XALACOM - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

0,05 mg/ml + 5 mg/ml, očná roztoková instilácia

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml očnej roztokovej instilácie obsahuje 0,05 mg latanoprostu a 5,0 mg timololu (ako 6,8 mg timololmaleátu).

1 kvapka obsahuje približne 1,5 mikrogramov latanoprostu a 150 mikrogramov timololu.

Pomocná látka: benzalkóniumchlorid 200 mikrogramov/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Očná roztoková instilácia je číry bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zníženie vnútroočného tlaku (VOT) u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo očnou hypertenziou s nedostatočnou odpoveďou na liečbu lokálnymi betablokátormi alebo analógmi prostaglandínov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčané dávkovanie u dospelých vrátane starších pacientov:

Odporúčaná dávka XALACOMUje jedna kvapka do postihnutého oka/očí jedenkrát denne.

Dávkovanie latanoprost-timololmaleátu nemá prekročiť dávkovanie raz denne, pretože sa preukázalo, že častejšie podávanie latanoprostu znižuje účinok znižujúci vnútroočný tlak.

Ak pacient zabudne užiť dávku, nasledujúca dávka sa má podať v čase ďalšej dávky.

Spôsob podávania:

Kontaktné šošovky sa majú pred podaním očnej roztokovej instilácie odložiť a môžu sa opätovne vložiť aspoň 15 minút po podaní (pozri časť 4.4).

Ak sa lokálne používa viac ako jeden očný liek, časový odstup medzi liekmi má byť aspoň 5 minút.

Keď je použitá nazolakrimálna oklúzia alebo privretie očných viečok počas 2 minút, systémová absorpcia je znížená. To môže spôsobiť zníženie systémových vedľajších účinkov a zvýšenie lokálnej aktivity.

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť lieku u detí nebola stanovená.

4.3 Kontraindikácie

XALACOM je kontraindikovaný u týchto stavov:

• reaktívne ochorenia dýchacích ciest vrátane astmy bronchiale alebo astmy bronchiale v anamnéze, závažný stupeň chronickej obštrukčnej choroby pľúc
• sínusová bradykardia, syndróm chorého sínu, sinoatriálna blokáda, AV blokáda II. alebo III. stupňa nekontrolovaná kardiostimulátorom, zjavné srdcové zlyhávanie, kardiogénny šok
• precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Timololmaleát

Kardiovaskulárne a respiračné reakcie

XALACOM sa, tak ako iné lokálne podávané očné lieky, môže absorbovať do krvného obehu. Vzhľadom na to, že obsahuje betaadrenergnú zložku timolol, môže sa objaviť rovnaký typ kardiovaskulárnych a pľúcnych nežiaducich reakcií, aké sa vyskytujú pri systémovo podaných betablokátoroch. U pacientov s anamnézou závažného srdcového ochorenia sa majú starostlivo sledovať prejavy zlyhania srdca.

Po lokálnom podaní timololmaleátu sa môžu vyskytnúť nasledovné srdcové a respiračné reakcie:

• – zhoršenie Prinzmetalovej angíny

• – zhoršenie porúch periférneho a centrálneho obehu

• – hypotenzia

• – zlyhávanie srdca s následkom smrti

• – závažné respiračné reakcie, vrátane fatálneho bronchospazmu u pacientov s astmou

• – bradykardia

Vzhľadom na negatívny účinok na prevodový čas sa majú betablokátory podávať len s opatrnosťou pacientom so srdcovou blokádou prvého stupňa.

Pacienti so závažnou poruchou/chorobami periférneho obehu (t.j. závažné formy Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho syndrómu) sa majú liečiť opatrne.

Timololmaleát sa má používať opatrne u pacientov s miernou/stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), a to iba v prípade, že potenciálny prínos liečby preváži potenciálne riziko.

Je potrebné zvážiť postupné vysadenie betablokátorov pred hlavným chirurgickým zákrokom. Betablokátory zhoršujú schopnosť srdca reagovať na betaadrenergicky sprostredkované reflexné stimuly, ktoré môžu zvyšovať riziko celkovej anestézie pri chirurgických zákrokoch. Zaznamenala sa predĺžená závažná hypotenzia počas anestézie a ťažkosti pri obnovovaní a udržiavaní srdcového rytmu. Počas chirurgického zákroku sa môžu účinky betablokátorov zvrátiť dostatočnými dávkami adrenergných agonistov.

