Xagrid 0,5 mg tvrdé kapsuly – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Xagrid 0,5 mg tvrdé kapsuly.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg anagrelidu (ako anagrelidhydrochlorid).

Pomocná látka (Pomocné látky) so známym účinkom

Každá tvrdá kapsula obsahuje monohydrát laktózy (53,7 mg) a bezvodú laktózu (65,8 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Matná tvrdá kapsula bielej farby s potlačou S 063.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Xagrid je indikovaný na redukciu zvýšeného počtu krvných doštičiek pre rizikových pacientov trpiacich esenciálnou trombocytémiou (essential thrombocythaemia - ET), ktorí sú neznášanliví voči bežnej liečbe alebo ktorých zvýšený počet krvných doštičiek sa nepodarilo znížiť bežnou liečbou na prijateľnú úroveň.

Rizikový pacient

Rizikový pacient trpiaci esenciálnou trombocytémiou je charakterizovaný jedným alebo viacerými z nasledovných znakov:

• vek nad 60 rokov alebo
• počet trombocytov väčší ako 1000 x 10⁹/l alebo
• výskyt trombo-hemoragických príhod v anamnéze.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Xagridom má začať lekár so skúsenosťami v liečbe primárnej trombocytémie.

Dávkovanie

Odporúčaná počiatočná dávka anagrelidu je 1 mg/deň, ktorá by sa mala podávať perorálne v dvoch rozdelených dávkach (0,5 mg/dávku).

Počiatočná dávka by sa mala udržať najmenej jeden týždeň. Po týždni sa môže dávka individuálne titrovať, aby sa dosiahla najnižšia účinná dávka potrebná na zníženie a/alebo udržanie počtu krvných doštičiek pod hladinou 600 x 10⁹/l a v ideálnom prípade na úrovni medzi 150 až 400 x 10⁹/l. Zvýšenie dávok nesmie prekročiť hladinu 0,5 mg/deň v akomkoľvek týždni a maximálna odporúčaná jednorazová dávka by nemala prekročiť 2,5 mg (pozri časť 4.9). Počas klinického vývoja boli použité dávky 10 mg/deň.

Účinky liečby anagrelidom je potrebné pravidelne monitorovať (pozri časť 4.4). Ak je počiatočná dávka vyššia ako 1 mg za deň, počet trombocytov by sa mal sledovať každé dva dni počas prvého týždňa liečby a potom minimálne raz do týždňa, až kým sa nedosiahne stabilná udržiavacia dávka. Charakteristické je zaznamenanie poklesu počtu krvných doštičiek do 14 až 21 dní od začatia liečby a u väčšiny pacientov sa pozoruje adekvátna odpoveď na liečbu, ktorá sa udržiava pri dávkach od 1 do 3 mg/deň (ďalšie informácie o klinických účinkoch nájdete v časti 5.1).

Starší

Pozorované rozdiely vo farmakokinetike medzi staršími a mladými pacientami s ET (pozri časť 5.2) neoprávňovali na použitie rozdielneho začiatočného režimu dávkovania alebo rozdielnych krokov pre titráciu dávky na dosiahnutie dávkovania anagrelidu prispôsobeného individuálnemu pacientovi.

Počas klinického vývoja bolo približne 50% pacientov liečených anagrelidom vo veku nad 60 rokov a nevyžadovali si žiadne zvláštne úpravy dávok. Ako sa však očakávalo, u pacientov z tejto vekovej kategórie sa vyskytli závažné nežiaduce účinky (najmä srdcové) v dvojnásobnej miere.

