Xadago 100 mg filmom obalené tablety – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Xadago 50 mg filmom obalené tablety

Xadago 100 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Xadago 50 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje safinamidiummetánsulfonát zodpovedajúci 50 mg safinamidu.

Xadago 100 mg filmom obalené tablety

Každá filmom obalená tableta obsahuje safinamidiummetánsulfonát zodpovedajúci 100 mg safinamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Xadago 50 mg filmom obalené tablety

Oranžová až medená, okrúhla, dvojdutá, filmom obalená tableta o priemere 7 mm s metalickým lesklým povrchom, s vyrazenou silou „50“ na jednej strane tablety.

Xadago 100 mg filmom obalené tablety

Oranžová až medená, okrúhla, dvojdutá, filmom obalená tableta o priemere 9 mm s metalickým lesklým povrchom, s vyrazenou silou „100“ na jednej strane tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Xadago je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (Parkinson‘s disease, PD) ako podporná liečba k stabilnej dávke levodopy (L-dopa), buď samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD v strednom až neskorom štádiu fluktuujúcich pacientov.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba safinamidom sa má začať dávkou 50 mg na deň. Táto denná dávka môže byť zvýšená na 100 mg/deň na základe individuálnych klinických potrieb.

Ak sa dávka vynechá, ďalšiu dávku je potrebné užiť v bežnom čase na druhý deň.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná zmena dávkovania.

Skúsenosti s používaním safinamidu u pacientov starších ako 75 rokov sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene

Safinamid je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s miernym poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nižšia dávka 50 mg/deň sa odporúča u pacientov s miernym poškodením pečene. Ak poškodenie pečene pokročí z mierneho na závažné, podávanie safinamidu sa má zastaviť (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť safinamidu u detí a dospievajúcich vo veku pod 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Safinamid sa má užívať s vodou.

Safinamid je možné užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežná liečba s inými inhibítormi monoaminooxidáza (MAO) (pozri časti 4.4 a 4.5). Súbežná liečba petidínom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Použitie u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.2).

Použitie u pacientov s albinizmom, degeneráciou sietnice, uveitídou, dedičnou retinopatiou alebo závažnou progresívnou diabetickou retinopatiou (pozri časti 4.4 a 5.3).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné upozornenia

Safinamid sa vo všeobecnosti môže užívať so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) v najnižšej účinnej dávke a s opatrnosťou kvôli sérotoninergickým príznakom. Súbežnému užívaniu safinamidu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom sa však má predchádzať, avšak ak je táto súbežná liečba nevyhnutná, lieky sa majú podávať v nízkych dávkach (pozri časť 4.5). Pred začatím liečby safinamidom sa má zvážiť obdobie vyplavovania zodpovedajúce 5 polčasom SSRI, podávaného v predchádzajúcom období.

Medzi vysadením safinamid a začatím liečby inhibítormi MAO alebo petidínom musí uplynúť aspoň 7 dní (pozri časti 4.3 a 4.5).

Ak sa safinamid súbežne podáva spolu s liekmi, ktoré sú substrátmi BCRP, pozrite si súhrn charakteristických vlastností daného lieku.

Porucha funkcie pečene

Liečba safinamidom u pacientov s miernym poškodením pečene sa má začínať opatrne. Ak poškodenie pečene u pacientov pokročí z mierneho na závažné, podávanie safinamidu sa má ukončiť (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Možnosť degenerácie sietnice u pacientov s predchádzajúcou anamnézou ochorenia sietnice

Safinamid sa nemá podávať pacientom s oftalmologickou anamnézou, pretože by to zvýšilo riziko potenciálnych účinkov na sietnicu (napr. pacienti s rodinnou anamnézou dedičného ochorenia sietnice, alebo s anamnézou uveitídy). Pozri časti 4.3 a 5.3.

Poruchy ovládania impulzov (Impulse control disorders, ICDs)

K poruche ovládania impulzov môže dôjsť u pacientov liečených agonistami dopamínu a/alebo dopaminergikami. Boli zaznamenané aj hlásenia ICDs pri užívaní inhibítorov MAO. Liečba safinamidom nebola spojená so žiadnym nárastom v prejavoch ICDs.

