Waskyra 2 – 10 × 106 buniek/ml infúzna disperzia – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Waskyra 2 – 10 × 10⁶ buniek/ml infúzna disperzia

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

2.1 Všeobecný opis

Waskyra (etuvetidigén autotemcel) je geneticky modifikovaná autológna populácia buniek obohatená

o CD34⁺ bunky, ktorá obsahuje hematopoetické kmeňové a progenitorové bunky (HSPC), ktoré boli transdukované ex vivo prostredníctvom lentivírusového vektora kódujúceho ľudský gén Wiskottovho-Aldrichovho syndrómu (Wiskott-Aldrich Syndrome, WAS).

2.

2 Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

Každý infúzny vak lieku Waskyra špecifický pre pacienta obsahuje etuvetidigén autotemcel s koncentráciou geneticky modifikovanej autológnej populácie buniek obohatenej o CD34⁺ bunky špecifickej pre šaržu.

Liek je balený v jednom alebo viacerých infúznych vakoch obsahujúcich infúznu disperziu s celkovým obsahom 2 – 10 × 10⁶ buniek/ml populácie buniek obohatenej o životaschopné CD34⁺ bunky suspendované v kryokonzervačnom roztoku.

Každý infúzny vak špecifický pre pacienta obsahuje 10 až 20 ml infúznej disperzie.

Kvantitatívne údaje o lieku vrátane koncentrácie závislej od šarže a počtu infúznych vakov, ktoré sa majú podať, sú uvedené v informačnom liste o šarži (Lot information sheet, LIS), ktorý je priložený k lieku určeného na liečbu.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 3,5 mg sodíka na ml a 55 mg dimetylsulfoxidu (DMSO) na ml (pozri časť 4.4).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzna disperzia.

Číra až mierne zakalená, bezfarebná až žltá alebo ružová disperzia.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Waskyra je indikovaný na liečbu pacientov vo veku 6 mesiacov a starších s Wiskottovým-Aldrichovým syndrómom (WAS), ktorí majú mutáciu v géne WAS, pre ktorých je vhodná transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell, HSC) a nie je k dispozícii vhodný príbuzný darca hematopoetických kmeňových buniek so zodpovedajúcim ľudským leukocytovým antigénom (human leukocyte antigen, HLA).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liek Waskyra musí podávať v špecializovanom liečebnom centre lekár, ktorý má skúsenosti s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) a je vyškolený na podávanie lieku a liečbu pacientov liečených týmto liekom.

Pred začatím mobilizácie, aferézy a kondicionovania so zníženou intenzitou sa musí potvrdiť, že transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSC) je pre pacienta vhodná.

Je potrebné, aby sa lekári oboznámili so súhrnmi charakteristických vlastností liekov používaných na premedikáciu, mobilizáciu periférnej krvi a kondicionovanie, aby pacientovi zabezpečili primerané poradenstvo.

Dávkovanie

Liek Waskyra je určený iba na autológne použitie a má sa podať jednorazovo (pozri časť 4.4).

Liečba pozostáva z jednej dávky na infúziu s obsahom infúznej disperzie životaschopných CD34⁺ buniek v jednom alebo viacerých infúznych vakoch.

Dávka lieku Waskyra, ktorá sa má podať, je definovaná na základe telesnej hmotnosti pacienta v čase infúzie.

Minimálna odporúčaná dávka je 7 × 10⁶ CD34⁺ buniek/kg telesnej hmotnosti.

Maximálny objem lieku Waskyra, ktorý sa má podať, má zostať < 20 % odhadovaného objemu krvnej plazmy pacienta (pozri časť 4.4 a časť 6.6).

Ďalšie informácie týkajúce sa dávky nájdete v sprievodnom informačnom liste o šarži (LIS).

Premedikácia a kondicionovanie

Pred podaním rituximabu a začatím kondicionovania má ošetrujúci lekár potvrdiť, že podanie autológnej génovej terapie HSPC je pre pacienta klinicky vhodné (pozri časť 4.4).

Kondicionovanie sa nemá začať, kým na mieste podania nie je prijatá a uskladnená celá súprava infúznych vakov predstavujúcich dávku lieku Waskyra a kým sa nepotvrdí dostupnosť záložného odberu.

Mobilizácia periférnej krvi a aferéza

Autológne CD34⁺ bunky sa izolujú z mobilizovanej periférnej krvi. To sa dosiahne aferézou po mobilizácii periférnej krvi.

Na získanie CD34⁺ buniek na výrobu lieku a na autológnu zálohu sa vyžaduje, aby pacienti podstúpili mobilizáciu hematopoetických kmeňových a progenitorových buniek (HSPC) s použitím faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (granulocyte-colony stimulation factor, G-CSF) a plerixaforu a následnej leukaferézy.

Na výrobu lieku sa odporúča cieľová hodnota celkového odberu HSPC 40 × 10⁶ CD34⁺ buniek/kg. Okrem toho sa má odobrať aspoň 3 × 10⁶ CD34⁺ buniek/kg ako autológna záloha. Záložné bunky sa môžu odobrať buď aferézou mobilizovanej periférnej krvi alebo odberom kostnej drene.

Premedikácia rituximabom a režim kondicionovania so zníženou intenzitou

Odporúčané kondicionačné lieky sú busulfán a fludarabín.