Porucha funkcie obličiek

Pre túto skupinu pacientov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s porušenou funkciou obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Pre túto skupinu pacientov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Avšak pečeňový metabolizmus predstavuje hlavnú cestu vylučovania anagrelidu a preto sa môže predpokladať, že funkcia pečene ovplyvní tento proces. Preto sa neodporúča liečiť anagrelidom pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene. Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu u detí neboli doteraz stanovené. Skúsenosti s použitím u detí a dospievajúcich sú veľmi obmedzené, anagrelid sa má u tejto skupiny pacientov používať s opatrnosťou. V prípade chýbania osobitných pediatrických pokynov sú diagnostické kritéria WHO pre diagnózu ET u dospelých považované za relevantné pre pediatrickú populáciu. Diagnostické pokyny pre esenciálnu trombocytémiu majú byť pozorne sledované a v prípade neistoty diagnóza pravidelne prehodnotená, so snahou odlíšiť od hereditárnej alebo sekundárnej trombocytózy, čo môže zahŕňať genetickú analýzu a biopsiu kostnej drene.

Typicky cytoreduktívna terapia sa zvažuje u vysoko rizikových pediatrických pacientov.

Liečba anagrelidom sa má začať len pokiaľ pacient vykazuje známky progresie ochorenia alebo trpí trombózou. Ak sa liečba začne, prínosy a riziká liečby anagrelidom musia byť pravidelne sledované a potreba pokračovania liečby pravidelne vyhodnotená.

Ciele počtu doštičiek priradí individuálne každému pacientovi ošetrujúci lekár.

Prerušenie liečby sa má zvážiť u pediatrických pacientov, ktorí nemajú uspokojivé odpovede na liečbu po približne 3 mesiacoch. (pozri časť 4.4.)

V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Kapsuly sa musia prehltnúť celé. Nedrvte ani nerieďte obsah v kvapaline.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na anagrelid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti so stredne ťažký alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby sa má sa skôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Neodporúča sa u pacientov so zvýšenou hladinou transamináz (viac ako 5-násobné množstvo hornej hranice normálnych hodnôt) (pozri časti 4.2 a 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s porušenou funkciou obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

Trombotické riziko

Je potrebné sa vyhnúť náhlemu prerušeniu liečby kvôli riziku nepredvídaného zvýšenia počtu krvných doštičiek, čo môže viesť k potenciálne smrteľným trombotickým komplikáciám, ako napr. mozgový infarkt. Pacienti majú byť poučení, ako rozpoznať včasné prejavy a symptómy naznačujúce trombotické komplikácie, ako je mozgový infarkt a ak sa príznaky objavia vyhľadať lekársku pomoc.

Prerušenie liečby

V prípade prerušenia dávkovania alebo prerušenia liečby je nárast počtu krvných doštičiek variabilný, ale počet krvných doštičiek sa začne zvyšovať do 4 dní od ukončenia liečby anagrelidom a vráti sa na úroveň pred liečbou v priebehu 10 až 14 dní s možným nárastom nad východiskové hodnoty. Preto sa majú krvné doštičky často monitorovať. (pozri časť 4.2.)

Sledovanie

Liečba vyžaduje prísny klinický dozor nad pacientom, ktorý zahŕňa úplné vyšetrenie krvného obrazu (hemoglobín a počet leukocytov a krvných doštičiek), zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie pečene (ALT a AST), funkcie obličiek (sérový kreatinín a močovina) a elektrolytov (draslík, horčík a vápnik).

Krvné doštičky

Počet krvných doštičiek sa do 4 dní po zastavení liečby anagrelidom zvýši a vráti na úroveň pred začatím liečby do 10 až 14 dní, možno nad hodnoty pred začatím liečby. Preto sa má počet krvných doštičiek často monitorovať.

Kardiovaskulárne

Zaznamenali sa závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky vrátane prípadov torsade de pointes, ventrikulárnej tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegálie a kongestívneho zlyhania srdca (pozri časť 4.8).

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi, ktoré môžu predlžovať QT interval, ako napríklad kongenitálny syndróm dlhého intervalu QT, pozitívna anamnéza získaného dlhého QTc intervalu, lieky, ktoré môžu predĺžiť QTc interval a hypokaliémia.

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou tiež u pacientov, ktorí môžu mať vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu (C_max) anagrelidu alebo jeho aktívneho metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, napr. pri poruche funkcie pečene alebo pri použití s CYP1A2 inhibítormi (pozri časť 4.5).

