Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg prášok na infúzny roztok - súhrnné informácie

1.   NÁZOV LIEKU

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg prášok na infúzny roztok.

2.   KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg vorikonazolu.

Po rozpustení každý ml obsahuje 10 mg vorikonazolu. Rekonštituovaný liek vyžaduje pred podaním ďalšie riedenie.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje menej ako 69 mg sodíka vo forme hydroxidu sodného na úpravu pH.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely alebo takmer biely lyofilizovaný prášok.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1   Terapeutické indikácie

Vorikonazole Fresenius Kabi je širokospektrálne triazolové antimykotikum a je indikovaný dospelým a deťom vo veku od 2 rokov pri nasledovných indikáciách:

• Liečba invazívnej aspergilózy.
• Liečba kandidémie u pacientov bez neutropénie.
• Liečba flukonazol-rezistentných závažných invazívnych kandidóz (vrátane C. krusei).
• Liečba závažných mykóz vyvolaných rodmi Scedosporium sp. a Fusarium sp.

Voriconazole Fresenius Kabi má byť primárne určený pacientom s progresívnymi, potenciálne život ohrozujúcimi infekciami.

Profylaxia invazívnych mykotických infekcií u vysoko rizikových pacientov s alogénnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek (HSCT, hematopoietic stem cell transplant).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú monitorovať a upraviť, ak je to potrebné, pred začatím a počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.4).

Voriconazole Fresenius Kabi sa odporúča podávať rýchlosťou maximálne 3 mg/kg/h počas 1 až 3 hodín.

Vorikonazol je tiež dostupný ako 50 mg a 200 mg filmom obalené tablety a 40 mg/ml prášok na perorálnu suspenziu.

Liečba

Dospelí

Liečba sa musí začať nasycovacou dávkou buď intravenóznym liekom Voriconazole Fresenius Kabi alebo perorálnym liekom obsahujúcim vorikonazol, aby sa prvý deň dosiahli plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu. Na základe vysokej biologickej dostupnosti po perorálnom podaní (96 %; pozri časť 5.2) je možný prechod z intravenózneho na perorálny spôsob podania, ak je to klinicky indikované.

Podrobné informácie o odporúčaných dávkach sú uvedené v nasledovnej tabuľke:

* Vzťahuje sa na pacientov vo veku 15 rokov a starších.

Dĺžka trvania liečby

Dĺžka trvania liečby má byť čo najkratšia, v závislosti od klinickej a mykologickej odpovede pacienta. Pri dlhodobej expozícii vorikonazolu viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje starostlivé zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické údaje preukazujú, že bezpečnosť intravenózne podávaného hydroxypropyl­betadexu v dlhodobej liečbe je limitovaná( pozri časť5.2).

Úprava dávkovania (dospelí)

Ak pacient nie je schopný tolerovať intravenóznu dávku 4 mg/kg dvakrát denne, znížte dávku na 3 mg/kg dvakrát denne.

Ak odpoveď pacienta na liečbu nie je dostatočná, je možné udržiavaciu dávku zvýšiť na 300 mg dvakrát denne pri perorálnom podaní. U pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg sa perorálna dávka môže zvýšiť na 150 mg dvakrát denne.

Ak pacient nie je schopný tolerovať liečbu zvýšenou dávkou, znížte perorálnu dávku postupne po 50 mg na udržiavaciu dávku 200 mg dvakrát denne (alebo 100 mg dvakrát denne u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg).

V prípade použitia na profylaxiu, pozri informácie nižšie.

Deti (vo veku 2 až < 12 rokov) a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou (vo veku 12 až 14 rokov a < 50 kg)

Keďže vorikonazol sa u mladých dospievajúcich metabolizuje podobne ako u detí než ako u dospelých, vorikonazol sa musí u mladých dospievajúcich dávkovať ako u detí.

Odporúčaný dávkovací režim je nasledovný:

Poznámka: Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie 112 imunokompro­mitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompro­mitovaných dospievajúcich vo veku 12 až < 17 rokov.

Odporúča sa začať liečbu intravenóznym režimom a perorálny režim sa má zvážiť len po významnom klinickom zlepšení. Je potrebné poznamenať, že intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.

Všetci ostatní dospievajúci (vo veku od 12 do 14 rokov a >50 kg; od 15 do 17 rokov bez ohľadu na telesnú hmotnosť)

Vorikonazol sa musí dávkovať ako u dospelých.

Úprava dávkovania (deti [vo veku 2 až < 12 rokov] a mladí dospievajúci s nízkou telesnou hmotnosťou [vo veku 12 až 14 rokov a < 50 kg])

Ak odpoveď pacienta na liečbu nie je dostatočná, intravenózna dávka sa môže zvýšiť postupne o 1 mg/kg.

Ak pacient nie je schopný liečbu tolerovať, znížte intravenóznu dávku postupne o 1 mg/kg.

Použitie u pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa neskúmalo (pozri časti 4.8 a 5.2).

Profylaxia u dospelých a detí

S profylaxiou sa má začať v deň transplantácie a môže sa podávať až do 100 dní.

Profylaxia má byť čo najkratšia v závislosti od rizika vzniku invazívnej mykotickej infekcie (IFI, invasive fungal infection) definovanej neutropéniou alebo imunosupresiou. Len v prípade pretrvávajúcej imunosupresie alebo choroby spôsobenej reakciou štepu proti príjemcovi (GvHD) sa s profylaxiou môže pokračovať až do 180 dní po transplantácii (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaný režim dávkovania pri profylaxii je rovnaký ako pri liečbe v príslušných vekových skupinách. Pozri tabuľky s liečbou vyššie.

Dĺžka trvania profylaxie

Bezpečnosť a účinnosť používania vorikonazolu viac ako 180 dní sa v klinických škúšaniach dostatočne neskúmali.

Používanie vorikonazolu v profylaxii viac ako 180 dní (6 mesiacov) vyžaduje starostlivé zhodnotenie pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1). Klinické údaje preukazujú, že bezpečnosť intravenózne podávaného hydroxypropyl­betadexu v dlhodobej liečbe je limitovaná ( pozri časť 5.2).

Nasledujúce pokyny platia pre liečbu, ako aj pre profylaxiu

Úprava dávkovania

V prípade nedostatočnej účinnosti alebo nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa pri použití v profylaxii neodporúčajú úpravy dávky. V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík (pozri časti 4.4 a 4.8).

Úpravy dávkovania v prípade súbežného podávania

Rifabutín alebo fenytoín sa môžu podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 5 mg/kg intravenózne dvakrát denne, pozri časti 4.4. a 4.5.

Efavirenz sa môže podávať súbežne s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu zníži o 50 %, t. j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom skončí, iniciálna dávka efavirenzu sa má vrátiť na pôvodnú hodnotu (pozri časti 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so stredne závažnou až závažnou renálnou poruchou (klírens kreatinínu < 50 ml/min) dochádza k akumulácii intravenóznej pomocnej látky, hydroxypropyl­betadexu. Vorikonazol sa má týmto pacientom podávať v perorálnej forme s výnimkou, ak po posúdení miery rizika a prínosu pre pacienta vychádza intravenózna aplikácia ako prospešnejšia. U týchto pacientov treba dôsledne sledovať hladiny sérového kreatinínu a pri ich zvýšení je potrebné uvažovať o zmene liečby na perorálnu (pozri časť 5.2). Odporúča sa aj u hemodialyzovaných pacientov.

Vorikonazol je hemodialyzovaný s klírensom 121 ml/min. 4-hodinová dialýza neodstráni adekvátne množstvo vorikonazolu, aby bol dôvod na úpravu dávkovania.

Intravenózna pomocná látka, hydroxypropyl­betadex, je hemodialyzovaná s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkcie pečene

Odporúča sa dodržať štandardný dávkovací režim so zachovaním počiatočnej dávky, ale udržiavaciu dávku vorikonazolu u pacientov s ľahkou a stredne závažnou cirhózou (Child-Pugh trieda A a B) treba znížiť na polovicu (pozri časť 5.2).

Vorikonazol nebol skúmaný u pacientov so závažnou chronickou hepatálnou cirhózou (Child-Pugh trieda C).

Sú dostupné obmedzené údaje o bezpečnosti používania vorikonazolu u pacientov s abnormálnymi hepatálnymi funkčnými testami (aspartát transamináza [AST], alanín transamináza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] alebo celkový bilirubín > 5-násobok hornej hranice normálu).

