WAYRILZ 400 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

WAYRILZ 400 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 400 mg rilzabrutinibu.

Pomocná látka so známym účinkom

Jedna tableta obsahuje 0,8 mg žlte oranžovej FCF (E 110).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Oranžová tableta v tvare kapsuly s rozmermi 16,6 × 8,1 mm s vyrazeným označením „P“ na jednej strane a „400“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

WAYRILZ je indikovaný na liečbu imunitnej trombocytopénie (immune thrombocytopenia, ITP) u dospelých pacientov, ktorí nereagujú na iné liečby (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hematologických ochorení.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka rilzabrutinibu je 400 mg dvakrát denne.

Použitie s inhibítormi alebo induktormi CYP3A a látkami znižujúcimi žalúdočnú kyselinu

Odporúčané použitie s inhibítormi alebo induktormi cytochrómu P450 enzýmu 3A (CYP3A) a látkami znižujúcimi žalúdočnú kyselinu je uvedené v tabuľke 1 (pozri časť 4.5).

Tabuľka 1: Použitie s inhibítormi alebo induktormi CYP3A a látkami znižujúcimi žalúdočnú kyselinu

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá dávka rilzabrutinibu, pacienti majú užiť vynechanú dávku čo najskôr v ten istý deň, pričom nasledujúci deň sa majú vrátiť k pravidelnému dávkovaciemu režimu. Vynechaná dávka a nasledujúca pravidelná plánovaná dávka sa musia užiť s odstupom dlhším ako 2 hodiny. Na nahradenie vynechanej dávky sa nemajú užívať ďalšie tablety.

Ukončenie liečby

Ak sa počet krvných doštičiek nezvýši na úroveň dostatočnú na zabránenie klinicky významného krvácania, liečba rilzabrutinibom sa má ukončiť po 12 týždňoch liečby rilzabrutinibom.

Špeciálna populácia

Starší ľudia

U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. V klinických skúšaniach sa rilzabrutinib neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky. V klinických skúšaniach sa rilzabrutinib neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa rilzabrutinib nemá podávať (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť rilzabrutinibu u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov s ITP neboli stanovené. Súčasne dostupné údaje o pediatrických pacientoch vo veku 12 rokov a starších sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

Rilzabrutinib je na perorálne použitie.

Tablety sa môžu užívať približne v rovnakom čase každý deň s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). U pacientov, u ktorých sa vyskytnú gastrointestinálne symtómy, môže užívanie rilzabrutinibu s jedlom zlepšiť znášanlivosť. Pacientov treba poučiť, aby tablety užili vcelku a zapili ich vodou. Tablety sa nemajú deliť, drviť ani žuvať, aby sa zabezpečilo správne podanie celej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Závažné infekcie

Počas klinických štúdií s dospelými pacientami s ITP boli hlásené závažné infekcie (vrátane bakteriálnych, vírusových alebo mykotických infekcií) (pozri časť 4.8). Pacientov monitorujte z hľadiska prejavov a symptómov infekcie a vhodne ich liečte.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas užívania rilzabrutinibu používať vysoko účinnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6). Pred začatím liečby sa má u žien vo fertilnom veku overiť, či nie je gravidná.

Porucha funkcie pečene

U pacientov so stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa rilzabrutinib nemá podávať (pozri časť 5.2). Bilirubín a transaminázy sa majú vyšetriť na začiatku liečby a počas liečby rilzabrutinibom podľa klinických príznakov. U pacientov, u ktorých sa po liečbe rilzabrutinibom objavia abnormálne výsledky testov funkcie pečene, je potrebné pokračovať v monitorovaní abnormalít testov funkcie pečene, ako aj klinických prejavov a symptómov podľa klinických príznakov.

Skrátenie QT intervalu

V klinických skúšaniach s pacientmi s ITP sa nezistili žiadne klinicky významné zmeny QTc intervalu. V dôkladnej štúdii QT intervalu spôsobil rilzabrutinib skrátenie QTc intervalu (pozri časť 5.1). Hoci základný mechanizmus a bezpečnostný význam tohto nálezu nie sú známe, lekári majú byť pri predpisovaní rilzabrutinibu pacientom s rizikom ďalšieho skrátenia trvania QTc intervalu (napr. vrodený syndróm krátkeho QT intervalu alebo pacienti s takýmto syndrómom v rodinnej anamnéze) opatrní.

Pomocné látky

Žlť oranžová FCF

Tento liek obsahuje azofarbivo žlť oranžovú FCF (E110), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vo filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rilzabrutinib sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A.

Látky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rilzabrutinibu

Súbežné podávanie rilzabrutinibu so stredne silným alebo silným inhibítorom CYP3A zvyšuje plazmatické koncentrácie rilzabrutinibu. Zvýšené koncentrácie rilzabrutinibu môžu zvýšiť riziko vzniku nežiaducich reakcií rilzabrutinibu.

Inhibítory CYP3A

U zdravých osôb súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP3A (ritonavir) zvýšilo C_max rilzabrutinibu približne 5-násobne a AUC 8-násobne.

