Willfact - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Willfact 1000 IU prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Willfact sa dodáva vo forme prášku a rozpúšťadla na injekčný roztok, ktorý obsahuje nominálne 1000 IU ľudského von Willebrandovho faktora v jednej injekčnej liekovke.

Po rekonštitúcii s 10 ml vody na injekciu liek obsahuje približne 100 IU/ml ľudského von Willebrandovho faktora.

Pred pridaním albumínu je špecifická aktivita Willfactu > 50 IU VWF:RCo/mg proteínu.

Účinnosť von Willebrandovho faktora (IU) sa meria podľa aktivity ristocetín kofaktora (VWF:RCo) oproti medzinárodnému štandardu pre koncentrát von Willebrandovho faktora.

Množstvo ľudského faktora VIII vo Willfacte je < 10 IU 100 IU VWF:RCo. Účinnosť FVIII (IU) sa stanovuje pomocou chromogénneho testu podľa Európskeho liekopisu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Tento liek obsahuje sodík:

Jedna 10 ml injekčná liekovka (1000 IU) Willfactu obsahuje 0,3 mmol (6,9 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.

Prášok má byť biely až svetložltý lyofilizovaný prášok alebo drobivá pevná hmota.

Rozpúšťadlo musí byť číre a bezfarebné.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Tera peutické indikácie

Willfact je indikovaný na prevenciu a liečbu hemorágií alebo krvácania pri chirurgických zákrokoch pri von Willebrandovej chorobe, keď je monoterapia dezmopresínom (DDAVP) neúčinná alebo kontraindikovaná.

Willfact sa nemá používať na liečbu hemofílie A.

4.2 Dávkova n ie a spôsob podávania

Na liečbu von Willebrandovej choroby má dohliadať lekár so skúsenosťami v liečbe hemostatických porúch.

Dávkovanie

Vo všeobecnosti, 1 IU/kg von Willebrandovho faktora zvýši cirkulujúcu hladinu VWF:RCo o 0,02 IU/ml (2 %).

Je potrebné dosiahnuť hladiny VWF:RCo > 0,6 IU/ml (60 %) a FVIII:C > 0,4 IU/ml (40 %).

Pokiaľ koagulačná aktivita FVIII (FVIII:C) nedosiahne 0,4 IU/ml (40 %), nemožno zabezpečiť hemostázu. Jednorazová injekcia von Willebrandovho faktora vyvolá maximálne zvýšenie FVIII:C najskôr o 6–12 hodín. Jednorazové podanie von Willebrandovho faktora nemôže upraviť hladinu FVIII:C okamžite. Ak je východisková plazmatická hladina FVIII:C pacienta nižšia ako kritická hladina, je nevyhnutné podať liek s faktorom VIII spolu s prvou injekciou von Willebrandovho faktora vo všetkých situáciách, kedy je potrebné dosiahnuť rýchlu úpravu hemostázy, ako je liečba hemorágie, závažnej traumy alebo urgentný chirurgický zákrok, aby sa dosiahla hemostatická plazmatická hladina FVIII : C.

Ak nie je nevyhnutné okamžité zvýšenie FVIII:C, napr. pri plánovanej operácii alebo ak východisková hladina FVIII:C je dostatočná na zabezpečenie hemostázy, lekár sa môže rozhodnúť vynechať súbežné podanie FVIII pri prvej injekcii.

Začiatok liečby

Prvá dávka Willfactu je 40 až 80 IU/kg na liečbu hemorágie alebo traumy v kombinácii s potrebným množstvom lieku s faktorom VIII vypočítaným podľa východiskovej plazmatickej hladiny FVIII:C pacienta, na dosiahnutie vhodnej plazmatickej hladiny FVIII:C bezprostredne pred zákrokom alebo čo najskôr po nástupe krvácavej epizódy alebo závažnej traumy. V prípade chirurgického zákroku sa má podať 1 hodinu pred zákrokom.

Keď udržanie vhodných hladín vyžaduje vyššie dávky než u iných typov VWD, môže byť potrebná úvodná dávka 80 IU/kg Willfactu, predovšetkým u pacientov s von Willebrandovou chorobou 3. typu.

Pri elektívnom chirurgickom zákroku sa má liečba Willfactom začať 12–24 hodín pred chirurgickým zákrokom a má sa zopakovať 1 hodinu pred zákrokom. V tomto prípade nie je potrebné súbežné podanie lieku s faktorom VIII, pretože endogénny FVIII:C zvyčajne dosahuje kritickú hladinu 0,4 IU/ml (40 %) pred chirurgickým zákrokom. Je to však potrebné overiť u každého pacienta.