Liečba vorikonazolom sa spája so zvýšenými hepatálnymi funkčnými testami a klinickými príznakmi hepatálneho poškodenia, ako je ikterus, preto sa u pacientov so závažným hepatálnym poškodením môže podávať len v tom prípade, ak prínos pre pacienta preváži potenciálne riziko. Pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene treba starostlivo monitorovať na liekovú toxicitu (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť vorikonazolu u detí vo veku do 2 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Klinické údaje preukazujú, že bezpečnosť intravenózne podávaného hydroxypropyl­betadexu je u detí limitovaná.

Spôsob podávania

Voriconazole Fresenius Kabi sa musí pred podaním vo forme intravenóznej infúzie rozpustiť a riediť (pozri časť 6.6). Nie je určený na podanie vo forme bolusovej injekcie.

4.3   Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súčasné podávanie s CYP3A4 substrátmi, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom alebo chinidínom, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu spôsobiť predĺženie QTc intervalu a zriedkavý výskyt arytmie typu torsades de pointes (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie s rifampicínom, karbamazepínom a fenobarbitalom, pretože tieto lieky pravdepodobne signifikantne znižujú plazmatické koncentrácie vorikonazolu (pozri časť 4.5).

Súčasne podávanie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg jedenkrát denne alebo vyššími je kontraindikované, lebo efavirenz významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov v týchto dávkach. Vorikonazol tiež významne zvyšuje plazmatické koncentrácie efavirenzu (pozri časť 4.5, nízke dávky pozri časť 4.4).

Súčasne podávanie s vysokou dávkou ritonaviru (400 mg a viac dvakrát denne), lebo ritonavir pri tejto dávke významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov (pozri časť 4.5, nízke dávky pozri časť 4.4).

Súčasné podávanie s námeľovými alkaloidmi (ergotamín, dihydroergotamín), ktoré sú CYP3A4 substrátmi, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu viesť k ergotizmu (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie so sirolimusom, pretože vorikonazol pravdepodobne signifikantne zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimusu (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

4.4   Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypersenzitivita

Je potrebné zvýšiť opatrnosť pri predpisovaní lieku Vorikonazole Fresenius Kabi pacientom s hypersenzitivitou na iné azoly (pozri tiež časť 4.8).

Dĺžka liečby

Intravenózna liečba by nemala trvať dlhšie ako 6 mesiacov (pozri časť 5.3).

Kardiovaskulárny systém

Vorikonazol bol spájaný s predĺžením QTc intervalu. U pacientov liečených vorikonazolom, u ktorých boli prítomné rizikové faktory, ako napr. kardiotoxická chemoterapia v anamnéze, kardiomyopatia, hypokaliémia a súčasne boli liečení liekmi, ktoré k týmto stavom mohli prispieť, sa vyskytli zriedkavé prípady poruchy rytmu charakteru torsades de pointes. Vorikonazol sa musí opatrne podávať pacientom s ochoreniami, ktoré zvyšujú riziko arytmií, ako sú:

• vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu,
• kardiomyopatia, obzvlášť, ak je prítomné srdcové zlyhávanie,
• sínusová bradykardia,
• prítomné symptomatické arytmie,
• súčasne užívané lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Poruchy elektrolytov, ako napr. hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia sa majú monitorovať a upravovať, ak je to potrebné, pred začatím alebo počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.2). U zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná štúdia, ktorá skúmala vplyv jednotlivých dávok vorikonazolu až po štvornásobok bežnej dennej dávky na QTc interval. U žiadneho zo skúšaných jedincov nebol zistený interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms (pozri časť 5.1).

Reakcie súvisiace s podaním infúzie

Reakcie súvisiace s podaním infúzie, zahrňujúce prevažne začervenanie kože (flushing) a nauzeu, sa pozorovali počas intravenóznej aplikácie vorikonazolu. Je potrebné zvážiť prerušenie liečby podľa závažnosti príznakov. (pozri časť 4.8).

Hepatotoxicita

V klinických skúšaniach sa počas liečby vorikonazolom vyskytli prípady závažnejších hepatálnych reakcií (vrátane hepatitídy, cholestázy a fulminantného hepatálneho zlyhania vrátane úmrtí pacientov). Prípady hepatálnych reakcií sa zaznamenali primárne u pacientov so závažným sprievodným ochorením (prevažne hematologické malignity). Prechodné hepatálne reakcie, vrátane hepatitídy a žltačky, sa vyskytli u pacientov bez ďalších identifikovateľných rizikových faktorov. Porucha funkcie pečene bola po prerušení liečby zvyčajne reverzibilná (pozri časť 4.8).

Monitorovanie hepatálnych funkcií

U pacientov liečených Vorikonazolom Fresenius Kabi je potrebné dôkladne monitorovať výskyt hepatotoxicity. Klinický manažment má zahŕňať laboratórne vyhodnotenie funkcie pečene (konkrétne AST a ALT) na začiatku liečby Vorikonazolom Fresenius Kabi a minimálne raz týždenne počas prvého mesiaca liečby. Liečba má trvať čo najkratšie, ak však pokračuje na základe posúdenia miery prínosu a rizika (pozri časť 4.2), frekvenciu monitorovania možno znížiť na raz mesačne, ak nedošlo k zmenám v hepatálnych funkčných testoch.

Ak sa hepatálne funkčné testy nápadne zvýšia, liečba Vorikonazolom Fresenius Kabi sa má prerušiť, pokiaľ lekárske posúdenie miery prínosu a rizika nezdôvodní pokračovanie liečby.

Monitorovanie hepatálnych funkcií sa musí vykonávať u detí aj u dospelých.

Zrakové nežiaduce reakcie

Boli hlásené dlhotrvajúce zrakové nežiaduce reakcie, vrátane rozmazaného videnia, optickej neuritídy a papiloedému (pozri časť 4.8).

Renálne nežiaduce reakcie

U závažne chorých pacientov sa počas liečby vorikonazolom pozorovalo akútne renálne zlyhanie. Pacienti liečení vorikonazolom pravdepodobne súčasne užívali aj nefrotoxické lieky a zároveň trpeli ochoreniami potenciálne vedúcimi k zníženiu renálnych funkcií (pozri časť 4.8).

Monitorovanie renálnych funkcií

Je potrebné monitorovať pacientov s cieľom odhaliť vývoj poruchy obličkových funkcií. Monitorovanie má zahŕňať posudzovanie laboratórnych parametrov, predovšetkým koncentrácie sérového kreatinínu.

Monitorovanie funkcií pankreasu

Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi vzniku akútnej pankreatitídy (napr. nedávna chemoterapia, transplantácia krvotvorných buniek (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)) majú byť počas liečby Vorikonazolom Fresenius Kabi dôkladne monitorovaní. V takomto klinickom prípade je vhodné zvážiť monitorovanie hladín sérovej amylázy alebo lipázy.

Kožné nežiaduce reakcie

Počas liečby vorikonazolom sa u pacientov vyvinuli exfoliatívne kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm. V prípade objavenia sa vyrážky musia byť pacienti dôsledne monitorovaní a pri progresii kožných lézií sa musí liečba Vorikonazolom Fresenius Kabi prerušiť.

Užívanie vorikonazolu je spojené s fototoxicitou, vrátane reakcií ako sú pehy, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfýriou. Odporúča sa, aby sa všetci pacienti vrátane detí, počas liečby Vorikonazolom Fresenius Kabi vyhýbali expozícii priamemu slnečnému svetlu a používali prostriedky ako ochranný odev a krém na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom (SPF- sun protection factor).

Dlhodobá liečba

Pri dlhodobej expozícii (liečba alebo profylaxia) viac ako 180 dní (6 mesiacov) sa vyžaduje dôkladné posúdenie pomeru prínosu a rizika, lekári musia preto zvážiť potrebu obmedziť expozíciu Vorikonazolu Fresenius Kabi (pozri časti 4.2 a 5.1). Nasledujúce závažné nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s dlhodobou liečbou vorikonazolom:

U niektorých pacientov s hlásenými fotoxickými reakciami, bol počas liečby hlásený skvamózny bunkový karcinóm kože (SCC Squamous cell carcinoma of the skin). Ak sa objaví fototoxická reakcia, má sa uskutočniť konzultácia s viacerými odborníkmi a pacienta je potrebné poslať k dermatológovi. Má sa zvážiť ukončenie liečby vorikonazolom alebo použitie alternatívnych antimykotík. Dermatologické vyhodnotenie sa musí vykonávať systematicky a pravidelne, vždy keď sa pokračuje v používaní lieku Vorikonazol Fresenius Kabi, aj napriek výskytu lézií súvisiacich s fototoxicitou, aby sa umožnila včasná detekcia a manažment premalígnych lézií. Vorikonazol Fresenius Kabi je potrebné vysadiť, ak sa zistia premalígne kožné lézie alebo skvamózny bunkový karcinóm kože.

