Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmom obalené tablety

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg sofosbuviru, 100 mg velpatasviru a 100 mg voxilapreviru.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 111 mg laktózy (ako monohydrát).

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg sofosbuviru, 50 mg velpatasviru a 50 mg voxilapreviru.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá filmom obalená tableta obsahuje 55 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmom obalené tablety

Béžová, filmom obalená tableta v tvare kapsuly s rozmermi 10 mm x 20 mm, ktorá má na jednej strane vyrazené označenie „GSI“ a na druhej strane „3“.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmom obalené tablety

Béžová, oválna, filmom obalená tableta s rozmermi 8 mm x 15 mm, ktorá má na jednej strane vyrazené označenie „GSI“ a na druhej strane „SVV“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Vosevi je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) u pacientov vo veku 12 rokov a starších a s telesnou hmotnosťou aspoň 30 kg (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Vosevi má začať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s infekciou HCV.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka lieku Vosevi u pacientov vo veku 12 rokov a starších a s telesnou hmotnosťou aspoň 30 kg je jedna 400 mg/100 mg/100 mg tableta alebo dve 200 mg/50 mg/50 mg tablety užívané perorálne jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2).

Odporúčané trvania liečby platné pre všetky genotypy HCV sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Odporúčané trvania liečby liekom Vosevi pre všetky genotypy HCV u pacientov vo veku 12 rokov a starších a s telesnou hmotnosťou aspoň 30 kg

DAA: antivírusový liek s priamym účinkom

* V klinických štúdiách boli pacienti, ktorí už boli liečení DAA, vystavení kombinovaným režimom obsahujúcim ktorékoľvek z nasledujúcich látok: daklatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (podávaný so sofosbuvirom a velpatasvirom menej ako 12 týždňov).

Vynechaná dávka

Ak sa dávka lieku Vosevi zabudne užiť a zistí sa to do 18 hodín od zvyčajného času podávania, treba pacientov poučiť, aby užili tabletu (tablety) čo najskôr a potom majú pacienti užiť nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Ak uplynulo viac ako 18 hodín, treba pacientov poučiť, aby počkali a užili nasledujúcu dávku lieku Vosevi v obvyklom čase. Pacientov treba poučiť, aby neužívali dvojnásobnú dávku lieku Vosevi.

Pacientov treba poučiť, že ak sa v priebehu 4 hodín od podania dávky vyskytne vracanie, majú užiť ďalšiu dávku lieku Vosevi. Ak sa vracanie vyskytne neskôr ako v priebehu 4 hodín od podania dávky, nie je potrebná žiadna ďalšia dávka lieku Vosevi (pozri časť 5.1).

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky lieku Vosevi.

Údaje o bezpečnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) a s ochorením obličiek v konečnom štádiu (end stage renal disease, ESRD), u ktorých sa vyžaduje hemodialýza, sú obmedzené. Liek Vosevi sa neskúmal u pacientov s ESRD vyžadujúcim dialýzu. Liek Vosevi možno u týchto pacientov použiť bez úpravy dávkovania, ak nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné možnosti liečby (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha-Turcotteovej [CPT] klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi. Liek Vosevi sa neodporúča podávať pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie (trieda B alebo C podľa CPT) (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Vosevi u detí mladších ako 12 rokov a s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Pacientov treba poučiť, aby prehltli celú tabletu (tablety) s jedlom (pozri časť 5.2). Z dôvodu horkej chuti sa neodporúča filmom obalenú tabletu rozhrýzť ani rozdrviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné používanie s liekmi, ktoré sú silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp) a/alebo silnými induktormi cytochrómu P450 (CYP) (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, rifabutín a ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.5).

Súbežné používanie s rosuvastatínom alebo dabigatranetexilátom (pozri časť 4.5).

Súbežné používanie s liekmi obsahujúcimi etinylestradiol, ako sú kombinované perorálne kontraceptíva alebo antikoncepčné vaginálne krúžky alebo transdermálne náplasti (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Závažná bradykardia a srdcová blokáda

Ak sa režimy obsahujúce sofosbuvir použili v kombinácii s amiodarónom, pozorovali sa život ohrozujúce prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády. Bradykardia sa zvyčajne objavila v priebehu niekoľkých hodín až dní, ale boli pozorované aj prípady s dlhším časom do nástupu, väčšinou do 2 týždňov od začatia liečby HCV.

Amiodarón sa má používať u pacientov užívajúcich liek Vosevi, len ak iné alternatívne antiarytmické liečby nie sú tolerované alebo sú kontraindikované.

Ak sa súbežné použitie amiodarónu považuje za nevyhnutné, odporúča sa pacientov hospitalizovať na účely sledovania srdca počas prvých 48 hodín súbežného podávania a následne sa má u pacientov sledovať srdcová frekvencia ambulantne alebo prostredníctvom samosledovania každý deň aspoň počas prvých 2 týždňov liečby.

Z dôvodu dlhého polčasu amiodarónu sa má vykonať sledovanie srdca opísané vyššie aj u pacientov, ktorí v posledných mesiacoch prestali užívať amiodarón a ktorí majú začať užívať Vosevi.

Všetci pacienti, ktorí súbežne užívajú alebo nedávno užívali amiodarón, majú byť upozornení na príznaky bradykardie a srdcovej blokády a má sa im odporučiť, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich tieto príznaky vyskytnú.

Súčasná infekcia HCV/HBV

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Vosevi u pacientov so súčasnou infekciou HCV/vírusom hepatitídy B (HBV). Počas liečby DAA alebo po nej boli hlásené prípady opätovnej aktivácie HBV, pričom niektoré z nich boli smrteľné. Skríning na HBV sa má vykonať u všetkých pacientov pred začatím liečby. Pacientom so súčasnou infekciou HCV/HBV hrozí riziko opätovnej aktivácie HBV, a preto je potrebné ich sledovať a liečiť podľa súčasných klinických pokynov.

Porucha funkcie obličiek

Údaje o bezpečnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) a s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu sú obmedzené. Liek Vosevi možno u týchto pacientov použiť bez úpravy dávkovania, ak nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné možnosti liečby (pozri časti 4.8, 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa CPT) nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Vosevi. Liek Vosevi sa neodporúča podávať pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B alebo C podľa CPT) (pozri časť 5.2).

Pacienti s transplantovanou pečeňou

Bezpečnosť a účinnosť lieku Vosevi pri liečbe infekcie HCV u pacientov po transplantácii pečene neboli hodnotené. Liečba liekom Vosevi v súlade s odporúčaným dávkovaním (pozri časť 4.2) sa má riadiť vyhodnotením možných prínosov a rizík pre individuálneho pacienta.