Následné injekcie

V prípade potreby má liečba pokračovať s vhodnou dávkou Willfactu, 40 – 80 lU/kg na deň v 1 alebo 2 injekciách denne počas jedného až niekoľkých dní. Dávka a trvanie liečby závisia od klinického stavu pacienta, od typu a závažnosti krvácania a od oboch hladín VWF:RCo a FVIII:C.

Dlhodobá profylaxia

Willfact sa môže podávať na dlhodobú profylaxiu v dávke, ktorá je určená individuálne pre každého pacienta. Dávky Willfactu v rozmedzí 40 a 60 IU/kg podávané dva až trikrát týždenne znížia počet hemoragických epizód.

Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinickej štúdie, ktoré by charakterizovali odpoveď na používanie Willfactu u detí vo veku do 6 rokov.

Používanie Willfactu u detí vo veku do 12 rokov je zdokumentované len v individuálnych prípadoch; používanie Willfactu u pacientov, ktorí neboli predtým liečení von Willebrandovým faktorom, nie je v klinických štúdiách zdokumentované.

Spôsob podávania

Liek sa má podávať intravenózne, maximálnou rýchlosťou 4 ml/minúta.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientov s aktívnym krvácaním sa odporúča podávať liek s FVIII súbežne s von Willebrandovým faktorom s nízkym obsahom FVIII ako liečba prvej línie.

Precitlivenosť

Podobne ako pri každom intravenóznom podaní proteínu vyrobeného z plazmy, môžu sa vyskytnúť reakcie precitlivenosti alergického typu. Pacienti musia byť dôkladne monitorovaní a má sa u nich sledovať výskyt akýchkoľvek príznakov počas podávania injekcie. Pacienti majú byť informovaní o prvotných prejavoch reakcií z precitlivenosti, ako je žihľavka, generalizovaná urtikária, pocit tiesne na hrudníku, sipot, hypotenzia a anafylaxia. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, podávanie sa má okamžite prerušiť. V prípade šoku sa má začať štandardná protišoková liečba.

Prenosné agens

Štandardné opatrenia na prevenciu infekcií spôsobených používaním liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, skríning jednotlivých odberov a zásob plazmy zameraný na špecifické markery infekcií a zaradenie účinných výrobných krokov na inaktiváciu/e­limináciu vírusov.

Napriek tomu, pri podávaní liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy nie je možné úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agensov. Platí to aj pre neznáme alebo nové vírusy a iné patogény.

Prijaté opatrenia sa považujú za účinné pri obalených vírusoch, ako sú vírus nedostatku ľudskej imunity (HIV), vírus hepatitídy typu B (HBV) a vírus hepatitídy typu C (HCV). Prijaté opatrenia môžu mať obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je vírus hepatitídy typu A a parvovírus B19. Infekcia spôsobená parvovírusom B19 môže byť závažná u gravidných žien (fetálna infekcia) a u jedincov s imunodeficienciou alebo so zvýšenou erytropoézou (napr. hemolytická anémia).

U pacientov, ktorí pravidelne dostávajú von Willebrandov faktor vyrobený z ľudskej plazmy, samá zvážiť vhodné očkovanie (hepatitída A a hepatitída B).

Dôrazne sa odporúča, aby sa pri každom podaní Willfactu pacientovi zaznamenali názov a číslo šarže lieku, aby sa zachovala súvislosť medzi pacientom a šaržou lieku.

Tromboembolizmus

Predovšetkým u pacientov so známymi klinickými alebo laboratórnymi rizikovými faktormi existuje riziko výskytu trombotických príhod. Z tohto dôvodu sa majú u rizikových pacientov sledovať prvotné príznaky trombózy. Podľa súčasných odporúčaní samá začať profylaxia proti venóznej tromboembólii.

Pri používaní VWF prípravku, ktorý obsahuje FVIII, si má byť ošetrujúci lekár vedomý, že pokračujúca liečba môže spôsobiť nadmerné zvýšenie FVIII:C. U pacientov, ktorí dostávajú lieky obsahujúce von Willebrandov faktor a faktor VIII, sa majú sledovať plazmatické hladiny FVIII:C, aby sa zabránilo pretrvávaniu nadmerných plazmatických hladín FVIII:C, ktoré môžu zvýšiť riziko trombotických príhod.

Imunogenicita

U pacientov s von Willebrandovou chorobou, predovšetkým u pacientov s 3. typom, sa môžu vyvinúť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti VWF. Ak sa nedosiahnu očakávané plazmatické hladiny aktivity VWF:RCo, alebo ak nie je možné vhodnou dávkou krvácanie zastaviť, samá uskutočniť analýza, či nie je prítomný inhibítor VWF. U pacientov s vysokými hladinami inhibítora nemusí byť liečba von

Willebrandovým faktorom účinná a majú sa zvážiť iné terapeutické možnosti.