Pacienti a opatrovatelia si majú byť vedomí príznakov správania, ako sú poruchy kontroly impulzov, ktoré boli pozorované u pacientov liečených inhibítormi MAO, vrátane prípadov nutkavého správania, obsesívnych myšlienok, patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzívneho správania a nekontrolovaného míňania alebo nakupovania.

Vedľajšie účinky dopaminergík

Safinamid používaný ako prídavok k liečbe levodopou môže vyvolať vedľajšie účinky levodopy a môže tiež zhoršiť už prítomnú dyskinéziu, čo bude vyžadovať zníženie dávky levodopy. Tieto účinky neboli pozorované keď sa ako prídavná liečba k agonistom dopamínu u pacientov s PD v rannom štádiu použil safinamid.

4.5. Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie lieku in vivo a in vitro

Inhibítory MAO a petidín

Safinamid sa nesmie podávať spolu s inými inhibítormi MAO (vrátane moklobemidu), pretože nastáva riziko neselektívnej inhibície MAO, ktorá môže viesť k hypertenznej kríze (pozri časť 4.3).

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súbežnom užívaní petidínu a inhibítorov MAO. Keďže môže ísť o účinky triedy, súbežné podávanie safinamidu a petidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom užívaní inhibítorov MAO a sympatomimetických liekov boli hlásené liekové interakcie. Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči MAO si súbežné podávanie safinamidu a sympatomimetík, ktoré sú prítomné v nosných alebo orálnych dekongestívach alebo liekoch na nádchu obsahujúcich efedrín alebo pseudoefedrín, vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.4).

Dextrometorfán

Pri súbežnom užívaní dextrometorfánu a neselektívnych inhibítorov MAO boli hlásené liekové interakcie. Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči MAO sa súbežné užívanie safinamidu a dextrometorfánu neodporúča, ale ak je súbežná liečba nevyhnutná, vyžaduje si opatrnosť (pozri časť 4.4).

Antidepresíva

Je potrebné vyvarovať sa súbežnému užívaniu safinamidu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť 4.4). Toto opatrenie je založené na výskyte závažných nežiaducich reakcií (napr. sérotonínový syndróm), aj keď zriedkavých, ktoré sa vyskytli, keď boli SSRI a dextrometorfán užívané spolu s inhibítormi MAO. Ak je súbežné užívanie nevyhnutné, majú sa tieto lieky podávať v najnižšej účinnej dávke. Pred začatím liečby safinamidom by sa malo zvážiť obdobie vyplavovania zodpovedajúce 5 polčasom SSRI, podávaného v predchádzajúcom období.

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súbežnom užívaní selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricyklických/tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO (pozri časť 4.4). Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči selektívnym a reverzibilným MAO-B antidepresíva môžu byť podávané, ale len v najnižších potrebných dávkach.

Farmakodynamické interakcie lieku in vivo a in vitro

Safinamid môže dočasne inhibovať BCRP in vitro. V skúšaniach zameraných na liekové interakcie u ľudí bola pozorovaná slabá interakcia s rosuvastatínom (hodnota AUC sa zvýšila 1,25-násobne až 2,00-násobne), nezistila sa však žiadna významná interakcia s diklofenakom. Odporúča sa monitorovať pacientov pri užívaní safinamidu spolu s liekmi, ktoré sú substrátmi BCRP (napr. rosuvastatín, pitavastatín, pravastatín, ciprofloxacín, metotrexát, topotekan, diklofenak alebo glyburid), a v súhrne charakteristických vlastností daného lieku si overiť, či nie je potrebná úprava dávkovania.

Safinamid sa takmer výlučne vylučuje metabolizmom, najmä amidázami s vysokou kapacitou, ktoré ešte neboli špecifikované. Safinamid sa vylučuje najmä močom. U ľudských mikrozómov pečene (human liver microsomes, HLM) sa javí, že N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4, keďže klírens safinamidu v HLM bol inhibovaný ketokonazolom o 90 %.