Je vhodné dôkladné monitorovanie efektu na QTc interval.

Pred začiatkom liečby anagrelidom sa u všetkých pacientov odporúča vykonať predliečebné kardiovaskulárne vyšetrenie vrátane základného EKG a echokardiografie. Všetci pacienti sa majú počas liečby pravidelne monitorovať (napr. EKG alebo echokardiografia) kvôli možným účinkom na kardiovaskulárny systém, ktoré môžu vyžadovať ďalšie kardiovaskulárne vyšetrenie. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa musia pred podaním anagrelidu korigovať a v priebehu terapie pravidelne monitorovať.

Anagrelid je inhibítor fosfodiesterázy III cyklického AMP a pre jeho pozitívne inotropné a chronotropné účinky sa anagrelid má používať opatrne u pacientov v akomkoľvek veku s diagnostikovaným ochorením srdca alebo s podozrením na toto ochorenie. Navyše sa vyskytli závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky aj u pacientov bez podozrenia na ochorenie srdca a s normálnymi výsledkami kardiovaskulárneho vyšetrenia pred liečbou.

Anagrelid sa má používať len ak potenciálne prínosy liečby prevýšia potenciálne riziká.

Pulmonálna hypertenzia

U pacientov liečených anagrelidom boli hlásené prípady pulmonálnej hypertenzie. Pred začatím liečby a počas liečby anagrelidom majú byť pacienti sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov základného kardiopulmonálneho ochorenia.

Pediatrická populácia

Dostupné sú len veľmi limitované údaje o používaní anagrelidu u pediatrickej populácie a anagrelid by sa mal používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.8., 5.1 a 5.2).

Rovnako ako u dospelej populácie má byť pred liečbou a pravidelne počas liečby vykonané úplné vyšetrenie krvného obrazu a zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie srdca, pečene a obličiek. Ochorenie môže progredovať do myelofibrózy alebo AML. Hoci miera takejto progresie nie je známa, u detí je priebeh ochorenia dlhší a preto je u nich zvýšené riziko malígnej transformácie v porovnaní s dospelými. Deti majú byť pravidelne monitorované kvôli progresii ochorenia v súlade so štandardnými klinickými postupmi ako sú fyzikálne vyšetrenie, zhodnotenie relevantných markerov ochorenia a biopsia kostnej drene.

Akékoľvek abnormality majú byť okamžite vyhodnotené a je potrebné urobiť vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie.

Klinicky relevantné interakcie

Anagrelid je inhibítor fosfodiesterázy III cyklického AMP (PDE III). Súčasné používanie anagrelidu s inými inhibítormi PDE III ako napríklad milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol sa neodporúča.

Súčasné používanie anagrelidu a kyseliny acetylsalicylovej je spojené so závažnými hemoragickými príhodami (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Xagrid obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Uskutočnili sa limitované farmakokinetické a/alebo farmakodynamické štúdie, skúmajúce možné interakcie medzi anagrelidom a inými liekmi.

Účinky iných liečiv na anagrelid

• Štúdie interakcií in vivo u ľudí preukázali, že digoxín a warfarín neovplyvňujú farmakokinetické vlastnosti anagrelidu.

Inhibítory CYP1A2

• Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2. Je známe, že CYP1A2 je inhibovaný niekoľkými liekmi, vrátane fluvoxamínu a enoxacínu, a tieto lieky by teoreticky mohli nepriaznivo ovplyvniť klírens anagrelidu.

Induktory CYP1A2

• Induktory CYP1A2 (ako napr. omeprazol) môžu znížiť expozíciu anagrelidu (pozri časť 5.2).

  Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebol stanovený. Z tohto dôvodu sa pacientom užívajúcim súbežne induktory CYP1A2 odporúča klinické a biologické sledovanie. Pokiaľ je to potrebné, môže sa upraviť dávka anagrelidu.