U

Prevencia a liečba infekcií počas premedikácie

Na prevenciu a liečbu infekcií sa má zvážiť profylaktické a empirické použitie antiinfektív (proti baktériám, plesniam, vírusom), najmä počas neutropenického obdobia po kondicionovaní (pozri časť 4.4). Počas hospitalizácie sa majú dodržiavať opatrenia na kontrolu infekcií a izolačné postupy podľa miestnych noriem.

Premedikácia

Lieky proti alergii, ako je intravenózny chlórfeniramín, sa odporúča podať 15 – 30 minút pred infúziou lieku Waskyra, aby sa znížila možnosť alergickej reakcie na infúziu.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Liek Waskyra sa neskúmal u pacientov vo veku > 65 rokov.

Pacienti séropozitívni na vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) alebo vírus hepatitídy C (HCV)

Liek Waskyra sa neskúmal u pacientov s HIV-1, HIV-2, aktívnym HBV alebo aktívnym HCV. Pred odberom buniek na výrobu lieku treba pacientov vyšetriť na prítomnosť HIV-1, HIV-2, HBV a HCV a na akékoľvek iné infekčné agensy v súlade s miestnymi usmerneniami.

Pacienti so závažnými hematologickými poruchami

Liek Waskyra sa neskúmal u pacientov s preukázanou myelodyspláziou, cytogenetickými zmenami charakteristickými pre myelodysplastický syndróm a akútnou myeloidnou leukémiou alebo inými závažnými hematologickými poruchami. Liečba liekom Waskyra sa u týchto pacientov neodporúča.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Waskyra u pacientov vo veku < 6 mesiacov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Waskyra je určený len na intravenóznu infúziu.

Pred infúziou lieku Waskyra sa musí potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje so základnými špecifickými informáciami o pacientovi na štítkoch infúznych vakov lieku Waskyra a v sprievodnej dokumentácii. Ak je potrebných viac vakov lieku Waskyra ako jeden, naraz sa má podať infúziou iba jeden vak lieku. Celkový počet infúznych vakov, ktoré sa majú podať, sa tiež musí potvrdiť podľa informácií špecifických pre pacienta v informačnom liste o šarži (LIS) (pozri časť 4.4).

Infúzia lieku Waskyra sa naplánuje tak, aby od poslednej dávky busulfánu uplynulo najmenej 24 hodín (washout time).

Načasovanie rozmrazenia a infúzie lieku Waskyra má byť koordinované. Čas začiatku infúzie sa má vopred potvrdiť a nastaviť rozmrazenie tak, aby bol liek Waskyra k dispozícii na infúziu, keď je pacient pripravený. Odporúča sa podať liek Waskyra ihneď po dokončení rozmrazovania, aby sa zachovala životaschopnosť lieku. Podávanie musí byť dokončené do 2 hodín od rozmrazenia.

Podávanie

Liek podávajte ako intravenóznu infúziu cez centrálny venózny katéter. Ak je k dispozícii viac ako jeden vak lieku Waskyra, naraz sa má rozmraziť len jeden vak lieku.

Každý vak sa má podávať rýchlosťou infúzie, ktorá nepresahuje 5 ml/kg/h, približne do 30 minút. Odporúčaná súprava na podávanie pozostáva zo súpravy na transfúziu krvi vybavenej 200 µm filtrom.

Pacienti majú byť pred infúziou, počas nej a po nej starostlivo sledovaní. Životné funkcie (krvný tlak, srdcová frekvencia a saturácia kyslíkom) a výskyt akýchkoľvek príznakov sa majú kontrolovať každých desať minút počas infúzie a každú hodinu počas 3 hodín po infúzii (pozri časť 4.4).

U pacientov sa má často sledovať kompletný krvný obraz najmenej 6 týždňov po infúzii alebo do obnovenia hematopoézy, a infekcie sa majú liečiť podľa štandardných usmernení a lekárskeho posúdenia (pozri časť 4.4).

Podrobné pokyny na prípravu, podávanie, opatrenia, ktoré je potrebné prijať v prípade náhodnej expozície, a likvidáciu lieku Waskyra, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Predchádzajúca liečba génovou terapiou hematopoetických kmeňových buniek alebo alogénnou transplantáciou HSC s dôkazom reziduálnych buniek darcovského pôvodu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Musia sa uplatniť požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Na zaistenie (do)sledovateľnosti sa názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta musia uchovávať po dobu 30 rokov od dátumu exspirácie lieku.

Autológne použitie

Liek Waskyra je určený iba na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Waskyra sa nesmie podať, ak sa informácie na štítkoch lieku a v informačnom liste o šarži (LIS) nezhodujú s totožnosťou pacienta.

Nežiaduce reakcie súvisiace s vekom

Génovú terapiu sa odporúča podávať v mladšom veku. Riziko autoimunity pred génovou terapiou, ako aj riziko neúplného zvratu klinickej autoimunity po génovej terapii, sa zdalo byť vyššie vo vekovej skupine > 5 rokov. Aj u starších pacientov môže byť potrebné dôkladné vyšetrenie na ochorenia, ktoré môžu znamenať vyššie riziko nežiaducich reakcií na kondicionovanie.

Mobilizácia, rituximab a kondicionačné lieky

Pred plánovaním odberu buniek na výrobu je potrebné zvážiť upozornenia a opatrenia týkajúce sa mobilizácie, rituximabu a kondicionačných liekov.