Očné lieky obsahujúce betablokátory môžu blokovať systémové beta-agonistické účinky, napr. adrenalínu. Je potrebné informovať anestéziológa, ak pacient dostáva timolol.

Hypoglykémia

Betablokátory sa majú podávať opatrne pacientom so sklonom ku spontánnym hypoglykémiám a pacientom s labilným inzulín-dependentným diabetom, pretože betablokátory môžu zvyšovať hypoglykemický účinok liekov používaných na liečbu cukrovky a tiež maskovať prejavy a príznaky akútnej hypoglykémie.

Hypertyreóza

Betablokátory môžu tiež maskovať príznaky hypertyreózy. Náhle vysadenie liečby môže vyvolať zhoršenie tohto ochorenia.

Hypersenzitívne reakcie

Počas užívania betablokátorov pacienti s atopiou v anamnéze alebo závažnými anafylaktickými reakciami na rôzne alergény v anamnéze nemusia odpovedať na bežné dávky adrenalínu používané v liečbe anafylaktických reakcií.

Myasténia gravis

Zaznamenalo sa, že timololmaleát zriedkavo zvyšuje svalovú slabosť u niektorých pacientov s myasténiou gravis alebo myastenickými príznakmi (napr. diplopia, ptóza, celková slabosť).

Korneálne poruchy

Oftalmologické betablokátory môžu vyvolať suchosť očí. Pacienti s ochorením rohovky sa majú liečiť opatrne.

Súbežne prebiehajúca liečba:

Timolol môže interagovať s inými liekmi (pozri časť 4.5).

Účinok na vnútroočný tlak alebo známy systémový betablokátorový účinok sa môže potencovať vtedy, ak sa XALACOM podáva pacientom, ktorí sú už liečení perorálne podávanými betablokátormi. Neodporúča sa používanie dvoch lokálne pôsobiacich betablokátorov alebo dvoch lokálne pôsobiacich prostaglandínov.

Latanoprost

Zmeny pigmentácie dúhovky

Latanoprost môže postupne meniť farbu očí zvyšovaním množstva hnedého pigmentu v dúhovke. Ku zmene farby dochádza v dôsledku zvýšeného obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky, a nie kvôli zvýšenému počtu melanocytov. V postihnutých očiach sa typicky šíri hnedá pigmentácia okolo pupíl koncentricky smerom k periférii, a hnedou sa môže stať celá dúhovka alebo jej časť. Zmeny farby dúhovky sú vo väčšine prípadov mierne a často klinicky nepozorovateľné. Podobne ako u očnej roztokovej instilácie latanoprostu sa zvýšená pigmentácia dúhovky pozorovala u 16 – 20 % pacientov liečených Xalacomom počas jedného roka (na základe fotografií). Tento účinok bol pozorovaný v jednom oku alebo obidvoch očiach, predovšetkým u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky, ktorá obsahovala hnedú ako základ. V klinických štúdiách počas dvojročného sledovania liečby latanoprostom sa farebné zmeny u pacientov s rovnomerne modrými, šedými, zelenými alebo hnedými očami pozorovali len zriedka.

Zmeny vo farbe dúhovky sa objavujú pomaly, nemusia byť viditeľné niekoľko mesiacov alebo rokov a nie sú spojené so žiadnymi inými príznakmi alebo patologickými zmenami.

• V klinickej štúdii hodnotiacej pigmentáciu dúhovky trvajúcej päť rokov sa nedokázali žiadne nežiaduce následky spôsobené zvýšenou pigmentáciou aj pri pokračovaní v podávaní latanoprostu. Tieto výsledky sa zhodujú s klinickými skúsenosťami po uvedení lieku na trh od roku 1996. Okrem toho, zníženie VOT bolo rovnaké u pacientov bez ohľadu na vývoj zvýšenej pigmentácie dúhovky. Preto sa môže v liečbe latanoprostom pokračovať u pacientov, u ktorých sa vyvinie zvýšená pigmentácia dúhovky. Títo pacienti sa majú pravidelne vyšetrovať a v závislosti od klinického stavu sa môže liečba ukončiť.