Vyhnite sa súbežnému podávaniu stredne silných alebo silných inhibítorov CYP3A (napr. ritonavir, klaritromycín, itrakonazol, erytromycín, flukonazol, verapamil, diltiazém) s rilzabrutinibom. Ak sa tieto inhibítory budú používať krátkodobo (ako sú antiinfektíva po dobu siedmich dní alebo kratšie), prerušte liečbu rilzabrutinibom (pozri časť 4.2).

Vyhnite sa súbežnému podávaniu rilzabrutinibu s grapefruitom, karambolou a prípravkami obsahujúcimi tieto ovocia, a sevillským pomarančom, pretože sú stredne silnými alebo silnými inhibítormi CYP3A.

Inhibítory P-glykoproteínu (P-gp)

Po súbežnom podaní rilzabrutinibu so silným inhibítorom P-gp (chinidín) sa pozorovalo mierne zvýšenie expozície rilzabrutinibu, o 12,7 % AUC v porovnaní so samotným rilzabrutinibom, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné.

Látky, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie rilzabrutinibu

Súbežné podávanie rilzabrutinibu so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A znižuje plazmatické koncentrácie rilzabrutinibu. Súbežné podávanie s PPI znižuje plazmatické koncentrácie rilzabrutinibu. Znížené plazmatické koncentrácie rilzabrutinibu môžu znížiť účinnosť rilzabrutinibu.

Induktory CYP3A

Súbežné podávanie so silným induktorom CYP3A (rifampicín) znížilo C_max a AUC rilzabrutinibu u zdravých osôb približne o 80 %.

Vyhnite sa súbežnému podávaniu rilzabrutinibu so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A (napr. karbamazepín, rifampicín, fenytoín) (pozri časť 4.2).

Látky znižujúce žalúdočnú kyselinu

Rozpustnosť rilzabrutinibu sa znižuje so zvyšujúcim sa pH. Súbežné podávanie s PPI (ezomeprazol) znížilo AUC rilzabrutinibu u zdravých osôb o 51 %. Súbežné podávanie rilzabrutinibu s H2RA (famotidín) znížilo AUC rilzabrutinibu približne o 36 % a nepozorovala sa žiadna významná zmena v expozícii rilzabrutinibu, ak sa rilzabrutinib podal minimálne 2 hodiny pred famotidínom.

Vyhnite sa súbežnému podávaniu rilzabrutinibu s PPI. Ak je potrebná liečba látkou znižujúcou žalúdočnú kyselinu, zvážte použitie H2RA. Rilzabrutinib sa má podávať minimálne 2 hodiny pred užitím H2RA (pozri časť 4.2). Vplyv zvýšenia pH žalúdka antacidami na farmakokinetiku rilzabrutinibu sa neskúmal a môže byť podobný účinku pozorovanému pri famotidíne (H2RA). Preto sa odporúča užívať rilzabrutinib minimálne 2 hodiny pred užitím antacida.

Látky, ktorých plazmatické koncentrácie môže ovplyvniť rilzabrutinib

Substráty CYP3A

Rilzabrutinib je in vitro inhibítor aj induktor enzýmu CYP3A4. Súbežné podanie jednorazovej dávky 400 mg rilzabrutinibu so substrátom CYP3A (midazolam) zvýšilo u zdravých osôb expozíciu substrátu 1,7-násobne . Keď sa midazolam podal 2 hodiny po podaní dávky rilzabrutinibu, expozícia midazolamu sa zvýšila približne 2,2-násobne. Účinok režimu s opakovaným podávaním rilzabrutinibu na aktivitu CYP3A4 sa v klinických skúšaniach nehodnotil. Pri súbežnom podávaní rilzabrutinibu so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. cyklosporín) je potrebná opatrnosť.

Substráty transportérov

Rilzabrutinib preukázal potenciál inhibovať transportéry P-gp, BCRP a OATP1B3 in vitro. Existuje možné riziko liekových interakcií, preto je pri súbežnom podávaní rilzabrutinibu so substrátmi citlivými na P-gp, BCRP alebo OATP1B3 s úzkym terapeutickým rozsahom (napr. digoxín, cyklosporín, takrolimus) potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Hormonálna antikoncepcia

Účinok rilzabrutinibu na plazmatické koncentrácie hormonálnej antikoncepcie nie je známy. Preto ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a minimálne 1 mesiac po ukončení užívania rilzabrutinibu používať alternatívnu nehormonálnu alebo dodatočnú vysoko účinnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rilzabrutinibom a 1 mesiac po ukončení liečby používať vysoko účinnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.5 týkajúcu sa možnej interakcie s hormonálnou antikoncepciou). Pred začatím liečby sa má u žien vo fertilnom veku overiť, či nie je gravidná.