Komplikácie spojené s centrálnym venóznym katétrom (CVK)

V klinických skúšaniach boli hlásené infekcie a krvácanie súvisiace s používaním CVK (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné pozorne sledovať na možné infekcie a komplikácie súvisiace s katétrom.

Precitlivenosť a reakcie súvisiace s infúziou

Je známe, že dimetylsulfoxid (DMSO), jedna z pomocných látok lieku Waskyra, môže spôsobiť závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie. Pacientov je potrebné počas infúzie a po nej pozorne sledovať. Pred začiatkom infúzie, približne každých desať minút počas infúzie a každú hodinu počas 3 hodín po infúzii je potrebné monitorovať vitálne funkcie (krvný tlak, srdcovú frekvenciu a saturáciu kyslíkom) a výskyt akýchkoľvek príznakov.

Pred infúziou je potrebné zabezpečiť, aby celkový objem podaného DMSO zostal < 1 % odhadovaného objemu krvnej plazmy pacienta. Maximálny objem lieku Waskyra, ktorý sa má podať, má preto zostať < 20 % odhadovaného objemu krvnej plazmy pacienta (pozri časť 6.6).

Dlhotrvajúca cytopénia a zlyhanie prijatia

U pacientov sa môžu vyskytnúť závažné cytopénie vrátane závažnej neutropénie, definované ako absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 500/μl, ktoré trvajú niekoľko týždňov po kondicionovaní so zníženou intenzitou a infúzii lieku Waskyra. U pacientov je potrebné často sledovať kompletný krvný obraz najmenej 6 týždňov po infúzii alebo do obnovenia hematopoézy a infekcie je potrebné liečiť podľa štandardných usmernení a lekárskeho posúdenia. Podľa lekárskeho posúdenia a praxe zdravotníckeho zariadenia sa má podať podporná transfúzia koncentrátu ožiarených červených krviniek a krvných doštičiek.

Zlyhanie prijatia je potenciálne významné riziko definované ako nedosiahnutie absolútneho počtu neutrofilov (ANC) > 500 buniek/μl bez dôkazu obnovenia kostnej drene (t. j. hypocelulárna kostná dreň) do 60. dňa po infúzii lieku Waskyra. V prípade pretrvávajúcej neutropénie sa má začať podávať G-CSF na stimuláciu obnovy kostnej drene alebo skôr na základe lekárskeho posúdenia. Ak napriek použitiu faktora stimulujúceho kolónie granulocytov pretrváva zlyhanie prijatia a neutropénia, odporúča sa podať netransdukované záložné autológne kmeňové bunky.

Prenos infekčných agensov

Hoci sa Waskyra testuje na sterilitu a mykoplazmy, existuje riziko prenosu infekčných agensov. Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú liek Waskyra, musia preto po liečbe sledovať, či sa u pacientov nevyskytujú prejavy a príznaky infekcií, a v prípade potreby začať vhodnú liečbu.

Sérologické testovanie

Pred mobilizáciou majú byť všetci pacienti vyšetrení na prítomnosť HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV a mykoplazmy, aby sa zaistilo prijatie bunkového zdrojového materiálu na výrobu lieku Waskyra.

Interferencia s testami na HIV

Vzhľadom na obmedzené a krátke úseky rovnakých genetických informácií lentivírusového vektora používaného na vytvorenie lieku Waskyra a HIV, môžu niektoré testy nukleovej kyseliny HIV (nucleic acid tests, NAT) poskytnúť falošne pozitívny výsledok.

U pacientov, ktorí dostali liek Waskyra, je preto pravdepodobné, že z dôvodu inzercie provírusu lentivírusového vektora budú mať pozitívny test na HIV prostredníctvom polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR), čo povedie k falošne pozitívnemu testu na HIV. Pacienti, ktorí dostali liek Waskyra, preto nemajú podstupovať skríning na HIV infekciu testami na báze PCR.

Používanie antiretrovirotík

Pacienti nemajú užívať antiretrovírusové lieky najmenej jeden mesiac pred mobilizáciou a najmenej 7 dní po infúzii lieku Waskyra (pozri časť 4.5). Ak pacient po expozícii HIV/HTLV vyžaduje antiretrovírusovú liečbu, začatie liečby liekom Waskyra sa má odložiť, kým sa 6 mesiacov po expozícii neuskutoční test Western blot a test vírusovej záťaže na HIV/HTLV.

Riziko inzerčnej onkogenézy

Po liečbe liekom Waskyra existuje teoretické riziko vzniku leukémie alebo lymfómu. V prípade podozrenia na malignitu alebo jej potvrdenia je potrebné kontaktovať držiteľa rozhodnutia

o registrácii, ktorý poskytne podrobné pokyny na odber vzoriek na analýzu miesta integrácie vektora (integration‑site analysis, ISA) a testovanie klonálnej proliferácie (pozri kontrolný zoznam pre prácu s malignitou a kontaktné údaje držiteľa rozhodnutia o registrácii v edukačných materiáloch).

Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení liekom Waskyra nesmú darovať krvnú plazmu, krv, orgány, tkanivá a bunky na transplantáciu. Tieto informácie sú uvedené v karte pacienta, ktorú musí pacient dostať po liečbe.

Po podaní lieku Waskyra

Po infúzii sa majú dodržiavať štandardné postupy starostlivosti o pacienta po transplantácii HSPC.

