Voranigo 10, 40 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Voranigo 10 mg filmom obalené tablety

Voranigo 40 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Voranigo 10 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg vorasidenibu (ako hemicitrát, hemihydrát).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje monohydrát laktózy, čo zodpovedá 0,60 mg laktózy (pozri časť 4.4).

Voranigo 40 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg vorasidenibu (ako hemicitrát, hemihydrát).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje monohydrát laktózy, čo zodpovedá 2,39 mg laktózy (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Voranigo 10 mg filmom obalené tablety

Biele až takmer biele okrúhle tablety s priemerom 6 mm, s potlačou „10“ na jednej strane.

Voranigo 40 mg filmom obalené tablety

Biele až takmer biele, podlhovasté tablety s dĺžkou 14,8 mm a šírkou 6,3 mm, s potlačou „40“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Voranigo ako monoterapia je indikovaný na liečbu prevažne kontrast nevychytávajúceho (non-enhancing) astrocytómu alebo oligodendrogliómu druhého stupňa s mutáciou IDH1 R132 alebo IDH2 R172 u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 40

kg, ktorí podstúpili len chirurgický zákrok a bezprostredne nepotrebujú rádioterapiu alebo chemoterapiu (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať pod dohľadom lekárov so skúsenosťami s používaním protinádorových liekov.

Pacienti musia mať pred užívaním lieku Voranigo potvrdenú mutáciu izocitrátdehydrogenázy-1 (IDH1) R132 alebo izocitrátdehydrogenázy-2 (IDH2) R172 pomocou vhodného diagnostického testu. Prítomnosť mutácie IDH1 R132 alebo IDH2 R172 má byť posúdená pomocou in vitro diagnostiky (IVD) s označením CE s príslušným určeným účelom. Ak IVD s označením CE nie je k dispozícii, mutácia IDH1 R132 alebo IDH2 R172 má byť posúdená alternatívnym overeným testom.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka lieku Voranigo u dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších je 40 mg raz denne pre pacientov s hmotnosťou najmenej 40 kg. U pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg nie je možné odporučiť dávku, pretože nie sú dostupné žiadne klinické údaje pre pacientov v tejto populácii.

Liečba má pokračovať tak dlho, ako je klinický prínos pozorovaný alebo kým pacient liečbu už nebude tolerovať.

Vynechané alebo oneskorené dávky

Ak dôjde k vynechaniu dávky alebo nebude užitá v obvyklom čase, tableta sa má užiť čo najskôr do 6 hodín od vynechanej dávky. Nasledujúca dávka sa má užiť v pravidelnom plánovanom čase.

Ak dôjde k vynechaniu dávky o viac ako 6 hodín, táto dávka sa má vynechať a nasledujúca dávka sa má užiť v pravidelnom plánovanom čase.

Ak dôjde k vyvráteniu dávky, nemajú sa užiť náhradné tablety. V nasledujúci deň sa majú tablety užiť ako obvykle.

Bezpečnostné opatrenia pred podávaním a monitorovanie

Kompletný krvný obraz a krvné biochemické testy vrátane pečeňových enzýmov sa majú vyhodnotiť pred začatím liečby, každé dva týždne počas prvých 2 mesiacov a potom raz mesačne počas prvých 2 rokov liečby a následne podľa klinickej indikácie. Niektorí pacienti môžu vyžadovať častejšie a priebežné monitorovanie (pozri časť 4.4).

Úprava dávky pri nežiaducich reakciách

Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti sa môže vyžadovať prerušenie alebo zníženie dávky. Odporúčané úrovne zníženia dávky sú uvedené v tabuľke č. 1.

Tabuľka č. 1: Odporúčané úrovne zníženia dávky

Odporúčané úpravy dávky lieku Voranigo a manažment nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke č. 2.

Tabuľka č. 2: Odporúčané úpravy dávky lieku Voranigo pri nežiaducich reakciách a manažment nežiaducich reakcií

Skratky: ALT = alanínaminotransferáza, AST = aspartátaminotransferáza, ULN = horná hranica normálneho rozsahu (upper limit of normal)

^a Nežiaduce reakcie klasifikované podľa spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) verzia 5.0.

