, | |||||
| telitromycín, troleandomycín, vorikonazol alebo grapefruit) môže zvýšiť plazmatické koncentráci | |||||
e
| larotrektinibu (pozri časť 4.2). | |||
| Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie jednej 100 mg dávky | |||
| lieku VITRAKVI s 200 mg dávkou itrakonazolu (silný inhibítor CYP3A a inhibítor P-gp a BCRP | |||
)
| jedenkrát denne po dobu 7 dní zvýšilo hodnotu Cmax larotrektinibu 2,8-násobne a hodnotu AUC | ||||
| 4,3-násobne. | ||||
| Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podanie jednej 100 mg dávky lieku | ||||
VITRAKVI s jednou 600 mg dávkou rifampicínu (inhibítor P-gp a BCRP) zvýšilo hodnotu Cmax larotrektinibu 1,8-násobne a hodnotu AUC 1,7-násobne.
| Účinok induktora CYP3A a P-gp na larotrektinib | |||
| Súbežné podávanie lieku VITRAKVI so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A a silnými | |||
| induktormi P-gp (napr. karbamazepín, fenobarbitál, fenytoín, rifabutín, rifampicín alebo ľubovník | |||
| bodkovaný) môže znížiť plazmatické koncentrácie larotrektinibu a je potrebné sa im vyhnúť (poz | |||
ri
| časť 4.4). |
Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie jednej 100 mg dávky lieku VITRAKVI so 600 mg dávkou rifampicínu (silný induktor CYP3A a P-gp) raz denne po dobu 11 dní znížilo hodnotu Cmax larotrektinibu o 71 % a hodnotu AUC o 81 %. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinku stredne silného induktora, ale očakáva sa zníženie expozície larotrektinibu.
Účinky larotrektinibu na iné látky
| Účinok larotrektinibu na substráty CYP3A | |||
| Klinické údaje u zdravých dospelých osôb naznačujú, že súbežné podávanie lieku VITRAKVI | |||
| (100 mg dvakrát denne po dobu 10 dní) zvýšilo hodnoty Cmax a AUC perorálneho midazolamu | |||
| 1,7-násobne v porovnaní so samotným midazolamom, čo naznačuje, že larotrektinib je slabým | |||
| inhibítorom CYP3A. | |||
| Pri súbežnom používaní substrátov CYP3A s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. alfentanil | |||
,
| cyklosporín, dihydroergotamín, ergotamín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus alebo takrolimus) j |
e
| u pacientov užívajúcich VITRAKVI potrebná opatrnosť. Ak sa u pacientov užívajúcich VITRAKVI | |||||
| vyžaduje súbežné použitie týchto substrátov CYP3A s úzkym terapeutickým rozsahom, z dôvodu | |||||
| výskytu nežiaducich reakcií sa môžu vyžadovať zníženia dávok substrátov CYP3A. | |||||
| Účinok larotrektinibu na substráty CYP2B6 | ||
| In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Súbežné podávanie larotrektinibu so | ||
| substrátmi CYP2B6 (napr. bupropión, efavirenz) môže znížiť ich expozíciu. | ||
| Účinok larotrektinibu na iné substráty transportérov | |
| In vitro štúdie ukázali, že larotrektinib je slabý inhibítor OATP1B1. | |
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie na preskúmanie interakcií so substrátmi OATP1B1. Preto
| nie je možné vylúčiť, či môže | ||||||
| súbežné podávanie larotrektinibu so substrátmi OATP1B1 (napr. valsartan, statíny) zvýšiť ich | ||||||
| expozíciu. | ||||||
| Účinok larotrektinibu na substráty PXR regulovaných enzýmov | ||||||
| In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib je slabý induktor PXR regulovaných enzýmov (napr. rodin | ||||||
a
| CYP2C a UGT). Súbežné podávanie larotrektinibu s CYP2C8, CYP2C9 or CYP2C19 substrátmi | |||||
| (napr. repaglinid, warfarín, tolbutamid alebo omeprazol) môže znížiť ich expozíciu. | |||||
Hormonálna antikoncepcia
V súčasnosti nie je známe, či môže larotrektinib znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej
| antikoncepcie. A preto je potrebné poučiť ženy používajúce systémovo pôsobiacu hormonálnu | |
| antikoncepciu, aby navyše používali aj bariérovú metódu. | |
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
| Na základe mechanizmu účinku nie je pri podávaní larotrektinibu gravidnej žene možné vylúčiť | |||||
| poškodenie plodu. Ženy vo fertilnom veku majú pred začatím liečby liekom VITRAKVI absolvovať | |||||
| tehotenský test. | |||||
| Ženy vo fertilnom veku je potrebné poučiť, aby počas liečby liekom VITRAKVI a najmenej po dobu | |||||
| jedného mesiaca po poslednej dávke používali vysoko účinnú antikoncepciu. V súčasnosti nie je | |||||
| známe, či môže larotrektinib znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie, ženy | |||||
| používajúce systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu je potrebné poučiť, aby navyše používali | |||||
| aj bariérovú metódu. | |||||
| Mužov v plodnom veku s partnerkou vo fertilnom veku, ktorá nie je tehotná, je potrebné poučiť, aby | |||||
| počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu najmenej jedného mesiaca po poslednej dávke používali | |||||
| vysoko účinnú antikoncepciu. | |||||
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití larotrektinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku VITRAKVI počas gravidity.
Dojčenie
| Nie je známe, či sa larotrektinib/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. | ||
| Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. | ||
| Dojčenie má byť počas liečby liekom VITRAKVI a po dobu 3 dní po poslednej dávke ukončené | ||
.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu. Pri štúdiách toxicity po opakovanom podávaní neboli pozorované žiadne významné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
VITRAKVI má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov, ktorí užívali larotrektinib, boli hlásené prípady závratu a únavy, väčšinou 1. a 2. stupňa počas prvých troch mesiacov liečby. To môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje počas tohto
| časového obdobia. Pacientov je potrebné poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, až kým | ||
| nebudú mať dostatočnú istotu, že liečba liekom VITRAKVI ich nepriaznivo neovplyvňuje (pozr | ||
i
| časť 4.4). |
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
| Najčastejšími nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) v poradí s klesajúcou frekvenciou boli zvýšená hladin |
a
| ALT (36 %), zvýšená hladina AST (33 %), vracanie (30 %), anémia (28 %), zápcha (28 %), hnačka | ||||
| (27 %), nevoľnosť (24 %), únava (23 %) a závrat (20 %). | ||||
| Väčšina nežiaducich reakcií bola 2. alebo 3. stupňa. 4. stupeň bol najvyšším hláseným stupňom | ||||
| nežiaducich reakcií v prípade zníženého počtu neutrofilov (2 %), zvýšenej hladiny ALT (1 %), | ||||
| zvýšenej hladiny AST, zníženého počtu leukocytov, zníženého počtu trombocytov, svalovej slabosti | ||||
| a zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi (každá < 1 %). Najvyšším hláseným stupňom | ||||
| nežiaducich reakcií bol 3. stupeň v prípade anémie (7 %), zvýšenia telesnej hmotnosti (6 %), hnačky | ||||
| (4 %), poruchy chôdze a vracania (každá 1 %) a únavy, závratu, parestézie, nevoľnosti, myalgie | ||||
| a zápchy (každá < 1 %). | ||||
K trvalému ukončeniu liečby liekom VITRAKVI z dôvodu nežiaducich reakcií, bez ohľadu na
| zaradenie, vzniknutých počas liečby a pripisovaných skúšanému lieku došlo u 2 % pacientov | ||
| (2 prípady každý pre znížený počet neutrofilov, zvýšenú hladinu ALT a zvýšenú hladinu AST, p | ||
o
| 1 prípade poruchy chôdze a svalovej slabosti). K väčšine nežiaducich reakcií vedúcich k zníženi |
u
| dávky došlo počas prvých troch mesiacov liečby. |
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
| Bezpečnosť lieku VITRAKVI bola hodnotená u 361 pacientov s nádorom s pozitívnou fúziou TRK |
v
| jednom z troch prebiehajúcich klinických skúšaní; v klinickom skúšaní 1, 2 (“NAVIGATE”) a v | |||
| klinickom skúšaní 3 (“SCOUT”) a po uvedení lieku na trh. Charakteristiky bezpečnostnej populácie | |||
| pozostávali z pacientov s mediánom veku 39,0 rokov (rozsah: 0 až 90 rokov) pričom 37 % pacientov | |||
| boli pediatrickí pacienti. V celej bezpečnostnej populácii (n=361) bol medián trvania liečby | |||
| 16,2 mesiacov (rozsah: 0,1 až 89,1 mesiacov). | |||
| Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov (n=361) liečených liekom VITRAKVI sú uvedené | ||
| v tabuľke 3 a tabuľke 4. | ||
| Nežiaduce liekové reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov. | |||||
| Skupiny frekvencií sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté | |||||
| (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi | |||||
| zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). | |||||
| V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej | |||||
| závažnosti. | |||||
| Tabuľka 3: Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pacientov s nádormi s pozitívnou TRK fúziou | |