Vírusová záťaž cytomegalovírusom (CMV), Epsteinov-Barrovej vírusom (EBV), vírusom herpes simplex-6 (HSV6) a adenovírusom sa bude stanovovať každý týždeň polymerázovou reťazovou reakciou (PCR) z periférnej krvi do +90. dňa. Ak je výsledok opakovane negatívny, interval testovania sa môže po +90. dni predĺžiť. Ak je pacient pozitívny na CMV, podá sa preventívna liečba ganciklovirom, valganciklovirom alebo foskarnetom podľa miestnych noriem.

Preventívna liečba rituximabom sa podá, ak je pacient pred génovou terapiou alebo po nej EBV-pozitívny v prípade opakovaného zvýšenia vírusovej záťaže EBV, podľa miestnych noriem.

Hladina imunoglobulínu G v sére sa má udržiavať na úrovni nad 5 g/l, aby sa predišlo možným infekciám spojeným so závažnou hypogamaglobulinémiou, ktorá je dôsledkom imunodeficiencie súvisiacej s ochorením, podávaním rituximabu a kondicionovaním.

Všetky krvné produkty potrebné po infúzii lieku Waskyra sa majú ožiariť.

Dlhodobé sledovanie

Očakáva sa, že pacienti, ktorí dostanú liek Waskyra, budú zaradení do štúdie po registrácii lieku a majú byť aktívne sledovaní po dobu až 15 rokov po infúzii. Ošetrujúci lekári majú naplánovať ročné klinické hodnotenia (vrátane hematológie, biochémie a sledovania malignity) v súlade so schválenou štúdiou bezpečnosti po registrácii lieku.

Edukačné materiály

Zdravotníckym pracovníkom zapojeným do liečby liekom Waskyra u pacienta s WAS, pacientom a/alebo ich rodičom/opatrovateľom budú poskytnuté edukačné materiály s cieľom uľahčiť zdravotníckym pracovníkom, pacientom a rodičom/opatrovateľom informované rozhodovanie na základe známych prínosov a rizík lieku Waskyra a minimalizovať riziká pre pacientov.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje 3,5 mg sodíka na ml.

U dospelých sa tento obsah môže pohybovať v rozmedzí 35 – 560 mg sodíka na dávku v závislosti od objemu lieku. To zodpovedá 2 až 28 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Teoretický obsah sodíka v lieku v prípade pediatrickej populácie sa môže pohybovať v rozmedzí od 2,3 do 56 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu pre deti, avšak tento percentuálny údaj sa môže líšiť v závislosti od ich telesnej hmotnosti, veku a objemu lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Majú sa vziať do úvahy liekové interakcie medzi liekmi na mobilizáciu a myeloablatívnymi kondicionačnými liekmi.

Pacienti nemajú užívať antiretrovírusové lieky najmenej jeden mesiac pred mobilizáciou až po najmenej 7 dní po infúzii lieku Waskyra (pozri časť 4.4).

Živé očkovacie látky

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby liekom Waskyra alebo po nej sa neskúmala. Neodporúča sa očkovať živými vírusovými očkovacími látkami počas 6 týždňov pred podaním kondicionačného lieku na prípravu na liečbu liekom Waskyra, ani po liečbe, kým sa neobnoví imunita po liečbe liekom Waskyra.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití lieku Waskyra u gravidných žien. S etuvetidigén autotemcelom sa neuskutočnili žiadne štúdie reprodukčnej a vývojovej toxicity na zvieratách.

Pred začiatkom každého mobilizačného cyklu sa musí potvrdiť negatívny tehotenský test v sére a opätovne sa musí potvrdiť pred myeloablatívnym kondicionovaním.

Ženy vo fertilnom veku a muži schopní splodiť dieťa musia používať účinnú metódu antikoncepcie od začiatku mobilizácie až do uplynutia najmenej 6 mesiacov po podaní myeloablatívnej kondicionácie. Prečítajte si tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky na mobilizáciu, premedikáciu a myeloablatívne kondicionačné lieky.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Waskyra vylučuje do ľudského mlieka alebo či sa prenáša na dojčené dieťa. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Dojčenie sa má počas kondicionovania a podávania lieku Waskyra prerušiť z dôvodu možných rizík spojených s kondicionovaním.

Rozhodnutie, či dojčiť po liečbe liekom Waskyra sa má prekonzultovať s ošetrujúcim lekárom, pričom sa má zvážiť prínos dojčenia pre dieťa v porovnaní s možnými nežiaducimi udalosťami zapríčinenými liekom Waskyra alebo základného ochorenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch lieku Waskyra na fertilitu u ľudí. Účinky na fertilitu samcov a samíc sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili. K dispozícii sú údaje o riziku neplodnosti pri myeloablatívnej kondicionácii. Preto sa odporúča zvážiť možnosti zachovania fertility, ako je kryokonzervácia spermií alebo vajíčok pred liečbou, ak je to možné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Waskyra nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Musí sa vziať do úvahy účinok mobilizačných liekov a kondicionačných liekov na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Pred liečbou liekom Waskyra sa vykonajú lekárske zákroky, a to odber hematopoetických kmeňových buniek prostredníctvom mobilizácie periférnej krvi pomocou G-CSF s plerixaforom a následnej aferézy, premedikácia rituximabom (monoklonálna protilátka proti CD20) a kondicionovanie so zníženou intenzitou, ktoré sú spojené s určitými rizikami. Pri hodnotení bezpečnosti liečby liekom Waskyra sa má okrem rizík spojených s génovou terapiou vziať do úvahy aj bezpečnostný profil a informácie o liekoch používaných na mobilizáciu periférnej krvi, premedikáciu a kondicionáciu so zníženou intenzitou.