^b Ak sa zistí alternatívna etiológia, zvážte obnovenie liečby liekom Voranigo v zníženej dávke (pozri tabuľku 1) po ústupe na 1. stupeň alebo východiskovú hodnotu.

Osobitné populácie

Starší ľudia

U pacientov vo veku ≥ 65 rokov sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] > 40 ml/min/1,73 m²) sa neodporúča žiadna úprava počiatočnej dávky. Farmakokinetika vorasidenibu a metabolitu AGI-69460 neboli skúmané u pacientov s eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m² alebo s poruchou funkcie obličiek vyžadujúcou dialýzu. Vorasidenib sa nemá používať u pacientov s eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m² alebo u pacientov, ktorí potrebujú dialýzu (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou a so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughove triedy A a B) sa neodporúča žiadna úprava počiatočnej dávky. Farmakokinetika vorasidenibu a AGI-69460 nebola skúmaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C). Vorasidenib sa má používať opatrne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a táto populácia pacientov má byť starostlivo monitorovaná (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje u detí vo veku 12 rokov až < 18 rokov (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Voranigo je určené na perorálne použitie.

Tablety sa majú užívať raz denne približne v rovnakom čase. Pacienti nemajú jesť najmenej 2 hodiny pred užitím a 1 hodinu po užití lieku Voranigo (pozri časť 5.2). Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody a nemajú sa deliť, drviť ani žuvať, keďže nie sú k dispozícii údaje, ktoré by potvrdzovali podobnú biologickú dostupnosť lieku pri manipulácii s tabletami.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hepatotoxicita

U pacientov liečených vorasidenibom boli v kľúčovej klinickej štúdii alebo v rámci skúseností po uvedení lieku na trh hlásené prípady hepatotoxicity indukovanej liekom, vrátane závažných prípadov zlyhania pečene, nekrózy pečene a akútnej hepatitídy (pozri časť 4.8).

Pečeňové enzýmy (vrátane ALT, AST a gama-glutamyltransferázy (GGT)) a celkový bilirubín sa musia monitorovať pred začatím liečby, každé 2 týždne počas prvých 2 mesiacov liečby a potom raz mesačne počas prvých 2 rokov liečby a potom podľa klinických indikácií. V prípade zvýšenia ALT alebo AST ≤ o 3-násobok ULN, zvážte týždenné monitorovanie. Na základe závažnosti abnormalít pečeňových enzýmov prerušte liečbu, znížte dávku alebo natrvalo ukončite liečbu (pozri časť 4.2).

Riziko karcinogenity

Zistenia na zvieratách môžu naznačovať potenciálne karcinogénne riziko (najmä v pečeni, pozri časť 5.3). Štúdie karcinogenity zatiaľ neboli vykonané a údaje o dlhodobej klinickej bezpečnosti sú nedostatočné. Preto nebolo možné vylúčiť riziko karcinogenity u ľudí.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Vorasidenib môže pri podaní tehotnej žene spôsobiť poškodenie plodu. Pred začatím liečby liekom Voranigo sa u žien vo fertilnom veku odporúča vykonať tehotenské testy. Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a najmenej 2 mesiace po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu. Ženám, ktoré plánujú počať dieťa, sa má odporučiť, aby vyhľadali reprodukčné poradenstvo.

Vorasidenib môže znižovať plazmatické koncentrácie hormonálnej antikoncepcie, a preto sa počas liečby a najmenej 2 mesiace po poslednej dávke odporúča súbežné používanie bariérovej antikoncepčnej metódy (pozri časti 4.5 a 4.6).

Mužskí pacienti

Muži s partnerkami vo fertilnom veku majú počas liečby a najmenej 2 mesiace po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu. Muži majú pred liečbou vyhľadať radu ohľadom kryokonzervácie spermií (pozri časť 4.6).