Použitie so stredne silnými induktormi P-gp alebo stredne silnými induktormi CYP

Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp a/alebo stredne silnými induktormi CYP (napr. efavirenz, modafinil, oxkarbazepín alebo rifapentín), môžu znížiť plazmatické koncentrácie sofosbuviru, velpatasviru a/alebo voxilapreviru so znížením terapeutického účinku lieku Vosevi. Súbežné podávanie takýchto liekov s liekom Vosevi sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Použitie so silnými inhibítormi OATP1B

Lieky, ktoré sú silnými inhibítormi OATP1B (napr. cyklosporín), môžu výrazne zvýšiť plazmatické koncentrácie voxilapreviru, ktorého bezpečnosť nebola stanovená. Súčasné podávanie silných inhibítorov OATP1B s liekom Vosevi sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Použitie s určitými HIV antiretrovírusovými režimami

Potvrdilo sa, že liek Vosevi zvyšuje expozíciu tenofoviru pri použití spolu s režimom liečby HIV obsahujúcom tenofovir-dizoproxilfumarát a liekom na zlepšenie farmakokinetiky (ritonavir alebo kobicistát). Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu v prítomnosti lieku Vosevi a lieku na zlepšenie farmakokinetiky nebola stanovená. Majú sa zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené so súbežným podávaním lieku Vosevi a tablety s fixnou kombináciou dávky elvitegraviru/kobicistátu/emtricitabínu/ tenofovir-dizoproxilfumarátu alebo tenofovir-dizoproxilfumarátu užitého súbežne s posilneným inhibítorom proteázy HIV (napr. darunavir), hlavne u pacientov so zvýšeným rizikom poruchy funkcie obličiek. U pacientov užívajúcich liek Vosevi súbežne s elvitegravirom/kobicistátom/emtricitabínom/ tenofovir-dizoproxilfumarátom alebo s tenofovir-dizoproxilfumarátom a inhibítorom proteázy HIV so zosilneným účinkom sa majú sledovať nežiaduce reakcie tenofovir-dizoproxilfumarátu. Pozrite si odporúčania týkajúce sa sledovania obličiek v súhrne charakteristických vlastností lieku tenofovir-dizoproxilfumarátu, emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu alebo elvitegraviru/kobicistátu/ emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu.

Použitie u diabetických pacientov

U pacientov s cukrovkou sa môže po začatí liečby vírusu hepatitídy C (HCV) priamo pôsobiacimi antivirotikami (direct acting antiviral, DAA) zlepšiť kontrola glykémie, čo môže potenciálne viesť k symptomatickej hypoglykémii. Hladina glukózy u pacientov s cukrovkou začínajúcich liečbu DAA sa má dôkladne sledovať, najmä počas prvých troch mesiacov, a v prípade potreby sa má upraviť ich súčasná diabetická liečba. Lekár, ktorý má na starosti diabetickú liečbu pacienta, má byť informovaný

o začatí liečby DAA.

Pomocné látky

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže liek Vosevi obsahuje sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir, všetky interakcie, ktoré boli zistené u týchto liečiv samostatne sa môžu vyskytnúť pri lieku Vosevi.

Farmakokinetické interakcie

Potenciál lieku Vosevi ovplyvniť iné lieky

Velpatasvir a voxilaprevir sú inhibítormi liekových transportérov P-gp, proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein), transportného polypeptidu organických aniónov (OATP, organic anion-transporting polypeptide) 1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie lieku Vosevi s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, môže zvýšiť expozíciu takýchto liekov. Lieky, ktoré sú citlivými substrátmi týchto transportérov a u ktorých sú zvýšené plazmatické hladiny spojené so závažnými udalosťami, sú kontraindikované (pozri tabuľku 2). Dabigatranetexilát (substrát P-gp) a rosuvastatín (substrát OATP1B a BCRP) sú kontraindikované (pozri časť 4.3 a tabuľku 2).

Potenciál iných liekov ovplyvniť liek Vosevi

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir sú substrátmi liekového transportéra P-gp a BCRP. Velpatasvir a voxilaprevir sú tiež substrátmi liekových transportérov OATP1B1 a OATP1B3. In vitro sa pozorovala pomalá metabolická premena velpatasviru primárne prostredníctvom CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru primárne prostredníctvom CYP3A4.

Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatickú expozíciu lieku Vosevi

Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp a/alebo silnými induktormi CYP2B6, CYP2C8, alebo CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, rifabutín a ľubovník bodkovaný), môžu znížiť plazmatické koncentrácie sofosbuviru, velpatasviru a/alebo voxilapreviru, čo má za následok znížený terapeutický účinok lieku Vosevi. Použitie takýchto liekov s liekom Vosevi je kontraindikované (pozri časť 4.3 a tabuľku 2).

Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp a/alebo stredne silnými induktormi CYP (napr. efavirenz, modafinil, oxkarbazepín alebo rifapentín), môžu znížiť plazmatické koncentrácie sofosbuviru, velpatasviru a/alebo voxilapreviru, čo má za následok znížený terapeutický účinok lieku Vosevi. Súbežné podávanie lieku Vosevi s takýmito liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 2).

Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú expozíciu lieku Vosevi

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré inhibujú P-gp alebo BCRP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie sofosbuviru, velpatasviru alebo voxilapreviru. Lieky, ktoré inhibujú OATP1B, CYP2B6, CYP2C8, alebo CYP3A4, môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie velpatasviru alebo voxilapreviru. Použitie silných inhibítorov OATP1B (napr. cyklosporínu) s liekom Vosevi sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 2). Neočakávajú sa žiadne klinicky významné liekové interakcie lieku Vosevi sprostredkované inhibítormi P-gp, BCRP a CYP. Liek Vosevi sa môže podávať súbežne s inhibítormi P-gp, BCRP a CYP.

Farmakodynamické interakcie

Pacienti liečení antagonistami vitamínu K

Keďže funkcia pečene sa počas liečby liekom Vosevi môže zmeniť, odporúča sa pozorné sledovanie hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, international normalised ratio).

Vplyv liečby DAA na lieky metabolizované pečeňou

Farmakokinetika liekov, ktoré sú metabolizované pečeňou (napr. imunosupresíva, ako sú inhibítory kalcineurínu), môže byť ovplyvnená zmenami funkcie pečene počas liečby DAA v súvislosti s klírensom vírusu HCV.

Pacienti liečení liekmi obsahujúcimi etinylestradiol

Súbežné používanie s liekmi obsahujúcimi etinylestradiol môže zvýšiť riziko zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) a je kontraindikované (pozri časť 4.3 a tabuľku 2).

Interakcie medzi liekom Vosevi a inými liekmi

Tabuľka 2 poskytuje zoznam stanovených alebo potenciálne klinicky významných liekových interakcií (pričom 90 % interval spoľahlivosti [IS] pomeru priemerných hodnôt zistených geometrickou metódou najmenších štvorcov [GLSM] bol v rámci „↔“, presahoval „↑“ alebo nedosahoval „↓“ vopred stanovené hranice interakcie). Opísané liekové interakcie sa zakladajú na štúdiách vykonaných buď so sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom, jeho zložkami (sofosbuvirom, velpatasvirom a/alebo voxilaprevirom) ako samostatnými látkami alebo sú predpokladanými liekovými interakciami, ktoré sa môžu vyskytnúť s liekom Vosevi. Táto tabuľka nezahŕňa všetky interakcie.