Neinfekčná periostitída so zvýšenými hladinami fluoridu a alkalickej fosfatázy boli hlásené u pacientov s transplantátmi. Ak sa u pacienta vyvíja bolesť kostry a rádiologické nálezy sú kompatibilné s periostitídou je potrebné zvážiť ukončenie liečby Vorikonazolom Fresenius Kabi po konzultácii s viacerými lekármi.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný pediatrickým pacientom vo veku 2 roky alebo starších. V pediatrickej populácii sa pozorovala vyššia frekvencia zvýšených hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Hepatálne funkcie sa musia monitorovať ako u detí, tak aj u dospelých. U pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek môže byť biologická dostupnosť po perorálnom podaní obmedzená. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

Frekvencia výskytu reakcií fototoxicity je vyššia v pediatrickej populácii. Keďže sa hlásil vývoj smerom k SCC, v tejto populácii pacientov sa vyžadujú prísne opatrenia na fotoprotekciu. U detí, u ktorých sa objavia poškodenia spôsobené vplyvom slnečného žiarenia, ako sú napr. lentigá alebo pehy, sa odporúča vyhýbanie sa slnku a dermatologické sledovanie, dokonca aj po vysadení liečby.

Profylaxia

V prípade nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou (hepatotoxicita, závažné kožné reakcie vrátane fototoxicity a SCC, závažné alebo dlhodobé poruchy zraku a periostitída), sa musí zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík.

Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

Odporúča sa starostlivé monitorovanie hladín fenytoínu pri jeho súčasnom podávaní s vorikonazolom. Súčasnému podávaniu vorikonazolu a fenytoínu je potrebné sa vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; substrát a inhibítor CYP3A4)

Pri súčasnom podávaní vorikonazolu s efavirenzom sa dávka vorikonazolu má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2 , 4.3 a 4.5).

Rifabutín (silný induktor CYP450)

Pri súčasnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča starostlivé monitorovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií (napr. uveitídy). Súčasnému podávaniu vorikonazolu a rifabutínu je potrebné sa vyhnúť, ak prínos neprevažuje nad rizikom (pozri časť 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)

Súčasnému podávaniu vorikonazolu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg dvakrát denne) je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika u pacienta nezdôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Súčasné podávanie vorikonazolu s everolimusom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že vorikonazol signifikantne zvýši koncentrácie everolimusu. V súčasnosti nie sú dostatočné údaje, ktoré by poskytovali odporúčania pre dávkovanie v takejto situácii (pozri časť 4.5).

Metadón (substrát CYP3A4)

Časté monitorovanie nežiaducich reakcií a toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc, sa odporúča pri jeho súčasnom podávaní s vorikonazolom, keďže sa hladiny metadónu po súčasnom podaní s vorikonazolom zvýšili. Môže sa vyžadovať zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).

Krátkodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)

Zníženie dávky alfentanilu, fentanylu a iných krátkodobo účinkujúcich opiátov, ktoré majú podobnú štruktúru ako alfentanil a metabolizujú sa pomocou CYP3A4 (napr. sufentanil), sa má zvážiť pri ich súčasnom podávaní s vorikonazolom (pozri časť 4.5). Keďže pri súčasnom podávaní alfentanilu s vorikonazolom je polčas alfentanilu štvornásobne predĺžený a v nezávislej publikovanej štúdii viedlo súčasné použitie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej hodnoty AUCo-<» fentanylu, môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (vrátane dlhšieho obdobia monitorovania respiračných funkcií).

Dlhodobo účinkujúce opiáty (substrát CYP3A4)

Zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo účinkujúcich opiátov metabolizovaných pomocou CYP3A4 (napr. hydrokodónu) sa má zvážiť pri ich súčasnom podávaní s vorikonazolom. Môže byť potrebné časté monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s opiátmi (pozri časť 4.5).

Flukonazol (inhibítor CYP2C9, CYP 2C19 a CYP3A4)

Súčasné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu Cmax a AUCt vorikonazolu u zdravých jedincov. Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktoré by mohli eliminovať tento účinok, neboli stanovené. Monitorovanie nežiaducich reakcií spojených s vorikonazolom sa odporúča, ak sa vorikonazol používa následne po flukonazole (pozri časť 4.5).

Obsah sodíka

Každá injekčná liekovka Voricinazolu Fresenius Kabi obsahuje menej ako 3 mmol (alebo 69 mg) sodíka. Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie vorikonazolu a existuje možnosť, že vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450.

Ak nie je špecifikované inak, štúdie liekovej interakcie sa uskutočnili so zdravými dospelými mužmi, s opakovaným dávkovaním perorálneho vorikonazolu 200 mg dvakrát denne až do rovnovážneho stavu. Tieto výsledky sú dôležité pre iné populácie pacientov a iné cesty podania.

Vorikonazol sa má opatrne podávať pacientom súčasne liečených liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Tam, kde prichádza do úvahy tiež možnosť, že vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid, pimozid), je ich súčasné podávanie kontraindikované (pozri nižšie a časť 4.3).

Tabuľka interakcií

Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie (jedenkrát denne ako „QD“, dvakrát denne ako „BID“, trikrát denne ako „TID“ a neurčené ako „ND“). Smer šípky pre každý farmakokinetický parameter je založený na 90 % intervale spoľahlivosti pomeru geometrických priemerov, ktorý je v rozmedzí (^), nižšie Q) alebo vyššie ($) ako interval 80 – 125 %. Hviezdička () naznačuje obojsmernú interakciu. AUCt, AUCta AUCo-<»predstavuje plochu pod krivkou v dávkovacom intervale, od času nula do času detekovateľného merania a od času nula do nekonečna.

Interakcie v tabuľke sú uvedené v nasledovnom poradí: kontraindikácie, tie ktoré vyžadujú úpravu dávky a starostlivé klinické a/alebo biologické sledovanie a nakoniec tie, ktoré nepredstavujú významnú farmakokinetickú interakciu, ale môžu byť klinicky významné v tejto terapeutickej oblasti.

Efavirenz (nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy) [induktor CYP450; CYP3A4 inhibítor a substrát]

Efavirenz 400 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 200 mg BID

Efavirenz 300 mg QD, súbežne podávaný s vorikonazolom 400 mg BID*

Námeľové alkaloidy (napr. ergotamín a dihydroergotamín) [substráty CYP3A4]

Efavirenz CmaxŤ 38 % Efavirenz AUCt Ť 44 %

Vorikonazol C max 61 %

Vorikonazol AUCt 77 %

• V porovnaní s efavirenzom 600 mg

• V porovnaní s vorikonazolom

200 mg BID,

Vorikonazol C max Ť 23 %

Vorikonazol AUCt 7 %

Vorikonazol pravdepodobne zvyšuje plazmatické koncentrácie námeľových alkaloidov a vedie k ergotizmu, hoci táto interakcia sa neskúmala.

Použitie štandardných dávok vorikonazolu s dávkami efavirenzu 400 mg QD alebo vyššími je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Vorikonazol môže byť súbežne podávaný s efavirenzom, ak udržiavacia dávka vorikonazolu je zvýšená na 400 mg BID a dávka efavirenzu znížená na 300 mg QD. Keď sa ukončí liečba vorikonazolom, úvodná dávka efavirenzu sa má obnoviť (pozri časti 4.2 a 4.4).

Kontraindikované (pozri časť

4.3)

Rifabutín

[silný induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom

350 mg BID)

300 mg QD (súbežne podávaný s vorikonazolom

400 mg BID)

Rifampicín (600 mg QD) [silný induktor CYP450] Vorikonazol C max 69 % Vorikonazol AUCt 78 %

V porovnaní s vorikonazolom

200 mg BID,

Vorikonazol C max 4 %

Vorikonazol AUCt 32 %

Rifabutín CmaxŤ 195 %

Rifabutín AUCt Ť 331 % V porovnaní s vorikonazolom

200 mg BID,

Vorikonazol CmaxŤ 104 %

Vorikonazol AUCt Ť 87 %

Vorikonazol C max 93 % Vorikonazol AUCt 96 % Súbežnému používaniu vorikonazolu a rifabutínu je potrebné sa vyhýbať, pokiaľ prínos nepreváži riziko. Udržiavacia dávka vorikonazolu sa môže zvýšiť na 5 mg/kg intravenózne BID alebo z 200 mg na 350 mg perorálne BID (100 mg na 200 mg perorálne BID u pacientov s hmotnosťou menej ako 40 kg) (pozri časť

• 4.2) .