Pomocná látka, ktorú treba vziať do úvahy (obsah sodíka)

Tento liek obsahuje sodík. Má sa to vziať do úvahy pri injekčnom podávaní viac ako 3300 IU (viac ako

• 1 mmol sodíka) u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie sú známe žiadne interakcie ľudského von Willebrandovho faktora s inými liekmi.

4.6 Fertilita, g ravid ita a laktácia

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov na posúdenie jeho bezpečnosti z hľadiska fertility, reprodukcie, gravidity, embryonálneho/fe­tálneho vývoja alebo perinatálneho a postnatálneho vývoja. Bezpečnosť Willfactu počas gravidity a laktácie sa neskúmala v kontrolovaných klinických štúdiách.

Willfact sa má podávať gravidným a dojčiacim ženám s deficitom von Willebrandovho faktora len v prípade jednoznačnej indikácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepozorovali sa žiadne účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Zriedkavo sa pozorovali precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste podania infúzie, zimnicu, začervenanie, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudníku, brnenie, vracanie, dýchavičnosť) a v niektorých prípadoch sa môžu rozvinúť do závažnej anafylaxie (vrátane šoku).

V zriedkavých prípadoch sa pozorovala horúčka.

U pacientov s von Willebrandovou chorobou, predovšetkým u pacientov s 3. typom, sa môžu veľmi zriedkavo vyvinúť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti VWF. Pacienti liečení s VWF majú byť pozorne sledovaní na vznik inhibítorov primeraným klinickým pozorovaním a laboratórnymi testami. Ak sa objavia takéto inhibítory, bude sa to prejavovať ako nedostatočná klinická odpoveď. Tieto protilátky sú vyvolávané anafylaktickými reakciami a vyskytujú sa v úzkej súvislosti s nimi. Vo všetkých týchto prípadoch sa odporúča kontaktovať špecializované centrum hemofílie.

U pacientov, u ktorých sa vyskytla anafylaktická reakcia, sa má preto vyšetriť prítomnosť inhibítora.

Po úprave deficitu von Willebrandovho faktora sa má zabezpečiť sledovanie prvotných príznakov trombózy alebo diseminovanej intravaskulárnej koagulácie a prevencia tromboembolických komplikácií podľa súčasnej praxe z dôvodu rizika trombotickej epizódy v určitých rizikových situáciách.

U pacientov liečených VWF liekmi obsahujúcimi FVIII môžu pretrvávajúce nadmerné plazmatické hladiny FVIII:C zvýšiť riziko trombotických príhod.

Bezpečnostné informácie týkajúce sa prenosných agens, pozri časť 4.4.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov sa odhaduje podľa nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania s Willfactom.

V prípade závažného predávkovania sa môžu vyskytnúť tromboembolické udalosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká (hemostatiká): von Willebrandov faktor, ATC kód: B02BD10

Willfact sa správa rovnakým spôsobom ako endogénny von Willebrandov faktor.

Podávanie von Willebrandovho faktora umožňuje úpravu hemostatických abnormalít, ktoré sa vyskytujú u pacientov trpiacich deficitom von Willebrandovho faktora na dvoch úrovniach:

• VWF obnovuje adhéziu krvných doštičiek k vaskulárnemu subendotelu v mieste vaskulárneho poškodenia (pretože sa viaže na vaskulárny subendotel aj na membránu krvnej doštičky), čo spôsobuje primárnu hemostázu, čo sa prejaví skrátením doby krvácania. O tomto účinku je známe, že do značnej miery závisí od úrovne multimerizácie liečiva.
• Von Willebrandov faktor vyvoláva oneskorenú úpravu súvisiaceho deficitu faktora VIII. Po intravenóznom podaní sa von Willebrandov faktor viaže na endogénny faktor VIII (ktorý pacient normálne produkuje) a stabilizáciou tohto faktora zabraňuje jeho rýchlej degradácii. Z toho dôvodu podávanie čistého von Willebrandovho faktora (vWF liek s nízkou hladinou FVIII) obnovuje hladinu FVIII:C na normálnu úroveň ako sekundárny účinok po prvej infúzii. Podávaním VWF prípravku obsahujúceho FVIII:C sa obnovuje hladina FVIII:C na normálnu úroveň bezprostredne po prvej infúzii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická štúdia s Willfactom sa uskutočnila u 8 pacientov s von Willebrandovou chorobou 3. typu. Preukázala, že pre VWF:RCo:

• Priemerné AUC(k, je 3 444 IU h/dl po jednorazovej dávke 100 lU/kg Willfactu,
• Plazmatické maximum sa dosahuje v rozmedzí 30 minút a 1 hodina po injekcii,
• Priemerné obnovenie je 2,1 [IU/dl]/[IU/kg] injikovaného prípravku,
• Polčas je v rozmedzí 8 a 14 hodín s priemernou hodnotou 12 hodín,
• Priemerný klírens je 3,0 ml/h/kg.