| liečených odporúčanou dávkou lieku VITRAKVI (celková bezpečnostná populácia, n=361) po | |
| uvedení lieku na trh | |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Všetky stupne | 3./4. stupeňa | |||||||||||||||||||||||||||||||
Poruchy krvi a lymfatického systému | veľmi časté | anémia, znížený počet neutrofilov (neutropénia), znížený počet leukocytov (leukopénia) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| časté | znížený počet trombocytov (trombocytopénia) | anémia, | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| znížený počet neutrofilov | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (neutropénia)a, | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| znížený počet leukocytov | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (leukopénia)a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| menej časté | znížený počet trombocytov | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| (trombocytopénia)a, b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | závrat | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| časté | porucha chôdze, | porucha chôdze | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| parestézia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| menej časté | závrat, | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| parestézia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | nevoľnosť | ||||||||||||||||||||||||||||||||
,
| zápcha, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| vracanie, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| hnačka | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| časté | dysgeúziac | hnačka, | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| vracanie | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| menej časté | nevoľnosť, | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| zápcha | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Poruchy pečene | neznáme | poškodenie pečened | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| a žlčových ciest | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | myalgi | a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| časté | svalová slabosť | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| menej časté | myalgia | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
,
| svalová slabosťa, b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Celkové poruchy | veľmi časté | únava | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| a reakcie v mieste | menej časté | únava | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| podania | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | veľmi časté | zvýšenie hladiny | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| alanínaminotransferázy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (ALT), | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| zvýšenie hladiny | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| aspartátaminotransferázy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (AST), | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| zvýšená telesná hmotnosť | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (abnormálne priberanie) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| časté | zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi | zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT)a, zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy (AST)a, zvýšená telesná hmotnosť (abnormálne priberanie) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| menej časté | zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvia, b | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
a boli hlásené reakcie 4. stupňa
b pre každý stupeň bola frekvencia nižšia ako < 1 %
c nežiaduca reakcia dysgeúzia zahŕňa preferované termíny „dysgeúzia“ a „porucha chuti“ d zahŕňa prípady s hladinami ALT/AST ≥ 3x ULN a hladinami bilirubínu ≥ 2x ULN
| Tabuľka 4: Nežiaduce liekové reakcie hlásené u pediatrických pacientov s nádormi s pozitívnou | |||||
| TRK fúziou liečených odporúčanou dávkou lieku VITRAKVI (n = 135); všetky stupne | |||||
Trieda orgánových systémov | Frekvencia | ||||
Dojčatá a batoľatá (n=43)a | Deti (n=67)b | Adolescenti (n=25)c | Pediatrickí pacienti (n=135) | ||||||||||||||||||||||||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | veľmi časté | ||
anémia, znížený počet neutrofilov (neutropénia), znížený počet leukocytov (leukopénia), znížený počet trombocytov (trombocytopénia) | anémia | |||||||||||||||
,
| znížený počet | ||||||||
| neutrofilov | ||||||||
| (neutropénia), | ||||||||
znížený počet leukocytov (leukopénia)
anémia, znížený počet neutrofilov (neutropénia), znížený počet leukocytov (leukopénia) | anémia | |||||||||||||||
,
| znížený počet | ||||||||
| neutrofilov | ||||||||
| (neutropénia) | ||||||||
, znížený počet leukocytov
(leukopénia), znížený počet trombocytov
(trombocytopénia) časté
| znížený počet | znížený počet | ||||||||||||||||||||||
| trombocytov | trombocytov | ||||||||||||||||||||||
| (trombocytopénia) | (trombocytopénia | ||||||||||||||||||||||
| ) | |||||||||||||||||||||||
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | ||
| závrat | |||||||||||||||||||||||||||||
časté
| závrat | závrat, | parestézia, porucha chôdze | závrat, | |||||||||||||
| parestézia, | parestézia, | |||||||||||||||
| porucha chôdze | porucha chôdze | |||||||||||||||
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu | veľmi časté | ||
| nevoľnosť, | nevoľnosť | ||||||||||||||
| zápcha, | |||||||||||||||
| vracanie, | |||||||||||||||
| hnačka | |||||||||||||||
,
| zápcha | |||||
,
| nevoľnosť, | nevoľnosť | ||||||||||||||
| zápcha, | |||||||||||||||
| vracanie, | vracanie, | ||||||||||||||
| hnačka | hnačka | ||||||||||||||
,
| zápcha | |||||
,
| vracanie, | |||||||||
| hnačka | |||||||||
časté
| dysgeúzia | zápcha | dysgeúzia | |||||||||||||||||||||
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | ||
| myalgia, | myalgia, | myalgi | |||||||||||||||
a
časté
| svalová slabosť | svalová slabosť | svalová slabosť | svalová slabosť | ||||||||||||||||||||||
| Celkové | e | veľmi časté | |
| poruchy | |||
| a reakci | |||
| v mieste | |||
| podania |
| únava | únava | únava | únava | ||||||||||||||||||||||||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | veľmi časté |
zvýšenie hladiny alanínamino- transferázy (ALT), zvýšenie hladiny aspartátamino-transferázy (AST), zvýšená telesná hmotnosť (abnormálne priberanie), zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi | zvýšenie hladiny | zvýšenie hladiny alanínamino-transferázy (ALT), zvýšenie hladiny aspartátamino-transferázy (AST), zvýšenie telesnej hmotnosti (abnormálne priberanie), zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi | zvýšenie hladiny | |||||||
| alanínamino- | alanínamino- | |||||||||
| transferázy | transferázy (ALT), | |||||||||
| (ALT), | zvýšenie hladiny | |||||||||
| zvýšenie hladiny | aspartátamino | |||||||||
| aspartátamino- | ||||||||||
| transferázy (AST), | ||||||||||
zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená telesná hmotnosť (abnormálne priberanie) zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi | ||||||||||
-
| transferázy (AST), | ||||||||
| zvýšená telesná | ||||||||
| hmotnosť | ||||||||
(abnormálne priberanie), zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi
a
| Dojčatá/batoľatá (28 dní až 23 mesiacov): bolo hlásených 5 nežiaducich reakcií 4. stupňa - znížený počet neutrofilov | ||
| (neutropénia) a 2 zvýšenia hladiny alkalickej fosfatázy v krvi. Nežiaduce reakcie 3. stupňa zahŕňali 11 prípadov zníženého | ||
| počtu neutrofilov (neutropénia), 4 prípady zvýšenia hladiny ALT, po 3 prípady anémie, hnačky a zvýšenej telesnej | ||
hmotnosti (abnormálne priberanie), po 2 prípady zvýšenia hladiny alkalickej fosfatázy a vracania a 1 prípad zvýšenia hladiny AST.
b Deti (2 až 11 rokov): bola hlásená 1 nežiaduca reakcia 4. stupňa - znížený počet leukocytov. Bolo hlásených 9 prípadov
| nežiaducej reakcie 3. stupňa - znížený počet neutrofilov (neutropénia), 4 prípady zvýšenej telesnej hmotnosti | ||
| (abnormálneho priberania), po 2 prípady zvýšenia hladiny ALT, anémie, hnačky a vracania a po 1 prípade zvýšenia hladin | ||
y
| AST, porúch chôdze,parestézie a myalgie. |
c Adolescenti (12 až < 18 rokov): Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie 4. stupňa. Pre reakcie 3. stupňa boli hlásené po 1 prípade zvýšenie hladiny ALT, zvýšenie hladiny AST, únava, porucha chôdze a svalová slabosť.