• 4.3)

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použití vorikonazolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre človeka.

Vorikonazol Fresenius Kabi sa neodporúča užívať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jasne neprevažuje nad rizikom pre plod.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy užívať účinné kontraceptíva.

Dojčenie

Exkrécia vorikonazolu do materského mlieka sa neskúmala. Na začiatku liečby Vorikonazolom Fresenius Kabi sa musí prerušiť dojčenie.

Fertilita

• V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo poškodenie plodnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vorikonazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže vyvolávať prechodné a reverzibilné zmeny videnia, vrátane zníženej ostrosti, zmenenej/zvýšenej vizuálnej percepcie a/alebo fotofóbie. Pacienti sa musia vyhnúť potenciálne riskantným činnostiam, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov, pokiaľ pociťujú uvedené príznaky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil vorikonazolu u dospelých je podložený integrovanou bezpečnostnou databázou s vyše 2 000 jedincami (vrátane 1 603 dospelých pacientov v klinických štúdiách) a ďalších 270 dospelých v štúdiách profylaxie. Táto predstavuje heterogénnu populáciu zahŕňujúcu pacientov s hematologickými malignitami, pacientov infikovaných vírusom HIV s ezofageálnou kandidózou a refraktérnymi mykotickými infekciami, pacientov bez neutropénie s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli poruchy videnia, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, abnormálne výsledky pečeňových testov, dychová tieseň a abdominálna bolesť.

Závažnosť týchto nežiaducich reakcií bola vo všeobecnosti mierneho až stredne závažného stupňa. Nezistili sa žiadne významné rozdiely, keď sa bezpečnostné údaje analyzovali podľa veku, rasy alebo pohlavia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Vzhľadom na to, že väčšina klinických štúdií bola otvoreného typu, v nižšie uvedenej tabuľke sú všetky nežiaduce reakcie a ich frekvencie výskytu získané od 1 873 dospelých pacientov zo združených terapeutických (1 603) a profylaktických (270) štúdií, bez ohľadu na kauzalitu zoradené podľa orgánového systému.

Kategórie frekvencie sú vyjadrené takto: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky hlásené u pacientov používajúcich vorikonazol:

*Nežiaduce reakcie identifikované po uvedení lieku na trh.

¹Zahŕňa febrilnú neutropéniu a neutropéniu.

²Zahŕňa imunitnú trombocytopenickú purpuru.

³Zahŕňa nuchálnu rigiditu a tetániu.

⁴Zahŕňa hypoxicko-ischemickú encefalopatiu a metabolickú encefalopatiu.

⁵Zahŕňa akatíziu a parkinsonizmus.

⁶Pozri odsek “Poruchy zraku” v časti 4.8.

⁷Po uvedení na trh bola hlásená prolongovaná optická neuritída. Pozri časť 4.4.

⁸Pozri časť 4.4.

⁹Zahŕňa dyspnoe a námahové dyspnoe.

¹⁰Zahŕňa poškodenie pečene vyvolané liekom, toxickú hepatitídu, hepatocelulárne poškodenie a hepatotoxicitu.

¹¹Zahŕňa periorbitálny edém, edém pery a edém úst.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Poruchy zraku

Poruchy zraku (vrátane rozmazaného videnia, fotofóbie, chloropsie, chromatopsie, farboslepoty, cyanopsie, poruchy oka, videnia kruhov okolo svetelných zdrojov, šeroslepoty, oscilopsie, fotopsie, scintilačného skotómu, zníženia zrakovej ostrosti, zrakovej jasnosti, poruchy zorného poľa, zákal v sklovci a xantopsie) súvisiace s liečbou vorikonazolom boli v klinických skúšaniach veľmi časté. Tieto poruchy videnia boli prechodné a plne reverzibilné, väčšina z nich spontánne odznela v priebehu 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé účinky na zrak. S opakovanými dávkami vorikonazolu dochádzalo dokázateľne k zmierneniu ťažkostí. Poruchy zraku boli všeobecne mierne, zriedka viedli k prerušeniu liečby a nezanechávali dlhodobé následky. Poruchy zraku môžu súvisieť s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami.

Mechanizmus účinku nie je známy, hoci miestom účinku je najpravdepodob­nejšie retina. V jednej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zameranej na účinok vorikonazolu na retinálnu funkciu sa zistilo, že vorikonazol spôsoboval pokles vlnovej amplitúdy na elektroretinograme (ERG). ERG meria elektrické prúdy v retine. ERG zmeny neprogredovali počas 29 dní liečby a po vysadení vorikonazolu boli plne reverzibilné.

Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o zrakových nežiaducich udalostiach (pozri časť 4.4).

Kožné reakcie

V klinických štúdiách u pacientov liečených vorikonazolom boli veľmi časté dermatologické reakcie, ale títo pacienti mali závažné základné ochorenie a súčasne užívali viaceré lieky. Väčšina kožných vyrážok bola mierneho až stredne závažného stupňa. U pacientov sa počas liečby vorikonazolom vyvinula závažná kožná reakcia, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (menej často), toxickej epidermálnej nekrolýzy (zriedkavo) a multiformného erytému (zriedkavo).

Ak sa u pacientov vyvinie vyrážka je potrebné ju dôkladne monitorovať a vorikonazol vysadiť, ak kožné lézie progredujú. Fotosenzitivita, vrátane reakcií ako sú pehy, lentigo a aktinická kertóza, sa objavila hlavne počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady skvamózneho bunkového karcinómu kože u pacientov dlhodobo liečených vorikonazolom; mechanizmus účinku sa nezistil (pozri časť 4.4).

Hepatálne funkčné testy

Celková incidencia zvýšenia aminotransferáz >3 x ULN (hornej hranice normálnych hodnôt) (nemusí byť nevyhnutne zahrnutá ako nežiaduca udalosť) v klinickom programe s vorikonazolom bola 18,0 % (319/1 768) u dospelých a 25,8 % (73/283) u pediatrických pacientov, ktorí dostávali vorikonazol v rámci združených terapeutických a profylaktických štúdií. Výskyt abnormálnych hepatálnych funkčných testov bol spojený s vyššími plazmatickými koncentráciami a/alebo dávkami. Väčšina abnormálnych pečeňových testov sa normalizovala buď počas liečby bez úpravy dávkovania alebo po úprave dávkovania, vrátane prerušenia liečby.

Vorikonazol je spájaný s prípadmi závažnej hepatotoxicity u pacientov s inými závažnými základnými ochoreniami. Tieto zahŕňajú prípady ikteru, hepatitídy a hepatálneho zlyhania vedúce k smrti (pozri časť 4.4).

Reakcie súvisiace s podaním infúzie

U zdravých jedincov sa počas intravenóznej infúzie vorikonazolu objavili anafylaktoidné reakcie, vrátane začervenania kože, horúčky, potenia, tachykardie, zvieravej bolesti na hrudi, dyspnoe, mdloby, nauzey, pruritusu a vyrážky. Príznaky sa objavili ihneď po začatí podania infúzie (pozri časť 4.4).