Nežiaduce reakcie sa pripisovali režimu kondicionovania pred liečbou (vrátane mobilizácie/leukaferézy) a podmienkam v mieste podania (infekcia súvisiaca s pomôckou, krvácanie v mieste katétra, ktoré bolo hlásené veľmi často).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť lieku Waskyra sa hodnotila u 28 pacientov s WAS. Medián trvania sledovania bol 5,67 roka (rozsah: 0,37 – 13,26 roka).

Vzhľadom na malú populáciu pacientov neposkytujú nežiaduce reakcie uvedené v nasledujúcej tabuľke úplný pohľad na povahu a frekvenciu týchto udalostí.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10).

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie pripisované mobilizácii/aferéze a premedikácii (G-CSF ± plerixafor, rituximab)

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie pripisované kondicionačnému režimu so zníženou intenzitou (busulfán a fludarabín)

Veľmi často hlásené reakcie v mieste podania boli: infekcie súvisiace s pomôckou a krvácanie v mieste katétra.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní liekom Waskyra nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických skúšaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Etuvetidigén autotemcel je ex vivo geneticky modifikovaná autológna génová terapia hematopoetických kmeňových a progenitorových buniek CD34⁺. Autológne hematopoetické kmeňové a progenitorové bunky CD34⁺ (HSPC) sú obohatené z mobilizovanej periférnej krvi pacienta a transdukované lentivírusovým vektorom (LVV), ktorý do genómu bunky zavádza jednu alebo viac kópií ľudskej komplementárnej deoxyribonukleovej kyseliny (cDNA) Wiskottovho-Aldrichovho syndrómu (WAS), čím sa geneticky modifikované bunky stávajú schopnými exprimovať funkčný proteín WAS. Po podaní sú geneticky modifikované bunky prijaté a znova osídlia hematopoetický kompartment. Tieto geneticky modifikované bunky obsahujúce opravený proteín WAS (WASP) sa diferencujú a produkujú biologicky aktívne lymfoidné a myeloidné progenitory, ktorých potomstvo exprimuje proteín WAS.

Klinická účinnosť

Účinnosť lieku Waskyra sa hodnotila v rámci programu klinického vývoja, ktorý zahŕňa údaje od celkovo 27 pacientov liečených v klinickom skúšaní s čerstvým prípravkom (n = 8), v klinickom skúšaní s kryokonzervovaným prípravkom (n = 10) a pacientov liečených čerstvým prípravkom v rámci programu použitia lieku zo súcitu (compassionate use program, CUP) a nemocničných výnimiek (Hospital Exemptions, HE), spoločne označovaných ako program rozšíreného prístupu (Expanded Access Program, EAP) (HE, n = 3; a CUP, n = 6).

Štúdia OTL-103-4

Hlavný dôkaz účinnosti vychádza z tohto klinického skúšania, v ktorom bolo 10 pacientov liečených etuvetidigén autotemcelom. Všetkých 10 účastníkov absolvovalo aspoň 2 roky sledovania, pričom osem účastníkov absolvovalo 3 roky sledovania. Šesť účastníkov absolvovalo kontrolu v rámci 5-ročného sledovania.

Pacienti boli vhodní, ak mali diagnózu WAS definovanú genetickou mutáciou a aspoň jedno z nasledujúcich kritérií: a) závažná mutácia WAS, b) neprítomná expresia proteínu Wiskottovho-Aldrichovho syndrómu (WASP), c) závažné klinické skóre (klinické skóre Zhu ≥ 3) a nemali k dispozícii žiadneho príbuzného darcu s identickým ľudským leukocytovým antigénom na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT).

Mutácia génu WAS bola klasifikovaná ako závažná u všetkých účastníkov okrem jedného, u ktorého závažnosť mutácie nebola známa. Všetci účastníci mali v anamnéze krvácavé príhody, opakovanú infekciu a kožné ochorenia.

Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali dysfunkciu koncových orgánov, závažnú aktívnu infekciu nereagujúcu na liečbu alebo iné závažné ochorenie alebo klinický stav, malígnu neopláziu (okrem lokálnej rakoviny kože) alebo dokumentovanú anamnézu dedičného rakovinového syndrómu; myelodyspláziu, cytogenetické zmeny charakteristické pre myelodysplastický syndróm a akútnu myeloidnú leukémiu alebo iné závažné hematologické poruchy.

Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí v minulosti podstúpili alogénnu HSCT s dôkazom reziduálnych buniek darcovského pôvodu alebo GT, ako aj pacienti s dokumentovanou infekciou spôsobenou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) (pozitívna HIV RNA a/alebo protilátky anti-p24).

Výsledky

Primárny cieľový ukazovateľ

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola anualizovaná miera závažných infekcií od 6 do 18 mesiacov po GT v porovnaní s 1 rokom pred GT a anualizovaná miera stredne závažných a závažných epizód krvácania do 1 roka po GT v porovnaní s 1 rokom pred GT. Miera výskytu udalostí sa odhadovala ako počet udalostí v prepočte na osoboroky pozorovania.