Popis vybratých nežiaducich reakcií
| Neurologické reakcie | |||
| V celkovej bezpečnostnej databáze (n=361) sa pozorovala neurologická nežiaduca reakcia maximálne | |||
| |||
,
| 1 %), závrat (3 pacienti, < 1 %) a parestéziu (3 pacienti, < 1 %). Celková miera výskytu bola 20 % | ||
| v prípade závratu, 7 % v prípade parestézie a 5 % v prípade poruchy chôdze. Neurologické reakcie | ||
| vedúce k úprave dávky alebo prerušeniu liečby zahŕňali závrat (1 %), poruchu chôdze (< 1 %) a | ||
| parestéziu (< 1 %). Jeden pacient trvale ukončil liečbu kvôli poruche chôdze 3. stupňa. Vo všetkýc | ||
h
| prípadoch okrem jedného boli pacienti s dôkazom protinádorovej aktivity, ktorí vyžadovali zníženi |
e
| dávky, schopní pokračovať v dávkovaní pri zníženej dávke a/alebo podľa rozpisu (pozri časť 4.4). |
Hepatotoxicita
U pacientov liečených liekom VITRAKVI sa pozorovali abnormálne výsledky pečeňových testov
| vrátane hladín ALT, AST, ALP a bilirubínu. | ||||
| V databáze vyhodnotenia celkovej bezpečnosti (n=361) sa pozorovalo zvýšenie transamináz | ||||
| maximálne 4. stupňa v prípade zvýšenia hladiny ALT u 7 pacientov (2 %) a zvýšenie AST | ||||
| u 4 pacientov (1 %). 3. stupeň v prípade zvýšení hladín ALT sa pozoroval u 26 (7 %) pacientov a AST | ||||
| u 22 (6 %) pacientov. Väčšina zvýšení 3. stupňa bola prechodná a vyskytovala sa v prvých troch | ||||
mesiacoch liečby a do 3. až 4. mesiaca sa znížila na 1. stupeň. Zvýšenie hladiny ALT 2. stupňa sa
| pozorovalo u 37 (10 %) pacientov a AST 2. stupňa u 33 (9 %) pacientov, zvýšenie hladiny ALT | ||||
| ||||
| u 177 (49 %) pacientov. | ||||
| Zvýšenie hladiny ALT vedúce k úpravám dávky alebo prerušeniu liečby sa vyskytlo u 25 (7 %) | ||||
| pacientov a zvýšenie hladiny AST vedúce k úpravám dávky u 21 (6 %) pacientov (pozri časť 4.4). | ||||
| Dvaja pacienti trvalo ukončili liečbu, 1 pacient kvôli zvýšeniam hladín ALT 3. stupňa a AST | ||||
| ||||
Boli hlásené prípady hepatotoxicity so zvýšeniami hladín ALT a/alebo AST 2., 3. alebo 4. stupňa
| závažnosti a zvýšenia hladiny bilirubínu ≥ 2x ULN. V niektorých prípadoch sa prerušilo podávanie | ||
| lieku VITRAKVI a znovu sa začalo so zníženou dávkou, zatiaľ čo v iných prípadoch sa liečba | ||
| natrvalo ukončila (pozri časť 4.4) | ||
.
Ďalšie informácie o osobitných populáciách
| Pediatrická populácia | |||||||
| Z 361 pacientov liečených liekom VITRAKVI bolo 135 (37 %) pacientov vo veku od narodenia do | |||||||
| < 18 rokov (n=13 vo veku od narodenia až < 3 mesiacov, n=4 vo veku ≥ 3 mesiacov až | |||||||
| < 6 mesiacov, n=17 vo veku ≥ 6 mesiacov až < 12 mesiacov, n=9 vo veku ≥ 12 mesiacov až | |||||||
| < 2 rokov, n=30 vo veku ≥ 2 rokov až < 6 rokov, n=37 vo veku ≥ 6 rokov až < 12 rokov, n=25 vo | |||||||
| veku ≥ 12 rokov až < 18 rokov). Väčšina nežiaducich reakcií mala závažnosť 1. alebo 2. stupňa | |||||||
| a ustúpila bez úpravy dávky lieku VITRAKVI alebo ukončenia liečby. Nežiaduce reakcie 3. alebo 4. | |||||||
| stupňa závažnosti boli vo všeobecnosti pozorované častejšie u pacientov vo veku < 6 rokov. Boli | |||||||
| hlásené u 77 % pacientov od narodenia do < 3 mesiacov a u 47 % pacientov od ≥ 3 mesiacov do | |||||||
| < 6 rokov. Znížený počet neutrofilov viedol podľa hlásení k vysadeniu skúšaného lieku, úprave | |||||||
| dávkovania a prerušeniu dávkovania. | |||||||
| Starší pacienti | ||||||
| Z 361 pacientov v celej populácii na vyhodnotenie bezpečnosti, ktorí dostávali VITRAKVI, bolo | ||||||
| 69 (19 %) pacientov vo veku 65 rokov a starších a 22 (6 %) pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo | ||||||
| starších. Bezpečnostný profil u starších pacientov (≥ 65 rokov) je konzistentný s profilom | ||||||
| pozorovaným u mladších pacientov. Nežiaduca reakcia závrat (30 % oproti 28 % u všetkých | ||||||
| dospelých pacientov), anémia (36 % oproti 28 % u všetkých dospelých pacientov), hnačka (25 % | ||||||
| oproti 23 % u všetkých dospelých pacientov), svalová slabosť (13 % oproti 11 % u všetkých | ||||||
| dospelých pacientov), znížený počet trombocytov (12 % oproti 6 % u všetkých dospelých pacientov, | ||||||
| porucha chôdze (9 % oproti 5 % u všetkých dospelých pacientov) a dysgeúzia (9 % oproti 6 % | ||||||
u všetkých dospelých pacientov) boli častejšie u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
| Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežn |
é
| monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili | |||
| akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na | národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V | ||
.
4.9 Predávkovanie
| Skúsenosti s predávkovaním liekom VITRAKVI sú obmedzené. Príznaky predávkovania nie sú | ||
| stanovené. V prípade predávkovania majú lekári nasadiť všeobecné podporné opatrenia | ||
| a symptomatickú liečbu (pozri časť 5.1). | ||
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, iné cytostatiká; ATC kód: L01EX12.
Mechanizmus účinku
| Larotrektinib je adenozíntrifosfát (ATP) kompetetívny a selektívny inhibítor tropomyozínovej | |||
| receptorovej kinázy (TRK), ktorý bol zámerne navrhnutý tak, aby sa zabránilo aktivite s necieľovým | |||
i
| kinázami. Cieľom larotrektinibu je rodina TRK proteínov vrátane TRKA, TRKB a TRKC, ktoré sú | |||
| kódované génmi NTRK1, NTRK2 a NTRK3, v uvedenom poradí. V širokom rozsahu testov purifikáci |
e
| enzýmov larotrektinib inhiboval TRKA, TRKB a TRKC s hodnotami IC50 v rozsahu od 5 do 11 nM. | |||
| Jediná iná kinázová aktivita sa vyskytla pri 100-násobne vyšších koncentráciách. V in vitro a in vivo | |||
| nádorových modeloch vykazoval larotrektinib protinádorovú aktivitu v bunkách s konštitutívno | |||
u
| aktiváciou proteínov TRK, ktorá bola následkom génových fúzií, delécie proteínovej regulačnej | ||
| domény alebo v bunkách s nadmernou expresiou proteínu TRK. | ||
| Rámcové udalosti fúzie génov vyplývajúce z chromozomálnych preusporiadaní ľudských génov | |
| NTRK1, NTRK2 a NTRK3 vedú k tvorbe onkogénnych fúznych proteínov TRK. Tieto výsledné nové | |
| chimérické onkogénne proteíny sú aberantne exprimované a podporujú konštitutívnu kinázovú aktivi | |
tu následne aktivujúcu výstupné bunkové signálne dráhy, ktoré sa podieľajú na proliferácii a prežívaní buniek vedúcich k nádorovému ochoreniu spôsobenému fúznymi proteínmi TRK.
| Po progresii pri podávaní inhibítorov TRK boli pozorované mutácie spôsobujúce získanú rezistenciu |
.