Profylaxia

V otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii porovnávajúcej vorikonazol a itrakonazol ako primárnu profylaxiu u dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT (hematopoietic stem cell transplant) bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI (invasive fungal infection), sa trvalé vysadenie vorikonazolu z dôvodu NÚ hlásilo u 39,3 % jedincov oproti 39,6 % jedincov v skupine s itrakonazolom. Hepatálne NÚ spojené s liečbou viedli k trvalému vysadeniu skúšaného lieku u 50 jedincov (21,4 %) liečených vorikonazolom a u 18 jedincov (7,1 %) liečených itrakonazolom.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala u 288 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov (169) a 12 až < 18 rokov (119), ktorí dostávali vorikonazol na profylaktické (183) a terapeutické účely (105) v klinických skúšaniach. Bezpečnosť vorikonazolu sa skúmala aj u ďalších 158 pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov v rámci programov liečby zo súcitu (compassionate use). Celkovo bol bezpečnostný profil vorikonazolu v pediatrickej populácii podobný ako u dospelých. Avšak v porovnaní s dospelými sa u pediatrických pacientov pozoroval sklon k vyššej frekvencii zvýšenia hladín pečeňových enzýmov, hlásený ako nežiaduca udalosť v klinických skúšaniach (14,2 % zvýšenie transamináz u pediatrických pacientov v porovnaní s 5,3 % u dospelých). Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že u pediatrickej populácie by mohol byť vyšší výskyt kožných reakcií (zvlášť erytému) v porovnaní s dospelými. U 22 pacientov mladších ako 2 roky, ktorí dostávali vorikonazol v programoch umožňujúcich poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku, boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (u ktorých súvislosť s vorikonazolom sa nedala vylúčiť): fotosenzitívna reakcia (1), arytmia (1), pankreatitída (1), zvýšený bilirubín v krvi (1), zvýšené pečeňové enzýmy (1), vyrážka (1) a opuch zrakovej papily (1). Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o výskyte pankreatitídy u pediatrických pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách boli zaznamenané 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky sa vyskytli u pediatrických pacientov po intravenóznom podaní päťnásobnej odporúčanej dávky vorikonazolu. Hlásený bol jeden prípad fotofóbie trvajúcej 10 minút.

Nie je známe antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol sa hemodialyzuje s klírensom 121 ml/min. Intravenózna pomocná látka, hydroxypropyl­betadex, sa hemodialyzuje s klírensom 37,5 ± 24 ml/min. Pri predávkovaní môže hemodialýza pomôcť pri eliminácii vorikonazolu a hydroxypropyl­betadexu z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie – triazolové deriváty, ATC kód: J02A C03

Mechanizmus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Hlavný spôsob účinku vorikonazolu spočíva v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej mykotickým cytochrómom P450, nevyhnutného kroku v biosyntéze mykotického ergosterolu. Kumulácia 14-alfa-metylsterolov koreluje s následným nedostatkom ergosterolu v membráne mykotických buniek a môže byť zodpovedná za antimykotickú aktivitu vorikonazolu. Ukázalo sa, že vorikonazol je selektívnejší pre mykotické enzýmy cytochrómu P450 ako rôzne enzýmové systémy cytochrómu P450 cicavcov.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

V 10 klinických štúdiách bol medián priemernej a maximálnej plazmatickej koncentrácie u individuálnych jedincov (berúc do úvahy všetky štúdie) 2 425 ng/ml (interkvartilový rozsah 1 193 až 4 380 ng/ml), resp. 3 742 ng/ml (interkvartilový rozsah 2 027 až 6 302 ng/ml). V klinických skúšaniach sa nenašla pozitívna asociácia medzi strednými, maximálnymi alebo minimálnymi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a jeho účinnosťou a v štúdiach profylaxie nebol tento vzťah preskúmaný.

Farmakokineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických skúšaní preukázali pozitívnu asociáciu medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormalitami hepatálnych testov, ako i poruchami videnia. Úpravy dávky sa v štúdiách profylaxie neskúmali.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrálnu antimykotickú aktivitu voči rodu Candida (vrátane flukonazol-rezistentnej C. krusei a rezistentným kmeňom C. glabrata a C. albicans) a fungicídnu aktivitu voči všetkým testovaným druhom rodu Aspergillus. Navyše vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči mykotickým patogénom vrátane Scedosporium alebo Fusarium, ktoré majú limitovanú citlivosť na existujúce antimykotiká.

Klinická účinnosť, definovaná ako parciálna alebo kompletná odpoveď, sa potvrdila voči Aspergillus spp. vrátane A. flavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp. vrátane C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzenému počtu C. dubliniensis, C. inconspicua a C. guilliermondii, Scedosporium spp. vrátane S. apiospermum, S. prolificans a Fusarium spp.

Ďalšie liečené mykotické infekcie (často buď s parciálnou alebo kompletnou odpoveďou) zahŕňali izolované prípady Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryp­tococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a Trichosporon spp. vrátane T. beigelii infekcií.

In vitro sa pozorovala aktivita u nasledovných izolovaných druhov: Acremonium spp., Alternaria spp.,

Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov bola inhibovaná vorikonazolom v rozmedzí koncentrácií od 0,05 do 2 pg/ml.

In vitro sa potvrdila aktivita voči nasledovným patogénom, ale nie je známa klinická významnosť: Curvularia spp. a Sporothrix spp.

Hraničné hodnoty

Mykologické kultivačné vyšetrenie, ako i ďalšie laboratórne vyšetrenia (sérológia, histopatológia) sa musia vykonať pred začiatkom liečby, aby sa mohol izolovaťa identifikovať pôvodca infekcie. Liečba sa môže začať aj pred získaním výsledku kultivácie a ďalších laboratórnych vyšetrení; avšak po ich získaní sa má antiinfekčná liečba upraviť podľa výsledku vyšetrení.

Druhy najčastejšie zapríčiňujúce infekcie u ľudí zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei, z ktorých všetky zvyčajne vykazujú pre vorikonazol minimálne inhibičné koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) nižšie ako 1 mg/l.

Avšak in vitro aktivita vorikonazolu voči druhom Candida nie je jednotná. Konkrétne v prípade C. glabrata sú MIC vorikonazolu pre izoláty rezistentné na flukonazol úmerne vyššie ako MIC pre izoláty citlivé na flukonazol. Preto je potrebné pokúsiť sa náležite identifikovať Candidu až na úroveň druhu. Ak je dostupné testovanie antimykotickej citlivosti, môžu sa výsledky MIC interpretovať pomocou kritérií pre hraničné hodnoty stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Hraničné hodnoty podľa EUCAST

však nekorelovala so zvýšenými MIC. In vitro údaje ukázali mierny nárast rezistencie C. glabrata na vorikonazol.

• 3 V klinických štúdiách bola odpoveď na vorikonazol u infekcií C. krusei podobná ako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Avšak vzhľadom na to, že pre EUCAST analýzu bolo k dispozícii len 9 prípadov, nie je v súčasnosti dostatočný dôkaz na stanovenie klinických hraničných hodnôt pre C. krusei.

• 4 EUCAST nestanovil hraničné hodnoty vorikonazolu pre nešpecifikované druhy Candida.

Klinické skúsenosti

Úspešná liečba v tejto časti je definovaná ako kompletná alebo čiastočná odpoveď.

Infekcie spôsobené hubami Aspergillus – účinnosť u pacientov s aspergilózou so zlou prognózou Vorikonazol vykazuje in vitro fungicídnu aktivitu voči Aspergillus spp.. V otvorenej, randomizovanej, multicentrickej štúdii s 227 imunokom­primovanými pacientami liečenými 12 týždňov sa porovnával benefit vorikonazolu oproti konvenčnej liečbe amfotericínom B na primárnu liečbu akútnej invazívnej aspergilózy. Vorikonazol sa podával intravenózne so začiatočnou dávkou 6 mg/kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín s následnou udržiavaciou dávkou 4 mg/kg každých 12 hodín minimálne počas 7 dní. Potom sa mohlo prejsť na perorálnu liečbu s dávkou 200 mg každých 12 hodín. Stredná dĺžka trvania intravenóznej liečby vorikonazolom bola 10 dní (v rozmedzí 2 – 85 dní). Po intravenóznej liečbe vorikonazolom, stredná dĺžka trvania perorálnej liečby vorikonazolom bola 76 dní (v rozmedzí 2 – 232 dní).

Dostatočná globálna odpoveď (kompletný alebo parciálny ústup všetkých príznakov, prejavov, rádiografických/bron­choskopických abnormalít detegovaných na začiatku) sa pozorovala u 53 % pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31 % pacientov liečených porovnávaným liekom. 84-dňový stupeň prežívania pri vorikonazole bol signifikantne vyšší oproti porovnávanému lieku a klinicky a štatisticky signifikantný benefit bol dokázaný v prospech vorikonazolu aj pre časový interval po smrť a časový interval po prerušenie liečby z dôvodu toxicity.

Táto štúdia potvrdila skoršie zistenia z prospektívnej štúdie, kde sa zistil pozitívny výsledok liečbyu pacientov s rizikovými faktormi nepriaznivej prognózy vrátane GVH (“graft versus host“) reakcie po transplantácii a predovšetkým infekcií mozgu (za normálnych okolností s takmer 100 % mortalitou).

Štúdie zahrňovali aspergilózu mozgu, sínusov, pľúc a diseminovanú aspergilózu u pacientov po transplantácii kostnej drene a solídnych orgánov, s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.