Porucha funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť vorasidenibu neboli stanovené u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C). Vorasidenib sa má používať opatrne u pacientov s už existujúcou ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C) a táto populácia pacientov má byť starostlivo monitorovaná (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika a bezpečnosť vorasidenibu sa neskúmali u pacientov s poruchou funkcie obličiek (eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m²) alebo s poruchou funkcie obličiek vyžadujúcou dialýzu. Vorasidenib sa u týchto pacientov nemá používať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Laktóza

Voranigo obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, intolerancie galaktózy, galaktozémie alebo glukózovo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Na základe in vitro experimentov je vorasidenib silným induktorom aktivácie receptora pregnan X (PXR) a môže ovplyvniť plazmatickú expozíciu súbežne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované alebo transportované enzýmami alebo transportérmi, ktorých expresia je sprostredkovaná PXR.

Vplyv iných liekov na vorasidenib

Silné inhibítory CYP1A2

Súbežné podávanie vorasidenibu so silnými inhibítormi CYP1A2 (fluvoxamín a ciprofloxacín) môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu vorasidenibu. Počas liečby vorasidenibom sa treba vyhnúť súbežnému používaniu silných inhibítorov CYP1A2 a zvážiť alternatívnu liečbu, ktorá nie je silným inhibítorom CYP1A2.

V štúdii liekových interakcií in vivo sa pri súbežnom podávaní 20 mg vorasidenibu so silným inhibítorom CYP1A2 (500 mg ciprofloxacínu dvakrát denne počas 14 dní) zvýšila maximálna plazmatická koncentrácia vorasidenibu (C_max) o 29 % a plocha pod krivkou časovej plazmatickej koncentrácie (AUC) o 153 %.

Stredne silné induktory CYP1A2

Pri súbežnom podávaní vorasidenibu so stredne silnými induktormi CYP1A2 (fenytoín a rifampicín) sa môže znížiť koncentrácia vorasidenibu v plazme. Počas liečby liekom Voranigo sa má zvážiť alternatívna liečba liekmi, ktoré nie sú stredne silnými induktormi CYP1A2.

Látky redukujúce žalúdočnú kyselinu

Po súbežnom podávaní vorasidenibu s látkou redukujúcou žalúdočnú kyselinu omeprazolom neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vorasidenibu.

Účinok vorasidenibu na iné lieky

Substráty cytochrómu P450 (CYP) s úzkym terapeutickým indexom

Pri súbežnom podávaní vorasidenibu so substrátmi CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (vrátane, ale nie výlučne, amytriptylínu, alfentanilu, karbamazepínu, cyklosporínu, dosulepínu, everolimu, fentanylu, fosfenytoínu, ifosfamidu, imipramínu, fenobarbitalu, fenytoínu, pimozidu, chinidínu, sirolimu, takrolimu, tamoxifénu, trimipramínu, kyseliny valproovej a warfarínu) sa môžu znížiť koncentrácie týchto liekov v plazme. U pacientov užívajúcich vorasidenib je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu týchto enzýmových substrátov s úzkym terapeutickým indexom.

Citlivé substráty enzýmov CYP bez úzkeho terapeutického indexu

Pri súbežnom podávaní vorasidenibu s citlivými substrátmi substrátmi CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4 bez úzkeho terapeutického indexu (vrátane, nie výlučne, bupropiónu, buspirónu, celekoxibu, darunaviru, ibrutinibu, midazolamu, repaglinidu, sakvinaviru, tipranaviru a triazolamu) sa môžu znížiť koncentrácie týchto liekov v plazme. Počas liečby liekom Voranigo sa má zvážiť alternatívna liečba liekmi, ktoré nie sú citlivými substrátmi týchto enzýmov.

Interakcie s transportérmi

In vitro je vorasidenib inhibítorom proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP) (pozri časť 5.2). Pri podávaní vorasidenibu so substrátmi BCPR (vrátane, ale nie výlučne rosuvastatínu) je potrebné postupovať s opatrnosťou.

Hormonálna antikoncepcia

Vorasidenib môže znižovať plazmatické koncentrácie hormonálnej antikoncepcie, a preto sa počas liečby a najmenej 2 mesiace po poslednej dávke odporúča súbežné používanie bariérovej antikoncepčnej metódy (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia

Pred začatím liečby liekom Voranigo sa u žien vo fertilnom veku odporúča vykonať tehotenské testy (pozri časť 4.4).

