XEOMIN 200 jednotiek prášok na injekčný roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

XEOMIN 50 jednotiek prášok na injekčný roztok

XEOMIN 100 jednotiek prášok na injekčný roztok

XEOMIN 200 jednotiek prášok na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

XEOMIN 50 jednotiek prášok na injekčný roztok

Jedna injekčná liekovka obsahuje 50 jednotiek neurotoxínu Clostridium botulinum typu A (150 kD), bez komplexotvorných bielkovín*.

XEOMIN 100 jednotiek prášok na injekčný roztok

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 jednotiek neurotoxínu Clostridium botulinum typu A (150 kD), bez komplexotvorných bielkovín*.

XEOMIN 200 jednotiek prášok na injekčný roztok

Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 jednotiek neurotoxínu Clostridium botulinum typu A (150 kD), bez komplexotvorných bielkovín*.

* Botulínový neurotoxín typu A, očistený od kultúr Clostridium botulinum (kmeň Hall)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok

Biely prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

XEOMIN je indikovaný dospelým na symptomatickú liečbu blefarospazmu, cervikálnej dystónie s prevládajúcou rotačnou formou (spastický tortikolis) a spasticity hornej končatiny.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Vzhľadom na jednotkové rozdiely v hodnotení účinnosti sa jednotkové dávky pre XEOMIN nemajú zamieňať s dávkami iných liekov obsahujúcich botulotoxín typu A.

Podrobné informácie týkajúce sa klinických štúdií so XEOMINOM na porovnanie s konvenčným komplexom botulotoxínu typu A (900 kD), pozri časť 5.1.

Všeobecne

XEOMIN môžu podávať iba lekári s príslušnou kvalifikáciou a požadovanými skúsenosťami s aplikáciou botulotoxínu typu A.

Optimálne dávkovanie, frekvenciu a počet miest vpichu na liečenom svale musí určiť lekár individuálne pre každého pacienta. Má sa vykonať titrácia dávky.

Dávkovanie

Blefarospazmus

Počiatočná odporúčaná dávka je 1,25 až 2,5 jednotiek na každé miesto podania injekcie. Počiatočná dávka nesmie prekročiť 25 jednotiek na jedno oko. Celková dávka nemá prekročiť 100 jednotiek počas každých 12 týždňov. Liečebné intervaly sa majú určiť na základe skutočných klinických potrieb každého pacienta.

Medián času prvého nástupu účinku sa pozoruje do štyroch dní od injekcie. Účinok liečby XEOMINOM všeobecne trvá približne 3–4 mesiace, môže však trvať aj výrazne dlhšie alebo kratšie. Liečba sa môže v prípade potreby zopakovať.

Pri opakovanej liečbe sa dávka môže zvyšovať až na dvojnásobok, ak sa odpoveď na pôvodnú liečbu nepovažuje za dostatočnú. Zdá sa však, že pri injekčnom podaní viac ako 5,0 jednotiek na jedno miesto sa nedosahuje ďalší pozitívny účinok.

Spastický tortikolis

Pri liečbe spastického tortikolisu sa dávkovanie XEOMINU musí prispôsobiť pre jednotlivých pacientov podľa polohy hlavy a šije pacienta, miesta možnej bolesti, hypertrofie svalov, telesnej hmotnosti pacienta a reakcie na injekciu.

V prvom cykle liečby sa nemá podať viac ako 200 jednotiek a pre ďalšie cykly sa má dávka upraviť v závislosti od odpovede. Celková dávka 300 jednotiek na jednom sedení nemá byť prekročená. Na jednom mieste vpichu sa nemá podávať viac ako 50 jednotiek.

Medián prvého nástupu účinku sa pozoruje do siedmich dní od injekcie. Účinok liečby XEOMINOM zvyčajne trvá približne 3–4 mesiace, môže však trvať aj výrazne dlhšie alebo kratšie. Liečebné intervaly menej ako 10 týždňov sa neodporúčajú. Liečebné intervaly sa majú určiť na základe skutočných klinických potrieb jednotlivého pacienta.