Safinamid inhibuje OCT1 in vitro pri klinicky relevantných koncentráciách v portálnej žile. Preto je nevyhnutná opatrnosť pri užívaní safinamidu súbežne s liekmi, ktoré sú substrátmi OCT1 a majú hodnotu T_max podobnú ako safinamid (2 hodiny) (napr. metformín, aciklovir, ganciklovir), nakoľko sa môže následne zvýšiť expozícia týmto substrátom.

Metabolit NW-1153 je substrát OAT3 pri klinicky relevantných koncentráciách. Lieky, ktoré sú inhibítormi OAT3 a sú podávané súbežne so safinamidom môžu znížiť klírens NW-1153, čo znamená, že tak môžu zvýšiť jeho systémovú expozíciu. Systémová expozícia NW-1153 je nízka (1/10 safinamidu). Toto potenciálne zvýšenie nemá pravdepodobne žiadny klinický význam ako NW-1153, prvý produkt v metabolických dráhach, je ďalej transformovaný na sekundárne a terciárne metabolity.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Safinamid sa nemá podávať ženám vo fertilnom veku, ak nepoužívajú adekvátnu formu antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití safinamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Xadago sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie safinamidu do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3).

Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené. Xadago sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Štúdie na zvieratách naznačujú, že liečba safinamidom je spojená s nežiaducimi reakciami na reprodukčný výkon u samičích potkanov a na kvalitu spermií. Fertilita samčích potkanov nie je ovplyvnená (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby safinamidom sa môže vyskytnúť somnolencia a závrat, preto pacienti majú byť obozretní pri používaní nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istí, že safinamid ich už nežiaduco neovplyvňuje.

4.8. Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Dyskinéza bola u pacientov užívajúcich safinamid v kombinácii s L-dopou samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou.

Je známe, že závažné nežiaduce reakcie, ako hypertenzná kríza (vysoký krvný tlak, kolaps), neuroleptický malígny syndróm (zmätenosť, potenie, svalová stuhnutosť, hypertermia, zvýšenie CPK), sérotonínový syndróm (zmätenosť, hypertenzia, svalová stuhnutosť, halucinácie) a hypotenzia sa vyskytli pri súbežnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických/tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. S inhibítormi MAO sa vyskytli hlásenia o liekovej interakcii pri súbežnom používaní sympatomimetických liekov.

Porucha impulzívneho správania, patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie peňazí a nakupovanie, nekontrolované prejedanie sa a kompulzívne jedenie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených agonistami dopamínu a/alebo inou dopaminergickou liečbou.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje všetky nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach, v ktorých sa nežiaduce reakcie považovali za súvisiace.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Opis zvolených nežiaducich reakcií

Dyskinéza sa vyskytla na začiatku liečby, bola hodnotená ako „závažná“, viedla k ukončeniu liečby len u málo pacientov (približne 1,5 %) a nevyžadovala si u žiadneho pacienta zníženie dávky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

U jedného pacienta, u ktorého je podozrenie, že užil viac ako dennú predpísanú dávku 100 mg počas jedného mesiaca boli hlásené príznaky zmätenosti, ospalosti, zábudlivosti a rozšírené zrenice. Tieto príznaky ustúpili po vysadení lieku, bez následkov.

Očakávaný model udalostí alebo príznakov po zámernom alebo náhodnom predávkovaní safinamidom bude spojený s farmakodynamickým profilom: inhibícia MAO-B s inhibíciou kanálov Na⁺ v závislosti od aktivity. K príznakom nadmernej inhibície MAO-B (zvýšenie hladiny dopamínu) môžu patriť hypertenzia, posturálna hypotenzia, halucinácie, podráždenosť, nevoľnosť, vracanie a dyskinéza. Na predávkovanie safinamidom neexistuje žiadna známa protilátka alebo špecifická liečba. V prípade výskytu významného predávkovania má byť užívanie safinamidu ukončené a má byť podaná klinicky indikovaná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, inhibítory monoaminooxidázy typu B, ATC kód: N04BD03.