Ženy vo fertilnom veku a muži s partnerkami vo fertilnom veku majú počas liečby liekom Voranigo a najmenej 2 mesiace po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu. Keďže sa neskúmal vplyv vorasidenibu na metabolizmus a účinnosť systematicky pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie, ako druhá forma antikoncepcie sa majú použiť bariérové metódy, aby sa zabránilo otehotneniu (pozri časti 4.4 a 4.5).

Tehotenstvo

O použití vorasidenibu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje alebo je ich množstvo obmedzené. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na embryofetálny vývoj (pozri časť 5.3).

Vorasidenib sa nesmie používať počas tehotenstva a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Ženy vo fertilnom veku alebo mužov s partnerkami vo fertilnom veku je potrebné informovať o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa vorasidenib a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Počas liečby a najmenej 2 mesiace po poslednej dávke sa má dojčenie prerušiť.

Fertilita

Neexistujú údaje o vplyve vorasidenibu na fertilitu u ľudí. V štúdiách toxicity s opakovanou dávkou na samcoch a samiciach zvierat sa zaznamenali účinky na reprodukčné orgány (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto účinkov nie je známy. Pacientom a pacientkam, ktorí plánujú počať dieťa, sa má odporučiť, aby vyhľadali reprodukčné poradenstvo a muži sa majú pred liečbou poradiť ohľadom kryokonzervácie spermií. (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vorasidenib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami vrátane abnormálnych výsledkov laboratórnych testov boli zvýšenie hladiny ALT (59,3 %), zvýšenie hladiny AST (45,5 %), zvýšenie hladiny gama-glutamyltransferázy (GGT) (37,7 %), únava (36,5 %) a hnačka (24,6 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami ≥ 3. stupňa boli zvýšenie hladiny ALT (9,6 %), zvýšenie hladiny AST (4,2 %) a zvýšenie hladiny GGT (3,0 %).

Závažné nežiaduce reakcie vo forme zlyhania pečene, autoimunitnej hepatitídy a zvýšenej hladiny ALT sa vyskytli u 0,6 % pacientov, ktorí užívali Voranigo.

Trvalé ukončenie liečby vorasidenibom z dôvodu zvýšenej hladiny ALT ≥ 3. stupňa bolo hlásené u 3,0 % pacientov a z dôvodu autoimunitnej hepatitídy u 0,6 % pacientov.

K prerušeniu dávky kvôli nežiaducej reakcií došlo u 18,6 % pacientov liečených vorasidenibom. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie vyžadujúce prerušenie dávkovania patrili zvýšenie hladiny ALT (14,4 %) a zvýšenie hladiny AST (6,0 %).

Dávka vorasidenibu sa kvôli nežiaducej reakcii znížila u 9,6 % pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou vyžadujúcou zníženie dávky bolo zvýšenie hladiny ALT (7,8 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie opísané v tejto časti sú odvodené z údajov zo štúdie INDIGO ([N = 167]) a zo skúseností po uvedení lieku Voranigo na trh.

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených vorasidenibom sú uvedené nižšie v tabuľke č. 3 podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 3: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených vorasidenibom

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hepatotoxicita

V štúdii INDIGO sa u 18,6 % zo 167 pacientov liečených vorasidenibom vyskytlo zvýšenie ALT > 3-násobok ULN a u 8,4 % sa vyskytlo zvýšenie AST > 3-násobok ULN. Spomedzi týchto pacientov malo 1,2 % súbežné zvýšenie ALT alebo AST > 3-násobok ULN a celkového bilirubínu > 2-násobok ULN. Zvýšenia pečeňových enzýmov a bilirubínu boli prechodné a zlepšili sa alebo ustúpili po úprave dávky alebo trvalom prerušení liečby (pozri časti 4.2 a 4.4). Medián času do nástupu prvého výskytu zvýšených hodnôt AST a ALT (akéhokoľvek stupňa) bol 85,0 dňa (rozpätie: 14 – 451 dní) a 57,0 dňa (rozpätie: 1 – 506 dní). Každá z nasledujúcich nežiaducich reakcií – zlyhanie pečene, nekróza pečene a autoimunitná hepatitída – bola v štúdii INDIGO pri vorasidenibe hlásená raz (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je pravdepodobné, že toxicita sa prejaví ako zhoršenie nežiaducich reakcií spojených s vorasidenibom (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a má im byť poskytnutá vhodná podporná starostlivosť (pozri časti 4.2 a 4.4). Na predávkovanie vorasidenibom neexistuje žiadna špecifická protilátka.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické lieky; iné antineoplastické lieky ATC kód: L01XM04