| Larotrektinib mal minimálnu aktivitu v bunkových líniách s bodovými mutáciami v kinázovej domén |
e
| TRKA vrátane klinicky identifikovanej mutácie spôsobujúcej získanú rezistenciu, G595R. Bodové | |
| mutácie v kinázovej doméne TRKC s klinicky identifikovanou získanou rezistenciou na larotrektinib | |
| zahŕňajú G623R, G696A a F617L. | |
Molekulárne príčiny primárnej rezistencie na larotrektinib nie sú známe. Z tohoto dôvodu nie je známe, či prítomnosť súbežného onkogénneho drivera naviac okrem fúzie génu NTRK, ovplyvňuje
| účinnosť inhibície TRK. Meraný vplyv akejkoľvek súbežnej genómovej alterácie na účinnosť | |
| larotrektinibu je uvedený nižšie v texte (pozri časť Klinická účinnosť). | |
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
| U 36 zdravých dospelých osôb, ktoré dostali jednorazové dávky v rozsahu od 100 mg do 900 mg, lie |
k
| VITRAKVI nepredlžoval interval QT v žiadnom klinicky významnom rozsahu. | ||
| Dávka 200 mg zodpovedá maximálnej expozícii (Cmax) podobnej expozícii pozorovanej pri podávaní | ||
| larotrektinibu 100 mg dvakrát denne v ustálenom stave. Pri podávaní lieku VITRAKVI sa pozoroval | ||
o
| malé skrátenie intervalu QTcF s maximálnym priemerným účinkom pozorovaným medzi |
- 3. a 24. hodinou po dosiahnutí Cmax, s geometrickým priemerným skrátením intervalu QTcF od východiskovej hodnoty o -13,2 ms (rozsah -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohto zistenia nebol stanovený.
Klinická účinnosť
| Prehľad štúdií | ||||
| Účinnosť a bezpečnosť lieku VITRAKVI sa skúmali v troch multicentrických, otvorených, | ||||
| jednoramenných klinických štúdiách u dospelých a pediatrických pacientov s nádorovým ochorením | ||||
| (tabuľka 5). Dve štúdie stále prebiehajú. | ||||
| Pacienti so zdokumentovanou fúziou génov NTRK a bez nej sa mohli zúčastniť štúdie 1 a štúdie | ||||
3 („SCOUT“). Predpokladom pre zaradenie pacientov do štúdie 2 („NAVIGATE“) bolo nádorové ochorenie s fúziou TRK. Súbor súhrnnej analýzy účinnosti zahŕňal 364 pacientov s nádorovým ochorením s fúziou TRK zaradených do týchto troch štúdií, ktorí mali merateľné ochorenie vyhodnotené metódou RECIST verzia 1.1, primárny nádor nezasahujúci CNS a dostali aspoň jednu
| dávku larotrektinibu k júlu 2024. Títo pacienti museli už absolvovať predchádzajúcu štandardnú lieč |
bu
| príslušnú pre ich typ nádoru a štádium ochorenia, alebo podľa názoru skúšajúceho by museli podstúp |
iť
| radikálny chirurgický zákrok (ako napríklad amputácia končatiny, resekcia tváre alebo zákrok | ||
| spôsobujúci paralýzu), prípadne u nich muselo byť nepravdepodobné, že by tolerovali dostupné | ||
| štandardné liečby pokročilého štádia ochorenia alebo by z nich mali nejaký klinicky významný príno | ||
s.
| Hlavnými kritériami výsledkov účinnosti boli celková miera odpovede (Overall Response Rate, OR |
R)
| a trvanie odpovede (Duration of Response, DOR), ktoré určovala zaslepená nezávislá revízna komisi |
a
| (Blinded Independent Review Committee, BIRC). |
Okrem toho 60 pacientov s primárnymi nádormi CNS a merateľným ochorením na začiatku štúdie
| bolo liečených v štúdii 2 („NAVIGATE“) a v štúdii 3 („SCOUT“). 57 zo 60 pacientov s primárnymi | ||
| nádormi CNS absolvovali predchádzajúcu liečbu rakoviny (chirurgický zákrok, rádioterapia a/alebo | ||
| predchádzajúca systémová terapia). Odpovede nádorového ochorenia na liečbu vyhodnocoval | ||
| skúšajúci s použitím kritérií RANO alebo RECIST verzia 1.1. | ||
| Identifikácia fúzií génov NTRK sa opierala o vzorky tkanív pre metódy molekulárnych testov: | ||
| sekvenovanie novej generácie (NGS) použité u 327 pacientov, polymerázová reťazová reakcia (PCR | ||
)
| použitá u 14 pacientov, fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH) použitá u 18 pacientov a iné metód |
y
| testovania (sekvenovanie, nanoreťazec, Sangerovo sekvenovanie alebo chromozomálna mikromatica |
)
| použité u 5 pacientov. |
| Tabuľka 5: Klinické štúdie prispievajúce k analýzam účinnosti liečby solídnych a primárnych | |
| nádorov CNS | |
| Názov, návrh a populácia pacientov | ||||
| štúdie | ||||
Dávka a forma lieku
| Typy nádorov zahrnuté | |||||||
| do analýzy účinno | |||||||
sti
n
Štúdia 1 NCT02122913
| Dávky až do 200 mg | |||||||||||
| jedenkrát alebo | ||||||||||||
| dvakrát denne (25 mg | ||||||||||||
,
| 100 mg kapsuly alebo | |||||
| 20 mg/ml perorálny | |||||
| roztok) | |||||
Štítna žľaza (n=4) Slinná žľaza (n=3) GIST (n=2)a Sarkóm mäkkých tkanív (n=2) NSCLC (n=1)b, c Neznámy primárny karcinóm (n=1) 1 |
3
Štúdia 2 „NAVIGATE“ NCT02576431
| 100 mg dvakrát denne | ||||||||||
| (25 mg, 100 mg | |||||||||||
| kapsuly alebo | |||||||||||
| 20 mg/ml perorálny | |||||||||||
| roztok) | |||||||||||
| NSCLC (n=29)b, c | |||||
| Sarkóm mäkkých tkanív | |||||
| (n=28) | |||||
| Štítna žľaza (n=26) | |||||
b
| Hrubé črevo (n=25) | |||
| Slinná žľaza (n=24) | |||
| Primárny nádor CN |
S
| (n=19) |
Melanóm (n=10)b
| Prsník, nesekrečný (n=10)b | |||||||||
| Pankreas (n=7) | |||||||||
| Prsník, sekrečný (n=5) | |||||||||
| Cholangiokarcinóm (n=4) | |||||||||
| GIST (n=3)a | |||||||||
| Žalúdok (n=3) | |||||||||
| Prostata (n=2) | |||||||||
| Slepé črevo, atypick | |||||||||
ý
| karcinoidný karcinóm pľúc, | |||||||||
| kostný sarkóm, krčo | |||||||||
k
| maternice, pečeňe, | |||
| dvanástnik, vonkajš |
í
| zvukovodb, pažerák |
,
| SCLCb, d, konečník, | |||
| semenníkyb, týmus, | |||
| neznámy primárny | |||
| karcinóm, urotelový |
210
| karcinóm, maternica (každý n=1) | |||||||||||||||||||
Štúdia 3 „SCOUT“ NCT02637687
| Dávky do | Infantilný fibrosarkóm (n=49) Sarkóm mäkkých tkanív (n=42) b Primárny nádor CNS (n=41) Vrodený mezoblastický nefróm (n=2) Kostný sarkóm (n=2) Prsník sekrečný, krčok maternice, lipofibromatóza, melanóm, štítna žľaza (každý n=1) | 141 | ||||||||||||||||
| 100 mg/m2 dvakrát | |||||||||||||||||||
| denne (25 mg, 100 mg | |||||||||||||||||||
| kapsuly alebo | |||||||||||||||||||
| 20 mg/ml perorálny | |||||||||||||||||||
| roztok) | |||||||||||||||||||
| Celkový počet pacientov (n)* | 364 | ||||||||||||||||||
| * pozostáva z 304 pacientov s vyhodnotením odpovede nádorového ochorenia na liečbu komisiou IRC a 60 pacientov | ||
| s primárnymi nádormi CNS (vrátane astrocytómu, gangliogliómu, glioblastómu, gliómu, glioneronálnych nádorov, | ||