Účinky anagrelidu na iné liečivá

• Anagrelid preukazuje limitovanú inhibičnú aktivitu voči CYP1A2, čo môže predstavovať teoretickú možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré zdieľajú rovnaký mechanizmus klírensu, napríklad teofylín.
• Anagrelid je inhibítorom PDE III. Účinky liekov s podobnými vlastnosťami, ako sú inotropné látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, môže anagrelid zhoršovať. • Štúdie interakcie in vivo u ľudí preukázali, že anagrelid neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti digoxínu alebo warfarínu.
• Pri odporúčanom dávkovaní pri liečbe primárnej trombocytémie môže anagrelid umocniť účinky iných liekov, ktoré spomaľujú alebo pozmeňujú funkciu krvných doštičiek, napr. kyselina acetylsalicylová.
• V klinickej interakčnej štúdii so zdravými jedincami sa preukázalo, že súbežné podávanie opakovanej dávky anagrelidu 1 mg jedenkrát denne a kyseliny acetylsalicylovej 75 mg jedenkrát denne malo väčšie antiagregačné účinky každého liečiva na krvné doštičky ako podávanie samotnej kyseliny acetylsalicylovej. U niektorých pacientov s ET súbežne liečených kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidom sa vyskytli závažné hemorágie. Preto sa majú pred začatím liečby zhodnotiť potenciálne riziká súbežného používania anagrelidu s kyselinou acetylsalicylovou, predovšetkým u pacientov s vysokým rizikovým profilom pre krvácanie. • Anagrelid môže u niektorých pacientov spôsobovať črevné poruchy a zhoršiť vstrebávanie hormonálnej perorálnej antikoncepcie.

Interakcie s jedlom

• Jedlo spomaľuje vstrebávanie anagrelidu, ale významne nemení systémovú expozíciu. • Účinky jedla na biologickú dostupnosť sa nepovažujú za klinicky relevantné k užívaniu anagrelidu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby anagrelidom používať primeranú metódu antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o použití anagrelidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa Xagrid neodporúča užívať počas gravidity.

Ak sa anagrelid užíva počas gravidity alebo pacientka počas užívania lieku otehotnie, má byť upozornená na potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa anagrelid/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie anagrelidu/metabolitov do mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby anagrelidom prerušené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí o vplyve anagrelidu na fertilitu. U samcov potkanov sa nepozoroval žiadny vplyv anagrelidu na fertilitu alebo reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov pri použití dávok prevyšujúcich terapeutické rozmedzie narušil anagrelid implantáciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas klinického vývoja boli bežne hlásené závraty. Ak pacienti majú závraty počas užívania anagrelidu, neodporúča sa viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť anagrelidu sa skúmala v 4 otvorených klinických štúdiách. V troch z týchto štúdií u 942 pacientov, ktorí dostávali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň, sa zhodnotila bezpečnosť. V týchto štúdiách užívalo 22 pacientov anagrelid až po dobu 4 rokov.

V neskoršej štúdii sa hodnotila bezpečnosť u 3660 pacientov, ktorí užívali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň. V tejto štúdii dostávalo 34 pacientov anagrelid až po dobu 5 rokov.

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s anagrelidom boli bolesti hlavy, ktoré sa objavili u približne 14%, búšenie srdca u približne 9%, retencia tekutín a nevoľnosť u približne 6% a hnačky objavujúce sa u 5% pacientov. Tieto nežiaduce účinky lieku sa predpokladajú na základe farmakológie anagrelidu (inhibícia PDE III). Pozvoľná titrácia dávkovania môže pomôcť zredukovať tieto účinky (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky, ktoré sa objavili v klinických štúdiách, postregistračných bezpečnostných štúdiách a zo spontánnych hlásení, sú uvedené v tabuľke nižšie. V rámci tried orgánových systémov sú uvedené pod nasledovnými názvami: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

* Mozgový infarkt (pozri časť 4.4 Trombotické riziko)

Pediatrická populácia

48 pacientov vo veku 6 až 17 rokov (19 detí a 29 dospievajúcich) dostávalo anagrelid až 6,5 roka buď v klinických štúdiách alebo ako súčasť registra ochorenia (pozri časť 5.1).