Závažné infekcie: Anualizovaná miera závažných infekcií sa znížila z 2,40 na osoborok pozorovania (person-year of observation, PYO) počas 12 mesiacov pred infúziou lieku Waskyra na 0,20 na PYO počas 6 – 18 mesiacov po infúzii lieku Waskyra. Všetky závažné infekcie boli 3. stupňa podľa spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Stredne závažné a závažné epizódy krvácania: Kombinovaná anualizovaná miera výskytu stredne závažných a závažných príhod krvácania sa znížila z 0,90 udalosti na PYO počas 12 mesiacov pred infúziou lieku Waskyra na 0,30 udalosti na PYO počas prvých 12 mesiacov po infúzii lieku Waskyra. V období > 3 roky bola u jedného pacienta hlásená jedna závažná príhoda krvácania (hemoragická hnačka).

Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti:

Celkové prežitie: Všetkých 10 účastníkov bolo nažive s mediánom trvania sledovania 5,02 roka (rozsah 2,32 – 5,43 roka).

Anualizovaná miera závažných infekcií a stredne závažných a závažných epizód krvácania 2 a 3 roky po liečbe

Anualizovaná miera závažných infekcií sa znížila z 2,40 na osoborok pozorovania (PYO) počas 12 mesiacov pred infúziou na 0,10 na PYO počas 1 – 2 rokov po infúzii a na 0 počas 2 – 3 rokov po infúzii lieku Waskyra.

Kombinovaná anualizovaná miera výskytu stredne závažných a závažných príhod krvácania sa znížila z 0,90 udalosti na PYO počas 12 mesiacov pred infúziou na 0,20 udalosti na PYO v období 1 – 2 rokov po infúzii lieku Waskyra a 0 udalostí na PYO počas 2 – 3 rokov po infúzii lieku Waskyra.

Integrovaná analýza všetkých liečených pacientov

Na posúdenie celkovej klinickej účinnosti lieku Waskyra sa vykonala integrovaná analýza údajov z dvoch klinických skúšaní (TIGET-WAS a OTL-103-4) a pacientov liečených v rámci EAP. Populácia pre túto analýzu zahŕňa všetkých 27 účastníkov, ktorí boli zaradení a liečení liekom Waskyra.

Charakteristika pacientov

V celkovej populácii pre integrovanú analýzu sa vek účastníkov v čase GT pohyboval v rozsahu od 1,0 roka do 35,1 roka. Osemnásť účastníkov bolo vo veku < 5 rokov a deväť vo veku ≥ 5 rokov, z toho dvaja dospelí, obaja zaradení do EAP. Podľa štúdie bolo vekové rozpätie 1,1 – 12,4 roka v štúdii TIGET-WAS, 1 – 9 rokov v OTL-103-4 a 1,4 – 35,1 roka v EAP.

Mutácia génu WAS bola klasifikovaná ako závažná u 22 účastníkov a neznáma závažnosť u ďalších piatich účastníkov. Dvadsaťšesť účastníkov malo závažné klinické prejavy WAS so skóre Zhu ≥ 3,0 na začiatku liečby a u jedného účastníka s miernejšími klinickými prejavmi (skóre Zhu 2,0) bola identifikovaná závažná mutácia WAS.

Podávanie lieku Waskyra

Podávané dávky sa pohybovali v rozsahu od 7,0 do 31,0 CD34⁺ buniek 10⁶/kg. Medián dávky v skúšaní TIGET-WAS bol nižší ako v skúšaní OTL-103-4 a EAP. U 5 účastníkov skúšania TIGET-WAS bol zdroj buniek pre liek GT získaný z odberu kostnej drene. Zdrojom CD34⁺ buniek u ostatných pacientov v skúšaní TIGET-WAS a v skúšaní OTL-103-4 a EAP bola mobilizovaná periférna krv, ktorá poskytovala väčší počet buniek.

Výsledky

Primárne cieľové ukazovatele

Primárnymi cieľovými ukazovateľmi integrovanej analýzy boli celkové prežívanie a miera výskytu závažných infekcií a miera výskytu stredne závažných a závažných príhod krvácania.

Celkové prežitie: Celkovo sa dĺžka sledovania u všetkých 26 účastníkov, ktorí prežili, pohybuje v rozsahu od 2,31 do 13,26 roka. Celková 96 % miera prežitia (95 % IS: 82 – 99 %) bola pozorovaná po liečbe liekom Waskyra. Jeden dospelý účastník liečený v rámci EAP zomrel v dôsledku smrteľnej závažnej nežiaducej udalosti (severe adverse event, SAE), ktorá nesúvisela s liekom Waskyra.

Závažné infekcie: Anualizovaná miera výskytu závažných infekcií sa znížila z 2,00 udalostí na osoborok pozorovania (PYO) počas 12 mesiacov pred infúziou lieku Waskyra na 0,12 udalosti počas 2 – 3 rokov po infúzii lieku Waskyra.

Stredne závažné a závažné udalosti krvácania: Kombinovaná anualizovaná miera výskytu stredne závažných a závažných udalostí krvácania sa znížila z 2,00 udalostí na osoboroky (PYO) pozorovania počas 12 mesiacov pred GT na 0,16 udalosti na PYO počas 2 – 3 rokov po infúzii lieku Waskyra.