Normalizácia hladiny FVIII je postupná, mení sa a zvyčajne si vyžaduje 6 až 12 hodín. Tento účinok pretrváva po dobu 2 až 3 dní.

Zvýšenie hladiny FVIII je postupné a vráti sa na normálnu úroveň po 6 až 12 hodinách. Hladina FVIII sa zvyšuje priemerne o 6 % (IU/dl) za hodinu. A tak sa dokonca aj u pacientov s počiatočnou hladinou FVIII:C menej ako 5 % (IU/dl) hladina FVIII:C zvyšuje na približne 40 % (IU/dl) 6 hodín po injekcii a táto hladina sa udržiava počas 24 hodín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe údajov získaných z niekoľkých predklinických štúdií so zvieracími modelmi neexistuje žiadny dôkaz o iných toxických účinkoch Willfactu ako sú tie, ktoré sa týkajú imunogenicity ľudských proteínov u laboratórnych zvierat. Skúmanie toxicity po opakovaných dávkach je neuskutočniteľné z dôvodu rozvoja protilátok proti heterolognému proteínu u zvieracích modelov.

Predklinické údaje o bezpečnosti nenaznačujú, že by Willfact vykazoval akýkoľvek mutagénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok: ľudský albumín, arginíniumchlorid, glycín, nátriumcitrát a dihydrát chloridu vápenatého. Rozpúšťadlo: voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Willfact sa nesmie miešať s inými liekmi okrem koagulačného FVIII vyrobeného z plazmy od spoločnosti LFB-BIOMEDICAMENTS, s ktorým bola vykonaná štúdia kompatibility. Tento koagulačný faktor FVIII však nie je dostupný na trhu všetkých európskych štátov.

Majú sa používať len oficiálne schválené polypropylénové injekčné sety, pretože môže dôjsť ku zlyhaniu liečby ako následok adsorpcie ľudského von Willebrandovho faktora na vnútorný povrch niektorého injekčného zariadenia.

6.3 Čas použiteľnosti

• 3 roky

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná na dobu 24 hodín pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ.

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1 balenie obsahuje: prášok v injekčnej liekovke (sklo typu I) s brómbutylovou zátkou, rozpúšťadlo v injekčnej liekovke (sklo typu I) s chlórbutylovou zátkou a prenosný systém.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia:

Je nevyhnutné postupovať podľa v súčasnosti platných smerníc pre aseptické postupy. Prenosný systém sa používa len na rekonštitúciu liečiva tak, ako je to popísané nižšie. Nie je určený na podávanie lieku pacientovi.

• Nechajte ohriať dve injekčné liekovky (prášok a rozpúšťadlo), nie však na teplotu vyššiu ako 25 °C.
• Odstráňte ochranný kryt z injekčnej liekovky s rozpúšťadlom (voda na injekciu) a z injekčnej liekovky s práškom.
• Dezinfikujte povrch každej zátky.
• Odstráňte kryt zo zariadenia Mix2Vial. Bez toho, aby ste zariadenie vybrali z obalu, pripojte modrý koniec zariadenia Mix2Vial ku zátke injekčnej liekovky s rozpúšťadlom.
• Odstráňte a zlikvidujte obal. Dávajte pozor, aby ste sa nedotkli novo odkrytej časti zariadenia.
• Injekčnú liekovku s rozpúšťadlom a nasadeným zariadením otočte do zvislej polohy a pripojte k injekčnej liekovke s práškom pomocou priehľadnej časti zariadenia. Rozpúšťadlo automaticky prejde do injekčnej liekovky s práškom. Zostavu držte a zľahka rozvírte obsah, aby sa liek úplne rozpustil.
• Teraz, držiac diel s rozpusteným liekom v jednej ruke a diel s rozpúšťadlom v druhej, odskrutkujte zariadenie Mix2Vial, aby sa injekčné liekovky oddelili.

Prášok sa zvyčajne rozpúšťa okamžite a mal by sa rozpustiť za menej ako 10 minút.

Roztok má byť číry alebo slabo opaleskujúci, bezfarebný alebo slabo žltkastý.

Podávanie:

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

LFB-BIOMEDICAMENTS

3, avenue des Tropiques

BP 40305 – LES ULIS

91958 Courtabffiuf Cedex

Francúzsko

• 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0171/11-S