Väčšina pozorovaných nežiaducich účinkov je medzi tými, ktoré sú uvedené v SPC. Avšak údaje o bezpečnosti sú obmedzené a neumožňujú vykonať zmysluplné porovnanie medzi dospelými a pediatrickými pacientmi (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Po marketingu boli hlásené prípady úmyselného predávkovania anagrelidom. Medzi údajné príznaky patrili sínusová tachykardia a zvracanie. Príznaky boli zvládnuté konzervatívnym postupom.

Ukázalo sa, že anagrelid pri dávkach vyšších ako sa odporúča, spôsobuje zníženie krvného tlaku s príležitostnými prípadmi hypotenzie. Jediná 5 mg dávka anagrelidu môže viesť k poklesu krvného tlaku, ktorý vo väčšine prípadov sprevádzajú závraty.

Špecifická protilátka pre anagrelid nebola určená. V prípade predávkovania je potrebný prísny lekársky dohľad, ktorý zahŕňa monitorovanie počtu krvných doštičiek pre možnú trombocytopéniu. Dávkovanie by sa malo znížiť, alebo ak je potrebné aj prerušiť, až kým sa počet trombocytov nevráti do normálnych hodnôt. (pozri časť 4.4.).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX35.

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku, ktorým anagrelid znižuje počet krvných doštičiek, nie je známy. V štúdiách s bunkovými kultúrami anagrelid tlmil expresiu transkripčných faktorov, vrátane GATA-1 a FOG-1 potrebných pre megakaryocytopoézu, čo nakoniec viedlo k zníženiu produkcie krvných doštičiek.

Štúdie ľudskej megakaryocytopoézy in vitro potvrdili, že inhibičné pôsobenie anagrelidu na tvorbu krvných doštičiek u človeka je sprostredkované brzdením dozrievania megakaryocytov a zmenšovaním ich veľkosti. Dôkaz podobného pôsobenia in vivo sa pozoroval pri bioptických vzorkách kostnej drene od liečených pacientov.

Anagrelid je inhibítor fosfodiesterázy III cyklického AMP.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu ako látky znižujúcej krvné doštičky sa hodnotili v štyroch otvorených, neriadených klinických štúdiách (čísla štúdií: 700-012, 700-014, 700-999 a 13970-301) a zahŕňali viac ako 4000 pacientov s myeloproliferatívnymi neoplazmami (MPN – myeloproliferative neoplasms). U pacientov s esenciálna trombocytémiau bola úplná odpoveď definovaná ako zníženie počtu krvných doštičiek na hladinu pod 600 x 10⁹/l alebo viac ako 50%-né zníženie počiatočného stavu a udržanie tohto zníženia po dobu najmenej 4 týždňov. V štúdiách 700-012, 700-014, 700-999 a 13970-301 sa doba úplnej odpovede pohybovala od 4 do12 týždňov. Klinický prospech z hľadiska trombo-hemoragických príhod nebol presvedčivo dokázaný.

Efekt na srdcovú frekvenciu a QTc interval

Efekt dvoch dávok anagrelidu (0,5 mg a 2,5 mg jednorázová dávka) na srdcovú frekvenciu a QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a účinnou látkou kontrolovanej, skríženej štúdií u zdravých dospelých mužov a žien.

K vzostupu srdcovej frekvencie v závislosti na dávke došlo v priebehu prvých 12 hodín, pričom maximálny vzostup sa objavil v čase maximálnej koncentrácie. Maximálna zmena priemernej tepovej frekvencie nastala za 2 hodiny po podaní lieku a bola +7,8 tepov za minútu pre dávku 0,5 mg a +29,1 tepov za minútu pre dávku 2,5 mg.

Prechodné predĺženie priemerného QTc bolo pozorované u oboch dávok v čase zrýchlenia tepovej frekvencie a maximálne zmeny priemerného QTcF (Fridericia correction) boli +5,0 ms po 2 hodinách pre dávku 0,5 mg a +10,0 ms po 1 hodine pre dávku 2,5 mg.