Spasticita hornej končatiny

Presné dávkovanie a počet injekčných miest sa má prispôsobiť individuálne pacientovi na základe veľkosti, počtu a lokalizácie postihnutých svalov, stupňa spasticity a prítomnosti lokálnej svalovej slabosti.

Odporúčané liečebné dávky podľa svalov:

Maximálna celková dávka na liečbu spasticity horných končatín nemáprekročiť 500 jednotiek na liečebnú kúru, a do svalov pleca sa nemá podať viac ako 250 jednotiek.

Pacienti hlásili nástup účinku 4 dni po liečbe. Maximálny účinok vo forme zlepšenia svalového napätia bol viditeľný v priebehu 4 týždňov. Vo všeobecnosti pretrvával liečebný účinok 12 týždňov, môže však trvať aj omnoho dlhšie alebo kratšie. Opakovanie liečby nemá byť vo všeobecnosti častejšie ako každých 12 týždňov. Liečebné intervaly sa musia stanoviť na základe konkrétnej klinickej potreby jednotlivých pacientov.

Všetky indikácie

Ak sa nedosiahne žiadny liečebný účinok v priebehu jedného mesiaca po úvodnej injekcii, musia sa podniknúť nasledovné opatrenia:

• – klinické overenie účinku neurotoxínu na sval, do ktorého bola vpichnutá injekcia: napríklad elektromyografické vyšetrenie v špecializovanom zariadení

• – analýza dôvodu nedostavenia sa reakcie, napríklad nedostatočná izolácia svalov určených na podanie injekcie, príliš nízka dávka, nesprávna technika vpichovania injekcie, fixovaná kontraktúra, príliš slabý antagonista, možný vývoj protilátok

• – posúdenie liečby botulínovým neurotoxínom typu A ako primeranej liečby

• – ak sa počas počiatočnej liečby nevyskytnú žiadne nežiaduce reakcie, môže sa vykonať ďalšia liečebná procedúra pri dodržaní nasledujúcich podmienok: 1) úprava dávky s ohľadom na analýzu posledného neúspechu liečby, 2) lokalizácia príslušných svalov technickými metódami, napr. elektromyografickým navádzaním, 3) dodržanie odporúčaného minimálneho intervalu medzi počiatočnou a opakovanou liečbou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť XEOMINU u detí vo veku 0–17 rokov neboli doteraz stanovené. XEOMIN sa preto neodporúča používať v pediatrickej populácii, pokým nebudú dostupné ďalšie údaje.

Spôsob podávania

Všetky indikácie

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním a pokyny na likvidáciu injekčných liekoviek, pozri časť 6.6. Po rekonštitúcii sa má XEOMIN používať iba pre jednu injekčnú aplikáciu a iba pre jedného pacienta.

Rekonštituovaný XEOMIN je určený na intramuskulárne injekčné podávanie.

Blefarospazmus

Po rekonštitúcii sa roztok XEOMINU vstrekne pomocou vhodnej sterilnej ihly (napríklad veľkosť 2730 G/0,30–0,40 mm priemer/dĺžka 12,5 mm). Elektromyografické navádzanie nie je potrebné. Odporúča sa objem injekcie približne 0,05 až 0,1 ml.

XEOMIN sa vstrekuje do stredného a laterálneho kruhového očného svalu horného viečka a laterálneho kruhového očného svalu dolného viečka. Injekcia sa môže vpichnúť aj do ďalších miest v oblasti obočia, laterálneho kruhového svalu a hornej časti tváre, ak spazmy v týchto oblastiach narúšajú videnie.

Spastický tortikolis

Na injekcie do superficiálnych svalov sa používa vhodná sterilná ihla (napríklad veľkosť 25–30 G/ 0,30–0,50 mm priemer/dĺžka 37 mm) a na injekcie do hlbšieho svalstva sa môže použiť napríklad ihla veľkosti 22 G/0,70 mm priemer/dĺžka 75 mm. Odporúča sa objem injekcie na jedno injekčné miesto približne 0,1 až 0,5 ml.