• V klinických štúdiách nebolo pozorované hromadenie pigmentu v trabekulárnej sieťovine, ani nikde inde v prednej komore. Pacientov je však nutné pravidelne kontrolovať a v závislosti od klinickej situácie je možné pri zvýšení pigmentácie dúhovky liečbu prerušiť.

Pred začiatkom liečby je potrebné informovať pacienta o možnej zmene farby oka.

U pacientov užívajúcich jednostrannú liečbu môže dôjsť ku vzniku heterochrómie.

Zmeny očných viečok a mihalníc

• V súvislosti s používaním latanoprostu sa zaznamenalo stmavnutie kože očných viečok, ktoré môže byť reverzibilné.

Latanoprost môže postupne meniť riasy a ochlpenie liečeného oka; medzi tieto zmeny patrí predĺženie, zhrubnutie, pigmentácia a počet rias alebo chĺpkov a nesprávny smer rastu rias. Zmeny rias sú reverzibilné po ukončení liečby.

Glaukóm

Nie sú žiadne zdokumentované skúsenosti s latanoprostom v liečbe zápalového, neovaskulárneho alebo chronického glaukómu s uzavretým uhlom, glaukómu s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a u pigmentového glaukómu. Latanoprost nemá žiadny alebo má len malý účinok na zreničku, avšak nie sú žiadne zdokumentované skúsenosti pri akútnych záchvatoch glaukómu s uzavretým uhlom. Preto sa odporúča používať XALACOM v týchto situáciách s opatrnosťou, kým sa nezískajú ďalšie skúsenosti.

Herpetická keratitída

Latanoprost sa má používať opatrne u pacientov s herpetickou keratitídou v anamnéze a treba sa mu vyhýbať v prípadoch aktívnej herpes simplex keratitídy a u pacientov s rekurentnou herpetickou keratitíou v anamnéze, obzvlášť spojenej s analógmi prostaglandínov.

Makulárny edém

Počas liečby latanoprostom bol popísaný makulárny edém vrátane cystoidného makulárneho edému. Tieto hlásenia sa väčšinou objavili u afakických pacientov, u pseudofakických pacientov s roztrhnutím zadnej šošovkovej kapsuly alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre vznik makulárneho edému.

U týchto pacientov sa má XALACOM používať s opatrnosťou.

Odlúčenie chorioidey

• V súvislosti s podávaním očných roztokových instilácií znižujúcich očný tlak (napr. timolol, acetazolamid) sa popísalo odlúčenie chorioidey po filtračných procesoch.

Použitie kontaktných šošoviek

XALACOM obsahuje benzalkóniumchlo­rid, ktorý sa bežne používa ako konzervačná látka

v oftalmologických liekoch. Zistilo sa, že benzalkóniumchlorid spôsobuje bodkovitú keratopatiu punctata a/alebo toxickú ulceróznu keratopatiu, môže dráždiť oko a je známe, že vyvoláva farebné zmeny mäkkých kontaktných šošoviek. Pacienti so suchým okom často alebo dlhodobo užívajúci XALACOM alebo s ochoreniami, pri ktorých je rohovka poškodená, vyžadujú dôkladné monitorovanie. Mäkké kontaktné šošovky môžu absorbovať benzalkóniumchlo­rid, preto sa majú pred podaním očnej roztokovej instilácie odložiť a môžu sa opätovne vložiť 15 minút po podaní (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s XALACOMOM.

Po súbežnom očnom podaní dvoch analógov prostaglandínov boli hlásené prípady paradoxného zvýšenia vnútroočného tlaku. Preto sa neodporúča používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínov alebo prostaglandínových derivátov.

Ak sa XALACOM podáva pacientom, ktorí už užívajú perorálne betablokátory, môže sa potencovať účinok na vnútroočný tlak alebo známe systémové účinky inhibície beta-adrenergných receptorov a preto sa používanie dvoch alebo viacerých lokálnych betablokátorov neodporúča.

Po podávaní timololu s adrenalínom sa príležitostne hlásila mydriáza.

Existuje potenciálne riziko aditívneho účinku spočívajúce v systémovej hypotenzii a/alebo výraznej bradykardii, ak sa očné kvapky s timololom podávajú spolu s blokátormi kalciového kanála, guanetidínom alebo betablokátormi, antiarytmikami (vrátane amiodarónu), srdcovými glykozidmi alebo liekmi znižujúcimi účinky katecholamínov.