Pediatrická populácia

V otvorenej klinickej štúdii u 8 detí a 10 dospievajúcich (vrátane pacientov, ktorí nemali skúsenosti s liečbou anagrelidom alebo boli predtým liečení anagrelidom po dobu až 5 rokov) sa medián počtu krvných doštičiek znížil na kontrolované hladiny po 12 týždňoch liečby. Priemerná denná dávka mala tendenciu byť vyššia u dospievajúcich.

V štúdii pediatrického registra bol medián počtu krvných doštičiek od diagnózy znížený a bol udržiavaný až do 18 mesiacov u 14 pediatrických pacientov s ET liečených anagrelidom (4 deti, 10 dospievajúcich). V skorších otvorených štúdiách bolo pozorované zníženie mediánu počtu krvných doštičiek u 7 detí a 9 dospievajúcich liečených od 3 mesiacov do 6,5 roka.

Priemerná celková denná dávka anagrelidu zo všetkých štúdií u pediatrických pacientov s ET bola značne variabilná, ale celkovo údaje naznačujú, že dospievajúci by mohli sledovať podobné úvodné a udržiavacie dávky ako dospelí a nižšie úvodné dávky 0,5 mg/deň by boli vhodnejšie pre deti vo veku viac ako 6 rokov (pozri časti 4.2., 4.4., 4.8 a 5.2). U všetkých pediatrických pacientov je potrebná opatrná titrácia dennej špecifickej dávky pacienta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní anagrelidu u človeka sa minimálne 70 % vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. U jedincov držiacich pôst sa vyskytnú vrcholové hladiny plazmy o 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické údaje od zdravých jedincov ukazujú, že jedlo znižuje C_max anagrelidu o 14 %, ale zvyšuje hodnoty AUC o 20 %. Jedlo tiež znížilo C_max aktívneho metabolitu

3-hydroxyanagrelidu o 29 %, hoci nemalo žiadny účinok na hodnoty AUC.

Biotransformácia

Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, ktorý je ďalej metabolizovaný CYP1A2 na neaktívny metabolit 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolín.

Účinok omeprazolu, induktora CYP1A2, na farmakokinetiku anagrelidu sa skúmal u 20 zdravých dospelých jedincov po podaní viacerých dávok, 40 mg jedenkrát denne. Výsledky ukázali, že v prítomnosti omeprazolu sa AUC_(0–∞), AUC_(0–t) a C_max anagrelidu znížili o 27 %, 26 % a 36 % a zodpovedajúce hodnoty 3-hydroxyanagrelidu, metabolitu anagrelidu, sa znížili o 13 %, 14 % a 18 %.

Eliminácia

Plazmatický polčas anagrelidu je krátky, približne 1,3 hodiny a ako sa predpokladá z tohto polčasu, neobjavili sa žiadne príznaky akumulácie anagrelidu v plazme. Menej ako 1 % sa vyskytuje v moči ako anagrelid. V priemere sa v moči nachádza približne 18-35 % 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolínu z podanej dávky.

Navyše tieto výsledky nevykazujú známky samoindukcie klírensu anagrelidu.

Linearita

Proporcionalita dávky sa našla v rozmedzí dávok 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich exponovaných nalačno (vekový rozsah 7 až 16 rokov) s esenciálnou trombocytémiou ukazujú, že normalizovaná expozícia vzhľadom k dávke, C_max a AUC anagrelidu mala tendenciu byť vyššia u detí/dospievajúcich v porovnaní s dospelými. Taktiež tu bola tendencia k zvýšenej expozícii normalizovanej dávky aktívnym metabolitom.