Mechanizmus účinku

Vorasidenib je duálny inhibítor s malou molekulou, ktorý sa zameriava na mutované enzýmy IDH1 a IDH2. U pacientov s astrocytómom alebo oligodendrogliómom vedú mutácie IDH1 a IDH2 k nadmernej produkcii onkogénneho metabolitu 2-hydroxyglutarátu (2-HG), čo má za následok poruchu diferenciácie buniek a zvýšenú proliferáciu buniek prispievajúcu k onkogenéze. Priamou inhibíciou aktivity IDH1- a IDH2-mutovaných proteínov vorasidenibom sa inhibuje abnormálna produkcia 2-HG, čo vedie k diferenciácii malígnych buniek a zníženiu proliferácie buniek. Predklinické štúdie skúmajúce schopnosť vorasidenibu zmenšiť veľkosť nádoru neboli vykonané.

Farmakodynamické účinky

U osôb s gliómom s mutovaným IDH1 alebo IDH2 sa pozorovalo, že terapeutická denná dávka vorasidenibu znižuje koncentráciu 2-HG v nádore.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť vorasidenibu sa hodnotila v skúšaní INDIGO (štúdia AG881-C-004), randomizovanej (1:1), multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 u 331 dospelých a dospievajúcich vo veku ≥ 12 rokov s hmotnosťou ≥ 40 kg. Spôsobilí boli tí pacienti, ktorí mali astrocytóm alebo oligodendroglióm 2. stupňa podľa kritérií WHO z roku 2016 s mutáciou IDH1 R132

alebo mutáciou IDH2 R172, podstúpili operáciu, vrátane biopsie, neúplnej alebo úplnej resekcie, ako jedinú liečbu a podľa uváženia skúšajúceho nepotrebovali bezprostredne chemoterapiu alebo rádioterapiu. Do štúdie sa mohli zaradiť aj pacienti, ktorí mali ochorenie hodnotiteľné MRI, merateľné, kontrast nevychytávajúce, čo potvrdila zaslepená nezávislá kontrolná komisia (BIRC). Pacienti s centrálne potvrdeným kontrast vychytávajúcim ochorením mohli byť zaradení do štúdie za predpokladu, že zväčšenie bolo minimálne, nebolo nodulárne, nebolo merateľné a nezmenilo sa medzi dvoma poslednými MRI snímkami. Zo štúdie INDIGO boli vylúčení pacienti, ktorí predtým podstúpili protirakovinovú liečbu vrátane chemoterapie alebo rádioterapie. Stav mutácie IDH1 alebo IDH2 sa vopred stanovil pomocou testu Oncomine Dx Target Test.

Pacienti boli randomizovaní k užívaniu buď vorasidenib 40 mg perorálne raz denne, alebo zodpovedajúceho placeba až do rádiografickej progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokálneho stavu 1p19q (ko-deletovaný alebo neko-deletovaný) a východiskovej veľkosti nádoru (priemer ≥ 2 cm alebo < 2 cm). Pacienti, ktorí boli randomizovaní na užívanie placeba, mohli prejsť na vorasidenib po zdokumentovanej rádiografickej progresii ochorenia, za predpokladu, že podľa uváženia skúšajúceho nepotrebovali okamžitú chemoterapiu alebo rádioterapiu.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo rádiografické prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) hodnotené nezávislou hodnotiacou komisiou (blinded independent review committee, BIRC) podľa modifikovaných kritérií hodnotenia odpovede v neuroonkológii pre gliómy nízkeho stupňa (RANO-LGG) (len rádiografická progresia).

Demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov boli v jednotlivých liečebných skupinách vyvážené. Spomedzi 168 pacientov randomizovaných na liečbu vorasidenibom bol medián veku 41 rokov (rozsah: 21 až 71 rokov), pričom 98,8 % pacientov bolo vo veku 18 až 64 rokov. Jeden pediatrický pacient vo veku 16 rokov bol náhodne zaradený do skupiny s placebom a žiadny pacient mladší ako 18 rokov nebol náhodne zaradený do skupiny s vorasidenibom. Väčšina pacientov boli muži (60,1 %), 74,4 % boli belosi, 3,0 % aziati, 1,2 % černosi, 1,2 % iní, 19,6 % neuvedené a 53,6 % malo skóre Karnofského výkonnostného stavu (Karnofsky performance status, KPS) 90 – 80 a 0,6 % malo KPS skóre 70 – 60. Väčšina pacientov absolvovala aspoň 1 predchádzajúcu operáciu gliómu (75 %) a 25 % absolvovalo ≥ 2 predchádzajúce operácie. V oboch skupinách malo 95 % pacientov mutáciu R132 a 5 % pacientov malo mutáciu R172.

Výsledky účinnosti z hľadiska PFS sú zhrnuté v tabuľke č. 4 a na obrázku č. 1.

Tabuľka č. 4: Výsledky účinnosti v skúšaní INDIGO (štúdia AG881-C-004)

Skratky: CI = interval spoľahlivosti, NE = nemožno odhadnúť

^a 95 % interval spoľahlivosti pre medián sa vypočítal pomocou Brookmeyerovej a Crowleyho metódy. ^b Odhadnutý pomocou Coxovho modelu proporcionálneho rizika upraveného podľa nasledujúcich stratifikačných faktorov: stav 1p19q a východisková veľkosť nádoru.

^c Odhadnuté na základe jednostranného stratifikovaného logaritmického testu. PFS bol testovaný na jednostrannej hladine účinnosti α 0,000359 na základe aktualizovanej hranice účinnosti zodpovedajúcej 82 % informačnej frakcii.

Obrázok č. 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa posúdenia BIRC v skúšaní INDIGO

Aktualizovaný PFS podľa BIRC analýzy vykonaný pri 96 % (N=158) udalostí potvrdil prínos vorasidenibu v porovnaní s placebom (pomer rizika: 0,35 [95 % CI: 0,25, 0,49]). Po 24 mesiacoch bola miera prežitia bez progresie 59 % (95 % CI: 48,4; 67,8) v skupine s vorasidenibom a 26% (95 % CI: 17,9; 35,3) v skupine s placebom. Medián PFS nebolo možné odhadnúť (95 % CI: 22,1, NE) pre skupinu s vorasidenibom a bol 11,4 (95 % CI: 11,1; 13,9) mesiacov pre skupinu s placebom.

Pediatrická populácia

Dospievajúci vo veku od 12 rokov do menej ako 18 rokov

Použitie vorasidenibu u pacientov vo veku od 12 rokov do menej ako 18 rokov s IDH1 alebo IDH2 mutovaným astrocytómom alebo oligodendrogliómom podporujú farmakokinetické údaje, ktoré dokazujú, že vek nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku vorasidenibu (pozri časť 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vorasidenibu bola charakterizovaná u pacientov s gliómom nízkeho stupňa s mutáciou IDH1 alebo IDH2 a u zdravých osôb. Farmakokinetický profil vorasidenibu je podobný u pacientov s gliómom nízkeho stupňa a u zdravých osôb.

Absorpcia

Po jednej 40 mg perorálnej dávke bol medián času do C_max (T_max) 2,0 hodiny, priemerná C_max bola 75,4 ng/ml (CV %: 44) a priemerná AUC bola 2 860 h∙ng/ml (CV %: 56). V rovnovážnom stave bola C_max vorasidenibu 133 ng/ml (CV %: 73) a AUC bola 1 988 h∙ng/ml (CV %: 95). U väčšiny pacientov sa druhý vrchol plazmatickej koncentrácie objavil do 24 hodín po podaní lieku, ale bol nižší ako pozorovaná C_max 2 hodiny po podaní. Aj keď absolútna biologická dostupnosť nebola priamo stanovená, absorpcia vorasidenibu sa odhaduje na strednú až vysokú pre 40 mg filmom obalené tablety.