| neuronálnych a zmiešaných neuronálno-gliálnych nádorov, oligodendrogliómu a primitívneho neuro-ektodermálneho | ||
| nádoru, nešpecifické) s vyhodnotením odpovede nádorového ochorenia na liečbu skúšajúcim | ||
a GIST: gastrointestinálny stromálny nádor
b mozgové metastázy sa pozorovali u niektorých pacientov s nasledujúcimi typmi nádorov: pľúca (NSCLC, SCLC), štítna žľaza, melanóm, prsník (nesekrečný), vonkajší zvukovod, sarkóm mäkkého tkaniva a semenníky
| c NSCLC: nemalobunkový karcinóm pľúc | ||
| d SCLC: malobunkový karcinóm pľúc | ||
| e hepatocelulárny karcinóm | ||
| Východiskové charakteristiky pre 304 pacientov s pevnými nádormi s fúziou génov NTRK v súhrnnej | |
| analýze boli nasledovné: medián veku 44,5 rokov (rozsah 0 až 90 rokov), 33 % vo veku < 18 roko | |
v a 67 % vo veku ≥ 18 rokov, 55 % belochov a 47 % mužov a ECOG PS 0 až 1 (88 %), 2 (10 %) alebo
| 3 (2 %). 91 % pacientov už predtým podstúpilo liečbu ich nádorového ochorenia definovanú ako | ||
| chirurgický zákrok, rádioterapia alebo systémová terapia. Z nich 72 % podstúpilo predchádzajúcu | ||
| systémovú terapiu s mediánom 1 predchádzajúceho systémového liečebného režimu. 28 % zo | ||
| všetkých pacientov nepodstúpilo žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu. Z týchto 304 paciento | ||
v boli najčastejšie zastúpenými typmi nádorov sarkóm mäkkých tkanív (24 %), infantilný fibrosarkóm (16 %), karcinóm pľúc (11 %), karcinóm štítnej žľazy (10 %), nádor slinných žliaz (9 %) a karcinóm
| hrubého čreva (8 %). | |
| Východiskové charakteristiky pre 60 pacientov s primárnymi nádormi CNS s fúziou génov NTRK | |
hodnotené skúšajúcim boli nasledovné: medián veku 9,1 rokov (rozsah 0 až 79 rokov), 43 pacientov
| vo veku < 18 rokov a 17 pacientov vo veku ≥ 18 rokov, 39 pacientov belochov a 28 paciento |
v
| mužského pohlavia a ECOG PS 0 až 1 (52 pacientov) alebo ECOG PS 2 (5 pacienti). 57 (95 %) | |||
| pacientov už predtým podstúpilo liečbu nádorového ochorenia definovanú ako chirurgický zákrok | |||
,
| rádioterapia alebo systémová terapia. Medián podanej predchádzajúcej systémovej liečby (režimu) bo |
l
| 1 |
.
Výsledky hodnotenia účinnosti
Súhrnné výsledky účinnosti pre celkovú mieru odpovede, trvanie odpovede a čas do prvej odpovede,
| v primárnej analýze populácie (n=304) a s post-hoc pridaním primárnych nádorov CNS (n=60) sú | |
| zahrnuté v súhrnnej populácii (n=364), sú uvedené v tabuľke 6 a tabuľke 7. | |
| Tabuľka 6: Súhrnné výsledky účinnosti v prípade solídnych nádorov s primárnymi nádormi | |
| CNS a bez nich | |
| Parameter účinnosti | Analýza v prípade | Analýza v prípade | ||||||||||||||||||||||||||||||
| solídnych nádorov bez | solídnych nádorov | |||||||||||||||||||||||||||||||
| primárnych nádorov | s primárnymi nádormi | |||||||||||||||||||||||||||||||
| CNS | CNS | |||||||||||||||||||||||||||||||
| (n=304)a | (n=364)a, b | |||||||||||||||||||||||||||||||
| Celková miera odpovede (ORR) % (n) | 65 % (198) | 60 % (219) | ||||||||||||||||||||||||||||||
| [95 % IS] | [59, 70] | [55, 65] | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Úplná odpoveď (CR) | 22 % (66) | 20 % (71) | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Patologická úplná odpoveďc | 7 % (20) | 5 % (20) | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Čiastočná odpoveď (PR) | 37 % (112) | 35 % (128 | ) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Čas do prvej odpovede (medián, | 1,84 | 1,84 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| mesiace) [rozsah] | [0,89; 22,90] | [0,89; 49,87] | ||||||||||||||||||||||||||||||
| Trvanie odpovede (medián, mesiace) | 43,3 | 43,3 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| [rozsah] | [0,0+; 84,7+] | [0,0+; 84,7+] | ||||||||||||||||||||||||||||||
| % s trvaním ≥ 12 mesiacov | 80 % | 79 % | ||||||||||||||||||||||||||||||
| % s trvaním ≥ 24 mesiacov | 66 % | 65 % | ||||||||||||||||||||||||||||||
| % s trvaním ≥ 36 mesiacov | 57 % | 54 % | ||||||||||||||||||||||||||||||
| % s trvaním ≥ 48 mesiacov | 48 % | 47 % | ||||||||||||||||||||||||||||||
| NR: nedosiahnuté | ||
| + označuje trvajúcu odpoveď | ||
| a Analýza vykonaná nezávislou revíznou komisiou podľa RECIST verzie 1.1 pre solídne nádory s výnimkou primárnyc | ||
h nádorov CNS (304 pacientov).
| b Vyhodnoté pomocou kritérií RANO alebo RECIST verzie 1.1 pre primárne nádory CNS (60 pacientov). | ||||
| c Patologická CR bola CR, ktorú dosiahli pacienti liečení larotrektinibom a následne podstúpili chirurgickú resekciu so | ||||
| žiadnymi životaschopnými nádorovými bunkami a negatívnymi okrajmi pri pochirurgickom patologickom hodnotení. | ||||
| Najlepšia predchirurgická odpoveď pre týchto pacientov bola reklasifikovaná patologická CR po chirurgickom zákrok | u | |||
| podľa RECIST verzie 1.1. | ||||
Tabuľka 7: Celková miera odpovede podľa typu nádoru*
| Typ nádoru | Pacienti (n=364) | ORRa | DOR | ||||||||
| % | 95 % IS | mesiace | Rozsah (mesiace) | ||||||||
| ≥ | 12 | ≥ | 24 | ≥ 36 | |||||||
| Sarkóm mäkkých tkanív | 72 | 68 % | 56 %, 79 % | 80 % | 72 % | 60 % | 0,03+; 84,7+ | ||||
| Primárny nádor CNS | 60 | 35 % | 23 %, 48 % | 66 % | 50 % | 50 % | 2,8+; 70,9+ | ||||
| Infantilný fibrosarkóm | 49 | 94 % | 83 %, 99 % | 83 % | 66 % | 60 % | 1,6+; 73,7+ | ||||
| Pľúca | 32 | 69 % | 50 %, 84 % | 75 % | 52 % | 45 % | 1,9+, 67,2+ | ||||
| Štítna žľaza | 31 | 65 % | 45 %, 81 % | 85 % | 63 % | 47 % | 3,7; 83,9+ | ||||
| Slinná žľaza | 27 | 85 % | 66 %, 96 % | 91 % | 86 % | 76 % | 2,7; 81,1+ | ||||
| Hrubé črevo | 25 | 48 % | 28 %, 69 % | 83 % | 62 % | 31 % | 3,9; 56,3+ | ||||
| Prsník | 16 | ||||||||||
| nesekrečný c | 10 | 30 % | 7 %, 65 % | 67 % | 0 % | 0 % | 7,4; 15,3 | ||||
| sekrečný b | 6 | 83 % | 36 %, 100 % | 80 % | 80 % | 80 % | 11,1; 69,2+ | ||||
| Melanóm | 11 | 45 % | 17 %, 77 % | 50 % | NR | NR | 1,9+; 23,2+ | ||||
| Pankreas | 7 | 14 % | 0 %, 58 % | 0 % | 0 % | 0 % | 5,8; 5,8 | ||||
| Gastrointestinálny stromálny nádor | 5 | 80 % | 28 %, 99 % | 75 % | 38 % | 38 % | 9,5; 50,4+ | ||||
| Kostný sarkóm | 3 | 33 % | 1 %, 91 % | 0 % | 0 % | 0 % | 9,5; 9,5 | ||||
| Vrodený mezoblastický nefróm | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 100 % | 100 % | 50 % | 32,9; 44,5 | ||||
| Krčok maternice | 2 | 50 % | 1 %, 99 % | 100 % | NR | NR | 18,7+; 18,7+ | ||||
| Neznámy primárny karcinóm | 2 | 100 % | 16 %, 100 % | 0 | 0 | 0 | 5,6; 7,4 | ||||