Počas kombinovanej liečby inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidín, fluoxetín, paroxetín) a timololom sa zaznamenala potenciovaná systémová betablokáda (napr. zníženie srdcovej frekvencie, depresia). Hypertenzná reakcia na náhle vynechanie klonidínu môže byť potencovaná súbežným užívaním betablokátorov.

Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemizujúci účinok antidiabetík. Betablokátory môžu maskovať príznaky a prejavy hypoglykémie (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

• V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že latanoprost nemá žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu. Reprodukčné štúdie a štúdie fertility timololmaleátu u potkanov nepreukázali žiaden nežiaduci účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu v dávkach až 21 000-násobne vyšších ako je systémová expozícia

po maximálnej odporúčanej oftalmologickej dávke u ľudí (pozri časť 5.3).

Latanoprost

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o používaní latanoprostu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Timolol

Dobre kontrolované epidemiologické štúdie so systémovým použitím betablokátorov nepreukázali malformačný účinok, avšak u plodov alebo novorodencov sa pozorovali niektoré farmakologické účinky ako napr. bradykardia. Preto sa XALACOM počas tehotenstva nemá používať (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Timolol sa vylučuje do materského mlieka. Latanoprost a jeho metabolity môžu prechádzať do materského mlieka. XALACOM sa preto nemá počas dojčenia používať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Očné roztokové instilácie môžu prechodne viesť k rozmazanému videniu. Pacienti nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje, pokiaľ sa toto neupraví.

4.8 Nežiaduce účinky

Latanoprost/ti­mololmaleát

V klinických štúdiách s latanoprostom a timololmaleátom sa pozorovali nasledovné nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú zoradené do tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA. V rámci každej skupiny podľa frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Pri nasledovných nežiaducich udalostiach, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách

s latanoprostom a timololmaleátom, nebola príčinná súvislosť s hodnotenými liečivami stanovená.

Latanoprost

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli pri latanoproste pozorované tieto nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú zoradené do tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA. V rámci každej skupiny podľa frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Timololmaleát (očné podávanie)

Ďalšie nežiaduce reakcie boli pozorované pri jednej z účinných látok – timololmaleáte, keď bol použitý pri očnom podávaní.

V súvislosti s používaním očných kvapiek obsahujúcich fosforečnany boli veľmi zriedkavo u niektorých pacientov so závažne poškodenými rohovkami hlásené prípady kalcifikácie rohovky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne údaje súvisiace s predávkovaním XALACOMOM u ľudí.

Prejavy systémového predávkovania timololom sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus

a zastavenie srdca. Ak sa objavia tieto prejavy, liečba má byť symptomatická a podporná. Štúdie ukázali, že timolol sa nedá ľahko odstrániť dialýzou.

Pri predávkovaní latanoprostom nie sú známe žiadne iné očné alebo systémové vedľajšie účinky okrem očného podráždenia a hyperémie spojovky.

Jedna 2,5 ml fľaška obsahuje 125 mikrogramov latanoprostu.

Pri náhodnom perorálnom požití latanoprostu môžu byť užitočné nasledovné informácie:

Liečba: Výplach žalúdka, ak je potrebný.

Symptomatická liečba: latanoprost sa významne metabolizuje počas prvého prechodu pečeňou. Intravenózne podanie zdravým dobrovoľníkom v dávke 3 mikrogramov/kg nevyvolalo žiadne príznaky, ale dávka 5,5 – 10 mikrogramov/kg spôsobila nevoľnosť, bolesti brucha, závraty, únavu, návaly horúčavy a potenie. Tieto príznaky boli z hľadiska závažnosti mierne až stredne závažné a vymizli bez liečby do 4 hodín po ukončení infúzie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: oftalmologiká, betablokátory, timolol, kombinácie, ATC kód: S01ED51

XALACOM obsahuje dve liečivá: latanoprost a timololmaleát.

Tieto dve liečivá znižujú zvýšený vnútroočný tlak (VOT) rozličnými mechanizmami účinku a kombinovaný účinok spôsobuje aditívnu redukciu VOT v porovnaní s podaním každého liečiva oddelene.