Tabuľka 2: Interakcie medzi liekom Vosevi a inými liekmi

a. Pomer priemerných hodnôt (90 % IS) farmakokinetických parametrov v štúdii súbežne podávaných liečiv samostatne alebo v kombinácii. Žiadny účinok = 1,00.

b. Všetky interakčné štúdie vykonané so zdravými dobrovoľníkmi.

c. Spodná hranica bez farmakokinetickej interakcie na úrovni 70 %.

d. Toto sú lieky z rovnakej triedy, pri ktorej možno predpokladať podobné interakcie.

e. Hranice biologickej ekvivalencie/ekvivalencie sú na úrovni 80 – 125 %.

f. Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 70 – 143 %.

g. Podávaný ako kombinácia fixnej dávky efavirenzu, emtricitabínu a tenofoviru DF.

h. Podávaný ako kombinácia fixnej dávky sofosbuviru, velpatasviru.

i. Podávaný ako kombinácia fixnej dávky emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-alafenamidu. j. Podávaný ako kombinácia fixnej dávky emtricitabínu, tenofovir-dizoproxilfumarátu.

k. Hranice bez farmakokinetickej interakcie sú na úrovni 50 – 200 %.

l. Podávaný ako kombinácia fixnej dávky elvitegraviru, kobicistátu, emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)

o použití sofosbuviru, velpatasviru, voxilapreviru alebo lieku Vosevi u gravidných žien.

Sofosbuvir

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Nebolo možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnutých pre sofosbuvir u potkanov v porovnaní s expozíciou u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).

Velpatasvir

Štúdie na zvieratách preukázali možné spojenie s reprodukčnou toxicitou (pozri časť 5.3).

Voxilaprevir

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie sa neodporúča užívanie lieku Vosevi počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa sofosbuvir, metabolity sofosbuviru, velpatasviru alebo voxilapreviru vylučujú do materského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie velpatasviru a metabolitov sofosbuviru do mlieka. Pri podávaní laktujúcim potkanom sa zistil voxilaprevir v plazme dojčených mláďat.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť. Preto sa liek Vosevi nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku lieku Vosevi na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky sofosbuviru, velpatasviru ani voxilapreviru na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Vosevi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinických štúdiách 2. a 3. fázy bol podiel pacientov, ktorí natrvalo ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií, 0,1 % u pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir počas 8 týždňov. Liečbu natrvalo neukončili z dôvodu nežiaducich reakcií žiadni pacienti, ktorí dostali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir počas 12 týždňov v pivotných klinických štúdiách 2. a 3. fázy.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Vyhodnotenie nežiaducich reakcií pre Vosevi je založené na bezpečnostných údajoch z klinických štúdií a skúsenostiach po uvedení na trh. Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 3. Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka č. 3: Nežiaduce reakcie zistené pri lieku Vosevi

a. Nežiaduca reakcia identifikovaná prostredníctvom dohľadu nad liekmi obsahujúcimi sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcové arytmie

Ak sa režimy obsahujúce sofosbuvir používali v kombinácii s amiodarónom a/alebo inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy kože

Frekvencia neznáma: Stevensov-Johnsonov syndróm

Laboratórne abnormality

Celkový bilirubín

V štúdiách 3. fázy sa pozorovali zvýšenia celkového bilirubínu o menej ako alebo rovné 1,5 x horného limitu normálu u 4 % pacientov bez cirhózy a u 10 % s kompenzovanou cirhózou z dôvodu inhibície OATP1B1 a OATP1B3 voxilaprevirom. Hladiny celkového bilirubínu sa znížili po ukončení liečby s liekom Vosevi.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Bezpečnosť sofosbuviru v kombinácii s ledipasvirom alebo velpatasvirom s fixnou dávkou sa skúmala u 154 pacientov s ESRD vyžadujúcim dialýzu (štúdia 4062 a štúdia 4063). Za týchto podmienok sa expozícia metabolitu sofosbuviru GS-331007 zvýšila 20-násobne a prekročila hladiny, pri ktorých boli v predklinických štúdiách pozorované nežiaduce reakcie. V tomto obmedzenom súbore údajov

o klinickej bezpečnosti nebola miera nežiaducich udalostí a prípadov smrti jasne zvýšená oproti očakávaniam u pacientov s ESRD.

Pediatrická populácia

Posúdenie bezpečnosti lieku Vosevi u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších je založené na údajoch od 21 pacientov doteraz neliečených DAA infikovaných HCV s genotypmi 1, 2, 3 alebo 4 (bez cirhózy), ktorí boli liečení liekom Vosevi počas 8 týždňov v otvorenej klinickej štúdii 2. fázy (štúdia 1175). Pozorované nežiaduce reakcie boli konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v klinických štúdiách s liekom Vosevi u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššími zdokumentovanými dávkami sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru boli jednorazové dávky 1 200 mg, 500 mg a 900 mg, v uvedenom poradí. V štúdiách so sofosbuvirom a velpatasvirom vykonávaných so zdravými dospelými dobrovoľníkmi sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri týchto hladinách dávok a nežiaduce udalosti sa hlásili s podobnou frekvenciou a závažnosťou, ako boli hlásené v skupinách s placebom. Najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich voxilaprevir 900 mg boli hnačka (34 %), nevoľnosť (17 %) a bolesť hlavy (9 %).

Pri predávkovaní liekom Vosevi nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Ak dôjde k predávkovaniu, u pacienta sa musia sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania liekom Vosevi zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovania klinického stavu pacienta. Hemodialýza môže efektívne odstrániť metabolit sofosbuviru, GS-331007, s extrakčným pomerom 53 %. Nie je pravdepodobné, že hemodialýza bude mať za následok významné odstránenie velpatasviru alebo voxilapreviru, pretože velpatasvir a voxilaprevir sa silne viažu na plazmatické bielkoviny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; priamo účinkujúce antivirotiká, ATC kód: J05AP56

Mechanizmus účinku

Sofosbuvir je u všetkých genotypov vírusu HCV inhibítor NS5B RNA-dependentnej RNA polymerázy, ktorá je potrebná na replikáciu vírusu. Sofosbuvir je nukleotidový prodrug (prekurzor), ktorý podstupuje vnútrobunkový metabolizmus za vzniku farmakologicky aktívneho trifosfáturidínového analógu (GS-461203), ktorý sa môže inkorporovať do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a pôsobiť ako terminátor reťazca. V biochemických testoch GS-461203 inhiboval aktivitu polymerázy rekombinantného NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a. GS-461203 nie je inhibítorom ľudskej DNA a RNA polymerázy ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Velpatasvir je u všetkých genotypov HCV inhibítor bielkoviny HCV NS5A, ktorá je potrebná na replikáciu vírusu.

Voxilaprevir je inhibítor proteázy NS3/4A HCV u všetkých genotypov. Voxilaprevir pôsobí ako nekovalentný reverzibilný inhibítor proteázy NS3/4A.

Antivírusová aktivita

Hodnoty 50 % účinnej koncentrácie (EC₅₀) sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie proteázy NS5B, NS5A a NS3 z laboratórnych kmeňov sú uvedené v tabuľke 4. Hodnoty EC₅₀ sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru voči klinickým izolátom sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 4: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru voči replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom

NA: Nie je k dispozícii.

a. Priemerná hodnota z viacpočetných experimentov s rovnakým laboratórnym replikónom. b. Na testovanie sa použili stabilné chimérické replikóny 1b prenášajúce gény NS5B z genotypu 2b, 5a alebo 6a. c. Údaje z rôznych kmeňov NS5A replikónov s úplnou dĺžkou alebo chimerických NS5A replikónov prenášajúcich gény s úplnou dĺžkou NS5A, ktoré obsahujú polymorfizmy L31 alebo M31.

d. Údaje z chimerického NS5A replikónu prenášajúceho NS5A aminokyseliny 9-184.

e. Stabilné bunkové línie exprimujúce replikóny kódujúce Renilla luciferázy.

f. Údaje získané z prechodne transfektovaných replikónov buniek.