Gravidita

Rilzabrutinib sa nemá používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Na základe dostupných predklinických štúdií na zvieratách môže existovať riziko pre plod (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití rilzabrutinibu u gravidných žien.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o prítomnosti rilzabrutinibu alebo jeho metabolitov v ľudskom mlieku, o účinkoch na tvorbu mlieka alebo na dojčené dieťa. Nie je možné vyvodiť žiadne závery o tom, či je alebo nie je rilzabrutinib bezpečný na používanie počas dojčenia. Rilzabrutinib sa má používať počas dojčenia iba vtedy, ak možné prínosy pre matku prevažujú nad možnými rizikami vrátane rizík pre dojčené dieťa.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku rilzabrutinibu na fertilitu u ľudí. Účinky rilzabrutinibu na fertilitu samcov a samíc sa skúmali na potkanoch v dávkach do 300 mg/kg/deň [ekvivalentná dávka pre ľudí (human equivalent dose, HED) 48 mg/kg/deň]. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rilzabrutinib môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov užívajúcich rilzabrutinib sa hlásili mierne závraty, ktoré je potrebné zohľadniť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli hnačka (34,5 %), nevoľnosť (25,4 %), bolesť hlavy (18,3 %), bolesť brucha (15,8 %), COVID-19 (15,5 %), nazofaryngitída (11,6 %) a artralgia (11,3 %). Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k ukončeniu liečby rilzabrutinibom a každý sa vyskytol u 2 pacientov (0,7 %), boli hnačka, nevoľnosť, bolesť hlavy a zápal pľúc.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Pokiaľ nie je uvedené inak, nasledovné frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na 284 pacientoch s ITP vystavených účinku rilzabrutinibu v klinických skúšaniach fázy 1/2 a fázy 3 (pozri časť 5.1). Medián trvania expozície bol 6,6 mesiacov (rozsah: < 1 mesiac až 70,8 mesiacov).

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa primárnej triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) pre každý preferovaný termín v databáze MedDRA. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie v rámci každej SOC a uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

*V 2 prípadoch v dôsledku aspergilózy.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

U pacientov vystavených účinku rilzabrutinibu boli najčastejšími nežiaducimi reakciami infekcie COVID-19 (15,5 %) a nazofaryngitída (11,6 %). Väčšina infekcií bola 1. alebo 2. stupňa a ustúpili do 8 dní. U tých, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia v podobe infekcie, bol medián času do nástupu 2,9 mesiacov (rozsah: 1 deň; 41,7 mesiacov). V dvojito zaslepenom období štúdie LUNA-3 sa 2. alebo vyšší stupeň vyskytol u 17,3 % v skupine s rilzabrutinibom a 14,5 % a v skupine s placebom. 3. alebo vyšší stupeň sa vyskytol u 3,8 % v skupine s rilzabrutinibom a v skupine s placebom sa nevyskytol. V dvojito zaslepenom období štúdie LUNA-3 sa závažná nežiaduca reakcia infekcie 3. alebo vyššieho stupňa vyskytla u 2 (1,5 %) pacientov v skupine s rilzabrutinibom vrátane smrteľného prípadu pneumónie v dôsledku aspergilózy a ochorenia COVID-19 a v skupine s placebom sa nevyskytla.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov vystavených účinku rilzabrutinibu boli najčastejšie gastrointestinálne nežiaduce reakcie hnačka (34,5 %), nevoľnosť (25,4 %) a bolesť brucha (15,8 %). Väčšina gastrointestinálnych reakcií bola 1. stupňa a ustúpila s mediánom trvania 19 dní pri nevoľnosti, 12 dní pri bolesti brucha a približne 7 dní pri hnačke. U tých, u ktorých sa vyskytla gastrointestinálna nežiaduca reakcia, bol medián času do nástupu gastrointestinálnych porúch 4 dni (rozsah: 1 deň; 12,7 mesiacov).

Vyrážka

U pacientov vystavených účinku rilzabrutinibu bola vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky, papulárnej vyrážky, erytematóznej vyrážky, svrbivej vyrážky, erytému, erythema nodosum, urtikárie) nezávažná. Všetky boli 1. alebo 2. stupňa. U tých, u ktorých sa vyskytla nežiaduca reakcia v podobe vyrážky, bol medián času do jej nástupu 3,4 mesiacov (rozsah: 6 dní; 57,7 mesiacov).

Iná špeciálna populácia

Starší ľudia

U pacientov vystavených účinku rilzabrutinibu (n = 284) bolo 51 (17,9 %) pacientov vo veku 65 rokov alebo starších. U týchto starších pacientov mali 2 (3,9 %) pacienti závažné nežiaduce reakcie v podobe pneumónie. U pacientov vo veku do 65 rokov mali 3 (1,3 %) pacienti závažné nežiaduce reakcie v podobe pneumónie a ochorenia COVID-19.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov s ITP vo veku 12 rokov a starších bol profil nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému u dospelých. Vzhľadom na obmedzené údaje