| Vonkajší zvukovod | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | 100 % | 100 % | 45,1+; 45,1+ | ||||
| Lipofibromatóza | 1 | 100 % | 3 %, 100 % | 100 % | NR | NR | 17,7+; 17,7+ | ||||
DOR: trvanie odpovede
NE: nemožno vyhodnotiť
NR: nedosiahnuté
* pre nasledujúce typy nádorov nie sú k dispozícii žiadne údaje: cholangiokarcinóm (n=4), žalúdok (n=3), prostata (n=2), slepé črevo, pečeň, dvanástnik, pažerák, konečník, semenníky, týmus, urotelový karcinóm, maternica (každý n=1) + označuje trvajúcu odpoveď
a hodnotená na základe analýzy vykonanej nezávislou revíznou komisiou podľa RECIST 1.1 pre všetky typy nádorov okrem pacientov s primárnym nádorom CNS, ktorí boli hodnotení použitím kritérií RANO alebo RECIST verzie 1.1 b 2 s úplnou odpoveďou, 2 s čiastočnou odpoveďou
c 1 s úplnou odpoveďou, 2 s čiastočnou odpoveďou
| Z dôvodu zriedkavosti výskytu nádorového ochorenia s fúziou TRK boli pacienti skúmaní v rámci | ||||
| viacerých typov nádorov s limitovaným počtom pacientov v prípade niektorých typov nádorov, čo | ||||
| spôsobilo | nejednoznačnosť v odhade celkovej odpovede podľa typu nádoru | . ORR pre celkovú | ||
| populáciu nemusí zodpovedať očakávanej odpovedi u jednotlivých typov nádorov. | ||||
| V subpopulácii dospelých (n=222) bola ORR 51 %. V pediatrickej subpopulácii (n=142) bola ORR | ||||
| 74 %. | ||||
| U 254 pacientov so širokou molekulárnou charakterizáciou pred liečbou larotrektinibom, bola celková | ||||
| miera odpovede 53 % u 120 pacientov, ktorí mali naviac aj iné genomické alterácie okrem fúzie génu | ||||
| NTRK a u 137 pacientov bez iných genomických alterácií bola celková miera odpovede 68 %. | ||||
| Súhrnná primárna analýza | |||||
| Súhrnná primárna analýza pozostávala z 304 pacientov a nezahŕňala primárne nádory CNS. Medián | |||||
| trvania liečby pred progresiou ochorenia bol 15,9 mesiacov (rozsah: 0,1 až 99,4 mesiacov) na základe | |||||
| údajov z júla 2024 (ukončenie získavania údajov). 55 % pacientov dostávalo VITRAKVI po dobu | |||||
| 12 mesiacov alebo dlhšie, 37 % dostávalo VITRAKVI po dobu 24 mesiacov alebo dlhšie a 28 % | |||||
| dostávalo VITRAKVI po dobu 36 mesiacov alebo dlhšie. U 27 % pacientov pokračovali následné | |||||
| kontroly v čase analýzy. | |||||
| V čase analýzy medián trvania odpovede bol 43,3 mesiacov (rozsah: 0,0+ až 84,7+ mesiacov), pričom | |||||
odhadom trvalo 80 % [95 % IS: 74, 86] odpovedí 12 mesiacov alebo dlhšie, 66 % odpovedí [95% IS:
| 59, 74] trvalo 24 mesiacov alebo dlhšie a 57 % odpovedí [95% IS: 49, 64] trvalo 36 mesiacov alebo | ||
| dlhšie. 83 % [95 % IS: 79, 88] liečených pacientov bolo jeden rok po začatí liečby nažive, 73 % [95 % | ||
| IS: 68, 78] bolo dva roky po začatí liečby nažive a 68 % [95 % IS: 63, 74] tri roky s ešte | ||
nedosiahnutým mediánom celkového prežívania. Medián prežívania bez progresie bol 28,0 mesiacov
| v čase analýzy, s mierou prežívania bez progresie 63 % [95 % IS: 57, 69] po 1 roku, 54 % [95% IS: | ||
| 48, 60] po 2 rokoch a 44 % [95 % IS: 38, 50] po 3 rokoch. | ||
| Medián zmeny veľkosti nádoru v súhrnnej primárnej analýze predstavoval zmenšenie o 66 %. | ||
Pacienti s primárnymi nádormi CNS
| V čase ukončenia získavania údajov zo 60 pacientov s primárnymi nádormi CNS bola pozorovaná | |||
| potvrdená odpoveď u 21 pacientov (35 %), pričom 5 zo 60 pacientov (8 %) mal úplnú odpoveď | |||
| a 16 pacientov (27 %) malo čiastočnú odpoveď. Ďalších 24 pacientov (40 %) malo stabilné ochorenie. | |||
| 13 pacienti (22 %) mali progresívne ochorenie. | |||
V čase ukončenia získavania údajov bola doba liečby v rozsahu od 1,2 do 67,3 mesiacov a u 20 zo 60 pacientov stále prebiehala, pričom všetci z týchto pacientov dostávali liečbu po progresii ochorenia.
Registrácia s podmienkou
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
| U pacientov s nádorovým ochorením dostávajúcich kapsuly VITRAKVI sa maximálne plazmatické | |||
| hladiny (Cmax) larotrektinibu dosiahli približne 1 hodinu po podaní dávky. Polčas (t½) je približne | |||
| 3 hodiny a ustálený stav sa dosiahne do 8 dní pri 1,6-násobnej systémovej akumulácii. Pri odporúčane | |||
j
| dávke 100 mg užívanej dvakrát denne boli u dospelých v ustálenom stave aritmetický priemer |
(± štandardná odchýlka) Cmax 914 ± 445 ng/ml a denná hodnota AUC 5 410 ± 3 813 ng*h/ml. In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib nie je substrátom pre OATP1B1 ani pre OATP1B3.
| In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib pri klinicky významných koncentráciách neinhibuje | |||
| CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 a je nepravdepodobné, že by mal | |||
| vplyv na klírens substrátov týchto CYP. | |||
| In vitro štúdie naznačujú, že larotrektinib pri klinicky významných koncentráciách neinhibuje | |||
| transportéry BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani | |||
| MATE2-K a je nepravdepodobné, že by mal vplyv na klírens substrátov týchto transportérov. | |||
Absorpcia
| VITRAKVI je dostupný vo forme kapsúl a perorálneho roztoku. | |
| Priemerná absolútna biologická dostupnosť larotrektinibu bola 34 % (rozsah: 32 % až 37 %) po | |
jednorazovej perorálnej dávke 100 mg. U zdravých dospelých osôb bola hodnota AUC larotrektinibu
| podaného vo forme perorálneho roztoku podobná ako v prípade kapsuly, s hodnotou Cmax 36 % vyššou | |
| v prípade perorálneho roztoku. | |
| U zdravých osôb, ktorým sa podával VITRAKVI po jedle s vysokým obsahom tukov a kalórií, sa | ||
| v porovnaní s hodnotami Cmax a AUC pri podávaní po noci nalačno hodnota Cmax larotrektinibu znížila | ||
| o približne 35 % a nedošlo k žiadnemu vplyvu na AUC | ||
.
| Účinok látok zvyšujúcich žalúdočné pH na larotrektinib | |||
| Rozpustnosť larotrektinibu je závislá od pH. In vitro štúdie ukazujú, že v kvapalných objemoch | |||
| významných pre gastrointestinálny (GI) trakt je larotrektinib úplne rozpustný v celom rozsahu pH GI | |||
| traktu. Preto nie je pravdepodobné, že by látky meniace pH ovplyvňovali larotrektinib. | |||
Distribúcia
| Priemerný distribučný objem larotrektinibu u zdravých dospelých osôb bol 48 l po intravenóznom | |
| podaní i.v. mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávkou. Naviazanie larotrektinibu na | |
| ľudské plazmatické bielkoviny in vitro bolo približne 70 % a bolo nezávislé od koncentrácie lieku |
.