Tabuľka 5: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru voči nestálym replikónom obsahujúcim proteázu NS5A, NS5B alebo NS3 z klinických izolátov

NA: Nie je k dispozícii

Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny vplyv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, ale 13-násobne a 6,8-násobne znížila aktivitu velpatasviru a voxilapreviru proti HCV voči replikónom HCV genotypu 1a.

Rezistencia

V bunkovej kultúre

Pre sofosbuvir bola substitúcia S282T v NS5B vybratá v replikónoch genotypov 1 – 6 a bola spojená s 2- až 18-násobne nižšou citlivosťou na sofosbuvir.

Pre velpatasvir v replikónoch genotypov 1 – 6 boli substitúcie spojené s rezistenciou vybraté pre 2 alebo viac genotypov L31I/V a Y93H. Cielená mutagenéza variantov spojených s rezistenciou (RAV) NS5A preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na velpatasvir sú M28G, A92K a Y93H/N/R/W v genotype 1a, A92K v genotype 1b, C92T a Y93H/N v genotype 2b, Y93H v genotype 3 a L31V a P32A/L/Q/R v genotype 6. Žiadne individuálne RAV testované na genotypoch 2a, 4a alebo 5a neviedli k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na velpatasvir.

Pre voxilaprevir v replikónoch genotypov 1 – 6 boli substitúcie spojené s rezistenciou vybraté pre 2 alebo viac genotypov Q41H, A156V/T/L a D168E/H/Y. Cielená mutagenéza známych RAV NS3 preukázala, že substitúciami vedúcimi k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na voxilaprevir sú A156V, A156T alebo A156L v genotype 1a, 1b, 2a, 3a a 4. Žiadne individuálne RAV testované na genotypoch 2b, 5a alebo 6a neviedli k > 100-násobnému zníženiu citlivosti na voxilaprevir.

V prípade velpatasviru aj voxilapreviru kombinácie RAV často preukázali vyššie zníženia citlivosti ako individuálne samotné RAV.

Skrížená rezistencia v bunkovej kultúre

Voxilaprevir je aktívny in vitro voči väčšine RAV NS3, ktoré vyvolávajú rezistenciu na inhibítory proteázy NS3/4A prvej generácie. Okrem toho je velpatasvir aktívny in vitro voči väčšine RAV NS5A, ktoré vyvolávajú rezistenciu na ledipasvir a daklatasvir. Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir boli úplne aktívne voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné triedy DAA s odlišnými mechanizmami účinku, napr. voxilaprevir bol úplne aktívny voči RAV NI NS5A a NS5B.

V klinických štúdiách

Štúdie s dospelými pacientmi liečenými DAA

Z 263 pacientov, ktorí sa už liečili inhibítorom NS5A a boli liečení

sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom počas 12 týždňov v štúdii POLARIS-1 (pozri tabuľku 10), 7 z 263 (3 %) pacientov (2 s genotypom 1, 4 s genotypom 3 a 1 s genotypom 004) nedosiahli trvalú virologickú odpoveď (SVR12) a splnili podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie; u 6 došlo k relapsu a u 1 došlo k virologickému zlyhaniu s farmakokinetickými údajmi zodpovedajúcimi s nedodržiavaním predpísanej liečby. U pacienta s genotypom 1a a virologickým zlyhaním sa vyvinuli RAV NS5A L31M a Y93H. U jedného pacienta s genotypom 4d, u ktorého došlo k relapsu, sa vyvinul RAV NS5A Y93H. U ďalších 5 pacientov s relapsom sa nevyvinuli žiadne RAV nukleozidových inhibítorov (NI) NS3, NS5A ani NS5B.

Zo 182 pacientov, ktorí sa liečili DAA a ktorí boli liečení sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom počas 12 týždňov v skúšaní POLARIS-4 (pozri tabuľku 11), sa u zo 182 pacientov (1 %) vyskytol relaps a splnil podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie. U tohto pacienta infikovaného HCV genotypom 1a sa nevyskytli žiadne RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.

Štúdie s dospelými pacientmi, ktorí sa ešte neliečili DAA

V skupine liečenej sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom počas 8 týždňov v štúdii POLARIS-2 (pozri tabuľku 12) splnilo podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu relapsu celkovo 21 z 501 (4 %) pacientov (16 s genotypom 1, 2 s genotypom 2, 2 s genotypom 4 a 1 s genotypom 5). Z týchto 21 pacientov mal 1 pacient vírus so vznikom RAV NS5A Q30R a L31M v čase zlyhania. U žiadneho z týchto 21 pacientov sa nevyvinuli RAV NI NS3 a NS5B. V skupine liečenej sofosbuvirom/velpatasvirom počas 12 týždňov splnili podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu relapsu celkovo 3 zo 440 (1 %) pacientov (2 s genotypom 1, 1 s genotypom 4). Z týchto 3 pacientov mal 1 pacient (33 %) vírus so vznikom RAV NS5A Y93N v čase zlyhania. U žiadneho z týchto 3 pacientov sa nevyvinuli RAV NI NS3 a NS5B.

V skupine liečenej sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom počas 8 týždňov v štúdii POLARIS-3 (pozri tabuľku 14) splnili podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu relapsu 2 zo 110 (2 %) pacientov (genotyp 3). U žiadneho z týchto pacientov sa nevyvinuli RAV NI NS3, NS5A ani NS5B. V skupine liečenej sofosbuvirom/velpatasvirom počas 12 týždňov splnili podmienky na zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania 2 zo 109 (2 %) pacientov. Obaja títo pacienti mali vírus so vznikom RAV NS5A Y93H v čase zlyhania. U žiadneho z týchto pacientov sa nevyvinuli RAV NI NS3 ani NS5B.

Vplyv východiskových variantov HCV súvisiacich s rezistenciou na výsledok liečby

Štúdie s dospelými pacientmi, ktorí sa už liečili DAA

Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi existujúcimi východiskovými RAV NS3 a NS5A a výsledkom liečby u pacientov, ktorí sa predtým liečili režimami DAA a dostávali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir počas 12 týždňov v štúdiách POLARIS-1 a POLARIS-4. Sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6: SVR12 u pacientov, ktorí sa už liečili DAA s východiskovými RAV NS3 alebo NS5A podľa štúdie

a. Pacienti so zlyhaním sekvenovania génu NS3 a/alebo NS5A.

SVR12 sa dosiahla u 18 z 19 (95 %) pacientov, ktorí mali východiskové RAV NI NS5B v štúdii POLARIS-1 vrátane 2 pacientov, ktorí mali okrem RAV NS5A aj vírus s RAV NI NS5B S282T vo východiskovej fáze. V štúdii POLARIS-4 malo celkovo 14 pacientov vírus s RAV NI NS5B vo východiskovej fáze a všetci dosiahli SVR12.