o pediatrickej populácií, nebol bezpečnostný profil v tejto populácii plne stanovený. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli nazofaryngitída (7/30; 23,3 %), vracanie (7/30; 23,3 %) a nauzea (10/30; 33,3 %). Všetky nežiaduce reakcie boli 1. alebo 2. stupňa a všetci pacienti sa zotavili. Vyskytol sa 1 prípad pneumónie 2. stupňa, ktorý nebol závažný.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Na predávkovanie rilzabrutinibom neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania je potrebné dôkladne sledovať pacienta pre akékoľvek prejavy alebo symptómy nežiaducich reakcií a okamžite poskytnúť vhodnú symptomatickú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Brutonova tyrozínkináza (BTK) je intracelulárna signálna molekula B-buniek a vrodených imunitných buniek. V B-bunkách má signalizácia BTK za následok prežívanie, proliferáciu a dozrievanie B-buniek. U vrodených imunitných buniek sa BTK zapája do zápalových dráh, ktoré zahŕňajú signalizáciu toll-like receptorov, signalizáciu Fc gama receptorov a aktiváciu inflamazómu NLRP3.

Rilzabrutinib je selektívny, kovalentný, reverzibilný inhibítor BTK s prispôsobeným časom zotrvania na BTK so znížením účinkov mimo požadovaného cieľa. Pri ITP sprostredkováva rilzabrutinib terapeutický účinok prostredníctvom multiimunitnej modulácie inhibíciou aktivácie B-buniek, prerušením fagocytózy sprostredkovanej FcγR a potenciálnym zmiernením chronického zápalu súvisiaceho s ITP.

Farmakodynamické účinky

Elektrofyziológia srdca

V „Dôkladnej štúdii QT“ viedlo súbežné podávanie rilzabrutinibu v dávke 400 mg a inhibítora CYP3A (ritonaviru) k 8-násobne vyššej plazmatickej expozícii ako pri podávaní samotného rilzabrutinibu. Za týchto podmienok nedošlo k predĺženiu priemerného QTc intervalu so žiadnym klinicky významným účinkom. V tej istej štúdii sa pozorovalo skrátenie QTc intervalu závislé od koncentrácie s maximálnym skrátením o -10,2 ms (90 % IS: -12,24; -8,16) po supraterapeutickej dávke (kombinácia rilzabrutinibu a ritonaviru v dávke 100 mg). Skrátenie bolo menšie [-7,3 ms (90 % IS: -9,33; -5,19)] pri dávke 400 mg rilzabrutinibu dvakrát denne.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť rilzabrutinibu u dospelých pacientov s primárnou perzistujúcou alebo chronickou imunitnou trombocytopéniou (ITP) sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej (double blind, DB), placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 s paralelnými skupinami, ktorá pozostávala z 24 týždňov zaslepenej liečby, po ktorej nasledovalo obdobie otvorenej štúdie (open label, OL) 28 týždňov a obdobie dlhodobého predĺženia (long-term extension, LTE), počas ktorých všetci pacienti dostávali rilzabrutinib (štúdia LUNA 3). Pacienti zaradení do tejto štúdie nemali trvalú odpoveď ani na intravenózny imunoglobulín (IVIg/anti-D), ani na kortikosteroid (corticosteroid, CS), alebo mali zdokumentovanú intoleranciu alebo nedostatočnú odpoveď na akýkoľvek vhodný cyklus štandardnej liečby ITP.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na rilzabrutinib alebo placebo a randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúcej splenektómie a závažnosti trombocytopénie.

Súbežné podávanie liekov na ITP [perorálny CS a/alebo agonista trombopoetínového receptora (TPO-RA)] boli povolené v stabilných dávkach minimálne 2 týždne pred začiatkom štúdie a počas celého obdobia DB. Záchranná liečba bola povolená.

Iba pacienti, ktorí reagovali počas prvých 12 týždňov DB obdobia, mohli pokračovať v liečbe DB až do 24. týždňa pred vstupom do obdobia OL. Tí, ktorí nereagovali, mohli vstúpiť do obdobia OL v

1. 13. týždni alebo ukončiť účasť v štúdii. Po ukončení obdobia OL mohli vhodní pacienti pokračovať v období LTE.

V štúdii LUNA 3 bolo randomizovaných a liečených 202 pacientov, 133 v skupine s rilzabrutinibom a 69 v skupine s placebom. Na začiatku liečby bol medián veku 47 rokov (rozsah: 18 až 80 rokov), 62,9 % tvorili ženy, 61,9 % boli belosi a 31,7 % boli Aziati. Z 202 pacientov bolo 15,8 % (rilzabrutinib) a 21,7 % (placebo) vo veku 65 rokov a vyššom, zatiaľ čo 4,5 % (rilzabrutinib) a 4,3 % (placebo) bolo vo veku 75 rokov a vyššom.