Tabuľka 3: Integrovaná analýza: Anualizovaná miera výskytu závažných infekcií a miera výskytu stredne závažných/závažných udalostí krvácania

Sekundárne koncové ukazovatele

Trvalé a stabilné prijatie buniek s opraveným génom sa pozorovalo od 1 mesiaca po jednorazovom podaní lieku Waskyra a počas celého obdobia sledovania po liečbe u všetkých hodnotených účastníkov (n = 26) s obdobím sledovania v rozmedzí od 2 do 9 rokov po génovej terapii (GT). U všetkých účastníkov sa výrazne zvýšila expresia WASP v trombocytoch a lymfocytoch, zvýšil sa počet trombocytov a zlepšila sa funkčnosť T-buniek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Waskyra je liek na génovú terapiu pozostávajúci z autológnych buniek, ktoré boli geneticky modifikované ex vivo. Povaha lieku Waskyra je taká, že konvenčné farmakokinetické štúdie a štúdie absorpcie, distribúcie, metabolizmu a eliminácie nie sú použiteľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vzhľadom na povahu lieku Waskyra nebolo možné použiť štandardné toxikologické hodnotenie a konvenčné štúdie mutagenity, karcinogenity, reprodukčnej a vývojovej toxicity sa neuskutočnili.

Farmakológia, toxikológia a genotoxicita lieku Waskyra sa hodnotili in vitro a in vivo. Vzhľadom na konštrukciu lentivírusového vektora WAS (LVV) a spoliehanie sa na koexpresiu iných interagujúcich proteínov nie je proteín WAS nadmerne exprimovaný ani pri vysokom počte kópií vektora (VCN). Preto sa nepozorovala žiadna toxicita spôsobená nadmernou expresiou proteínu.

Štúdie toxicity sa vykonali in vivo na dvoch rôznych modeloch knokautových myší s WAS, ktorým boli transplantované Lin bunky transdukované pomocou LVV WAS. Tieto štúdie preukázali normálne prijatie, diferenciáciu a výsev lymfoidných tkanív bez nežiaducich klinických prejavov, úmrtnosti a patologických zmien súvisiacich s integráciou LVV WAS. Ani v jednom z týchto modelov sa nevyskytli žiadne toxické účinky ani zvýšenie tumorigenézy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

dimetylsulfoxid

chlorid sodný

roztok ľudského albumínu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

6 mesiacov.

Po rozmrazení: maximálne 2 hodiny pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C). V prípade liekov pripravených s koncentráciou 2 × 10⁶ buniek/ml má byť maximálny čas pri izbovej teplote 45 minút.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Infúzne vaky lieku Waskyra sa musia uchovávať v plynnej fáze tekutého dusíka (< -130 °C) a musia zostať zmrazené, kým pacient nie je pripravený na liečbu, aby boli na podanie pacientovi k dispozícii životaschopné bunky.

Infúzne vaky uchovávajte v kovovej kazete. Vonkajší vak neotvárajte, kým sa liek nerozmrazí. Po rozmrazení opätovne nezmrazujte.

Podmienky na uchovávanie po rozmrazení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

50 ml infúzny vak (vaky) z etylénvinyl-acetátu (EVA) s dvomi dostupnými portami zabalený vo vonkajšom vaku z EVA umiestnenom vo vnútri kovovej kazety.

Waskyra sa odosiela z výrobného zariadenia do skladu v liečebnom centre v kryogénnom kontajneri, ktorý môže obsahovať viac kovových kaziet určených pre jedného pacienta.

Jedna kovová kazeta obsahuje jeden infúzny vak lieku Waskyra.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podávaním lieku

Waskyra sa má v rámci zariadenia prepravovať v uzavretých, nerozbitných, nepriepustných obaloch.

• Tento liek obsahuje geneticky modifikované ľudské krvné bunky. Zdravotnícki pracovníci, ktorí zaobchádzajú s liekom Waskyra, musia dodržiavať príslušné preventívne opatrenia (nosiť rukavice, ochranné oblečenie a ochranné okuliare), aby sa zabránilo možnému prenosu infekčných chorôb.
• Liek Waskyra sa musí po celý čas uchovávať pri teplote < - 130 °C, kým sa obsah vaku nezačne rozmrazovať na infúziu.

Stanovenie dávky, ktorá sa má podať

• Je potrebné dôkladne zvážiť objem infúzie podľa veku a telesnej hmotnosti pacienta. Ak dávka lieku Waskyra na infúziu predstavuje viac ako jeden vak, pred infúziou sa má zabezpečiť, aby bol objem lieku, ktorý sa má podať, v súlade s odporúčaným limitom DMSO, t. j. celkový podaný objem DMSO má zostať < 1 % odhadovaného objemu krvnej plazmy pacienta. Maximálny objem lieku Waskyra, ktorý sa má podať, má preto zostať < 20 % odhadovaného objemu krvnej plazmy pacienta (pozri časť 4.4).

Príprava na infúziu

• Pre jedného pacienta môže byť určených viac infúznych vakov. Každý infúzny vak je umiestnený vnútri vonkajšieho vaku, ktorý je uložený v kovovej kazete.
• Vonkajší infúzny vak sa musí uchovávať vo vnútri kovovej kazety v plynnej fáze tekutého dusíka pri < - 130 °C, kým nie je pripravený na rozmrazenie a infúziu.
• Skontrolujte všetky infúzne vaky a ubezpečte sa, že žiadnemu infúznemu vaku neuplynul čas použiteľnosti.

Kontrola pred rozmrazením

• Nevyberajte kovovú kazetu z kryogénneho kontajnera a nerozmrazujte liek Waskyra, kým nie je pacient pripravený na infúziu. Načasovanie rozmrazenia infúznych vakov obsahujúcich liek Waskyra a infúzie má byť koordinované. Vopred skontrolujte čas infúzie a upravte čas začiatku rozmrazovania tak, aby bola liečba k dispozícii na infúziu, keď je pacient pripravený.
• Otvorte kovovú kazetu a pred rozmrazením skontrolujte vonkajší vak a infúzny vak, či nie je porušená ich celistvosť. Ak je infúzny vak poškodený, postupujte podľa národných požiadaviek na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu a okamžite kontaktujte držiteľa rozhodnutia o registrácii.

• Pred rozmrazením lieku Waskyra sa musí overiť, či sa totožnosť pacienta zhoduje so špecifickými informáciami o pacientovi uvedenými na štítkoch obalov a v informačnom liste

  o šarži (LIS). Liek Waskyra je určený výlučne na autológne použitie. Liek Waskyra nerozmrazujte ani ho nepoužite na infúziu, ak sa informácie na štítku infúzneho vaku špecifické pre pacienta nezhodujú s pacientom, pre ktorého je určený. Celkový počet infúznych vakov určených na podanie musí byť potvrdený aj na základe údajov špecifických pre pacienta uvedených v informačnom liste o šarži (LIS).

Rozmrazovanie

• Po opatrnom vybratí z kovovej kazety rozmrazte infúzny vak v uzavretom vonkajšom vaku pri teplote 37 °C v zariadení na kontrolované rozmrazovanie, kým v infúznom vaku nebude viditeľný žiaden ľad.

• Po dokončení rozmrazovania sa vak musí ihneď vybrať z rozmrazovacieho zariadenia.

  Odporúča sa podať liek Waskyra ihneď po dokončení rozmrazovania, aby sa zachovala životaschopnosť lieku. Podávanie sa musí ukončiť do 2 hodín od rozmrazenia.

• Vonkajší vak sa má opatrne otvoriť a vybrať infúzny vak, ktorý sa má až do infúzie uchovávať pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C). Infúzny vak jemne postláčajte, aby sa bunky resuspendovali. Obsah infúzneho vaku sa musí skontrolovať, či sa v ňom nenachádzajú zvyšné viditeľné bunkové agregáty. Malé zhluky bunkového materiálu by sa mali rozptýliť jemným ručným miešaním. Vak nepretrepávajte.
• Infúzny vak sa pred infúziou nemá umývať, otáčať, nesmú sa z neho odoberať vzorky a/alebo sa nesmie resuspendovať v novom médiu.
• Waskyra sa nemá ožarovať, pretože ožiarenie by mohlo viesť k inaktivácii lieku.
• Ak je na liečebnú dávku pre pacienta k dispozícii viac ako jeden infúzny vak, ďalší vak sa má rozmraziť až po úplnej infúzii obsahu predchádzajúceho vaku.

Podávanie

• Waskyra sa má podávať ako intravenózna infúzia cez centrálny žilový katéter podľa štandardných postupov pre miesto podania pre lieky bunkovej terapie.

• Odporúčaná súprava na podávanie pozostáva zo súpravy na transfúziu krvi vybavenej

  200 µm filtrom.

• Infúzia z každého vaku sa podáva samospádom v priebehu 2 hodín po rozmrazení vrátane každého prerušenia počas infúzie, aby sa zachovala maximálna životaschopnosť lieku.
• Maximálna rýchlosť infúzie je 5 ml/kg/h a infúzia obsahu každého vaku má trvať približne 30 minút.
• Ak je potrebných viac vakov lieku Waskyra ako jeden, naraz sa má rozmraziť len jeden vak lieku.

• Pacienti, ktorí predtým neboli vystavení DMSO, musia byť pozorne sledovaní.

  Vitálne funkcie (krvný tlak, srdcová frekvencia a saturácia kyslíkom) a výskyt akýchkoľvek príznakov sa majú sledovať po dobu až 3 hodín po infúzii.

• Na konci infúzie vypláchnite všetok liek Waskyra, ktorý zostal v infúznom vaku, a prepláchnite všetky súvisiace hadičky injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa zabezpečilo, že pacient dostane infúziou čo najviac buniek. Je potrebné dôkladne zvážiť objem infúzie v závislosti od veku a telesnej hmotnosti pacienta.

Opatrenia na likvidáciu lieku

• S nepoužitým liekom a všetkým materiálom, ktorý bol v kontakte s liekom Waskyra (tuhý a kvapalný odpad), sa musí zaobchádzať ako s potenciálne infekčným odpadom a musí sa zlikvidovať ako potenciálne infekčný odpad v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu.

Náhodné vystavenie sa lieku

• V prípade náhodného vystavenia sa lieku sa musia dodržiavať národné požiadavky na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu. Pracovné povrchy a materiály, ktoré mohli prísť do kontaktu s liekom Waskyra, sa musia dekontaminovať vhodným dezinfekčným prostriedkom.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fondazione Telethon ETS

Via Varese 16/B

00185 Rím

Taliansko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/25/1996/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.