Mechanizmus účinku

Safinamid účinkuje prostredníctvom dopaminergického aj nedopaminergineckého mechanizmu účinku. Safinamid je vysoko selektívny a reverzibilný inhibítor MAO-B, spôsobujúci zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Safinamid je spojený s inhibíciou napäťovo riadených sodíkových (Na⁺) kanálov a moduláciou stimulovaného uvoľňovania glutamátu. Do akého rozsahu nedopaminergický účinok prispieva k celkovému účinku nebolo stanovené.

Farmakodynamické účinky

Populácia PK modelov, ktorá vznikla pri štúdiách pacientov s Parkinsonovou chorobu naznačuje, že farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu neboli závislé na veku, pohlaví, hmotnosti, funkcii obličiek a expozícii na levodopu, čo znamená, že nebude potrebná úprava dávky na základe týchto premenných parametrov.

Spoločné analýzy údajov nežiaducich udalostí z placebom kontrolovaných štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou naznačujú, že súbežné podávanie safinamidu spolu so širokým spektrom kategórie bežne užívaných liekov u tejto populácie pacientov (antihypertenzíva, betablokátory znižujúce cholesterol, nesteroidné protizápalové lieky, inhibítory protónovej pumpy, antidepresíva, atď.) nebolo spojené so zvýšeným rizikom výskytu nežiaducich udalostí. Štúdie neboli stratifikované na súbežné lieky a pre tieto lieky neboli vykonané žiadne randomizované interakčné štúdie.

Klinická účinnosť

Štúdie pacientov s PD v strednom až neskorom štádiu

Účinnosť safinamidu ako prídavnej liečby pacientov v strednom až neskorom štádiu PD (LSPD) s motorickou fluktuáciou, ktorí v súčasnosti užívajú L-dopu samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD, bola vyhodnotená v dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách: v štúdii SETTLE (štúdia 27919; 50-100 mg/deň; 24 týždňov), a štúdii 016/018 (50 a 100 mg/deň; 2 roky dvojito zaslepená, placebo kontrolovaná štúdia).

Primárnym parametrom účinnosti bola zmena od úvodnej hodnoty do koncového bodu v čase aktivity „ON“ bez problematickej dyskinézy.

Sekundárnym parametrom účinnosti bol čas aktivity OFF, UPDRS II a III (Zjednotená hodnotiaca stupnica Parkinsonovej choroby, Unified Parkinsons Disease Rating Scale – časti II a III) a CGI-C (Celkový klinický dojem zmeny, Clinical Global Impression of Change).

Obe štúdie, SETTLE aj 016/18, indikovali výraznú nadradenosť safinamidu v porovnaní s placebom, pri cieľových dávkach 50 a 100 mg/deň pre primárne a zvolené sekundárne premenné účinnosti, ako je zhrnuté v tabuľke nižšie. Účinok času „ON“ bol na konci 24-mesačného obdobia dvojito zaslepenej liečby zachovaný pre dávky safinamidu v porovnaní s placebom.

Pediatrická populácia

Farmakodynamické účinky safinamidu neboli u detí a dospievajúcich hodnotené.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Safinamid sa rýchlo vstrebáva po jednorazovej alebo viacnásobnej perorálnej dávke a dosahuje T_max v časovom rozmedzí 1,8 – 2,8 hodiny po podaní dávky v stave nalačno. Absolútna biodostupnosť je vysoká (95 %), čo naznačuje, že safinamid sa takmer úplne vstrebáva po perorálnom podaní a presystémový metabolizmus (first pass) je zanedbateľný. Vysoká absorpcia klasifikuje safinamid do skupiny vysoko permabilných látok.

Distribúcia

Objem distribúcie (V_ss) je približne 165 l, čo je 2,5-násobok telesného objemu, čo naznačuje rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu safinamidu. Celkový klírens bol stanovený na 4,6 l/hod., čo zaraďuje safinamid medzi látky s nízkym klírensom.