Na začiatku liečby mala väčšina (92,6 %) pacientov chronickú ITP s mediánom času od stanovenia diagnózy ITP 7,69 rokov (rozsah: 0,3; 52,2 rokov) a 27,7 % podstúpilo splenektómiu. Medián počtu krvných doštičiek bol 15 300/μl, pričom takmer polovica (48 %) mala menej ako 15 000/μl. Dvadsaťštyri (11,9 %) pacientov malo iba jednu predchádzajúcu liečbu a 178 (88,1 %) pacientov malo ≥ 2 predchádzajúce liečby. Medián počtu predchádzajúcich terapií vrátane splenektómie bol 4 (rozsah: 1 až 15). Predchádzajúce liečby ITP sa líšili, pričom najčastejšími predchádzajúcimi terapiami boli kortikosteroidy (CS) (95,5 %), TPO-RA (68,8 %), IVIg alebo anti-D imunoglobulíny (55,4 %) a monoklonálna protilátka anti-CD20/rituximab (35,1 %). Okrem toho, na začiatku liečby dostávalo 65,8 % pacientov CS aj TPO-RA. Východiskové charakteristiky boli vo všeobecnosti podobné v oboch skupinách.

Počas obdobia DB bol medián trvania expozície 98 dní (rozsah: 22 až 182) v skupine s rilzabrutinibom a 84 dní (rozsah: 17 až 173) v skupine s placebom. Kumulatívna dĺžka expozície liečby bola 44,3 účastníkorokov v skupine s rilzabrutinibom a 17,9 účastníkorokov v skupine s placebom. Všetci pacienti liečení rilzabrutinibom dostávali dávku 400 mg dvakrát denne. Okrem toho, 39,8 % pacientov dostávalo rilzabrutinib bez CS alebo TPO-RA, 25,6 % dostávalo rilzabrutinib a CS, 18,8 % dostávalo rilzabrutinib a TPO-RA a 15,8 % dostávalo rilzabrutinib a CS aj TPO-RA.

Počas prvých 12 týždňov obdobia DB dosiahlo odpoveď v počte krvných doštičiek (≥ 50 000/μl alebo medzi 30 000/μl a < 50 000/μl, čo sa oproti východiskovej hodnote zdvojnásobilo) 85 (63,9 %) pacientov v skupine s rilzabrutinibom a 22 (31,9 %) pacientov v skupine s placebom. U pacientov, ktorí odpovedali počas obdobia DB, bol medián času do odpovede krvných doštičiek 15 dní v skupine s rilzabrutinibom a 50 dní v skupine s placebom. Tí, ktorí dosiahli odpoveď v počte krvných doštičiek do 13. týždňa, boli vhodní pokračovať v období DB. Päťdesiatpäť (41,4 %) pacientov v skupine s rilzabrutinibom a 55 (79,7 %) pacientov v skupine s placebom ukončilo obdobie DB z dôvodu nedosiahnutia vopred definovaných kritérií odpovede krvných doštičiek a/alebo z dôvodu nedostatočnej odpovede podľa posúdenia skúšajúceho. Tieto osoby boli v analýze primárneho koncového ukazovateľa započítané ako pacienti so zlyhaním liečby.

V štúdii LUNA 3 bola primárnym koncovým ukazovateľom trvalá odpoveď krvných doštičiek. Trvalá odpoveď krvných doštičiek sa dosiahla týždenným počtom krvných doštičiek ≥ 50 000/μl počas minimálne 8 z posledných 12 týždňov 24-týždňového obdobia DB bez použitia záchrannej liečby. Podiel pacientov, ktorí dosiahli trvalú odpoveď, bol počas obdobia DB významne vyšší v skupine s rilzabrutinibom (23,3 %) v porovnaní so skupinou s placebom (0 %) (výsledky štúdie pozri v tabuľke 3). Číselne vyššie percento pacientov, ktorí dostávali rilzabrutinib súbežne s CS a/alebo TPO-RA, malo trvalú odpoveď krvných doštičiek (27,5 %) v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali rilzabrutinib v monoterapii (17 %).

Medzi kľúčové sekundárne koncové ukazovatele patrila pretrvávajúca odpoveď krvných doštičiek, nástup klinickej odpovede, použitie záchrannej liečby a výsledok hlásený pacientom súvisiaci s krvácaním (výsledky štúdie pozri v tabuľke 3).

Tabuľka 3: Výsledky štúdie LUNA 3 počas 24-týždňového obdobia DB – populácia dospelých s ITT

¹ Definované ako podiel účastníkov, ktorým sa podarilo dosiahnuť počty krvných doštičiek ≥ 50 000/µl počas ≥ dvoch tretín z najmenej 8 nevynechaných týždenných plánovaných meraní krvných doštičiek počas posledných 12 týždňov 24-týždňového zaslepeného obdobia liečby bez použitia záchrannej liečby, za predpokladu, že najmenej 2 nevynechané týždenné plánované merania krvných doštičiek sú ≥ 50 000/µl počas posledných 6 týždňov 24-týždňového zaslepeného obdobia liečby. ² Počet krvných doštičiek ≥ 50 000/µl alebo medzi 30 000/µl a < 50 000/µl a najmenej dvojnásobok oproti východiskovej hodnote pri absencii záchrannej liečby.