Štúdie s dospelými pacientmi, ktorí sa ešte neliečili DAA

Vykonali sa analýzy na preskúmanie súvislosti medzi existujúcimi východiskovými RAV NS3 a NS5A a výsledkom liečby u pacientov, ktorí sa predtým neliečili režimami DAA a dostávali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir počas 8 týždňov v štúdiách POLARIS-2 a POLARIS-3. Sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: SVR12 u pacientov, ktorí sa ešte neliečili DAA s východiskovými RAV NS3 alebo NS5A podľa štúdie

a. Pacienti so zlyhaním sekvenovania génu NS3 a/alebo NS5A.

SVR12 sa dosiahla u všetkých 39 pacientov, ktorí mali východiskové RAV NI NS5B v štúdii POLARIS-2 a u 2 z 3 pacientov (67 %) v štúdii POLARIS-3. RAV NI NS5B S282T sa nezistilo u žiadneho pacienta v štúdiách POLARIS-2 a POLARIS-3. U pacientov s genotypom 1a v štúdii POLARIS-2 bola SVR12 87 % (53/61) u tých, ktorí mali RAV Q80K/L/R a 94 % (99/105) u tých, ktorí nemali RAV Q80K/L/R.

Štúdia u pediatrických pacientov

Východiskové sekvencie NS3, NS5A a NS5B sa získali od 21 pediatrických pacientov vo veku od 12 rokov do menej ako 18 rokov, ktorí predtým neboli liečení režimami DAA v 2. fáze štúdie. Z 21 pacientov boli východiskové NS3, NS5A a/alebo NS5B NI RAV zistené u 1, 10 a 3 pacientov, v uvedenom poradí. Po liečbe liekom Vosevi počas 8 týždňov sa SVR12 dosiahla u všetkých 21 pactientov vrátane všetkých pacientov, ktorí mali na začiatku NS3, NS5A a/alebo NS5B NI RAV.

Klinická účinnosť

Účinnosť lieku Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) sa hodnotila v štyroch štúdiách 3. fázy, v dvoch štúdiách s dospelými pacientmi, ktorí sa už liečili DAA a v dvoch štúdiách s pacientmi, ktorí sa ešte neliečili DAA s infekciou HCV s genotypom 1 až 6 bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou podľa zhrnutia v tabuľke 8. Demografické a východiskové charakteristiky sú pre všetky štúdie uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 8: Štúdie vykonané s liekom Vosevi

Placebom kontrolovaná štúdia , v ktorej boli pacienti s infekciou GT 1

randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali SOF/VEL/VOX alebo placebo počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou GT 2 – 6 boli zaradení len do skupiny SOF/VEL/VOX počas 12 týždňov.

Pacienti s infekciou GT 1 – 3 boli randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali SOF/VEL/VOX alebo SOF/VEL počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou GT 4 – 6 boli zaradení len do skupiny SOF/VEL/VOX počas 12 týždňov.

Pacienti s infekciou GT 1 – 4 boli randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali SOF/VEL/VOX počas 8 týždňov alebo SOF/VEL počas 12 týždňov. Pacienti s infekciou GT 5 – 6 boli zaradení len do skupiny SOF/VEL/VOX počas 8 týždňov.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1, aby dostávali SOF/VEL/VOX počas 8 týždňov alebo SOF/VEL počas 12 týždňov.

DAA: antivírusový liek s priamym účinkom; GT: genotyp, SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

Tabuľka 9: Demografické a východiskové charakteristiky pacientov zaradených do štúdií POLARIS-1, -2, -3 a -4

Sérové hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) so spodným limitom kvantifikácie (LLOQ, Lower Limit of Quantification) 15 IU na ml. Trvalá virologická odpoveď (SVR12), definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby, bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV.

Klinické štúdie s pacientmi, ktorí sa už liečili DAA

Dospelí, ktorí sa už liečili inhibítorom NS5A (POLARIS-1)

Tabuľka 10 zobrazuje SVR12 podľa genotypu HCV pre klinickú štúdiu POLARIS-1. Medián času medzi predchádzajúcim zlyhaním DAA a prvou dávkou lieku Vosevi u pacientov zaradených do skúšania POLARIS-1 bol 39 týždňov (rozsah: 11 až 299 týždňov). Žiadni pacienti v skupine s placebom nedosiahli SVR4.

Tabuľka 10: SVR12 u pacientov, ktorí sa už liečili inhibítorom NS5A, podľa genotypu HCV v štúdii POLARIS-1*

GT = genotyp

* Najčastejšie predchádzajúce inhibítory NS5A boli ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) a ombitasvir (11 %). a. Jeden pacient s neurčeným genotypom dosiahol SVR12.

b. Štyria pacienti mali podtypy genotypu 1 iné ako genotyp 1a alebo genotyp 1b; všetci 4 pacienti dosiahli SVR12. c. Farmakokinetické údaje u 1 pacienta s virologickým zlyhaním počas liečby boli v súlade s nedodržiavaním predpísanej liečby.

d. Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom hodnotení počas liečby. e. Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Dospelí liečení DAA, ktorí nedostali inhibítor NS5A (POLARIS-4)

V tabuľke 11 je uvedená SVR12 podľa genotypu HCV a virologického výsledku klinickej štúdie POLARIS-4. Medián času medzi predchádzajúcim zlyhaním DAA a prvou dávkou lieku Vosevi alebo sofosbuviru/velpatasviru u pacientov zaradených do skúšania POLARIS-4 bol 76 týždňov (rozsah 10 až 549 týždňov).

Tabuľka 11: SVR12 podľa genotypu HCV a virologického výsledku štúdie POLARIS-4

a. U väčšiny (85 %) pacientov bol predtým režim s obsahom sofosbuviru neúspešný.

b. Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. c. Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Klinické štúdie s pacientmi, ktorí sa ešte neliečili DAA

Dospelí, ktorí sa ešte neliečili DAA s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 (POLARIS-2) Tabuľka 12 zobrazuje SVR12 podľa genotypu HCV a virologickej odpovede v klinickej štúdii POLARIS-2.

Tabuľka 12: SVR12 podľa genotypu HCV a virologického výsledku štúdie POLARIS-2*

* 23 % pacientov zaradených do štúdie POLARIS-2 dostalo predtým liečbu režimom na základe interferónu. a. Dvaja pacienti s nestanoveným genotypom v skupine SOF/VEL/VOX dosiahli SVR12.

b. Dvaja pacienti mali podtypy genotypu 1 iné ako 1a alebo 1b; obidvaja dosiahli SVR12.

c. Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. d. Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Liečba s liekom Vosevi počas 8 týždňov v štúdii POLARIS-2 nepreukázala štatistickú noninferioritu v porovnaní s liečbou sofosbuvirom/velpatasvirom počas 12 týždňov s vopred stanovenou hranicou –5 %. Rozdiel v SVR12 vznikol v dôsledku nižšej miery odpovede u pacientov s infekciou genotypu 1a a/alebo cirhózou. U pacientov s genotypom 1a bez cirhózy liečených s liekom Vosevi počas 8 týždňov bol výsledok ovplyvnený nasledujúcimi základnými faktormi: index telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m², Q80K/L/R RAV, IL28B non-CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. SVR12 bol 98 % u pacientov s dvomi alebo menej faktormi a 81 % u pacientov s tromi alebo štyrmi faktormi. Tabuľka 13 zobrazuje SVR12 podľa genotypu HCV podľa stavu cirhózy v klinickej štúdii POLARIS-2.