| Pomer koncentrácií lieku v krvi k plazme bol približne 0,9. |
Biotransformácia
| Larotrektinib sa metabolizoval najmä prostredníctvom CYP3A4/5 in vitro. Po perorálnom podaní | |||
| jednej 100 mg dávky rádioaktívne označeného larotrektinibu zdravým dospelým osobám boli | |||
| hlavnými rádioaktívnymi zložkami lieku v krvnom obehu nezmenený larotrektinib (19 %) | |||
| a O-glukuronid, ktorý vzniká po strate podielu hydroxypyrolidínovej močoviny (26 %). | |||
Eliminácia
| Polčas larotrektinibu v plazme u pacientov s nádorovým ochorením, ktorým sa VITRAKVI podávalo | ||
| v dávke 100 mg dvakrát denne, bol približne 3 hodiny. Priemerný klírens (CL) larotrektinibu bol | ||
| približne 34 l/h po intravenóznom podaní i.v. mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávko | ||
u
| VITRAKVI. |
Vylučovanie
| Po perorálnom podaní 100 mg rádioaktívne označeného larotrektinibu zdravým dospelým osobám sa | |
| 58 % z podanej rádioaktivity vylúčilo v stolici a 39 % sa vylúčilo v moči a keď bola podaná dávka i.v |
.
| mikrotracera v kombinácii so 100 mg perorálnou dávkou larotrektinibu, 35 % z podanej rádioaktivity | |
| sa vylúčilo v stolici a 53 % sa vylúčilo v moči. Podiel vylúčený vo forme nezmeneného lieku v moči | |
| predstavoval 29 % po podaní dávky i.v. mikrotracera, čo naznačuje, že priame vylučovanie obličkam |
i
| predstavovalo 29 % z celkového klírensu. |
Linearita/nelinearita
Plocha pod krivkou časového priebehu plazmatickej koncentrácie (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) larotrektinibu po jednorazovej dávke u zdravých dospelých osôb boli až do 400 mg úmerné dávke a pri dávkach 600 až 900 mg boli mierne vyššie ako úmerné.
Osobitné populácie
Pediatrickí pacienti
Na základe výsledkov populačných farmakokinetických analýz, expozície (Cmax a AUC) u pediatrických pacientov pri odporúčanej dávke 100 mg/m2 s maximálnou dávkou 100 mg dvakrát denne bola expozícia vyššia ako u dospelých (≥ 18 ročných) u ktorých bola podávaná dávka 100 mg
| dvakrát denne (pozri tabuľku 8). Údaje, ktoré určujú expozíciu u malých detí (vo veku 1 mesiac a |
ž
| < 2 roky) pri odporúčanej dávke sú obmedzené (n=46). |
Tabuľka 8: Expozícia (Cmax a AUCa) u pacientov rozdelených do vekových skupín pri odporúčanej dávke 100 mg/m2, s maximálnou dávkou 100 mg dvakrát denne
| Veková skupina | n=438b | Násobný rozdiel v porovnaní s pacientmi vo veku ≥ 18 rokovc | |
| Cmax | AUCa | ||
| 1 až < 3 mesiace | 12 | 3,2 | 4,5 |
| 3 až < 6 mesiacov | 4 | 3,0 | 3,2 |
| 6 až < 12 mesiacov | 19 | 2,1 | 1,7 |
| 1 až < 2 roky | 11 | 1,6 | 1,1 |
| 2 až < 6 rokov | 37 | 1,6 | 1,1 |
| 6 až < 12 rokov | 38 | 1,3 | 1,2 |
| 12 až < 18 rokov | 32 | 0,9 | 0,8 |
| ≥ 18 rokov | 285 | 1,0 | 1,0 |
a plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času v ustálenom stave
b počet pacientov získaných z údajov k 23. septembru 2024
c násobný rozdiel je pomer uvedenej vekovej skupiny k skupine ≥ 18 rokov. Násobný rozdiel 1 sa rovná žiadnemu rozdielu.
Simulácie preukázali, že dávka 50 mg/m² dvakrát denne u pacientov vo veku menej ako 3 mesiace vedie k expozíciam porovnateľným s expozíciami u pacientov vo veku 3 mesiace do menej ako 2 roky pri dávke 100 mg/m² dvakrát denne, pričom metriky expozície (Cmax, AUC, Ctrough) neklesajú pod simulované hodnoty expozície u pacientov vo veku 3 mesiace do menej ako 2 roky. Klinické údaje pre dávku 50 mg/m² dvakrát denne u pacientov vo veku menej ako 3 mesiace nie sú k dispozícii.
| Starší pacienti | ||
| Nie je žiadny klinicky významný rozdiel v expozícii larotrektinibu u pacientov vo veku > 65 rokov | ||
| v porovnaní s mladšími pacientmi (<65 rokov). | ||
| Pacienti s poruchou funkcie pečene | ||||
| Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia u pacientov s miernou (Child-Pugh A), stredne závažnou | ||||
| (Child-Pugh B) a závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene a u zdravých dospelých | ||||
| kontrolných osôb s normálnou funkciou pečene zodpovedajúcou veku, indexom telesnej hmotnosti | ||||
| a pohlavím. Všetci účastníci dostali jednu 100 mg dávku larotrektinibu. U účastníkov s miernou, | ||||
| strednou a závažnou poruchou funkcie pečene sa pozorovalo 1,3-násobné, 2-násobné a 3,2-násobné | ||||
| zvýšenie hodnoty AUC0-inf larotrektinibu, v uvedenom poradí, oproti účastníkom s normálnou | ||||
| funkciou pečene. Pre hodnotu Cmax sa pozorovalo mierne 1,1-násobné, 1,1-násobné a 1,5-násobn | ||||
é
| zvýšenie, v uvedenom poradí. |
| Pacienti s poruchou funkcie obličiek | ||||
| Uskutočnila sa farmakokinetická štúdia u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu | ||||
| vyžadujúcim si dialýzu a u zdravých dospelých kontrolných osôb s normálnou funkciou obličiek | ||||
| zodpovedajúcou veku, indexom telesnej hmotnosti a pohlavím. Všetci účastníci dostali jednu 100 mg | ||||
| dávku larotrektinibu. U účastníkov s poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo 1,25-násobné zvýšenie | ||||
| hodnoty Cmax a 1,46-násobné zvýšenie hodnoty AUC0-inf larotrektinibu oproti účastníkom s normálnou | ||||
| funkciou obličiek. | ||||
| Iné osobitné populácie | ||
| Pohlavie a rasa nemajú na základe populačnej farmakokinetickej analýzy žiadny vplyv na systémovú | ||
| expozíciu larotrektinibu | ||
.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Systémová toxicita
| Systémová toxicita sa hodnotila v štúdiách s denným perorálnym podávaním po dobu až 3 mesiacov | ||||
| potkanom a opiciam. Kožné lézie obmedzujúce dávku sa pozorovali len u potkanov a boli primárn | ||||
e
| zodpovedné za mortalitu a chorobnosť. U opíc sa nepozorovali žiadne kožné lézie. | |||
| Klinické príznaky gastrointestinálnej toxicity obmedzovali dávku u opíc. U potkanov sa pozoroval | |||
a
| závažná toxicita (STD10) pri dávkach zodpovedajúcich 1- až 2-násobku hodnoty AUC u ľudí pri | ||
| odporúčanej klinickej dávke. U opíc sa nepozorovala žiadna významná systémová toxicita pri | ||
| dávkach, ktoré zodpovedajú > 10-násobku hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. | ||
Embryotoxicita/teratogenita
| Larotrektinib nebol teratogénny ani embryotoxický pri dennom podávaní počas obdobia organogenézy | |||
| gravidným potkanom a králikom v dávkach toxických pre matku, t. j. zodpovedajúcich 32-násobku | |||
| (u potkanov) a 16-násobku (u králikov) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. | |||
| Larotrektinib prechádza placentou u oboch druhov. | |||
Reprodukčná toxicita
| Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility s larotrektinibom. V 3-mesačných štúdiách toxicity | ||||
| nevykazoval larotrektinib žiadny histologický účinok na samčie reprodukčné orgány u potkanov a opíc | ||||
| pri najvyšších testovaných dávkach zodpovedajúcich približne 7-násobku (u samcov potkanov) | ||||
| a 10-násobku (u samcov opíc) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke. Larotrektinib | ||||
| navyše nevykazoval žiadny účinok na spermatogenézu u potkanov. | ||||
| V 1-mesačnej štúdii s opakovanými dávkami u potkanov sa pozorovalo menej žltých teliesok, zvýšený | |||
| výskyt anestru a znížená hmotnosť maternice s atrofiou maternice a tieto účinky boli reverzibilné. | |||
| Počas 3-mesačných štúdií toxicity u potkanov a opíc pri dávkach zodpovedajúcich približne 3-násobku | |||
| (u samíc potkanov) a 17-násobku (u samíc opíc) hodnoty AUC u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke | |||
| sa nepozorovali žiadne účinky na samičie reprodukčné orgány. | |||
Larotrektinib sa podával mláďatám potkanov od 7. do 70. postnatálneho dňa (PND). Pri vysokej úrovni dávok zodpovedajúcej 2,5- až 4-násobku hodnoty AUC pri odporúčanej dávke sa pozorovala úmrtnosť pred odstavením kojených mláďat (pred 21. PND). Účinky na rast a nervový systém sa pozorovali pri 0,5- až 4-násobku hodnoty AUC pri odporúčanej dávke. U samcov aj samíc mláďat bol pred ich odstavením pozorovaný znížený prírastok telesnej hmotnosti, pričom u samíc došlo na konci expozície po odstavení k jeho zvýšeniu, zatiaľ čo u samcov bol pozorovaný znížený prírastok telesnej hmotnosti aj po odstavení, bez zotavenia. Zníženie rastu samcov bolo spojené s oneskoreným dospievaním. Účinky na nervový systém (t. j. zmenená funkčnosť zadných končatín a pravdepodobne zvýšené zatváranie očných viečok) vykazovali čiastočný ústup. Na úrovni vysokých dávok sa hlásil aj pokles miery výskytu gravidít napriek normálnemu páreniu.