Viazanie safinamidu na bielkoviny plazmy predstavuje 88-90 %.

Biotransformácia

U ľudí je safinamid takmer výlučne vylučovaný metabolizmom (< 10 % safinamidu sa vylúčilo v moči v nezmenenej forme), čo je umožnené hlavne cez vysoko kapacitné amidázy, ktoré ešte neboli charakterizované. Pokusy in vitro naznačili, že inhibícia amidáz v ľudských hepatocytoch viedla k úplnej supresii formovania NW-1153. Amidázy prítomné v krvi, plazme, sére, v simulovaných žalúdočných tekutinách a simulovaných črevných tekutinách, ako aj v ľudskej karboxylesteráze hCE-1 a hCE-2 nie sú zodpovedné za biotransformáciu safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH bola schopná kalalyzovať tvorbu NW-1153 iba pri nízkej rýchlosti. Preto iné amidázy sú tiež pravdepodobne zapojené do konverzie na NW-1153. Metabolizmus safinamidu nezávisí na enzýmoch cytochrómu P450 (CYP).

Objasnenie štruktúry metabolitov ukázalo tri metabolické dráhy safinamidu. Hlavná dráha zahŕňa hydrolýzu amido skupiny, čo vedie k primárnemu metabolitu „kyseline safinamidu“ (NW-1153). Iná dráha zahŕňa oxidačné štiepenie éterovej väzby, čím sa vytvára „O-debenzylovaný safinamid“ (NW-1199). Nakoniec „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) sa formuje oxidačným štiepením amínovej väzby buď safinamidu (menšie) alebo primárneho metabolitu kyseliny safinamidu (NW-1153) (väčšie). „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) prechádza konjugáciou s kyselinou glukurónovou k acylglukuronidu. Žiadny z týchto metabolitov nie je farmakologicky aktívny.

Safinamid výrazne neindukuje ani neinhibuje enzýmy v klinicky významných systémových koncentráciách. In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že nedochádza k významnej indukcii alebo inhibícii cytochrómu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5 v koncentráciách, ktoré sú relevantné (C_max voľného safinamidu 0,4 µmol/l pri 100 mg/deň) u ľudí. Príslušné liekové interakčné štúdie vykonané s ketokonazolom, L-dopou a substrátmi CYP1A2 a CYP3A4 (kofeín a midazolam) nepreukázali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetický profil safinamidu, alebo na L-dopu, kofeín a midazolam.

Štúdia rovnováhy ukázala, že plazmatická hodnota AUC_0-24h nezmeneného ¹⁴C-safinamidu predstavovala približne 30 % celkovej rádioaktivity AUC_0-24h, čo naznačuje výrazný metabolizmus.

Transportéry

Predbežné in vitro štúdie ukázali, že safinamid nie je substrát pre transportéry P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 alebo OAT2P1. Metabolit NW-1153 nie je substrát pre OCT2, alebo OAT1, ale je substrátom pre OAT3. Táto interakcia má potenciál znížiť klírens NW-1153 a zvýšiť expozíciu, avšak systémová expozícia NW-1153 je nízka (1/10 pôvodného safinamidu) a keďže je metabolizovaný na sekundárne a terciárne metabolity, nie je pravdepodobné, že to má klinický význam.

Safinamid prechodne inhibuje BCRP v tenkom čreve (pozri časť 4.5). Pri koncentráciách 50 µmol/l safinamid inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantné koncentrácie safinamidu v plazme sú výrazne nižšie, preto klinicky významná interakcia so súbežne podávanými substrátmi týchto transportérov nie je pravdepodobná. NW-1153 nie je inhibítorom OCT2, MATE1, alebo MATE2-K až do koncentrácií 5 µmol/l.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika safinamidu je lineárna po jednorazovej alebo po opakovaných dávkach. Nebola pozorovaná žiadna závislosť na čase.

Eliminácia

Safinamid prechádza takmer úplnou metabolickou transformáciou (< 10 % podanej dávky sa vylúčilo v moči v nezmenenej forme). Rádioaktivity spojená s látkou bola vo veľkej miere vylučovaná v moči (76 %) a iba v malom rozsahu v stolici (1,5 %) po 192 hodinách. Koncový polčas eliminácie celkovej rádioaktivity bol približne 80 hodín.