Tabuľka 13: SVR12 podľa genotypu HCV a virologický výsledok u pacientov, ktorí dostávali liek Vosevi počas 8 týždňov a nemali cirhózu alebo mali cirhózu v štúdii POLARIS-2

a. Dvaja pacienti bez cirhózy s neurčeným genotypom v skupine SOF/VEL/VOX dosiahli SVR12. b. Jeden pacient bez cirhózy mal podtyp genotypu 1 iný ako genotyp 1a alebo genotyp 1b; pacient dosiahol SVR12. c. SVR12 je 89 % u pacientov s genotypom 1a zaradených na pracoviskách v USA a 97 % u pacientov s genotypom 1a zaradených na pracoviskách mimo USA

d. Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom hodnotení počas liečby. e. Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Dospelí, ktorí sa ešte neliečili DAA s infekciou HCV genotypu 3 a kompenzovanou cirhózou (POLARIS-3)

Tabuľka 14 zobrazuje SVR12 a virologický výsledok pre štúdiu POLARIS-3.

Tabuľka 14: SVR12 a virologický výsledok v štúdii POLARIS-3 (genotyp 3 HCV s kompenzovanou cirhózou)*

* 29 % pacientov zaradených do štúdie POLARIS-3 predtým dostávalo liečbu režimom na základe interferónu. a. Menovateľom relapsu je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom hodnotení počas liečby. b. Iné zahŕňajú pacientov s chýbajúcimi údajmi a pacientov, ktorí ukončili liečbu pred virologickou supresiou.

Dospelí, ktorí boli predtým liečení režimami obsahujúcimi sofosbuvir/velpatasvir Vosevi bol počas 12 týždňov hodnotený u pacientov, ktorí boli predtým liečení režimami obsahujúcimi sofosbuvir/velpatasvir. Medián času do opätovnej liečby bol 414 dní (rozsah 198 – 1 271). Z 31 zaradených pacientov bolo 74 % (23/31) mužov, 81 % (25/31) belochov, 71 % (22/31) malo index telesnej hmotnosti na začiatku < 30 kg/m², 48 % (15/31) malo kompenzovanú cirhózu, 58 % (18/31) už predtým dostávalo sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir a 42 % (13/31) už predtým dostávalo sofosbuvir a velpatasvir. Väčšina pacientov mala infekciu HCV genotypu 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31); 1b, 13 % (4/31)]) alebo genotypu 3 [26 % (8/31)]. Celková miera SVR12 bola 100 % (31/31).

Starší pacienti

Do klinických štúdií s liekom Vosevi bolo zaradených 189 pacientov vo veku 65 rokov a starších (17 % z celkového počtu pacientov v klinických štúdiách 2. a 3. fázy). Miery odpovede pozorované u pacientov vo veku ≥ 65 rokov boli podobné tým, ktoré sa pozorovali v liečených skupinách u pacientov vo veku < 65 rokov.

Pediatrická populácia

Účinnosť 8-týždňovej liečby sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom u pediatrických pacientov infikovaných vírusom HCV vo veku 12 rokov a starších sa hodnotila v 2. fáze otvorenej klinickej štúdie (štúdia 1175) u 21 pacientov neliečených DAA.

Z 21 liečených pacientov bol medián veku 14 rokov (rozsah: 12 – 16); 62 % pacientov boli ženy; 76 % boli belosi, 5 % boli černosi a 10 % boli ázijčania; 10 % boli hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Priemerná hmotnosť bola 54 kg (rozsah: 38 – 86 kg); priemerný index telesnej hmotnosti bol 20,5 kg/m² (rozsah: 17 – 32 kg/m²); a 52 % malo východiskovú hladinu HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. Podiely pacientov s genotypom HCV 1, 2, 3 a 4 boli 29 %, 19 %, 43 % a 10 %; a žiadny pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (76 %) bola infikovaná vertikálnym prenosom. Celková miera SVR12 bola 100 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru sa hodnotili u zdravých dospelých jedincov a u pacientov s chronickou hepatitídou C.

Sofosbuvir

Po perorálnom podaní lieku Vosevi sa sofosbuvir rýchlo absorboval a medián maximálnej plazmatickej koncentrácie sa pozoroval 2 hodiny po podaní dávky. Medián maximálnej plazmatickej koncentrácie GS-331007 sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy pacientov infikovaných HCV boli priemerné hodnoty AUC_0-24 a C_max v rovnovážnom stave pre sofosbuvir (n = 1 038) 1 665 ng•h/ml a 678 ng/ml, v uvedenom poradí; priemerné hodnoty AUC_0-24 a C_max v rovnovážnom stave pre GS-331007 (n = 1 593) 12 834 ng•h/ml a 744 ng/ml, v uvedenom poradí. Hodnoty AUC0 a C_max pre sofosbuvir a GS-331007 boli u zdravých dospelých jedincov a u pacientov s infekciou HCV podobné.

Velpatasvir

Medián maximálnych koncentrácií velpatasviru sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy pacientov infikovaných HCV boli priemerné hodnoty AUC_0-24 a C_max v rovnovážnom stave pre velpatasvir (n = 1 595) 4 041 ng•h/ml a 311 ng/ml, v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými jedincami (n = 137) boli u pacientov infikovaných HCV hodnoty AUC_0-24 pre velpatasvir nižšie o 41 % a C_max o 39 %.

Voxilaprevir

Medián maximálnych koncentrácií voxilapreviru sa pozoroval 4 hodiny po podaní dávky. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy pacientov infikovaných HCV boli priemerné hodnoty AUC_0-24 a C_max v rovnovážnom stave pre voxilaprevir (n = 1 591) 2 577 ng•h/ml a 192 ng/ml, v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými jedincami (n = 63) boli u pacientov infikovaných HCV hodnoty AUC_0-24 aj C_max pre voxilaprevir vyššie o 260 %.

Vplyvy jedla

Ak sa liek Vosevi alebo jeho zložky podávali spolu s jedlom, hodnoty AUC_0-inf a C_max pre sofosbuvir boli o 64 % až 144 % a o 9 % až 76 % vyššie, v uvedenom poradí; hodnoty AUC_0-inf a C_max pre velpatasvir boli o 40 % až 166 % a o 37 % až 187 % vyššie, v uvedenom poradí a hodnoty AUC_0-inf a C_max pre voxilaprevir boli o 112 % až 435 % a o 147 % až 680 % vyššie, v uvedenom poradí. Hodnota AUC_0-inf pre GS-331007 sa nezmenila a hodnota C_max bola o 19 % až 35 % nižšie, ak sa liek Vosevi alebo jeho zložky podávali spolu s jedlom.

Distribúcia

Sofosbuvir sa viaže približne zo 61–65 % na ľudské plazmatické bielkoviny a táto väzba nie je závislá od koncentrácie liečiva v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na bielkoviny bola v ľudskej plazme minimálna. Po jednorazovej 400 mg dávke [¹⁴C]-sofosbuviru zdravým jedincom bol pomer [¹⁴C]-rádioaktivity v krvi voči plazme približne 0,7.