Genotoxicita a karcinogenita
| Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity s larotrektinibom. | |||
| Larotrektinib nebol mutagénny v testoch bakteriálnej reverznej mutácie (Ames) a v testoch in vitro | |||
| mutagenézy u cicavcov. Larotrektinib bol negatívny v mikronukleovom teste in vivo u myší pri | |||
| maximálnej tolerovanej dávke 500 mg/kg. | |||
Farmakologická bezpečnosť
| Farmakologická bezpečnosť larotrektinibu sa hodnotila v niekoľkých štúdiách in vitro a in vivo, ktoré | |||||
| hodnotili účinky na CV, CNS, respiračné a GI systémy u rôznych druhov. Larotrektinib nemal žiadny | |||||
| nežiaduci účinok na hemodynamické parametre a intervaly EKG u telemetricky monitorovaných opíc | |||||
| pri expozíciách (Cmax), ktoré sú približne 6-násobkom terapeutických expozícií u ľudí. Larotrektinib | |||||
| nevykazoval u dospelých zvierat (potkanov, myší, opíc cynomolgus) pri expozícii (Cmax) najmenej | |||||
| 7-krát vyššej ako je expozícia u ľudí žiadne neurobehaviorálne nálezy. Larotrektinib nemal žiadny | |||||
| účinok na respiračné funkcie u potkanov pri expozíciách (Cmax), ktoré boli najmenej 8-násobkom | |||||
| terapeutickej expozície u ľudí. U potkanov spôsobil larotrektinib zrýchlený prechod črevami | |||||
| a zvýšenú žalúdočnú sekréciu a kyslosť. | |||||
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
| čistená voda | ||||
| hydroxypropylbetadex 0.69 | ||||
| sukralóza (E 955) | ||||
| citrónan sodný (E 331) | ||||
| benzoan sodný (E 211) | ||||
| jahodová príchuť | ||||
| kyselina citrónová (E 330) | ||||
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Po prvom otvorení: 10 dní.
Uchovávajte v chladničke (2°C–8°C).
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
| Uchovávajte v chladničke (2°C–8°C). | |
| Neuchovávajte v mrazničke. | |
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z jantárového skla (typu III) s polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom so závitom.
Každá škatuľa obsahuje dve fľaše, každá obsahuje 50 ml perorálneho roztoku.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
| Pokyny na použitie |
Perorálna striekačka
Použite vhodnú perorálnu striekačku s označením CE a adaptér fľašky (s priemerom 28 mm).
-
| Pre objemy menšie ako 1 ml použite 1 ml perorálnu striekačku so značkami | ||
| odstupňovanými po 0,1 ml | ||
.
-
| Pre objemy od 1 ml použite 5 ml perorálnu striekačku so značkami odstupňovanými po | |||
| 0,2 ml. | |||
-
| Otvorte fľašu: stlačte viečko fľaše a otočte ho proti smeru hodinových ručičiek. |
-
| Vložte adaptér fľašky do hrdla fľaše a uistite sa, že je dobre pripevnený. |
-
| Vezmite perorálnu striekačku a uistite sa, či je piest úplne stlačený. Vložte perorálnu striekačku | ||||||||
| do otvoru v adaptéri. Fľašu prevráťte hore dnom. | ||||||||
-
| Potiahnutím piestu nadol naplňte perorálnu striekačku malým množstvom roztoku a potom | |||||||
| stlačením piestu smerom nahor odstráňte všetky bubliny. Potiahnite piest smerom nadol | |||||||
| k značke na stupnici zodpovedajúcej predpísanému množstvu v ml. | |||||||
-
| Prevráťte fľašu do pôvodnej polohy a vytiahnite perorálnu striekačku z fľašového adaptéra |
.
-
| Pomaly stláčajte piest, pričom smerujte kvapalinu na vnútornú stranu líca, aby sa umožnilo | |||||||
| prirodzené prehĺtanie. | |||||||
-
| Zavrite fľašu pôvodným viečkom fľaše (adaptér ponechajte na mieste). |
Nasogastrická výživová sonda
-
| Použite vhodnú nazogastrickú výživovú sondu. | Vonkajší priemer nazogastrickej výživovej | ||||||||||
| sondy sa má zvoliť na základe charakteristík pacienta. Typické priemery sond, dĺžky sond | |||||||||||
| a odvodené plniace objemy sú uvedené v tabuľke 9. | |||||||||||
| - | Podávania výživy sa má zastaviť a sonda sa má prepláchnuť aspoň 10 ml vody. Poznámka: | ||||||||||
| Pozri výnimky týkajúce sa novorodencov a pacientov s obmedzeniami podávania tekutín v | |||||||||||
| odstavci nižšie | . | ||||||||||
-
| Na podávanie lieku VITRAKVI do nazogastrickej výživovej sondy sa má použiť vhodná | |||||||||
| striekačka. | |||||||||
| Sonda sa má znova prepláchnuť aspoň 10 ml vody, aby sa zaručilo podanie lieku VITRAKVI | |||||||||
| a vyčistenie sondy. | |||||||||
| Novorodenci a deti s obmedzeniami podávania tekutín môžu vyžadovať pri podávaní lieku | |||||||||
| VITRAKVI minimálny preplachovací objem 0,5 až 1 ml alebo prepláchnutie vzduchom. | |||||||||
-
| Znova začnite podávať výživu. |
Tabuľka 9: Odporúčané rozmery sond podľa vekovej skupiny
| Pacient | Priemer sondy na podávanie štandardnej výživy | Priemer sondy na podávanie výživy s vysokou hustotou | Dĺžka sondy (cm) | Plniaci objem sondy (ml) | |||||||||||||||||||||
| Novorodenci | 4–5 FR | 6 FR | 40–50 | 0,25–0, | 5 | ||||||||||||||||||||
| Det | i | 6 FR | 8 FR | 50–80 | 0,7–1,4 | ||||||||||||||||||||
| Dospelí | 8 FR | 10 FR | 80–120 | 1,4–4,2 | |||||||||||||||||||||
| Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národným |
i
| požiadavkami. |
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
| Bayer AG | |
| 51368 Leverkusen | |
| Nemecko | |
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/ml perorálny roztok
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19. septembra 2019
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. júla 2025
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.