Kandidémia u pacientov bez neutropénie

Účinnosť vorikonazolu v porovnaní s dávkovacou schémou amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu v primárnej liečbe kandidémie bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených tristosedemdesiat pacientov bez neutropénie (vo veku nad 12 rokov) s dokumentovanou kandidémiou, z ktorých 248 bolo liečených vorikonazolom. Deväť jedincov v skupine s vorikonazolom a päť v skupine s amfotericínom B s následným podávaním flukonazolu malo tiež mykologicky dokázanú infekciu v hlbokých tkanivách. Pacienti so zlyhaním obličiek boli vyradení z tejto štúdie. Stredná dĺžka liečby bola 15 dní v oboch liečebných ramenách. V primárnej analýze bola úspešná odpoveď na základe posúdenia Komisiou na kontrolu údajov (DRC = Data Review Committee), zaslepenou voči liečbe použitej v štúdii, definovaná ako vyliečenie/zlep­šenie všetkých klinických prejavov a príznakov infekcie s eradikáciou Candidy z krvi a infikovaných miest v hlbokých tkanivách v 12. týždni po ukončení liečby (EOT = end oftherapy). Pacienti, ktorí nemali posúdenie v 12. týždni po EOT, sa považovali za neúspech liečby. Táto analýza ukázala úspešnú odpoveď u 41 % pacientov v oboch liečebných ramenách.

V sekundárnej analýze, ktorá využívala hodnotenia DRC v najneskôr hodnotenom časovom bode (EOT alebo v 2., 6. alebo 12. týždni po EOT), bol výskyt úspešnej odpovede u vorikonazolu 65 % a u dávkovacej schémy amfotericínu B s následným podávaním flukonazolu 71 %. Posúdenie úspešného výsledku skúšajúcim v každom z týchto časových bodov ukazuje nasledujúca tabuľka.

Závažná refraktérna infekcia spôsobená hubami Candida

Štúdie sa zúčastnilo 55 pacientov so závažnou refraktérnou systémovou kandidovou infekciou (vrátane kandidémie, diseminovanej a inej invazívnej kandidózy), u ktorých predchádzajúca fungicídna liečba, predovšetkým flukonazolom, bola neefektívna. Liečebný úspech sa pozoroval u 24 pacientov (15 s úplnou, 9 s parciálnou odpoveďou). U flukonazol-rezistentných non-albicans druhov sa pozoroval úspešný výsledok u 3/3 C. krusei (s kompletnou odpoveďou) a 6/8 C. glabrata (5 s úplnou, 1 s parciálnou odpoveďou) infekcií. Klinická účinnosť bola podporená limitovanými údajmi citlivosti.

Infekcie spôsobené hubami Scedosporium a Fusarium

Vorikonazol sa ukázal ako účinný voči nasledujúcim vzácnym mykotickým patogénom:

Scedosporium spp.: Liečebný efekt sa pozoroval u 16 (6 s úplnou odpoveďou, 10 s parciálnou odpoveďou) z 28 pacientov s infekciou S. apiospermum a u 2 (obaja s parciálnou odpoveďou) zo 7 pacientov s infekciou S. prolificans. Navyše sa pozorovala úspešná odpoveď u 1 z 3 pacientov infikovaných viac než jedným patogénom vrátane Scedosporium spp­..

Fusarium spp.: Sedem (3 s úplnou, 4 s parciálnou odpoveďou) zo 17 pacientov bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z uvedených 7 pacientov mali 3 očnú infekciu, 1 sinusovú (dutiny) a 3 diseminovanú infekciu. Ďalší 4 pacienti s fuzariózou mali infekciu vyvolanú niekoľkými patogénmi; 2 z nich sa vyliečili.

Väčšina pacientov so vzácnymi infekciami používajúcich vorikonazol netolerovala predchádzajúcu antimykotickú liečbu alebo bola na ňu refraktérna.

Primárna profylaxia invazívnych mykotických infekcií – účinnosť u príjemcov HSCT (hematopoietic stem cell transplant) bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI (invasive fungal infection)

Vorikonazol ako primárna profylaxia sa porovnával s itrakonazolom v otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii dospelých a dospievajúcich pacientov, ktorí boli príjemcovia alogénnej HSCT bez predchádzajúcej dokázanej alebo pravdepodobnej IFI. Úspešnosť sa definovala ako schopnosť pokračovať v profylaxii skúšaným liekom 100 dní po HSCT (bez zastavenia > 14 dní) a miera prežívania bez dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas 180 dní po HSCT. Upravená skupina so zámerom liečiť sa (MITT, modified intent-to-treat) zahŕňala 465 príjemcov alogénnej HSCT so 45 % pacientov, ktorí mali AML. Zo všetkých pacientov 58 % podliehalo myeloablatívnym prípravným režimom. Profylaxia skúšaným liekom sa začala okamžite po HSCT: 224 pacientov dostávalo vorikonazol a 241 pacientov dostávalo itrakonazol. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 96 dní pri vozikonazole a 68 dní pri itrakonazole.

Miera úspešnosti a ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele sú uvedená v nasledujúcej tabuľke:

* Primárny cieľový ukazovateľ štúdie

** Rozdiel v pomeroch, 95 % IS a hodnoty p získané po úprave pri randomizácii

Prielomová miera IFI do 180. dňa a primárny cieľový ukazovateľ štúdie, ktorým je úspešnosť v 180. dni u pacientov s AML a myeloblatívnymi prípravnými režimami v uvedenom poradí, je uvedená v tabuľke nižšie:

* Primárny cieľový ukazovateľ stúdie

S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita

Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii

Myeloblatívne prípravné režimy

* Primárny cieľový ukazovateľ stúdie

S použitím hranice 5 % sa preukázala noninferiorita

Rozdiel v pomeroch a 95 % IS získané po úprave pri randomizácii

Sekundárna profylaxia IFI – účinnosť u pacientov, ktorí sú príjemcami HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI

Vorikonazol ako sekundárna profylaxia sa skúmal v otvorenej, nekomparatívnej, multicentrickej štúdii dospelých pacientov, ktorí boli príjemcami alogénnej HSCT s predchádzajúcou dokázanou alebo pravdepodobnou IFI. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera výskytu dokázanej alebo pravdepodobnej IFI počas prvého roka po HSCT. Skupina MITT zahŕňala 40 pacientov s predchádzajúcou IFI vrátane 31 pacientov s apergilózou, 5 pacientov s kandidózou a 4 pacientovs inou IFI. Medián dĺžky trvania profylaxie skúšaným liekom v skupine MITT bol 95,5 dní.

Dokázané alebo pravdepodobné IFI sa objavili u 7,5 % (3/40) pacientov počas prvého roka po HSCT, vrátane jednej kandidémie, jednej mykózy vyvolanej rodom Scedosporium (v obidvoch prípadoch išlo o relapsy predchádzajúcej IFI) a jednej zygomykózy. Miera prežívania v 180. dni bola 80,0 % (32/40) a v 1. roku bola 70,0 % (28/40).

Dĺžka liečby

V klinických štúdiách používalo 705 pacientov vorikonazol dlhšie ako 12 týždňov a 164 pacientov dlhšie ako 6 mesiacov.

Pediatrická populácia

Vorikonazolom sa liečilo päťdesiattri pediatrických pacientov vo veku 2 až < 18 rokov v dvoch prospektívnych, otvorených, nekomparatívnych, multicentrických klinických skúšaniach. Do jednej štúdie bolo zaradených 31 pacientov s možnou, dokázanou alebo pravdepodobnou invazívnou aspergilózou (IA, invasive aspergillosis), z ktorých 14 pacientov malo dokázanú alebo pravdepodobnú IA a boli zahrnutí do MITT (MITT, modified intent-to-treat) analýz účinnosti. Do druhej štúdie bolo zaradených 22 pacientov s invazívnou kandidózou vrátane kandidémie (ICC, invasive candidiasis including candiaemia) a ezofageálnou kandidózou (EC, esophageal candidiasis) vyžadujúcich buď primárnu alebo záchrannú liečbu, z ktorých 17 bolo zahrnutých do MITT analýz účinnosti. U pacientov s IA bola celková miera globálnej odpovede v 6 týždňoch 64,3 % (9/14), miera globálnej odpovede bola 40 % (2/5) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 77,8 % (7/9) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov. Miera globálnej odpovede bola 85,7 % (6/7) v bode EOT, t.j. v bode ukončenia liečby (EOT, end oftherapy) u pacientov s ICC a 70 % (7/10) v bode EOT u pacientov s EC. Celková miera odpovede (u pacientov s ICC aj EC) bola 88,9 % (8/9) u pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 62,5 % (5/8) u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov.