Polčas eliminácie safinamidu je 20 - 30 hodín. Stabilný stav je dosiahnutý v priebehu jedného týždňa.

Pacienti s poruchou pečene

Expozícia safinamidu u pacientov s miernou poruchou pečene sa zvýšila marginálne (30 % hodnoty AUC), zatiaľ čo u pacientov so stredne závažnou poruchou pečene sa expozícia zvýšila o približne 80 % (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Stredne závažné alebo závažné poškodenie funkcie obličiek nepozmenilo expozíciu safinamidu v porovnaní so zdravými účastníkmi (pozri časť 4.2).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Degenerácia sietnice bola pozorovaná u hlodavcov po opakovanej dávke safinamidu, čo spôsobilo nižšiu očakávanú systémovú expozíciu u pacientov s maximálnou terapeutickou dávkou. U opíc nebola pozorovaná žiadna degenerácia sietnice aj napriek vyššej systémovej degenerácii ako u hlodavcov alebo u pacientov s maximálnou dávkou pre ľudí.

Dlhodobé štúdie na zvieratách ukázali kŕče (1,6 až 12,8-krát vyššia ako klinická expozícia u ľudí, na základe plazmatickej hodnoty AUC). Hypertrofia pečene a tukové zmeny boli pozorované iba v pečeni hlodavcov, pri expozíciách podobných ľudským. Fosfolipidóza bola pozorovaná najmä v pľúcach hlodavcov (pri expozíciách podobných ľudským) a opíc (v hodnotách expozície 12-krát vyšších ako u ľudí).

Safinamid nepredstavoval genotoxický potenciál v in vivo a v niektorých in vitro systémoch na bakteriálnych bunkách alebo bunkách cicavcov.

Výsledky získané zo štúdií karcinogenity na myšiach a potkanoch nedokázali tumorogénny potenciál spojený so safinamidom pri systémovej expozícii do 2,3 až 4,0-krát vyššej ako očakávaná systémová expozícia u pacientov užívajúcich maximálnu terapeutickú dávku.

Štúdie fertility na samičích potkanoch ukázali znížený počet implantácií a corpora lutea pri expozíciách 3-krát vyšších ako očakávaná expozícia u ľudí. Samčie potkany vykazovali mierne abnormálnu morfológiu a zníženie rýchlosti spermií pri expozíciách prevyšujúcich očakávanú expozíciu u ľudí 1,4-krát. Fertilita samčích potkanov nebola ovplyvnená.

V embryofetálnych vývinových štúdiách na potkanoch a zajacoch boli malformácie indukované pri expozícii safinamidu 2 a 3-násobne vyššej ako u klinickej expozície u ľudí. Kombinácia safinamidu s levodopou/karbidopou spôsobovala dodatočný účinok v emryofetálnych vývinových štúdiách s vyšším výskytom fetálnych kostných abnormalít ako pri jednej samostatnej liečbe.

V prenatálnych a postnatálnych vývinových štúdiách na potkanoch bola pozorovaná mortalita mláďat, absencia mlieka v žalúdku a neonatálna hepatotoxicita pri dávkach podobných očakávanej klinickej expozícii. Toxické účinky na pečeň a sprevádzajúce príznaky ako žltá/oranžová koža a lebka u mláďat vystavených safinamidu počas laktácie boli sprostredkované hlavne expozíciou v maternici, zatiaľčo expozícia cez materské mlieko mala iba mierny vplyv.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón typu A

Stearan horečnatý

Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

Obalový film

Hypromelóza

Makrogol 6000

Oxid titaničitý (E171)

Oxid železitý (E172)

Sľuda (E555)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

4 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia z PVC/PVDC/hliníka po 14, 28, 30, 90 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Taliansko

Tel: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

e-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

Xadago 50 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg filmom obalené tablety

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. februára 2015

Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. septembra 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.