Starší

Farmakokinetické údaje u starších pacientov nalačno s ET (vekový rozsah 65 až 75 rokov) v porovnaní s dospelými pacientami nalačno (vekový rozsah 22 až 50 rokov) ukazujú, že C_max a AUC anagrelidu boli o 36 % a 61 % vyššie u starších pacientov v uvedenom poradí, ale C_max a AUC aktívneho metabolitu 3-hydoxyanagrelidu boli o 42 % a 37 % nižšie u starších pacientov v uvedenom poradí. Tieto rozdiely pravdepodobne spôsobil nižší presystémový metabolizmus anagrelidu na 3-hydroxyanagrelid u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní

Po opakovanom perorálnom podaní anagrelidu psom, sa pri dávke 1 mg/kg/deň alebo vyššej pozorovali subendokardiálne krvácanie a fokálna nekróza myokardu u samcov a samíc, pričom samce boli senzitívnejšie. Dávka nevyvolávajúca žiadny efekt (NOEL - no observed effect level) u samcov psov (0,3 mg/kg/deň) zodpovedá 0,1-; 0,1- a 1,6-násobku AUC u ľudí pre dávku anagrelidu 2 mg/deň, a metabolity BCH24426 a RL603, v uvedenom poradí.

Reprodukčná toxikológia

Fertilita

U samcov potkanov bolo zistené, že anagrelid pri perorálnych dávkach až do 240 mg/kg/deň (˃1000-násobok dávky 2 mg/deň, na základe plochy povrchu tela), nemá žiadny vplyv na fertilitu a reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov bolo pri dávke 30 mg/kg/deň pozorované zvýšenie pred a poimplantačných strát a pokles priemerného počtu živých embryí. NOEL (10 mg/kg/deň) pre tento účinok bola 143-, 12- a 11-násobne vyššia ako AUC u ľudí podávanej dávky anagrelidu 2 mg/deň, a metabolitov BCH24426 a RL603, v uvedenom poradí.

Štúdie embryofetálneho vývoja

Materské toxické dávky anagrelidu u potkanov a králikov boli spojené so zvýšenou resorpciou embrya a úmrtnosťou plodu.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u samíc potkanov vyvolával anagrelid pri perorálnych dávkach ≥10 mg/kg iný ako nežiaduci účinok v podobe nárastu trvania gravidity. Pri dávke NOEL (3 mg/kg/deň), AUC pre anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 bola 14-, 2- a 2-násobne vyššia ako AUC u ľudí podávanej perorálnej dávky anagrelidu 2 mg/deň.

Anagrelid pri dávke ≥ 60 mg/kg zvýšil dobu trvania pôrodov u chovných samíc a mortalitu plodov. Pri dávke NOEL (30 mg/kg/deň), AUC pre anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 bola 425-, 31- a 13-násobne vyššia ako AUC u ľudí podávanej perorálnej dávky anagrelidu 2 mg/deň, v uvedenom poradí.

Mutagénny a karcinogénny potenciál

Štúdie genotoxického potenciálu anagrelidu nezistili žiadne mutagénne alebo klastogénne účinky.

Počas dvojročnej štúdie karcinogenity na potkanoch boli pozorované neneoplastické a neoplastické výsledky skúmania, ktoré súviseli alebo sa pripisovali prehnanému zvýšenému farmakologickému účinku. V rámci nich sa výskyt adrenálneho (nadobličkového) feochromocytómu zvýšil podľa regulácie u samčekov pri všetkých úrovniach dávok (≥ 3 mg/kg/deň) a u samičiek pri dávke 10 mg/kg/deň a vyššej. Najnižšia dávka u samčekov (3 mg/kg/deň) zodpovedá 37 násobku účinku AUC u človeka po 1 mg dvakrát dennej dávky. Adenokarcinómy maternice epigenetického pôvodu mohli súvisieť s enzýmovou indukciou rodiny enzýmov CYP1. Boli pozorované u samičiek prijímajúcich 30 mg/kg/deň, čo zodpovedá 572-násobku účinku AUC u človeka po 1 mg dávke dvakrát denne.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Povidón (E1201)

Bezvodá laktóza

Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Krospovidón

Magnéziumstearát

Obal kapsuly

Želatína

Oxid titaničitý (E171)

Atrament na potlač

Šelak

Silný roztok amoniaku

Hydroxid draselný (E525)

Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyetylénové fľaše s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom a s vysúšadlom obsahujúce 100 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza

50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/295/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. november 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. júla 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.