Klinické štúdie zamerané na skúmanie QTc intervalu

Placebom kontrolovaná, randomizovaná, jednodávková, skrížená štúdia zameraná na vyhodnotenie vplyvu na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná s tromi perorálnymi dávkami vorikonazolu a jednou dávkou ketokonazolu. Jednotlivé priemerné maximálne predĺženia QTc v porovnaní s placebom oproti východiskovým hodnotám po 800 mg, 1200 mg a 1600 mg vorikonazolu boli 5,1 ms, 4,8 ms a 8,2 ms a 7,0 ms v prípade 800 mg ketokonazolu. U žiadneho zo skúšaných jedincov v žiadnej skupine nenastalo k predĺženiu QTc intervalu o > 60 ms voči východiskovej hodnote. U žiadneho zo skúšaných jedincov nebol zaznamenaný interval presahujúci potenciálne klinicky významnú hranicu 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná farmakokinetická charakteristika

Farmakokinetika vorikonazolu bola stanovená u zdravých jedincov, špeciálnej populácie a pacientov. Počas perorálneho podávania 200 mg alebo 300 mg dvakrát denne počas 14 dní u pacientov s rizikom aspergilózy (prevažne u pacientov s malignitou lymfatického alebo hematopoetického tkaniva) boli zistené farmakokinetické parametre, t.z. rýchla a takmer úplná absorpcia, akumulácia a nelineárna farmakokinetika, v súlade s hodnotami zistenými u zdravých jedincov.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineárneho typu vzhľadom na saturáciu jeho metabolizmu. So stúpajúcou dávkou sa pozoruje väčší než proporcionálny vzostup expozície. Odhaduje sa, že v priemere vzostup perorálnej dávky z 200 mg dvakrát denne na 300 mg dvakrát denne vedie k 2,5-násobnému vzostupu expozície (AUCt). Pri perorálnej udržiavacej dávke 200 mg (alebo 100 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia vorikonazolu, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 3 mg/kg. Pri perorálnej udržiavacej dávke 300 mg (alebo 150 mg u pacientov s menej ako 40 kg) sa dosiahne expozícia, ktorá je podobná expozícii pri intravenóznej dávke 4 mg/kg. Pri dodržaní odporúčaného intravenózneho a perorálneho útočného dávkovania sa dosiahnu plazmatické koncentrácie blízke rovnovážnemu stavu počas prvých 24 hodín. Bez nasycovacej dávky, sa u väčšiny jedincov rovnovážny stav koncentrácií vorikonazolu v plazme pri dvoch dávkach denne dosiahne na 6.deň.

Dlhodobá bezpečnosť hydroxypropyl­betadexu u človeka je obmedzená na 21 dní ( 250 mg/kg/deň).

Absorpcia

Vorikonazol sa absorbuje rýchlo a takmer úplne po perorálnom podaní, pričom maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahne 1 – 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť vorikonazolu pri perorálnom podaní sa odhaduje na 96 %. Pri opakovaných dávkach vorikonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku dochádza k redukcii Cmax a AUCto 34 %, resp. o 24 %. Absorpciu vorikonazolu neovplyvňuje zmena pH v žalúdku.

Distribúcia

Distribučný objem vorikonazolu v rovnovážnom stave sa odhaduje na 4,6 l/kg, čo svedčí pre extenzívnu distribúciu do tkanív. Väzba na plazmatické proteíny sa odhaduje na 58 %.

Vzorky cerebrospinálneho moku od 8 pacientov získané v “compassionate programme“ (program umožňujúci poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku) vykazovali detegovateľné množstvo vorikonazolu u všetkých pacientov.

Biotransformácia

Štúdie in vitro ukázali, že vorikonazol sa metabolizuje hepatálnymi izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.

Interindividuálna variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo štúdie ukázali, že CYP2C19 zohráva významnú úlohu v metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje genetický polymorfizmus. Napríklad u 15 – 20 % ázijskej populácie možno očakávať, že budú slabí metabolizéri. U belochov a černochov je prevalencia slabých metabolizérov 3 – 5 %. Štúdie vykonané s bielymi a japonskými zdravými jedincami ukázali, že slabí metabolizéri majú v priemere 4-násobne vyššiu expozíciu (AUCt) vorikonazolu v porovnaní s homozygotnými extenzívnymi metabolizérmi. Jedinci, ktorí sú heterozygotní extenzívni metabolizéri majú zase v priemere 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu než homozygotní extenzívni metabolizéri.

Hlavný metabolit vorikonazolu je N-oxid, ktorý je zodpovedný za 72 % cirkulujúcich značkovaných metabolitov v plazme. Tieto metabolity majú minimálnu antimykotickú aktivitu a neprispievajú k celkovej účinnosti vorikonazolu.

Eliminácia

Vorikonazol sa eliminuje cestou hepatálneho metabolizmu, pričom menej než 2 % z podanej dávky sa vylučujú v nezmenenej forme močom.

Po podaní rádioaktívne značeného vorikonazolu sa približne 80 % rádioaktivity deteguje v moči po opakovaných intravenóznych dávkach a 83 % v moči po opakovaných perorálnych dávkach. Väčšina (> 94 %) celkovej rádioaktivity sa vylúči počas prvých 96 hodín po perorálnom aj intravenóznom podaní.

Terminálny polčas vorikonazolu závisí od dávky a je približne 6 hodín pri dávke 200 mg (perorálne). Vzhľadom na nelineárnu farmakokinetiku nie je terminálny polčas užitočný v predikcii akumulácie alebo eliminácie vorikonazolu.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

Pohlavie

• V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu mladým zdravým ženám boli hodnoty Cmaxa AUCto 83 %, resp. o 113 % vyššie ako u zdravých mužov (18 – 45 rokov). V rovnakej štúdii sa nezistili signifikantné rozdiely v Cmax a AUCt medzi zdravými staršími mužmi a zdravými staršími ženami (> 65 rokov).

• V klinickom programe sa nevykonávala žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia. Bezpečnostný profil a plazmatické koncentrácie boli podobné u mužov i žien. Preto nie je nutné upravovať dávkovanie na základe pohlavia.

Vyšší vek

• V štúdii s opakovaným perorálnym podávaním vorikonazolu zdravým starším mužom (> 65 rokov) boli Cmaxa AUCto 61 %, resp. o 86 % vyššie ako u zdravých mladých mužov (18 – 45 rokov). Medzi zdravými staršími ženami (> 65 rokov) a zdravými mladými ženami (18 – 45 rokov) sa nezistili žiadne významné rozdiely v Cmax a AUCt.

• V terapeutických štúdiách sa nerobila úprava dávkovania vzhľadom na vek. Pozoroval sa vzťah medzi plazmatickou koncentráciou a vekom. Bezpečnostný profil vorikonazolu u mladých i starších pacientov bol podobný, a preto nie je potrebná úprava dávkovania u starších ľudí (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Odporúčané dávky u detí a dospievajúcich pacientov sú založené na združenej analýze farmakokinetických údajov získaných u populácie 112 imunokompro­mitovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až < 12 rokov a 26 imunokompro­mitovaných dospievajúcich pacientov vo veku 12 až < 17 rokov. Viacnásobné intravenózne dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denne a viacnásobné perorálne dávky (pri použití prášku na perorálnu suspenziu) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg/kg dvakrát denne boli hodnotené v 3 pediatrických farmakokinetických štúdiách. Intravenózne nasycovacie dávky 6 mg/kg i.v. dvakrát denne 1. deň, po ktorých nasleduje intravenózna dávka 4 mg/kg dvakrát denne a perorálne tablety 300 mg dvakrát denne boli hodnotené v jednej farmakokinetickej štúdii s dospievajúcimi pacientmi. Väčšia interindividuálna variabilita sa pozorovala u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými.

Porovnanie farmakokinetických údajov pediatrickej a dospelej populácie naznačovali, že predpokladaná celková expozícia (AUCt) u detí po podaní nasycovacej dávky 9 mg/kg i.v. bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po i.v. nasycovacej dávke 6 mg/kg. Predpokladané celkové expozície u detí po i.v. udržiavacích dávkach 4 a 8 mg/kg dvakrát denne boli porovnateľné s expozíciami u dospelých po i.v. dávke 3 a 4 mg/kg dvakrát denne. Predpokladaná celková expozícia u detí po perorálnej udržiavacej dávke 9 mg/kg (maximálne 350 mg) dvakrát denne bola porovnateľná s expozíciou u dospelých po perorálnej dávke 200 mg dvakrát denne. Intravenózna dávka 8 mg/kg poskytne približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg/kg.