³ Počet krvných doštičiek ≥ 30 000/µl a najmenej dvojnásobok oproti východiskovej hodnote pri absencii záchrannej liečby. ⁴ LS (Least Square): Metóda najmenších štvorcov

⁵ NR (Not Reached): Nedosiahnuté

⁶ Škála krvácania pri ITP (IBLS) je dotazník na hodnotenie krvácania so skóre od 0 do 2, pričom vyššie skóre naznačuje vyššiu prítomnosť výrazného krvácania; priemer naprieč anatomickými lokalitami.

Po období DB vstúpilo 180 pacientov do obdobia OL (115 pacientov zo skupiny s rilzabrutinibom a 65 pacientov zo skupiny s placebom v období DB) s kumulatívnou dĺžkou trvania expozície liečby 75,6 účastníkorokov. Z týchto 180 pacientov ukončilo 28-týždňové obdobie OL 115 pacientov.

V období OL dosiahlo 14/65 (21,5 %) pacientov zo skupiny s placebom trvalú odpoveď po expozícii rilzabrutinibu a 10/84 (11,9 %) pacientov v skupine s rilzabrutinibom dosiahlo trvalú odpoveď napriek tomu, že nedosiahli trvalú odpoveď počas obdobia DB.

Pediatrická populácia

V štúdii LUNA 3 sa hodnotili pediatrickí pacienti vo veku 12 rokov a starší s perzistujúcou alebo chronickou ITP. Zaradení pediatrickí pacienti mali ITP s trvaním > 6 mesiacov a nemali trvalú odpoveď na IVIg/anti-D, alebo CS, alebo mali zdokumentovanú intoleranciu. Celkovo bolo randomizovaných (rilzabrutinib: 18 pacientov, placebo: 12 pacientov) a liečených 30 pediatrických pacientov počas 24-týždňového obdobia DB liečby, po ktorej nasledovalo obdobie OL trvajúce 28 týždňov a potom 4-týždňové obdobie následného sledovania bezpečnosti alebo LTE.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola trvalá odpoveď krvných doštičiek definovaná ako dosiahnutie počtu krvných doštičiek ≥ 50 000/μl počas minimálne 8 z posledných 12 týždňov 24-týždňového obdobia DB bez použitia záchrannej liečby. Podiel pacientov, ktorí dosiahli trvalú odpoveď krvných doštičiek počas 24-týždňového obdobia DB bol 11,1 % (2/18) v skupine s rilzabrutinibom a 0 % v skupine s placebom, čo predstavuje rozdiel 11,1 % (95 % IS: -3,41; 25,63). Počas obdobia OL, 16,7 % (2/12) pacientov z placebo skupiny dosiahlo po expozícii rilzabrutinibu trvalú odpoveď (95 % IS: 2,09; 48,41) a 11,1 % (2/18) pacientov v skupine s rilzabrutinibom dosiahlo trvalú odpoveď, napriek tomu, že počas obdobia DB nedosiahli trvalú odpoveď (95 % IS: 1,38; 34,71). Na základe obmedzených údajov o pediatrických pacientoch s ITP, nemožno vyvodiť žiadny záver týkajúci sa účinnosti liečby ITP v pediatrickej populácii (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Priemerná C_max (% CV) a AUC_24h (% CV) v rovnovážnom stave sa pre populáciu s ITP odhadli na 150 ng/ml (56 %) a 1 540 ng.h/ml (57,5 %), v uvedenom poradí. Kumulácia, ktorá sa odráža násobnou zmenou v mediáne maximálnych koncentrácií, bola 1,3-násobná po podaní dávky 400 mg dvakrát denne. Rilzabrutinib vykazuje približne dávkovo úmerné zvýšenie expozície v rozsahu dávok od 300 mg do 600 mg.

Absorpcia

Absolútna perorálna biologická dostupnosť rilzabrutinibu bola 4,73 %. Medián času do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií rilzabrutinibu (T_max) bol 0,5 až 2,5 hodiny.

Vplyv jedla

Po podaní jednej 400 mg tablety s jedlom s vysokým obsahom tuku, vysokým obsahom kalórií sa v porovnaní s podávaním nalačno nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v AUC alebo C_max rilzabrutinibu. Výsledný T_max bol oneskorený o 1,5 hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v terminálnej fáze (Vz) po intravenóznom podaní je 149 l. In vitro väzba rilzabrutinibu na plazmatické bielkoviny je 97,5 %, viaže sa prevažne na ľudský sérový albumín a pomer krvi k plazme je 0,786.

Metabolizmus

Rilzabrutinib sa metabolizuje prevažne enzýmami CYP3A.

Eliminácia/Vylučovanie

Rilzabrutinib sa rýchlo vylučuje z plazmy s t_1/2 približne 3 až 4 hodiny.

Po podaní jednorazovej dávky 400 mg rilzabrutinibu značeného ¹⁴C sa rádioaktivita vylúčila prevažne stolicou (~86 %) a v menšej miere močom (~5 %) a žlčou (~6 %). Približne 0,03 % rilzabrutinibu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom.