Akumulačné pomery boli približne 3,8 pre C_max a 4,4 pre AUC. Hladiny v plazme v rovnovážnom stave sa dosiahli po 2 až 3 týždňoch pri dávkovaní raz denne.

Keď sa vorasidenib podával s jedlom s vysokým obsahom tuku, priemerná C_max sa zvýšila 3,1-násobne a AUC 1,4-násobne. Pri podávaní vorasidenibu s jedlom s nízkym obsahom tuku, C_max sa zvýšila 2,3-násobne a AUC 1,4-násobne (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Vorasidenib má priemerný zdanlivý distribučný objem 3 930 l (CV%: 40). Distribučný objem vorasidenibu po jednorazovej intravenóznej mikrodávke 0,1 mg je 1,110 l. Viazaná frakcia plazmatických bielkovín vorasidenibu a AGI-69460 bola 97 % a 87 %. Vorasidenib aj AGI 69460 vykazujú prednostnú väzbu na sérový albumín pred alfa-1-kyslým glykoproteínom. Pomer koncentrácie vorasidenibu v krvi k plazme je 0,87, pomer AGI-69460 v krvi k plazme je 1,38 a pomer koncentrácie vorasidenibu v mozgovom nádore k plazme je 1,6.

Biotransformácia

Vorasidenib je primárne metabolizovaný CYP1A2 so zanedbateľným až malým príspevkom CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4/5. Dráhy iné ako CYP môžu prispievať až 30 % k metabolickému klírensu vorasidenibu v pečeni.

AGI 69460 je nadväzujúci aktívny metabolit vorasidenibu. Po jednorazovej perorálnej dávke 40 mg vorasidenibu bola pozorovaná T_max pre metabolit AGI 69460 336 hodín, pozorovaný geometrický priemer C_max bol 3,32 ng/ml (CV %: 55,6) a geometrický priemer AUC0-t bol 1,172 hod*ng/ml (CV %: 61). V rovnovážnom stave bola geometrická priemerná hodnota C_min,ss AGI 69460 111 ng/ml (CV %: 58) a geometrická priemerná hodnota AUC0-4 v 1. deň 2. cyklu bola 190 hod*ng/ml (CV %: 90).

Interakcie

In vitro má vorasidenib silný indukčný účinok na citlivé substráty CYP3A4 a mierny indukčný účinok na citlivé substráty CYP2B6 a CYP2C19 (pozri časť 4.5).

Údaje in vitro naznačujú, že vorasidenib je inhibítorom BCRP. Vorasidenib neinhibuje glykoproteín P (P-gp) a pečeňový transportér organický aniónový transportný polypeptid (OATP)1B1. In vitro je AGI-69460 inhibítorom BCRP a OATP1B3.

Vorasidenib nie je substrátom P-gp, BCRP ani pečeňových transportérov OATP1B1 a OATP1B3.

Eliminácia

Linearita/nelinearita

Po podaní lieku Voranigo sa C_max a AUC vorasidenibu sa zvyšujú proporcionálne medzi 10 a 40 mg.

Osobitné populácie

Starší ľudia

U pacientov starších ako 75 rokov sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vofarmakokinetike vorasidenibu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek (eGFR > 40 ml/min/1,73 m²) nemala žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku vorasidenibu. Farmakokinetika vorasidenibu u pacientov s

eGFR ≤ 40 ml/min/1,73 m² alebo s poruchou funkcie obličiek vyžadujúcou dialýzu nie je známa.

Porucha funkcie pečene

Stredne ťažká porucha funkcie pečene (Child-Pughova trieda B) nemala klinicky významný vplyv na farmakokinetiku vorasidenibu a AGI 69460. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg vorasidenibu nevyskytli žiadne klinicky relevantné zmeny celkových ani voľných (neviazaných) koncentrácií vorasidenibu (pozorovali sa podobné hodnoty C_max vorasidenibu a zvýšenie AUC_0-t vorasidenibu o 26,0 %, zatiaľ čo sa pozorovala znížená expozícia AGI 69460). Farmakokinetika vorasidenibu a AGI 69460 u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C) nie je známa (pozri časti 4.2 a 4.4).