Latanoprost

Latanoprost – analóg prostaglandínu F2a je selektívny agonista prostanoidového FP receptora, ktorý znižuje VOT zvýšením odtoku komorového moku. Mechanizmus účinku je hlavne zvýšenie uveosklerálneho odtoku a súčasne aj zvýšený trabekulárny odtok.

Klinické štúdie preukázali, že latanoprost nemá významnejší vplyv na produkciu komorového moku a nemá žiadny vplyv na hemato-okulárnu bariéru. Latanoprost nevyvoláva únik fluoresceínu do zadného segmentu pseudofakických očí u ľudí počas krátkodobej liečby. Latanoprost v terapeutických dávkach nemá žiadny signifikantný farmakologický vplyv na kardiovaskulárny a dýchací systém.

Timolol

Timolol je beta-1– a beta-2-(neselektívny) blokátor adrenergných receptorov, ktorý nemá významnejšiu vnútornú sympatomimetickú aktivitu, priamy kardiodepresívny alebo lokálny membrány stabilizujúci účinok. Beta-adrenergná blokáda znižuje srdcový výkon u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov s ochorením srdca. U pacientov so závažnou poruchou funkcie srdcového svalu môže blokáda beta-adrenergných receptorov inhibovať stimulačný účinok sympatického nervového systému, ktorý je potrebný na udržanie adekvátnej srdcovej funkcie.

Blokáda beta-adrenergných receptorov v prieduškách a bronchioloch vedie k zvýšenej rezistencii dýchacích ciest bez antagonistickej aktivity parasympatika. Takýto účinok u pacientov s astmou alebo inými bronchospastickými ochoreniami je potenciálne nebezpečný (pozri časť 4.3 a 4.4). Očný roztok s timololmaleátom aplikovaný lokálne do oka znižuje zvýšený aj normálny vnútroočný tlak, ktorý je alebo nie je sprevádzaný glaukómom. Zvýšený vnútroočný tlak je hlavným rizikovým faktorom v patogenéze glaukomatóznej straty zorného poľa. Čím vyšší je vnútroočný tlak, tým väčšia je pravdepodobnosť glaukomatóznej straty zorného poľa a poškodenia optického nervu.

Presný mechanizmus hypotenzívneho účinku v oku nie je stanovený. Štúdie tonografie a fluórofotometrie u človeka naznačujú, že jeho prevládajúci účinok môže súvisieť so zníženou tvorbou moku. Avšak, v niektorých štúdiách sa pozorovalo mierne zvýšenie odtoku.

V štúdiách na stanovenie dávky XALACOM spôsobil významne väčší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku v porovnaní s latanoprostom a timololom podávanými v monoterapii jedenkrát denne. Účinok XALACOMU na zníženie vnútroočného tlaku sa porovnával s podávaním latanoprostu a timololu oddelene v dvoch dobre kontrolovaných dvojito zaslepených 6-mesačných klinických štúdiách u pacientov s vnútroočným tlakom minimálne 25 mmHg alebo viac. Po 2 – 4 týždňovej “run-in“ perióde s timololom (s priemerným poklesom vnútroočného tlaku o 5 mmHg) bol ďalší pokles diurnálneho vnútroočného tlaku po 6 mesiacoch liečby o 3,1 mmHg v ramene s XALACOMOM, o 2,0 mmHg v ramene s latanoprostom a o 0,6 mmHg v ramene s timololom (dvakrát denne). Počas 6-mesačnej nadväzujúcej otvorenej štúdií bol účinok XALACOMU na zníženie vnútroočného tlaku zachovaný.

Existujúce údaje nasvedčujú tomu, že večerné dávkovanie môže byť na zníženie vnútroočného tlaku účinnejšie ako ranné. Pri zvažovaní odporúčania ranného alebo večerného dávkovania je však treba dostatočne zvážiť životný štýl pacienta a pravdepodobnosť dodržiavania liečby pacientom.

Nástup účinku XALACOMU je do jednej hodiny a maximálny účinok sa prejaví do 6 – 8 hodín. Po opakovanom podaní sa ukázalo sa, že významná redukcia VOT pretrváva do 24 hodín od podania.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost

Absorpcia:

Latanoprost je izopropylový prekurzor, ktorý je po podaní do očí neúčinný, ale po hydrolýze esterázami v rohovke na kyselinu latanoprostu sa stáva biologicky aktívny. Štúdie u ľudí ukázali, že maximálna koncentrácia v komorovom moku sa dosahuje približne 2 hodiny po lokálnom podaní samotného latanoprostu.

Distribúcia:

Distribučný objem u ľudí je 0,16 ± 0,02 l/kg. Kyselina latanoprostu sa môže merať v komorovom moku v priebehu prvých štyroch hodín a v plazme len počas prvej hodiny po lokálnom podaní.

Biotransformácia:

Latanoprost je izopropylový prekurzor, ktorý je hydrolyzovaný esterázami v rohovke na biologicky aktívnu kyselinu latanoprostu. Aktívna kyselina latanoprostu po dosiahnutí systémovej cirkulácie je primárne metabolizovaná v pečeni na 1,2-dinor a 1,2,3,4-tetranor metabolity prostredníctvom p-oxidácie mastných kyselín.

Eliminácia:

Eliminácia kyseliny latanoprostu z ľudskej plazmy je rýchla (t1/2 = 17 minút) po intravenóznom aj lokálnom podaní. Systémový klírens je približne 7 ml/min/kg. Po p-oxidácii v pečenie sú metabolity vylučované predovšetkým obličkami. Približne 88 % lokálne podanej dávky a 98 % intravenózne podanej dávky sa vylúči v moči.

Timolol

Maximálna koncentrácia timololu v komorovom moku sa dosahuje približne 1 hodinu po lokálnom podaní očnej roztokovej instilácie. Časť dávky sa absorbuje systémovo a maximálna plazmatická koncentrácia 1 ng/ml sa dosahuje 10 – 20 minút po lokálnom podaní jednej kvapky do každého oka jedenkrát denne (300 mikrogra­mov/deň). Biologický polčas timololu v plazme je približne 6 hodín. Timolol sa významne metabolizuje v pečeni. Metabolity sa vylučujú do moču spolu s nezmeneným timololom.

Kombinované podanie latanoprostu a timololu

Nezistili sa farmakokinetické interakcie medzi latanoprostom a timololom, hoci v porovnaní s monoterapiou sa koncentrácia kyseliny latanoprostu v komorovom moku 1 – 4 hodiny po podaní XALACOMU zvýšila približne dvojnásobne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Očný a systémový bezpečnostný profil jednotlivých súčastí je dobre známy. Nezistili sa očné ani systémové nežiaduce účinky u králikov liečených lokálne fixnou kombináciou alebo súbežným podávaním latanoprostu a timololu v očnej roztokovej instilácii. Farmakologické štúdie bezpečnosti, štúdie genotoxicity a karcinogenity s každým z liečiv neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Latanoprost neovplyvňoval hojenie rán na rohovke oka králika, zatiaľ čo timolol inhiboval tento proces v králičom a opičom oku, ak sa podával viac než jedenkrát denne.

Systémové/očné účinky:

Očná a taktiež systémová toxicita latanoprostu sa skúmala u niekoľkých druhov zvierat. Vo všeobecnosti sa latanoprost dobre toleruje s bezpečnostným rozmedzím medzi klinickou očnou dávkou a systémovou toxicitou pri dávke minimálne 1 000-krát vyššej. Preukázalo sa, že vysoké dávky latanoprostu, približne 100-násobok klinickej dávky/kg telesnej hmotnosti, podávané intravenózne u opíc bez anestézie zvyšujú frekvenciu dýchania, čo pravdepodobne poukazuje na krátkodobú bronchokonstrikciu. U opíc sa latanoprost podával intravenózne v dávkach až 500 mikrogramov/kg bez výrazných účinkov na kardiovaskulárny systém. V štúdiách na zvieratách sa nezistilo, že by mal latanoprost senzibilizačné vlastnosti.

• V oku sa nezistili žiadne toxické účinky pri dávkach až do 100 mikrogramov/o­ko/deň u králikov alebo opíc (klinická dávka je približne 1,5 mikrogramov/o­ko/deň). Latanoprost nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na vnútroočný krvný obeh, keď sa používal v klinickej dávke a skúmal u opíc.

• V chronických štúdiách očnej toxicity sa preukázalo, že podávanie latanoprostu v dávke

6 mikrogramov/o­ko/deň indukuje rozšírenie palpebrálnej štrbiny. Tento účinok je reverzibilný a vyskytuje sa pri vyšších dávkach ako je klinická dávka. Účinok sa u človeka nepozoroval.