Špeciálne populácie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemali pohlavie, telesná hmotnosť (rozsah 36 – 140 kg), rasa/etnická príslušnosť a vek (rozsah 12 – 80 rokov) žiadny významný vplyv na farmakokinetiku rilzabrutinibu. Farmakokinetika rilzabrutinibu v čínskej a japonskej populácii je podobná ako v populácii belochov.

Porucha funkcie pečene

Expozícia rilzabrutinibu sa zvýšila približne 1,5-násobne pri miernej poruche funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) a približne 4,5-násobne pri stredne závažnej poruche funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha). Rilzabrutinib sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha).

Porucha funkcie obličiek

Pacienti s miernou (60 − 90 ml/min) alebo stredne závažnou (30 − 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa zúčastnili klinických štúdií s rilzabrutinibom. Farmakokinetická analýza populácie naznačuje, že mierna alebo stredne závažná porucha funkcie obličiek nemá vplyv na expozíciu rilzabrutinibu.

Pediatrická populácia

Rilzabrutinib sa nehodnotil u pacientov vo veku do 12 rokov. Farmakokinetika sa hodnotila u 18 pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí dostávali 400 mg rilzabrutinibu dvakrát denne. Po perorálnom podaní, bola odhadovaná priemerná C_max a AUC24h v rovnovážnom stave 112 ng/ml (74 %) a 808 ng.h/ml (50 %), v uvedenom poradí.

Inhibícia transportéra

In vitro sa preukázalo, že rilzabrutinib je substrátom P-gp a v menšej miere je potenciálne substrátom BCRP. Rilzabrutinib nebol substrátom pre OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP. Rilzabrutinib preukázal in vitro potenciál inhibovať P-gp, OATP1B1, OATP1B3 a BSEP. Simulácie PBPK však naznačujú, že rilzabrutinib nemá žiadny významný vplyv na substrát P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 (pozri časť 4.5).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Expozícia v plazme a obsadenosť BTK

Rilzabrutinib má krátke trvanie systémovej expozície s dlhým trvaním účinku na cieľ z dôvodu jeho pomalej disociácie z BTK. Pri terapeutických dávkach u zdravých účastníkov sa pozorovala trvalá obsadenosť BTK v mononukleárnych bunkách periférnej krvi počas obdobia 24 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxicita

V 6-mesačnej štúdii toxicity po opakovanom podávaní dávok u potkanov boli ako cieľové orgány identifikované pažerák (krvácanie), dvanástnik (krvácanie), žalúdok (krvácanie), mozog (zápal; neutrofilný zápal), maternica (rozšírená, pyometra), krčok maternice (rozšírená maternica), vagína (rozšírená maternica) a vaječníky (rozšírená maternica). Hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL,) bola 150 mg/kg/deň (4,5-násobok hraničnej expozície AUC) u samcov a 50 mg/kg/deň (3,7-násobok hraničnej expozície AUC) u samíc. Na konci 4-týždňového obdobia zotavovania sa nepozorovali žiadne zmeny súvisiace s rilzabrutinibom, s výnimkou mozgu. Nepozorovali sa žiadne dôkazy neurodegenerácie ani bunkové zmeny v mozgu.

V 9-mesačnej štúdii po opakovanom podávaní dávok u psov boli ako cieľové orgány identifikované žalúdok (zvýšené intraepiteliálne lymfocyty s atrofiou sliznice) a pečeň (pigment v Kupfferových bunkách, hypertrofia Kupfferových buniek a zvýšenie ALT a AST). NOAEL v tejto štúdii sa považovala dávka 30 mg/kg/deň (0,4 až 0,5-násobok hraničnej expozície AUC). Na konci 4-týždňového obdobia zotavovania sa, s výnimkou pigmentu v Kupfferových bunkách, nálezy v pečeni a žalúdku zvrátili.

Karcinogenita/genotoxicita

Rilzabrutinib nebol mutagénny v in vitro teste bakteriálnej reverznej mutagenity (Amesov test), nebol klastogénny v in vitro teste chromozómových aberácií ľudských periférnych lymfocytov, ani nebol klastogénny v in vivo teste mikronukleov kostnej drene u potkanov.

Rilzabrutinib nebol karcinogénny v 6-mesačnej štúdii na transgénnych myšiach. V dvojročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa u samcov potkanov pri dávke 100 mg/kg/deň (2,4-násobok hraničnej expozície AUC) pozorovali adenómy a karcinómy štítnej žľazy súvisiace s rilzabrutinibom. Za nekarcinogénnu dávku sa považovala dávka 30 mg/kg/deň (0,64-násobok hraničnej expozície AUC) u samcov a 5 mg/kg/deň (4,5-násobok hraničnej expozície AUC) u samíc. Transkriptomická analýza naznačuje, že nádory štítnej žľazy u potkanov vznikajú v dôsledku narušenia regulácie hormónov štítnej žľazy sprostredkovanej rilzabrutinibom. Zistilo sa, že tento negenotoxický účinok je špecifický pre potkany s mechanizmom, ktorý sa nepovažuje za relevantný pre ľudí, preto sa potenciál vzniku nádorov štítnej žľazy u ľudí považuje za nízky. V tejto štúdii sa v mezenterických lymfatických uzlinách zaznamenala nenádorová erytrocytóza.