Ostatné

Neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku vorasidenibu v závislosti od veku (16 až 75 rokov), rasy, etnickej príslušnosti a telesnej hmotnosti (43,5 až 168 kg). U pacientov ženského pohlavia sa pozorovala 1,6-krát vyššia expozícia vorasidenibu v porovnaní s pacientmi mužského pohlavia.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje preukázali, že vek nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku vorasidenibu. Očakáva sa, že expozícia vorasidenibu bude podobná u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Hlavné cieľové orgány zistené počas štúdií toxicity s opakovanými dávkami sa týkajú pečene, gastrointestinálneho traktu, kože, obličiek, kostrového svalstva, reprodukčných orgánov a mliečnych žliaz.

Vorasidenib nebol genotoxický v in vitro teste bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test), in vitro teste mikrojadier ľudských lymfocytov a in vitro teste mikrojadier kostnej drene potkanov. AGI-69460, jeho hlavný cirkulujúci metabolit, nebol genotoxický v Amesovom teste, in vitro mikronukleovom teste na ľudských lymfocytoch a in vivo mikronukleovom teste kostnej drene potkanov a Cometovom teste.

V 13-týždňovej štúdii na opiciach sa pri primárnej nekropsii pozorovala hyperplázia Kupferových buniek, ktorá sa zhoršila po období zotavenia pri 8-násobku klinickej expozície. Okrem toho zistenia zo štúdií toxicity na potkanoch naznačovali hormonálne poruchy. Takéto zistenia môžu naznačovať potenciálne karcinogénne riziko. Štúdie karcinogenity sa s vorasidenibom zatiaľ nevykonali.

Štúdie fertility s vorasidenibom na zvieratách sa nevykonali. Počas štúdií toxicity sa po podaní opakovanej dávky vorasidenibu potkanom zaznamenali účinky na reprodukčné orgány. Nežiaduce účinky na samičie reprodukčné orgány zahŕňali atrofiu vaječníkov, maternice, krčka maternice a vagíny a zmeny estrálneho cyklu. U samcov potkanov sa zaznamenali účinky na nadsemenníky (bunkový debris), semenné vačky/prostatu (atrofia) a semenníky (hmotnosť, tubulárna degenerácia). Tieto zistenia sa pozorovali pri najnižšej testovanej dávke 5 mg/kg/deň v 13-týždňovej štúdii na potkanoch, čo bola 26-násobne vyššia úroveň expozície, ako je expozícia človeka pri dennej dávke 50 mg.

Vorasidenib spôsobil embryofetálnu toxicitu u gravidných potkanov a králikov (vyšší výskyt resorpcií, oneskorená osifikácia, viscerálne malformácie obličiek a semenníkov u potkanov). Tieto účinky sa

vyskytli pri dávkach, ktoré boli vyššie v porovnaní s dávkami u pacientov užívajúcich terapeutickú dennú dávku. Pomery expozície pri NOAEL pre embryofetálny vývoj u potkanov a králikov boli 8,0 až 28,5 a 1,1 až 4,9 v uvedenom poradí v 6. a 17. deň gravidity u potkanov a 6. a 19. deň gravidity u králikov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E460)

sodná soľ kroskarmelózy

silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (obsahuje mikrokryštalickú celulózu a koloidný bezvodý oxid kremičitý)

stearát horečnatý (E470b)

laurylsulfát sodný (E487)

Filmotvorná vrstva

hypromelóza

oxid titaničitý (E171)

monohydrát laktózy

makrogol (E1521)

Potlačový atrament

čierny oxid železitý (E172)

propylénglykol (E1520)

hypromelóza (E464)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

48 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP) a polyetylénovou (PE) vložkou s indukčným tepelným tesnením vrátane troch silikagélových vysúšadiel v HDPE nádobách. Veľkosť balenia 30 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu

Pacientov treba upozorniť, aby neprehĺtali silikagélové vysúšadlo, ktoré sa nachádza vo fľaši s tabletami.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/25/1912/001

EU/1/25/1912/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. september 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.