Vyššia intravenózna udržiavacia dávka u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými súvisí s vyššou eliminačnou kapacitou u pediatrických pacientov danou väčším pomerom hmotnosti pečene k hmotnosti tela. Avšak biologická dostupnosť po perorálnom podaní môže byť u pediatrických pacientov s malabsorpciou alebo veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek obmedzená.

• V tomto prípade sa odporúča intravenózne podávanie vorikonazolu.

Expozície vorikonazolu u väčšiny dospievajúcich pacientov boli porovnateľné s expozíciami u dospelých, u ktorých sa aplikovali tie isté dávkovacie režimy. Nižšia expozícia vorikonazolu sa však pozorovala u niektorých mladých dospievajúcich s nízkou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Je pravdepodobné, že metabolizmus vorikonazolu u týchto osôb môže byť viac podobný metabolizmu u detí ako u dospelých. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie majú dospievajúci vo veku 12 až 14 rokov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg dostávať detské dávky (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

• V štúdii s jednorazovou perorálnou dávkou (200 mg) u jedincov s normálnou funkciou obličiek

a mierne závažnou (klírens kreatinínu 41– 60 ml/min) až závažnou (klírens kreatinínu 20 ml/min) poruchou funkcie obličiek nebola farmakokinetika vorikonazolu významne ovplyvnená.Väzba vorikonazolu na bielkoviny v plazme bola podobná u jedincov s rôznym stupňom poruchy obličiek. Pozri odporúčania pre dávkovanie a monitorovanie v časti 4.2 a 4.4.

U pacientov s normálnou funkciou obličiek zahrňuje farmakokinetický profil hydroxypropyl­betadexu, zložka lieku Voriconazole Fresenius Kabi, krátky polčas od 1 do 2 hodín bez akumulácie po opakovaných denných dávkach. U zdravých jedincov a u pacientov s mierne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa väčšina dávky (> 85%) 8 g hydroxypropyl­betadexu vylučuje močom.

U pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek boli hodnoty polčasu vyššie ako normálne hodnoty a to približne dvoj, štvor a šesťnásobok vyššie . U týchto pacientov môžu opakované podania infúzie viesť k nahromadeniu hydroxypropyl­betadexu, pokiaľ nie je dosiahnutý rovnovážny stav. Hydropypropyl­betadex je hemodialyzovaný s klírensom 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkcie pečene

Po jednej perorálnej dávke (200 mg) bola AUC t o 233 % vyššia u jedincov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (Child-Pugh trieda A a B) v porovnaní s jedincami s normálnou funkcou pečene. Poškodenie funkcie pečene neovplyvnilo väzbu vorikonazolu na plazmatické proteíny.

• V klinickej štúdii s opakovaným perorálnym podávaním bola AUC t podobná u pacientov so stredne závažnou cirhózou pečene (Child-Pugh trieda B), ktorí dostávali udržiavaciu dávku 100 mg dvakrát denne a u jedincov s normálnou funkciou pečene, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne. Nie sú

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie zamerané na sledovanie toxicity vorikonazolu pri opakovanom podávaní ukázali, že cieľovým orgánom je pečeň. Hepatotoxicita, ktorá sa objavuje pri plazmatických koncentráciách blízkych koncentráciám pri terapeutických dávkach u ľudí je podobná ako pri iných antimykotikách. Na potkanoch, myšiach a psoch vyvolal vorikonazol aj minimálne zmeny na nadobličkách. Obvyklé farmakologické štúdie bezpečnosti, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

• V reprodukčných štúdiách sa vorikonazol ukázal ako teratogénny u potkanov a embryotoxický u králikov pri rovnakej systémovej expozícii, aká sa dosiahne u ľudí pri terapeutických dávkach. V pre-a postnatálnych vývojových štúdiách na potkanoch pri expozíciách nižších ako u ľudí, ktoré sa dosiahnu pri terapeutických dávkach, vorikonazol predlžoval gestáciu a prvú pôrodnú dobu a bol príčinou nepravidelného pôrodu s následkami maternálnej mortality a znižoval perinatálne prežívanie mláďat. Účinok na pôrod je pravdepodobne sprostredkovaný druhovošpecifickými mechanizmami zahrňujúcimi zníženie hladiny estradiolu, čo je v súlade s účinkami pozorovanými aj pri iných azolových antimykotikách. Podávanie vorikonazolu nevyvolalo poškodenie plodnosti samcov a samíc potkanov pri expozíciách podobných tým, ktoré sa získali u ľudí v terapeutických dávkach.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

hydroxypropyl­betadex

L-arginín

kyselina chlorovodíkova (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2    Inkompatibility

Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg sa nesmie podávať tou istou infúznou súpravou alebo kanylou spolu s inými intravenóznymi liekmi. Po dokončení podania infúzie lieku Voriconazole Fresenius Kabi 200mg sa infúzna súprava môže použiť na podávanie iných intravenóznych liekov.

Krv a krvné deriváty a krátkodobo podávané infúzie koncentrovaných roztokov elektrolytov:

Poruchy elektrolytov, ako sú hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú upraviť pred začatím liečby vorikonazolom (pozri časti 4.2 a 4.4). Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg sa nesmie podávať súčasne s krvou a iným krvným derivátom alebo s akoukoľvek krátkodobo podávanou infúziou koncentrovaných roztokov elektrolytov, dokonca ani vtedy, ak obe infúzie tečú v samostatných infúznych súpravách.

Totálna parenterálna výživa:

Totálna parenterálna výživa (TPN) sa nemusí prerušiť, ak je predpísaná s liekom Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg, ale má sa podávať samostatnou infúznou súpravou. Ak sa táto infúzia podáva cez katéter s viacerými lúmenmi, TPN je potrebné podávať cez iný vstup, ako sa používa pre liek Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg . Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg sa nesmie riediť 4,2 % infúziou hydrogénuhličitanu sodného. Kompatibilita s inými koncentráciami nie je známa.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3    Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky

Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím rekonštituovaného lieku sa preukázala po dobu 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C.

Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím zriedeného lieku sa preukázala po dobu 7 dní pri teplote 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa rekonštituovaný alebo riedený liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C (v chladničke), pokiaľ rekonštitúcia a riedenie neboli vykonané za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

1 × 25 ml injekčná liekovka z číreho, bezfarebného skla typu I s brómbutylovým gumovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom s modrým plastovým tesnením.

20 × 25 ml injekčná liekovka z číreho, bezfarebného skla typu I s brómbutylovým gumovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom s modrým plastovým tesnením.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Prášok sa rekonštituuje buď s 19 ml vody na injekciu alebo s 19 ml infúzneho izotonického roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného, aby sa získalo 20 ml extrahovateľného číreho koncentrátu obsahujúceho 10 mg/ml vorikonazolu. Znehodnoťte injekčnú liekovku lieku Voriconazole Fresenieus Kabi 200 mg, ak sa rozpúšťadlo nenasaje podtlakom do injekčnej liekovky.Odporúča sa používať štandardnú (nie automatickú) 20 ml striekačku, aby sa pridalo presné množstvo (19,0 ml) vody na injekciu alebo (9 mg/ml [0,9 %]) infúzneho izotonického roztoku chloridu sodného.

Tento liek je určený len na jedno použitie a všetok nepoužitý roztok sa má zlikvidovať. Podávať sa môže len číry roztok bez častíc.

Pred podaním sa pridá požadovaný objem rekonštituovaného koncentrátu do odporúčaného kompatibilného infúzneho roztoku (podrobnosti v tabuľke nižšie), aby sa získal finálny roztok obsahujúci 0,5 – 5 mg/ml vorikonazolu.

Požadované objemy koncentrátu 10 mg/ml lieku Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg

100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) 60,0 ml (3)

Po rozpustení sa roztok môže riediť s: -injekčným izotonickým roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %),

• – zloženým intravenóznym infúznym roztokom mliečnanu sodného,

• – intravenóznym infúznym roztokom 5 % glukózy,

• – intravenóznym infúznym roztokom 0,45 % chloridu sodného.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o.

Na strži 1702/65, Nusle

140 00Praha 4

Česká republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Registračné č.: 26/0513/15-S

9.   DÁTUM REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. decembra 2015