Vývojová a reprodukčná toxicita

V kombinovanej štúdii fertility samcov a samíc potkanov sa nepozorovali žiadne účinky súvisiace s rilzabrutinibom na žiadne parametre reprodukcie. NOAEL pre fertilitu, reprodukčný výkon a skorý embryonálny vývoj sa považovala dávka 300 mg/kg/deň (HED 48 mg/kg/deň), čo je najvyššia hodnotená dávka.

V definitívnych štúdiách embryofetálnej toxicity na potkanoch a králikoch sa nepozorovali žiadne malformácie fetálneho vývoja súvisiace s rilzabrutinibom, ako ani vonkajšie, viscerálne alebo skeletálne malformácie. Hodnoty NOAEL pre embryofetálny vývoj boli u potkanov 300 mg/kg/deň a u králikov 100 mg/kg/deň , čo boli najvyššie hodnotené dávky. Expozičné pomery (AUC) pri embryofetálnej NOAEL v porovnaní s klinickou expozíciou u ľudí pri dávke 400 mg dvakrát denne boli u potkanov 11,1-násobné a u králikov 4,5-násobné. Pri rovnakých najvyšších úrovniach dávok sa pozorovali zmeny skeletu neznámeho významu. Zmeny spočívali v posune v počte hrudných a bedrových stavcov (potkany a králiky) a vo zvýšení výskytu nadpočetných párov rebier (potkany). Žiadne takéto zmeny sa nepozorovali pri dávke 150 mg/kg/deň u potkanov a 30 mg/kg/deň králikov (čo malo za následok 11,9-násobné a 0,24-násobné zvýšenie klinickej expozície pri dávke 400 mg dvakrát denne, v uvedenom poradí). V exploračnej štúdii zameranej na zistenie rozsahu embryofetálnej toxicity na potkanoch sa pri dávke 500 mg/kg/deň (21,8-násobok hraničnej expozície AUC) pozorovali zvýšené postimplantačné straty, výskyt skorej resorpcie a znížená hmotnosť plodu. Pri dávke 500 mg/kg/deň sa pozorovali vonkajšie, viscerálne a skeletálne zmeny plodu. Pri dávke ≤ 150mg/kg/deň sa nepozorovali žiadne malformácie (10-násobok hraničnej expozície AUC). V exploračnej štúdii zameranej na zistenie rozsahu embryofetálnej toxicity u králikov sa pri dávke 150 mg/kg/deň (5,6-násobok hraničnej expozície AUC) pozoroval mierny nárast výskytu skorej resorpcie. Viscerálne zmeny plodu sa pozorovali pri dávke 150 mg/kg/deň (5,6-násobok hraničnej expozície AUC).

V štúdii prenatálnej/postnatálnej vývojovej toxicity skúmajúcej účinky perorálne podávaného rilzabrutinibu sa hodnota NOAEL pre systémovú toxicitu matky (F0) považovala dávka 50 mg/kg/deň (HED 8,1 mg/kg/deň). Hodnota NOAEL pre neonatálnu/vývojovú toxicitu v F1 sa považovala dávka 150 mg/kg/deň (HED 24,2 mg/kg/deň) a hodnota NOAEL pre parentálnu systémovú toxicitu v F1, reprodukčnú toxicitu v F1 a embryonálnu toxicitu v F2 sa považovala dávka 300 mg/kg/deň (HED 48 mg/kg/deň).

Ďalšie štúdie toxicity

Rilzabrutinib nepreukázal žiadny fototoxický potenciál v in vitro teste fototoxicity s neutrálnym červeným absorpčným činidlom 3T3.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

mikrokryštalická celulóza (E 460(i))

krospovidón (typ A) (E 1202)

stearyl-fumarát sodný

Filmový obal

polyvinylalkohol (E 1203)

makrogol (E 1521)

oxid titaničitý (E 171)

mastenec (E 553b)

žlť oranžová FCF (E 110)

6.2 Nekompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biely, nepriehľadný blister z polyvinylchloridu (PVC)/polychlórtrifluóretylénu (PCTFE) a hliníka v papierom puzdre so symbolmi slnka/mesiaca obsahujúci 28 filmom obalených tabliet.

Veľkosti balenia:

Jedno puzdro na blister obsahuje 28 filmom obalených tabliet.

Jedno balenie obsahuje:

• 28 filmom obalených tabliet
• 56 filmom obalených tabliet (2 puzdrá na blister s 28 tabletami)
• 196 filmom obalených tabliet (7 puzdier na blister s 28 tabletami).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanofi B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/25/1974/001

EU/1/25/1974/002

EU/1/25/1974/003

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. decembra 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu