Xenleta 150, 600 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Xenleta 600 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje lefamulín acetát, čo zodpovedá

600 mg lefamulínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Modrá, oválna, filmom obalená tableta, (19,8 mm na dĺžku a 9,7 mm na šírku) s čiernou potlačou „LEF 600“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Xenleta je indikovaný na liečbu pneumónie získanej v komunite (community-acquired pneumonia, CAP) u dospelých, ak sa nepovažuje za vhodné používať antibakteriálne lieky, ktoré sa bežne odporúčajú na začatie liečby CAP, alebo ak tieto lieky neboli úspešné (pozri časť 5.1).

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne usmernenie pre správne používanie antibakteriálnych liekov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie lieku lefamulín je opísané v tabuľke 1.

Pacienti môžu byť liečení perorálne lefamulínom podľa ich klinického stavu. Pacienti, ktorí začínajú liečbu intravenóznou cestou (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Xenleta infúzny roztok), môžu prejsť na perorálne tablety, ak je to klinicky indikované.

Tabuľka 1: Dávkovanie lieku Xenleta

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších osôb nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov na hemodialýze nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lefamulínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Liek Xenleta sa má užívať nalačno minimálne 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na ktorékoľvek iné liečivá z triedy pleuromutilínov.

Súbežné podávanie so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A (napr. efavirenz, fenytoín, rifampicín) alebo so silnými inhibítormi CYP3A (napr. klaritromycín, itrakonazol, ritonavir) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A (napr. antipsychotiká, erytromycín, tricyklické antidepresíva), ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú napríklad antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, prokaínamid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol) (pozri časť 4.5).

Známe predĺženie QT intervalu.

Poruchy elektrolytov, najmä nekorigovaná hypokaliémia.

Klinicky relevantná bradykardia, nestabilné kongestívne zlyhávanie srdca alebo anamnéza symptomatických komorových arytmií.

Súbežné podávanie s citlivými substrátmi CYP2C8 (napr. repaglinid) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Predĺženie QTc intervalu a potenciálne klinické stavy súvisiace s predĺžením QTc intervalu

V neklinických a klinických štúdiách s lefamulínom sa pozorovali zmeny v elektrofyziológii srdca. V klinických skúšaniach u pacientov s pneumóniou získanou v komunite bola priemerná zmena QTcF oproti východiskovej hodnote na 3. až 4. deň 11,4 ms. Zvýšenia QTcF po začatí štúdie > 30 ms a > 60 ms sa pozorovali u 17,9 %, respektíve 1,7 % pacientov, a boli častejšie po intravenóznom podaní lefamulínu v porovnaní s perorálnym podaním.

Lefamulín sa má používať opatrne u pacientov so zlyhávaním obličiek, ktorí potrebujú dialýzu, pretože metabolické poruchy spojené so zlyhávaním obličiek môžu viesť k predĺženiu QT intervalu.

Lefamulín sa má používať opatrne u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou cirhózou, pretože metabolické poruchy spojené s hepatálnou insuficienciou môžu viesť k predĺženiu QT intervalu.

Hnačka súvisiaca s baktériou Clostridioides (predtým známa ako Clostridium) difficile

Pri používaní lefamulínu bola hlásená hnačka súvisiaca s baktériou C. difficile (CDAD), ktorá môže mať formu miernej hnačky až fatálnej kolitídy. CDAD sa musí zvážiť u všetkých pacientov, ktorí majú hnačku počas podávania lefamulínu alebo po podávaní (pozri časť 4.8). Je potrebná starostlivá lekárska anamnéza, pretože prípady CDAD boli hlásené viac ako dva mesiace po podávaní antibakteriálnych liekov.

Ak existuje podozrenie na CDAD alebo ak sa potvrdí, možno bude potrebné prerušiť aktuálne používanie antibakteriálneho lieku, ktorý nie je namierený proti C. difficile. Je potrebné zvážiť príslušné podporné opatrenia spolu s podávaním špecifickej liečby na Clostridioides difficile.

Necitlivé mikroorganizmy

Dlhodobé používanie môže viesť k nadmernému rastu necitlivých organizmov, čo môže vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.

Účinky na pečeňové transaminázy

Počas liečby sa odporúča monitorovanie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä v prípade pacientov, u ktorých sú transaminázy na začiatku zvýšené (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene

Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) majú v porovnaní so zdravými jedincami alebo s jedincami s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) zníženú väzbu lefamulínu na proteíny. Liečba u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať až po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosu a rizika vzhľadom na možné nežiaduce reakcie súvisiace s vyššími voľnými koncentráciami lefamulínu vrátane predĺženia QTcF intervalu. Pacientov treba počas liečby pozorne sledovať.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Súbežné podávanie lefamulínu s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liekov na lefamulín

Použitie so stredne silnými a silnými induktormi CYP3A/P-gp

Lieky, ktoré sú stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum], karbamazepín, fenytoín, bozentan, efavirenz, primidón), by mohli významne znížiť plazmatickú koncentráciu lefamulínu a môžu viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu. Súbežné podávanie takýchto liekov s lefamulínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Použitie so silnými inhibítormi CYP3A/P-gp

Lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A a P-gp (napr. klaritromycín, diltiazem, itrakonazol,

ketokonazol, nefazodón, posakonazol, režimy obsahujúce ritonavir, vorikonazol), môžu zmeniť absorpciu lefamulínu, a tak zvýšiť plazmatické koncentrácie lefamulínu. Súbežné podávanie takýchto liekov alebo grapefruitového džúsu s lefamulínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Potenciál lefamulínu ovplyvniť účinok iných liekov

Lefamulín je stredne silný inhibítor CYP3A, nemá však indukčný potenciál.

Súbežné podávanie perorálneho lefamulínu s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP3A, ako sú alprazolam, alfentanil, ibrutinib, lovastatín, simvastatín, triazolam, vardenafil a verapamil, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov. (pozri tabuľku 2).

Súbežné podávanie lefamulínu s liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP2C8 (napr. repaglinid) môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám týchto liekov. Súbežné podávanie s citlivými substrátmi CYP2C8 je kontraindikované (pozri časť 4.3 a tabuľku 2).

V klinickej štúdii liekovej interakcie sa nepozorovala žiadna klinicky relevantná interakcia pri súbežnom podávaní lefamulínu s P-gp substrátom digoxínu. Klinické štúdie liekovej interakcie lefamulínu so substrátmi iných transportérov sa neuskutočnili. Zo štúdií in vitro vyplýva, že lefamulín pôsobí ako inhibítor transportérov OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 a MATE1. Pri súbežnom podávaní lefamulínu s citlivými substrátmi týchto transportérov sa preto odporúča opatrnosť, najmä pokiaľ ide o substráty s úzkym terapeutickými oknom.

V tabuľke 2 je prehľad účinkov plazmatických koncentrácií lefamulínu a súbežne podávaných liekov vyjadrených ako pomer stredných hodnôt najmenších štvorcov (90 % interval spoľahlivosti). Smer šípky označuje smer zmeny expozícií (C_max a AUC), kde ↑ znamená zvýšenie o viac ako 25 %, ↓ znamená zníženie o viac ako 25 % a ↔ znamená, že nedošlo k žiadnej zmene (maximálne 25 % zníženie alebo zvýšenie). Tabuľka nižšie nezahŕňa všetky možnosti.

Tabuľka 2: Interakcie a odporúčania týkajúce sa dávky perorálneho lieku Xenleta s inými liekmi

*Na základe interakčných štúdií in vitro sa vyvinul fyziologický farmakokinetický model, ktorý sa použil na predikciu.

^#Pozrite príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Je potrebné, aby ženy vo fertilnom veku počas liečby liekom Xenleta používali účinnú antikoncepciu. Ženy, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, by mali používať ďalšiu metódu bariérovej antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lefamulínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali zvýšený výskyt mŕtvonarodených plodov (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska embryofetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Liek Xenleta sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lefamulín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje od zvierat preukázali vylučovanie lefamulínu/metabolitov do mlieka

(pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Dojčenie počas liečby liekom Xenleta sa má prerušiť.

Fertilita

Účinky lefamulínu na fertilitu u ľudí sa neskúmali.

Lefamulín nespôsobil u potkanov poruchu funkcie fertility ani reprodukčnej schopnosti (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Xenleta nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú hnačka (7 %), nauzea (4 %), vracanie (2 %), zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (2 %), bolesť hlavy (1 %), hypokaliémia (1 %) a nespavosť (1 %).

Gastrointestinálne poruchy boli prevažne spojené s perorálnou formou lefamulínu a viedli k prerušeniu liečby u <1 %.

Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou je fibrilácia predsiení (<1 %). Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Na základe súhrnných údajov zo skúšaní 3. fázy pre intravenóznu aj perorálnu formu boli v prípade lefamulínu identifikované nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov z klinických skúšaní

*V skúšaniach fázy 3 (súhrnné údaje pre intravenóznu a perorálnu formu) sa hodnoty alanínaminotransferázy po začatí štúdie >3x a >5x ULN vyskytli u 5 % a 2 % pacientov užívajúcich liek Xenleta v porovnaní s 5 % a 1 % pacientov užívajúcich moxifloxacín. Hodnoty aspartátaminotransferázy po začatí štúdie >3x a >5x ULN sa vyskytli u 4 % a 1% pacientov užívajúcich liek Xenleta v porovnaní s 2 % a 1 % pacientov užívajúcich moxifloxacín. Postihnuté osoby nemali symptómy a mali reverzibilné klinické laboratórne nálezy, ktoré zvyčajne dosiahli maximálne hodnoty v prvom týždni podávania lieku Xenleta. Žiadny pacient užívajúci liek Xenleta nespĺňal kritériá Hyovho pravidla.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia jednorazová dávka lefamulínu podaná v klinických skúšaniach zdravým jedincom bola 750 mg perorálne, ktorá nebola spojená so žiadnymi závažnými nežiaducimi reakciami. QT interval sa môže predlžovať so zvyšujúcou sa expozíciou lefamulínu. Liečba predávkovania lefamulínom by mala spočívať v pozorovaní a všeobecných podporných opatreniach. Hemodialýza významne neodstráni lefamulín zo systémového obehu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, iné antibakteriálne liečivá , ATC kód: J01XX12.

Mechanizmus účinku

Lefamulín je antibakteriálny liek na báze pleuromutilínu. Inhibuje syntézu bakteriálnych proteínov interakciou s miestami A a P centra peptidyltransferázy (PTC) v centrálnej časti domény V 23S rRNA ribozomálnej podjednotky 50S, čím bráni správnemu umiestneniu tRNA.

Rezistencia

Rezistencia na lefamulín u bežne citlivých druhov môže byť spôsobená mechanizmami, ktoré zahŕňajú špecifickú ochranu alebo modifikáciu ribozomálneho cieľa proteínmi ABC-F, ako je napríklad vga (A, B, E), Cfr metyltransferáza, alebo mutáciami ribozomálnych proteínov L3 a L4 alebo v doméne V23S rRNA.

Cfr zvyčajne vyvoláva skríženú rezistenciu s oxazolidinónmi, linkozamidmi, fenikolmi a

streptogramínmi skupiny A. Proteíny ABC-F môžu vyvolávať skríženú rezistenciu s linkozamidmi a streptogramínmi skupiny A.

Organizmy rezistentné na iné antibakteriálne lieky z triedy pleuromutilínov sú zvyčajne skrížene rezistentné na lefamulín.

Aktivita lefamulínu nie je ovplyvnená mechanizmami, ktoré vyvolávajú rezistenciu na beta-laktámy, makrolidy, chinolóny, tetracyklíny, inhibítory folátovej dráhy, mupirocín a glykopeptidy.

Inherentná rezistencia na lefamulín sa vyskytuje u Enterobacterales (napr. Klebsiella pneumoniae) a nefermentujúcich gramnegatívnych aeróbov (napr. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inými antibakteriálnymi látkami

Štúdie in vitro nepreukázali antagonizmus medzi lefamulínom a amikacínom, azitromycínom, aztreonamom, ceftriaxónom, levofloxacínom, linezolidom, meropenémom, penicilínom, tigecyklínom, trimetoprimom/sulfametoxazolom a vankomycínom.

Interpretačné kritériá pre testovanie citlivosti

Odporúčané interpretačné kritériá pre hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) sú:

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Antimikrobiálny účinok lefamulínu proti S. pneumoniae a S. aureus najlepšie koreloval s pomerom plochy pod krivkou koncentrácie a času voľného lieku v priebehu 24 hodín k minimálnej inhibičnej koncentrácii (pomer 24-h AUC/MIC).

Klinická účinnosť proti konkrétnym patogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom citlivým na lefamulín in vitro, ktoré sú uvedené pod každou indikáciou:

Pneumónia získaná v komunite

• Grampozitívne baktérie:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Gramnegatívne baktérie:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Iné baktérie:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

Klinická účinnosť sa nestanovila voči nasledujúcim patogénom, ktoré sú relevantné pre schválené indikácie, aj keď štúdie in vitro naznačujú, že by mohli byť citlivé na lefamulín v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie:

• Gramnegatívne baktérie:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xenleta v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre pneumóniu získanú v komunite (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Informácie z klinických štúdií

V post-hoc analýze podskupiny z dvoch skúšaní fázy 3 u pacientov s pneumóniu získanou v komunite bola miera klinického uzdravenia pri kontrole po liečbe u pacientov s pozitívnou kultúrou spúta, pozitívnou krvnou kultúrou alebo pozitívnym antigénovým testom moču na S. pneumoniae nižšia u pacientov liečených lefamulínom v porovnaní s pacientmi liečenými moxifloxacínom. Ak sa liečba začala intravenóznou cestou, miera uzdravenia bola 28/36 [77,8 %; (95 % interval spoľahlivosti (CI) 60,8 % až 89,9 %)] pre lefamulín v porovnaní s 26/31 [83,9 %; (95 % CI 66,3% až 94,6%)] pre moxifloxacín. Ak sa liečba začala perorálnou cestou, miera uzdravenie bola 19/25 (76 %; 95 % CI 55,9 % až 90,6 %) pre lefamulín v porovnaní s 30/32 (93,8 %; 95 % CI 79,2 % až 99,2 %) pre moxifloxacín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní 600 mg tablety s okamžitým uvoľňovaním bola perorálna biologická dostupnosť lefamulínu nalačno 25,8 %. Expozícia v 1. deň (AUC_0-12h) bola ekvivalentná expozícii získanej pri použití 150 mg lefamulínu podaného intravenózne.

Súbežné podanie raňajok s vysokým obsahom tuku a kalórií s jednorazovou perorálnou dávkou 600 mg lefamulínu (tableta s okamžitým uvoľňovaním) viedlo k mierne zníženej absolútnej biologickej dostupnosti (21,0 %).

Distribúcia

Lefamulín sa viaže v strednej až vysokej miere na plazmatické proteíny (alfa-1 kyslý glykoproteín > ľudský sérový albumín) v rozmedzí 88 % – 97 % pri koncentrácii 1 µg/ml, 83 % – 94 % pri 3 µg/ml a 73 % – 86 % pri 10 µg/ml (v závislosti od testu), čo dokazuje saturovateľnú nelineárnu väzbu v rozsahu 1 – 10 µg/ml. Distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss) je približne 2,5 l/kg. Rýchla tkanivová distribúcia lefamulínu do kože a mäkkých tkanív sa preukázala pomocou mikrodialýzy, a do tekutiny epiteliálnej výstelky (ELF) pomocou bronchoalveolárnej laváže.

Biotransformácia

V plazme sa 24 % až 42 % lefamulínu metabolizuje primárne reakciami CYP3A fázy I, čo vedie najmä k hydroxylovaným metabolitom bez antibakteriálnych vlastností, zvlášť k hlavnému metabolitu BC-8041 (2R-hydroxy lefamulín). BC-8041 je jediný metabolit v plazme, ktorý po perorálnom podaní tvorí >10 % (13,6 % až 17,3 %) celkovej látky súvisiacej s liekom, zatiaľ čo po intravenóznom podaní žiadny metabolit neprekročil 10 % (≤6,7 %).

Eliminácia

Eliminácia bola viacfázová a terminálny t_1/2 sa pohyboval v rozmedzí 9 – 10 hodín po jednorazovom perorálnom alebo intravenóznom podaní. Celkovo bol lefamulín primárne eliminovaný nerenálnou cestou. 9,6 % – 14,1 % intravenóznej dávky lefamulínu sa vylúčilo močom v nezmenenej forme. Celkový telesný klírens a renálny klírens po 150 mg intravenóznej infúzii boli približne 20 l/h a 1,6 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lefamulínu na základe pohlavia, rasy

alebo hmotnosti.

Staršie osoby

U pacientov s CAP sa pozoroval trend zvyšovania expozície lefamulínu so stúpajúcim vekom, s ~50 % zvýšením AUC_0-24 v rovnovážnom stave u pacientov vo veku ≥85 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku <65 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Uskutočnila sa štúdia na porovnanie farmakokinetiky lefamulínu po intravenóznom podaní 150 mg u 8 účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u 7 zodpovedajúcich zdravých kontrolných účastníkov. Ďalších 8 účastníkov vyžadujúcich hemodialýzu dostalo 150 mg lefamulínu intravenózne bezprostredne pred dialýzou (na dialýze) a v nedialyzačný deň (mimo dialýzy). AUC, C_max, a CL lefamulínu a jeho hlavného metabolitu boli porovnateľné medzi účastníkmi so závažnou poruchou funkcie obličiek a zodpovedajúcimi zdravými účastníkmi, a u účastníkov vyžadujúcich hemodialýzu, či na dialýze alebo mimo nej. Lefamulín a jeho hlavný metabolit neboli dialyzovateľné. Porucha funkcie obličiek nemala vplyv na elimináciu lefamulínu.

Porucha funkcie pečene

Uskutočnila sa štúdia na porovnanie farmakokinetiky lefamulínu po intravenóznom podaní 150 mg u 8 účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha), 8 účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a 11 zodpovedajúcich zdravých kontrolných účastníkov. Medzi účastníkmi so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými kontrolnými účastníkmi sa nepozorovali klinicky významné zmeny v celkovej AUC, C _max a CL lefamulínu a jeho hlavného metabolitu. Porucha funkcie pečene nemala významný vplyv na elimináciu lefamulínu. Väzba na plazmatické bielkoviny sa znižovala so zhoršením poruchy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu samcov alebo samíc, ktoré sa považovali za súvisiace s lefamulínom. Lefamulín/metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov. Maximálna koncentrácia rádioaktivity v plazme po jednorazovej dávke 30 mg/kg rádioaktívne označeného lefamulínu bola 3,29 µg ekvivalentov/g a v mlieku 10,7 µg ekvivalentov/g. Lefamulín/metabolity prechádzali cez placentu u gravidných potkanov. V plazme dojčených mláďat potkanov sa na 4. deň po narodení preukázala expozícia lefamulínu len u 1 z 3 vrhov liečených matiek v každej skupine so strednou a vysokou dávkou. Na 20. deň po narodení nebola v plazme mláďat kvantifikovaná žiadna testovaná položka.

Nežiaduce reakcie pozorované u zvierat pri úrovniach expozície podobných klinickým úrovniam expozície a s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné:

V štúdii embryofetálneho vývoja potkanov s lefamulínom počas organogenézy (6. - 17. deň gestácie) sa v kontrolnej skupine vyskytol 1 malformovaný plod, v skupine s nízkou dávkou sa nevyskytol žiaden malformovaný plod, v skupine so strednou dávkou sa vyskytli 2 malformované plody a v skupine s vysokou dávkou sa vyskytol 1 malformovaný plod. Zistenia zahŕňali malformácie (rázštep podnebia, krátka dolná čeľusť, malformácie stavcov a rebier a cysta v oblasti krku) pri strednej a vysokej dávke, ale vzťah k liečbe sa považuje za nejednoznačný. Znížená alebo žiadna osifikácia niektorých kostrových prvkov vo všetkých liečených skupinách môže naznačovať oneskorenie vývoja súvisiace s liečbou pri všetkých hodnotených dávkach.

V štúdii embryofetálneho vývoja králikov s lefamulínom počas organogenézy (6. - 18. deň gestácie) nízky počet živých plodov v maternici v liečených skupinách obmedzil interpretáciu štúdie. Medzi ďalšie zistenia v skupine s vysokou dávkou patrila znížená hmotnosť plodu a znížená alebo žiadna osifikácia kostrových prvkov, čo môže naznačovať oneskorenie vývoja.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov bol index živonarodených mláďat znížený (87,4 %) v skupine s vysokou dávkou. Vzhľadom na neprítomnosť podobných zistení pri rovnakej dávkovej úrovni v štúdii embryofetálneho vývoja potkanov sa mŕtvonarodené mláďatá považovali za dôsledok neskorého štádia gravidity alebo pôrodu.

Z dôkazov regeneračnej anémie v závislosti od dávky u oboch druhov vyplýva, že lefamulín je potenciálne hemolytický pri koncentráciách, ktoré sú vyššie ako koncentrácia infúzneho roztoku, ktorý sa bude používať v klinických podmienkach. Tento účinok nebol zrejmý z in vitro hodnotenia kompatibility krvi s ľudskou krvou v koncentrácii 0,6 mg/ml.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol (E421)

povidón

mikrokryštalická celulóza (E460)

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

mastenec

oxid kremičitý

stearát horečnatý

Filmový obal

(čiastočne hydrolyzovaný) polyvinylalkohol (E1203)

oxid titaničitý

makrogol

mastenec

hliníkový lak indigokarmín (E132)

Tlačová farba

šelak

čierny oxid železitý (E172)

propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PCTFE/hliníkové blistre obsahujúce 10 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1457/002

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. júla 2020

Dátum posledného predĺženia registrácie: 4. apríla 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Xenleta 150 mg koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka koncentrátu s objemom 15 ml obsahuje lefamulín acetát, čo zodpovedá 150 mg lefamulínu, ktorý sa má zriediť na konečnú koncentráciu 0,6 mg/ml.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje 1 055 mg sodíka na dávku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok.

Koncentrát je bezfarebný roztok.

Rozpúšťadlo je bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Xenleta je indikovaný na liečbu pneumónie získanej v komunite (community-acquired pneumonia, CAP) u dospelých, ak sa nepovažuje za vhodné používať antibakteriálne lieky, ktoré sa bežne odporúčajú na začatie liečby CAP, alebo ak tieto lieky neboli úspešné (pozri časť 5.1).

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne usmernenie pre správne používanie antibakteriálnych liekov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

DávkovanieOdporúčané dávkovanie lieku Xenleta je opísané v tabuľke 1. Pacienti môžu byť liečení intravenóznym lefamulínom podľa ich klinického stavu. U pacientov, ktorí začínajú s liečbou intravenóznou cestou, je možné prejsť na perorálne tablety (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku Xenleta 600 mg tablety), ak je to klinicky indikované.

Tabuľka 1: Dávkovanie lieku Xenleta

150 mg lieku Xenleta každých 12 hodín formou intravenóznej infúzie v trvaní 60 minút s možnosťou prechodu na 600 mg perorálnu tabletu

lieku Xenleta každých 12 hodín

intravenóznou a perorálnou cestou

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších osôb nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov na hemodialýze nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lefamulínu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Xenleta sa podáva formou intravenóznej infúzie v trvaní 60 minút v infúzii s objemom 250 ml. Odporúčaná rýchlosť infúzie sa nemá prekročiť.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Precitlivenosť na akýchkoľvek iných členov triedy pleuromutilínov.

Súbežné podávanie so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A (napr. efavirenz, fenytoín, rifampicín) (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A (napr. antipsychotiká, erytromycín, tricyklické antidepresíva), ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré predlžujú QT, interval ako sú napríklad antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, prokaínamid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol) (pozri časť 4.5).

Známe predĺženie QT intervalu.

Poruchy elektrolytov, najmä nekorigovaná hypokaliémia.

Klinicky relevantná bradykardia, nestabilné kongestívne zlyhávanie srdca alebo anamnéza symptomatických komorových arytmií.

Súbežné podávanie s citlivými substrátmi CYP2C8 (napr. repaglinid) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Predĺženie QTc intervalu a potenciálne klinické stavy súvisiace s predĺžením QTc intervalu

V neklinických a klinických štúdiách s lefamulínom sa pozorovali zmeny v elektrofyziológii srdca.

V klinických skúšaniach u pacientov s pneumóniou získanou v komunite bola priemerná zmena QTcF oproti východiskovej hodnote na 3. až 4. deň 11,4 ms. Zvýšenia QTcF po začatí štúdie > 30 ms a > 60 ms sa pozorovali u 17,9 %, respektíve 1,7 % pacientov, a boli častejšie po intravenóznom podaní lefamulínu v porovnaní s perorálnym podaním.

Rozsah predĺženia QT intervalu sa môže zvyšovať so stúpajúcimi koncentráciami lefamulínu alebo so zvyšovaním rýchlosti infúzie intravenóznej formy. Preto sa nemá prekročiť odporúčaná dávka a rýchlosť infúzie.

Lefamulín sa má používať opatrne u pacientov so zlyhávaním obličiek, ktorí potrebujú dialýzu, pretože metabolické poruchy spojené so zlyhávaním obličiek môžu viesť k predĺženiu QT intervalu.

Lefamulín sa má používať opatrne u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou cirhózou, pretože metabolické poruchy spojené s hepatálnou insuficienciou môžu viesť k predĺženiu QT intervalu.

Hnačka súvisiaca s baktériou Clostridioides (predtým známa ako Clostridium) difficile

Pri používaní lefamulínu bola hlásená hnačka súvisiaca s baktériou C. difficile (CDAD), ktorá môže mať formu miernej hnačky až fatálnej kolitídy. CDAD sa musí zvážiť u všetkých pacientov, ktorí majú hnačku počas podávania lefamulínu alebo po podávaní (pozri časť 4.8). Je potrebná starostlivá lekárska anamnéza, pretože prípady CDAD boli hlásené viac ako dva mesiace po podávaní antibakteriálnych liekov.

Ak existuje podozrenie na CDAD alebo ak sa potvrdí, možno bude potrebné prerušiť aktuálne používanie antibakteriálneho lieku, ktorý nie je namierený proti C. difficile. Je potrebné zvážiť príslušné podporné opatrenia spolu s podávaním špecifickej liečby na Clostridioides difficile.

Necitlivé mikroorganizmy

Dlhodobé používanie môže viesť k nadmernému rastu necitlivých organizmov, čo môže vyžadovať prerušenie liečby alebo iné vhodné opatrenia.

Účinky na pečeňové transaminázy

Počas liečby sa odporúča monitorovanie pečeňových transamináz (ALT, AST), najmä v prípade pacientov, u ktorých sú transaminázy na začiatku zvýšené (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene

Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) majú v porovnaní so zdravými jedincami alebo s jedincami s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) zníženú väzbu lefamulínu na proteíny. Liečba u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať až po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosu a rizika vzhľadom na možné nežiaduce reakcie súvisiace s vyššími voľnými koncentráciami lefamulínu vrátane predĺženia QTcF intervalu. Pacientov treba počas liečby pozorne sledovať.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 1,055 mg sodíka na dávku, čo zodpovedá 52,75 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Súbežné podávanie s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Farmakokinetické interakcie

Účinky iných liekov na lefamulín

Použitie so stredne silnými a silnými induktormi CYP3A/P-gp

Lieky, ktoré sú stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum], karbamazepín, fenytoín, bozentan, efavirenz, primidón), by mohli významne znížiť plazmatickú koncentráciu lefamulínu a môžu viesť k zníženiu terapeutického účinku lefamulínu. Súbežné podávanie takýchto liekov s lefamulínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Potenciál lefamulínu ovplyvniť účinok iných liekov

Súbežné podávanie lefamulínu s citlivými substrátmi CYP2C8, ako je repaglinid, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov. Súbežné podávanie s citlivými substrátmi CYP2C8 je kontraindikované (pozri časť 4.3 a tabuľku 2).

V klinickej štúdii liekovej interakcie sa nepozorovala žiadna klinicky relevantná interakcia pri súbežnom podávaní lefamulínu s P-gp substrátom digoxínu. Klinické štúdie liekovej interakcie lefamulínu so substrátmi iných transportérov sa neuskutočnili. Zo štúdií in vitro vyplýva, že lefamulín pôsobí ako inhibítor transportérov OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 a MATE1. Pri súbežnom podávaní lefamulínu s citlivými substrátmi týchto transportérov sa preto odporúča opatrnosť, najmä pokiaľ ide o substráty s úzkym terapeutickými oknom.

V tabuľke 2 je prehľad účinkov plazmatických koncentrácií lefamulínu a súbežne podávaných liekov vyjadrených ako pomer stredných hodnôt najmenších štvorcov (90 % interval spoľahlivosti). Smer šípky označuje smer zmeny expozícií (C_max a AUC), kde ↑ znamená zvýšenie o viac ako 25 %, ↓ znamená zníženie o viac ako 25 % a ↔ znamená, že nedošlo k žiadnej zmene (maximálne 25 % zníženie alebo zvýšenie).

Tabuľka 2: Interakcie a odporúčania týkajúce sa dávky intravenózneho lieku Xenleta s inými liekmi

*Na základe interakčných štúdií in vitro sa vyvinul fyziologický farmakokinetický model, ktorý sa použil na predikciu.

^#Pozrite príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Je potrebné, aby ženy vo fertilnom veku počas liečby liekom Xenleta používali účinnú antikoncepciu. Ženy, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu, by mali používať ďalšiu metódu bariérovej antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lefamulínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali zvýšený výskyt mŕtvonarodených plodov (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska embryofetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Liek Xenleta sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lefamulín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje od zvierat preukázali vylučovanie lefamulínu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Dojčenie počas liečby liekom Xenleta sa má prerušiť.

Fertilita

Účinky lefamulínu na fertilitu u ľudí sa neskúmali.

Lefamulín nespôsobil u potkanov poškodenie fertility ani reprodukčnej schopnosti (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Xenleta nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú reakcie v mieste podania (7 %), hnačka (7 %), nauzea (4 %), vracanie (2 %), zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (2 %), bolesť hlavy (1 %), hypokaliémia (1 %) a nespavosť (1 %).

Reakcie v mieste podania sa týkajú intravenózneho podania a viedli k prerušeniu liečby u <1 %. Gastrointestinálne poruchy boli prevažne spojené s perorálnou formou lefamulínu a viedli k prerušeniu liečby u <1 %.

Najčastejšie hlásenou závažnou nežiaducou reakciou je fibrilácia predsiení (<1 %).

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Na základe súhrnných údajov zo skúšaní 3. fázy pre intravenóznu aj perorálnu formu boli v prípade lefamulínu identifikované nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov z klinických skúšaní

*V skúšaniach fázy 3 (súhrnné údaje pre intravenóznu a perorálnu formu) sa hodnoty alanínaminotransferázy po začatí štúdie >3x a >5x ULN vyskytli u 5 % a 2 % pacientov užívajúcich liek Xenleta v porovnaní s 5 % a 1 % pacientov užívajúcich moxifloxacín. Hodnoty aspartátaminotransferázy po začatí štúdie >3x a >5x ULN sa vyskytli u 4 % a 1% pacientov užívajúcich liek Xenleta v porovnaní s 2 % a 1 % pacientov užívajúcich moxifloxacín. Postihnuté osoby nemali symptómy a mali reverzibilné klinické laboratórne nálezy, ktoré zvyčajne dosiahli maximálne hodnoty v prvom týždni podávania lieku Xenleta. Žiadny pacient užívajúci liek Xenleta nespĺňal kritériá Hyovho pravidla.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššia jednorazová dávka lefamulínu podaná v klinických skúšaniach zdravým jedincom bola 400 mg intravenózne, ktorá nebola spojená so žiadnymi závažnými nežiaducimi reakciami. QT interval sa môže predlžovať so zvyšujúcou sa expozíciou lefamulínu. Liečba predávkovania lefamulínom by mala spočívať v pozorovaní a všeobecných podporných opatreniach. Hemodialýza významne neodstráni lefamulín zo systémového obehu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, iné antibakteriálne liečivá, ATC kód: J01XX12

Mechanizmus účinku

Lefamulín je antibakteriálny liek na báze pleuromutilínu. Inhibuje syntézu bakteriálnych proteínov interakciou s miestami A P centra peptidyltransferázy (PTC) v centrálnej časti domény V 23S rRNA ribozomálnej podjednotky 50S, čím bráni správnemu umiestneniu tRNA.

Rezistencia

Rezistencia na lefamulín u bežne citlivých druhov môže byť spôsobená mechanizmami, ktoré zahŕňajú špecifickú ochranu alebo modifikáciu ribozomálneho cieľa proteínmi ABC-F, ako je napríklad vga (A, B, E), Cfr metyltransferáza, alebo mutáciami ribozomálnych proteínov L3 a L4 alebo v doméne V23S rRNA.

Cfr zvyčajne vyvoláva skríženú rezistenciu s oxazolidinónmi, linkozamidmi, fenikolmi a streptogramínmi skupiny A. Proteíny ABC-F môžu vyvolávať skríženú rezistenciu s linkozamidmi a streptogramínmi skupiny A.

Organizmy rezistentné na iné antibakteriálne lieky z triedy pleuromutilínov sú zvyčajne skrížene rezistentné na lefamulín.

Aktivita lefamulínu nie je ovplyvnená mechanizmami, ktoré vyvolávajú rezistenciu na beta-laktámy, makrolidy, chinolóny, tetracyklíny, inhibítory folátovej dráhy, mupirocín a glykopeptidy.

Inherentná rezistencia na lefamulín sa vyskytuje u Enterobacterales (napr. Klebsiella pneumoniae) a nefermentujúcich gramnegatívnych aeróbov (napr. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inými antibakteriálnymi látkami

Štúdie in vitro nepreukázali antagonizmus medzi lefamulínom a amikacínom, azitromycínom, aztreonamom, ceftriaxónom, levofloxacínom, linezolidom, meropenémom, penicilínom, tigecyklínom, trimetoprimom/sulfametoxazolom a vankomycínom.

Interpretačné kritériá pre testovanie citlivosti

Odporúčané interpretačné kritériá pre hraničné hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) sú:

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Antimikrobiálny účinok lefamulínu proti S. pneumoniae a S. aureus najlepšie koreloval s pomerom plochy pod krivkou koncentrácie a času voľného lieku v priebehu 24 hodín k minimálnej inhibičnej koncentrácii (pomer 24-h AUC/MIC).

Klinická účinnosť proti konkrétnym patogénom

V klinických štúdiách sa preukázala účinnosť proti patogénom citlivým na lefamulín in vitro, ktoré sú uvedené pod každou indikáciou:

Pneumónia získaná v komunite

• Grampozitívne baktérie:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Gramnegatívne baktérie:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Iné baktérie:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

Klinická účinnosť sa nestanovila voči nasledujúcim patogénom, ktoré sú relevantné pre schválené indikácie, aj keď štúdie in vitro naznačujú, že by mohli byť citlivé na lefamulín v neprítomnosti získaných mechanizmov rezistencie:

• Gramnegatívne baktérie:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xenleta v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre pneumóniu získanú v komunite (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Informácie z klinických štúdií

V post-hoc analýze podskupiny z dvoch skúšaní fázy 3 u pacientov s pneumóniu získanou v komunite bola miera klinického uzdravenia pri kontrole po liečbe u pacientov s pozitívnou kultúrou spúta, pozitívnou krvnou kultúrou alebo pozitívnym antigénovým testom moču na S. pneumoniae nižšia u pacientov liečených lefamulínom v porovnaní s pacientmi liečenými moxifloxacínom. Ak sa liečba začala intravenóznou cestou, miera uzdravenia bola 28/36 [77,8 %; (95 % interval spoľahlivosti (CI) 60,8 % až 89,9 %)] pre lefamulín v porovnaní s 26/31 [83,9 %; (95 % CI 66,3% až 94,6%)] pre moxifloxacín. Ak sa liečba začala perorálnou cestou, miera uzdravenie bola 19/25 (76 %; 95 % CI 55,9 % až 90,6 %) pre lefamulín v porovnaní s 30/32 (93,8 %; 95 % CI 79,2 % až 99,2 %) pre moxifloxacín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Neaplikovateľné.

Distribúcia

Lefamulín sa viaže v strednej až vysokej miere na plazmatické proteíny (alfa-1 kyslý glykoproteín > ľudský sérový albumín) v rozmedzí 88 % – 97 % pri koncentrácii 1 µg/ml, 83 % – 94 % pri 3 µg/ml a 73 % – 86 % pri 10 µg/ml (v závislosti od testu), čo dokazuje saturovateľnú nelineárnu väzbu. Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 2,5 l/kg. Rýchla tkanivová distribúcia lefamulínu do kože a mäkkých tkanív sa preukázala pomocou mikrodialýzy, a do tekutiny epiteliálnej výstelky (ELF) pomocou bronchoalveolárnej laváže.

Biotransformácia

V plazme sa 24 % až 42 % lefamulínu metabolizuje primárne reakciami CYP3A fázy I, čo vedie najmä k hydroxylovaným metabolitom bez antibakteriálnych vlastností, zvlášť k hlavnému metabolitu BC-8041 (2R-hydroxy lefamulín). BC-8041 je jediný metabolit v plazme, ktorý po perorálnom podaní tvorí >10 % (13,6 % až 17,3 %) celkovej látky súvisiacej s liekom, zatiaľ čo po intravenóznom podaní žiadny metabolit neprekročil 10 % (≤6,7 %).

Eliminácia

Eliminácia bola viacfázová a terminálny t_1/2 sa pohyboval v rozmedzí 9 – 10 hodín po jednorazovom perorálnom alebo intravenóznom podaní. Celkovo bol lefamulín primárne eliminovaný nerenálnou cestou. 9,6 % – 14,1 % intravenóznej dávky lefamulínu sa vylúčilo močom v nezmenenej forme. Celkový telesný klírens a renálny klírens po 150 mg intravenóznej infúzii boli približne 20 l/h a 1,6 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike lefamulínu na základe pohlavia, rasy

alebo hmotnosti.

Staršie osoby

U pacientov s CAP sa pozoroval trend zvyšovania expozície lefamulínu so stúpajúcim vekom, s ~ 50 % zvýšením AUC_0-24 v rovnovážnom stave u pacientov vo veku ≥85 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku <65 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Uskutočnila sa štúdia na porovnanie farmakokinetiky lefamulínu po intravenóznom podaní 150 mg u 8 účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u 7 zodpovedajúcich zdravých kontrolných účastníkov. Ďalších 8 účastníkov vyžadujúcich hemodialýzu dostalo 150 mg lefamulínu intravenózne bezprostredne pred dialýzou (na dialýze) a v nedialyzačný deň (mimo dialýzy). AUC, C_max, a CL lefamulínu a jeho hlavného metabolitu boli porovnateľné medzi účastníkmi so závažnou poruchou funkcie obličiek a zodpovedajúcimi zdravými účastníkmi, a u účastníkov vyžadujúcich hemodialýzu, či na dialýze alebo mimo nej. Lefamulín a jeho hlavný metabolit neboli dialyzovateľné. Porucha funkcie obličiek nemala vplyv na elimináciu lefamulínu.

Porucha funkcie pečene

Uskutočnila sa štúdia na porovnanie farmakokinetiky lefamulínu po intravenóznom podaní 150 mg u 8 účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha), 8 účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) a 11 zodpovedajúcich zdravých kontrolných účastníkov. Medzi účastníkmi so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými kontrolnými účastníkmi sa nepozorovali klinicky významné zmeny v celkovej AUC, C _max a CL lefamulínu a jeho hlavného metabolitu. Porucha funkcie pečene nemala významný vplyv na elimináciu lefamulínu. Väzba na plazmatické bielkoviny sa znižovala so zhoršením poruchy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U potkanov sa nepozorovali žiadne účinky na fertilitu samcov alebo samíc, ktoré sa považovali za súvisiace s lefamulínom. Lefamulín/metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov. Maximálna koncentrácia rádioaktivity v plazme po jednorazovej dávke 30 mg/kg rádioaktívne označeného lefamulínu bola 3,29 µg ekvivalentov/g a v mlieku 10,7 µg ekvivalentov/g. Lefamulín/metabolity prechádzali cez placentu u gravidných potkanov. V plazme dojčených mláďat potkanov sa na 4. deň po narodení preukázala expozícia lefamulínu len u 1 z 3 vrhov liečených matiek v každej skupine so strednou a vysokou dávkou. Na 20. deň po narodení nebola v plazme mláďat kvantifikovaná žiadna testovaná položka.

Nežiaduce reakcie pozorované u zvierat pri úrovniach expozície podobných klinickým úrovniam expozície a s možným významom pre klinické použitie boli nasledovné:

V štúdii embryofetálneho vývoja potkanov s lefamulínom počas organogenézy (6. - 17. deň gestácie) sa v kontrolnej skupine vyskytol 1 malformovaný plod, v skupine s nízkou dávkou sa nevyskytol žiaden malformovaný plod, v skupine so strednou dávkou sa vyskytli 2 malformované plody a v skupine s vysokou dávkou sa vyskytol 1 malformovaný plod. Zistenia zahŕňali malformácie (rázštep podnebia, krátka dolná čeľusť, malformácie stavcov a rebier a cysta v oblasti krku) pri strednej a vysokej dávke, ale vzťah k liečbe sa považuje za nejednoznačný. Znížená alebo žiadna osifikácia niektorých kostrových prvkov vo všetkých liečených skupinách môže naznačovať oneskorenie vývoja súvisiace s liečbou pri všetkých hodnotených dávkach.

V štúdii embryofetálneho vývoja králikov s lefamulínom počas organogenézy (6. - 18. deň gestácie) nízky počet živých plodov v maternici v liečených skupinách obmedzil interpretáciu štúdie. Medzi ďalšie zistenia v skupine s vysokou dávkou patrila znížená hmotnosť plodu a znížená alebo žiadna osifikácia kostrových prvkov, čo môže naznačovať oneskorenie vývoja.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov bol index živonarodených mláďat znížený (87,4 %) v skupine s vysokou dávkou. Vzhľadom na neprítomnosť podobných zistení pri rovnakej dávkovej úrovni v štúdii embryofetálneho vývoja potkanov sa mŕtvonarodené mláďatá považovali za dôsledok neskorého štádia gravidity alebo pôrodu.

Z dôkazov regeneračnej anémie v závislosti od dávky u oboch druhov vyplýva, že lefamulín je potenciálne hemolytický pri koncentráciách, ktoré sú desaťnásobne vyššie ako koncentrácia infúzneho roztoku, ktorý sa bude používať v klinických podmienkach. Tento účinok nebol zrejmý z in vitro hodnotenia kompatibility krvi s ľudskou krvou v koncentrácii 0,6 mg/ml.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Koncentrát

chlorid sodný

voda na injekcie

Rozpúšťadlo

kyselina citrónová

citrát sodný

chlorid sodný

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného roztoku sa preukázala počas 24 hodín pri izbovej teplote a počas 48 hodín pri teplote 2°C – 8°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pripraveného roztoku pred použitím zodpovedá používateľ a čas by zvyčajne nemal prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak sa riedenie lieku nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Koncentrát

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Rozpúšťadlo

Uchovávajte pri teplote do 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Koncentrát

Liekovka zo skla so zátkou z chlórbutylovej gumy a hliníkovým tesnením s plastovým vyklápacím uzáverom.

Rozpúšťadlo

Infúzny vak z polypropylénu

Veľkosť balenia

Jedno balenie obsahuje 2 liekovky s koncentrátom v objeme 15 ml a 2 vaky, z ktorých každý obsahuje 250 ml rozpúšťadla.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné opatrenia

Injekčná liekovka a infúzny vak sú určené len na jednorazové použitie.

Na prípravu a podávanie roztoku sa majú používať štandardné aseptické techniky.

Pokyny na riedenie a infúziu

Koncentrát lieku Xenleta sa musí primiešať do vaku s rozpúšťadlom obsahujúcim 250 ml fyziologického roztoku pufrovaného 10 mM citrátom a podávaného infúziou.

1. 1. Z injekčnej liekovky s koncentrátom asepticky odoberte 15 ml lieku Xenleta.
2. 2. Koncentrát preneste do vaku s rozpúšťadlom obsahujúcim 250 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného pufrovaného 10 mM citrátom.
3. 3. Nepoužitú časť z injekčnej liekovky s koncentrátom zlikvidujte. Injekčná liekovka s koncentrátom a vak s roztokom rozpúšťadla sú určené len na jednorazové použitie.
4. 4. Zriedený roztok má byť číry a bezfarebný. Parenterálne lieky je potrebné pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú pevné častice a či nedošlo k zmene sfarbenia, a to vždy, keď to roztok a nádoba umožňujú.
5. 5. Podávajte formou intravenóznej infúzie v trvaní 60 minút priamou infúziou alebo prostredníctvom intravenóznej infúznej súpravy typu Y, ktorá už môže byť zavedená. Vyhnite sa rýchlej alebo bolusovej intravenóznej infúzii.
6. 6. Podávajte len formou intravenóznej infúzie.

Kompatibilita rekonštituovaného lieku Xenleta s intravenóznymi liekmi, aditívami alebo látkami inými ako intravenózna infúzia 0,9 % chloridu sodného pufrovaného 10 mM citrátom a intravenózna infúzia 0,9 % chloridu sodného nebola stanovená. Ak sa na podávanie iných liekov okrem lieku Xenleta používa spoločná intravenózna hadička, hadičku je potrebné prepláchnuť pred a po každom podaní lieku Xenleta intravenóznou infúziou 0,9 % chloridu sodného.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1457/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. júla 2020

Dátum posledného predĺženia registrácie: 4. apríla 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.