Karcinogenita:

Štúdie karcinogenity u myší a potkanov boli negatívne.

Mutagenita:

Latanoprost bol negatívny v testoch reverznej mutácie u baktérií, génovej mutácie u myšacieho lymfómu a v mikronukleovom teste u myší. Chromozomálne aberácie sa pozorovali in vitro v ľudských lymfocytoch. Podobné účinky sa pozorovali pri prostaglandíne F2a, prirodzene sa vyskytujúcom prostaglandíne, a naznačujú, že sa jedná o skupinový účinok.

Ďalšie štúdie mutagenity na in vitro/in vivo neplánovanej DNA syntéze u potkanov boli negatívne a naznačujú, že latanoprost nemá mutagénnu schopnosť.

Porucha fertility:

U latanoprostu sa nezistil účinok na samčiu a samičiu fertilitu v štúdiách na zvieratách. Po intravenóznych dávkach až do 250 mikrogramov/kg/deň nebola u potkanov pozorovaná embryotoxicita. Avšak po intravenóznej dávke 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-násobok klinickej dávky) a viac, latanoprost spôsobil embryofetálnu toxicitu u králikov, ktorá bola charakterizovaná zvýšeným výskytom neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.

Teratogenita:

Nezistil sa žiadny teratogénny potenciál.

Timololmaleát:

Karcinogenita:

• V dvojročnej štúdii s timololmaleátom podávaným perorálne potkanom došlo k štatisticky významnému zvýšeniu výskytu adrenálnych feochromocytómov u samcov potkanov, ktorým bol podávaný v dávke 300 mg/kg/deň (približne 42 000-násobok systémovej expozície po maximálnej odporúčanej očnej dávke u ľudí). Podobné rozdiely sa nepozorovali u potkanov po perorálnych dávkach zodpovedajúcich približne 14 000-násobku maximálnej odporúčanej očnej dávky u ľudí.

• V celoživotnej perorálnej štúdii u myší sa zistilo štatisticky významné zvýšenie výskytu benígnych a malígnych pľúcnych nádorov, benígnych polypov maternice a adenokarcinómov mliečnej žľazy u samíc myší pri dávke 500 mg/kg/deň (asi 71 000-násobok systémovej expozície po maximálnej odporúčanej očnej dávke u ľudí), pri dávke 5 alebo 50 mg/kg/deň (približne 700 alebo 7 000-násobok systémovej expozície po maximálnej odporúčanej očnej dávke u ľudí) sa však nepozorovalo. V následnej štúdii

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

chlorid sodný, benzalkóniumchlo­rid, monohydrát dihydrogénfos­forečnanu sodného, bezvodý fosforečnan disodný, kyselina chlorovodíková (na úpravu pH 6,0), hydroxid sodný (na úpravu pH 6,0), voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Štúdie in vitro ukázali, že ak sa XALACOM kombinuje s očnými instiláciami obsahujúcimi tiomersal, dochádza ku precipitácii. Pri podávaní takýchto liekov súbežne s XALACOMOM má byť časový odstup medzi aplikáciou jednotlivých očných instilácií aspoň päť minút.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky (ak sa uchováva pri teplote 2–8 °C).

Pri teplote do 25 °C sa môže uchovávať do 10 týždňov.

Čas použiteľnosti po prvom otvorení fľaštičky: 4 týždne (ak sa uchováva pri teplote do 25 °C).

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorenú fľaštičku uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Po otvorení fľaštičky uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Fľašku uchovávajte vo vonkajšom obale.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Vnútorný obal: fľaštička (objem 5 ml), kvapkací aplikátor, skrutkovací uzáver, vrchný ochranný kryt.

Vonkajší obal: papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa.

Každá fľaštička obsahuje 2,5 ml očnej roztokovej instilácie.

Veľkosť balenia: 1 fľaštička x 2,5 ml, 3 × 2,5 ml alebo 6 × 2,5 ml očnej roztokovej instilácie.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred prvým použitím sa musí odstrániť vrchný ochranný kryt.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgicko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

64/0078/01-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 07.02.2001

Dátum posledného predĺženia registrácie: 07.04.2008