Velpatasvir sa viaže > 99 % na ľudské plazmatické bielkoviny a väzba nie je závislá od koncentrácie liečiva v rozsahu od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po jednorazovej 100 mg dávke [¹⁴C]-velpatasviru zdravým účastníkom bol pomer [¹⁴C]-rádioaktivity v krvi voči plazme v rozsahu medzi 0,5 až 0,7.

Voxilaprevir sa približne > 99 % viaže na ľudské plazmatické bielkoviny. Po jednorazovej 100 mg dávke [¹⁴C]-voxilapreviru zdravým jedincom bol pomer [¹⁴C]-rádioaktivity v krvi voči plazme v rozsahu medzi 0,5 až 0,8.

Biotransformácia

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát nukleozidového analógu GS-461203. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štiepenie fosforamidu proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou (HINT1, Histidine Triad Nucleotide-binding Protein 1) s následnou fosforyláciou prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže účinne refosforylovať a in vitro nevykazuje aktivitu proti HCV. Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [¹⁴C]-sofosbuviru tvoril GS-331007 približne > 90 % celkovej systémovej expozície.

Velpatasvir je primárnym substrátom CYP2B6, CYP2C8, a CYP3A4 s pomalou premenou. Po jednorazovej dávke 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru tvorilo väčšinu (> 98 %) rádioaktivity v plazme východiskové liečivo. V ľudskej plazme sa zistili metabolity monohydroxylovaného a demetylovaného velpatasviru. Nezmenený velpatasvir je hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Voxilaprevir je primárnym substrátom CYP3A4 s pomalou premenou. Po jednorazovej dávke 100 mg [¹⁴C]-voxilapreviru tvorilo väčšinu (približne 91 %) rádioaktivity v plazme východiskové liečivo. V ľudskej plazme sa zistili metabolity hydrolyzovaného a dehydrogenovaného voxilapreviru. Nezmenený voxilaprevir je hlavnou látkou prítomnou v stolici.

Eliminácia

Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [¹⁴C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie [¹⁴C]-rádioaktivity vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 % vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčená v moči bola vo forme GS-331007 (78 %) kým 3,5 % sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens predstavuje hlavnú cestu eliminácie GS-331007. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru a GS-331007 po podaní lieku Vosevi boli 0,5 a 29 hodín, v uvedenom poradí.

Po jednorazovej 100 mg perorálnej dávke [¹⁴C]-velpatasviru bolo priemerné celkové vylúčenie [¹⁴C]-rádioaktivity 95 %, z čoho sa približne 94 % vylúčilo v stolici a 0,4 % v moči. Nezmenený velpatasvir bol hlavnou látkou prítomnou v stolici, čo predstavuje v priemere 77 % z podanej dávky, potom nasledoval monohydroxylovaný velpatasvir (5,9 %) a demetylovaný velpatasvir (3,0 %). Tieto údaje naznačujú, že vylučovanie východiskového liečiva žlčou predstavuje hlavnú cestu vylučovania velpatasviru. Medián terminálneho polčasu velpatasviru po podaní lieku Vosevi bol približne 17 hodín.

Po jednorazovej 100 mg perorálnej dávke [¹⁴C]-voxilapreviru bolo priemerné celkové vylúčenie [¹⁴C]-rádioaktivity 94 %, pričom bola celá rádioaktivita nameraná v stolici a žiadna v moči. Nezmenený voxilaprevir bol hlavnou látkou prítomnou v stolici, čo predstavuje v priemere 40 % z podanej dávky. Medzi metabolitmi voxilapreviru tiež identifikovanými v stolici patrili des-[metylcyklopropylsulfónamid]-voxilaprevir (22,1 %), ktorý sa tvorí v črevách, dehydrovoxilaprevir (7,5 %) a dva metabolity des-[metylcyklopropylsulfónamid]-oxyvoxilapreviru (5,4 % a 3,9 %). Hlavnou cestou eliminácie voxilapreviru bolo vylúčenie východiskového liečiva žlčou. Medián terminálneho polčasu voxilapreviru po podaní lieku Vosevi bol približne 33 hodín.

Linearita/nelinearita

AUC sofosbuviru a GS-331007 sú takmer úmerné s dávkou v rozsahu dávok od 200 mg do 1 200 mg. AUC velpatasviru sa zvyšuje viac než úmerne od 5 do 50 mg a menej než úmerne od 50 do 450 mg, čo naznačuje, že absorpcia velpatasviru je obmedzená rozpustnosťou. AUC voxilapreviru (skúmaného za podmienok podávania po jedle) sa zvyšuje viac než úmerne s dávkou v rozsahu dávok od 100 do 900 mg.

In vitro potenciál liekových interakcií sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir sú substrátmi transportérov liečiv P-gp a BCRP, zatiaľ čo GS-331007 nie je substrátom týchto proteínov. Voxilaprevir a v menšej miere velpatasvir sú tiež substrátmi OATP1B1 a OATP1B3. In vitro, sa pozorovala pomalá metabolická premena velpatasviru primárne prostredníctvom CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru primárne prostredníctvom CYP3A4.

Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi transportérov liečiv P-gp, BCRP, proteínu vyvolávajúceho rezistenciu na viaceré liečivá 2 (MRP2, multidrug resistance-associated protein 2), exportnej pumpy žlčových solí (BSEP, bile salt export pump), OATP1B1, OATP1B3 a transportéra organických katiónov (OCT, organic cation transporter) 1 a GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OAT3, OCT2 ani proteínu extrudujúceho mnoholiekové a toxické zlúčeniny (MATE, multidrug and toxin extrusion protein) 1. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi ani induktormi enzýmov CYP ani uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1.

Velpatasvir je inhibítorom transportéra liečiv P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1 a jeho zapojenie do liekových interakcií s týmito transportérmi je primárne obmedzené na proces absorpcie. V klinicky významných koncentráciách nie je velpatasvir inhibítorom pečeňových transportérov BSEP, kotransportného proteínu pre sodík a tauchlorát (NTCP, sodium taurocholate cotransporter protein), OATP1A2 ani OCT1, obličkových transportérov OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ani MATE1, ani enzýmov CYP či UGT1A1.

Voxilaprevir je inhibítorom transportérov liečiv P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho zapojenie do liekových interakcií s týmito transportérmi je primárne obmedzené na proces absorpcie. Pri klinicky významných koncentráciách nie je voxilaprevir inhibítorom pečeňových transportérov OCT1, obličkových transportérov OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1, ani enzýmov CYP či UGT1A1.

Farmakokinetika špeciálnych populácií

Rasa a pohlavie

Pre sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir alebo voxilaprevir sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku rasy alebo pohlavia.

Starší pacienti

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci analyzovaného vekového rozsahu (18 až 85 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru ani voxilapreviru. U 13 pacientov vo veku od 75 do 84 rokov s dostupnými údajmi o farmakokinetike bola priemerná expozícia voxilapreviru o 93 % vyššia ako priemerná expozícia pozorovaná u pacientov vo veku 18 až 64 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Súhrn účinkov rôznych stupňov poruchy funkcie obličiek (PFO) na expozície zložiek lieku Vosevi v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek, ako je opísané v texte nižšie, je uvedený v tabuľke 15.

Tabuľka 15: Účinky rôznych stupňov poruchy funkcie obličiek na expozície (AUC) SOF, GS - 331007, velpatasviru a voxilapreviru v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek

Farmakokinetika sofosbuviru sa skúmala u HCV negatívnych dospelých pacientov s ľahkou (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m²), stredne ťažkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) a u pacientov s ESRD vyžadujúcich hemodialýzu po podaní jednorazovej 400 mg dávky sofosbuviru v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 sa účinne odstraňoval hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 53 %. Po podaní jednorazovej dávky 400 mg sofosbuviru sa 4-hodinovou hemodialýzou odstránilo 18 % z podanej dávky.

U dospelých pacientov infikovaných HCV s ťažkou poruchou funkcie obličiek liečených sofosbuvirom 200 mg s ribavirínom (n = 10) alebo sofosbuvirom 400 mg s ribavirínom (n = 10) počas 24 týždňov alebo ledipasvirom/sofosbuvirom 90/400 mg (n = 18) počas 12 týždňov bola farmakokinetika sofosbuviru a GS-331007 konzistentná s farmakokinetikou pozorovanou u HCV negatívnych dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Farmakokinetika velpatasviru sa skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV negatívnych dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min podľa Cockcrofta-Gaulta). Voxilaprevir sa neeliminuje obličkami.

Farmakokinetika voxilapreviru sa navyše skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV negatívnych dospelých pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min podľa Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetika voxilapreviru sa neskúmala u jedincov s ESRD vyžadujúcim dialýzu (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru sa skúmala u pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu liečených sofosbuvirom/velpatasvirom 400/100 mg raz denne počas 12 týždňov a porovnávala sa s pacientmi bez poruchy funkcie obličiek v štúdiách 2./3. fázy so sofosbuvirom/velpatasvirom.

Hoci sa priamo nehodnotili expozície kombinácie sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru s fixnou dávkou u dospelých pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu po podaní lieku Vosevi, očakáva sa, že expozície sofosbuviru, GS-331007 a velpatasviru budú podobné ako expozície pozorované po podaní sofosbuviru/velpatasviru 400/100 mg u pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika sofosbuviru sa skúmala po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru u dospelých pacientov infikovaných HCV so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT trieda B a C). V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene bola AUC_0-24 sofosbuviru vyššia

o 126 % u pacientov so stredne ťažkou a o 143 % s ťažkou poruchou funkcie pečene, zatiaľ čo AUC_0-24 GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (CPT trieda A) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru a GS-331007.

Farmakokinetika velpatasviru sa skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV negatívnych dospelých pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT trieda B a C). Plazmatická expozícia velpatasviru (AUC_inf) u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene a u kontrolných jedincov s normálnou funkciou pečene bola podobná. Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza (CPT trieda A) nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu velpatasviru.

Farmakokinetika voxilapreviru sa skúmala s jednorazovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV negatívnych dospelých pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT trieda B a C). V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC_inf voxilapreviru vyššia

o 299 % u pacientov so stredne ťažkou a o 500 % u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Neviazaná frakcia voxilapreviru bola približne 2-násobne vyššia pri ťažkej poruche funkcie pečene v porovnaní so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene alebo normálnou funkciou pečene. Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že pacienti s cirhózou (CPT trieda A) mali o 73 % vyššiu expozíciu voxilapreviru než pacienti bez cirhózy (pozri časť 4.2).

Telesná hmotnosť

U dospelých telesná hmotnosť nemala na základe populačnej farmakokinetickej analýzy klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru, velpatasviru alebo voxilapreviru.

Pediatrická populácia

Expozície sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí dostávali perorálne dávky sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru 400 mg/100 mg/100 mg raz denne, boli podobné ako u dospelých.

Farmakokinetika lieku Vosevi u pediatrických pacientov vo veku mladších ako 12 rokov a s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg nie je stanovená (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Sofosbuvir

Sofosbuvir nebol genotoxický v skupine in vitro alebo in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier myší. V štúdiách vývojovej toxicity sofosbuviru na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch sa u potomstva nepozorovali žiadne účinky na správanie, reprodukciu ani vývoj.

V štúdiách karcinogenity vykonávaných na 2-ročných myšiach a potkanoch pri expozíciách GS-331007 až 17-násobne a 10-násobne vyšších ako je ľudská expozícia, v uvedenom poradí, sofosbuvir nebol karcinogénny.

Velpatasvir

Velpatasvir nebol genotoxický v skupine in vitro alebo in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier potkanov.

Velpatasvir nebol karcinogénny v 26-týždňovej transgenickej štúdii s myšami pri expozíciách až do 67-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí ani v 2-ročnej štúdii karcinogenity s potkanmi pri expozíciách až 5-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí.

Velpatasvir nemal žiadne nežiaduce účinky na párenie ani plodnosť. V štúdiách vývojovej toxicity velpatasviru na myšiach a potkanoch pri expozíciách AUC približne 23-násobne a 4-násobne vyšších ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke, v uvedenom poradí, sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. Bol však indikovaný možný teratogénny účinok u králikov, kde sa u zvierat vystavených expozíciám AUC až do 0,5-násobku expozície u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke pozorovalo zvýšenie celkových viscerálnych malformácií. Význam tohto nálezu pre ľudí nie je známy. V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch pri expozíciách AUC približne 3-násobne vyšších, ako je ľudská expozícia pri odporúčanej klinickej dávke nemal velpatasvir žiadne nežiaduce účinky na správanie, reprodukciu ani vývoj potomstva.

Voxilaprevir

Voxilaprevir nebol genotoxický v skupine in vitro alebo in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie s použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier potkanov.

Štúdie karcinogenity s voxilaprevirom nie sú vykonané.

Voxilaprevir nemal žiadne nežiaduce účinky na párenie a plodnosť. V štúdiách vývojovej toxicity voxilapreviru na potkanoch a králikoch pri expozíciách AUC približne 141-násobne a 4-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke, v uvedenom poradí, sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. V pre- a postnatálnej vývojovej štúdii na potkanoch pri expozíciách AUC približne 238-násobne vyšších, ako je ľudská expozícia pri odporúčanej klinickej dávke, nemal voxilaprevir žiadne nežiaduce účinky na správanie, reprodukciu ani vývoj potomstva.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

koloidný bezvodý oxid kremičitý,

kopovidón,

sodná soľ kroskarmelózy (E468),

monohydrát laktózy,

stearan horečnatý,

mikrokryštalická celulóza (E460).

Filmový obal tablety

čierny oxid železitý (E172),

červený oxid železitý (E172),

žltý oxid železitý (E172),

makrogol (E1521),

polyvinylalkohol (E1203),

mastenec (E553b),

oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 28 filmom obalených tabliet s polyesterovou vatou a silikagélovým vysúšadlom.

Veľkosť balenia: škatuľa obsahujúca 1 fľašu s 28 filmom obalenými tabletami.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/17/1223/001

EU/1/17/1223/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. júla 2017

Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. apríl 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.