Pri liečbe spastického tortikolisu sa XEOMIN vstrekuje do kývača hlavy, zdvíhača lopatky, šikmého svalu, zdvíhača hlavy a/alebo trapézových svalov. Tento zoznam nie je úplný, pretože postihnutý môže byť každý sval, ktorý ovláda polohu hlavy, a preto sa musí liečiť. Ak problémy vznikajú v izolovaných jednotlivých svaloch, pri podávaní injekcií sa musia používať technické metódy, ako napríklad elektromyografické navádzanie alebo ultrazvuk. Pri výbere vhodnej dávky sa musí prihliadať na faktory, ako sú hmota svalov a stupeň hypertrofie alebo atrofie.

Viaceré miesta vpichu umožňujú rovnomernejšie pokrytie inervovaných oblastí dystonických svalov XEOMINOM a sú obzvlášť užitočné vo veľkých svaloch. Optimálny počet miest vpichu závisí od veľkosti svalu, ktorý sa má chemicky denervovať.

Do kývača hlavy sa injekcie nemajú vpichovať bilaterálne, pretože existuje zvýšené riziko nežiaducich reakcií (najmä dysfágie), ak sa do tohto svalu podávajú bilaterálne injekcie alebo dávky väčšie ako 100 jednotiek.

Spasticita hornej končatiny

Po rekonštitúcii sa roztok XEOMINU vstrekne pomocou vhodnej sterilnej ihly (napríklad veľkosť 26 G/ priemer 0,45 mm /dĺžka 37 mm na povrchové svaly a dlhšia ihla, napríklad veľkosť 22 G/ priemer 0,7 mm /dĺžka 75 mm na hlbšie svalstvo).

V prípade akýchkoľvek ťažkostí pri izolovaní jednotlivých svalov sa odporúča lokalizácia príslušných svalov technickými metódami, ako napríklad elektromyografické navádzanie alebo ultrazvuk. Viacpočetné injekčné miesta môžu XEOMINU umožniť rovnomernejší kontakt s inervovanými oblasťami svalov a sú osobitne prospešné pri podávaní injekcie do väčších svalov.

4.3  Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Celkové poruchy svalovej aktivity (napríklad myasténia gravis, Lambertov-Eatonov syndróm).
• Infekcia alebo zápal v požadovanom mieste vpichu.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecne

Pred podaním XEOMINU sa musí lekár oboznámiť s anatómiou pacienta a akýmikoľvek zmenami anatómie z dôvodu predchádzajúcich chirurgických zákrokov.

Je potrebná opatrnosť, aby sa zabránilo aplikácii XEOMINU do krvnej cievy. Na liečbu cervikálnej dystónie a spasticity sa má XEOMIN opatrne podávať na miestach v blízkosti citlivých štruktúr, ako sú krčná tepna, hroty pľúc a pažerák.

XEOMIN sa má používať opatrne:

• ak sa vyskytujú poruchy krvácania akéhokoľvek typu
• u pacientov podstupujúcich antikoagulačnú liečbu alebo u pacientov užívajúcich iné látky, ktoré môžu mať antikoagulačný účinok.

Odporúčané jednotlivé dávky XEOMINU sa nemajú presiahnuť.

Pacientov s predchádzajúcou akinézou alebo nepohyblivých pacientov treba upozorniť, aby po injekcii XEOMINU obnovovali aktivitu postupne.

Klinické účinky botulínového neurotoxínu typu A sa môžu zvýšiť alebo znížiť opakovanými injekciami. Možnými dôvodmi zmien klinických účinkov sú rôzne techniky rekonštitúcie, zvolené intervaly medzi injekciami, svaly, do ktorých sa injekcia podáva, a nepatrne odlišná aktivita toxínu, ktorá je výsledkom použitého biologického testovacieho postupu alebo sekundárneho nedostavenia sa odpovede na liečbu.

Účinok lokálneho a vzdialeného rozšírenia toxínu

Boli hlásené nežiaduce účinky, ktoré môžu súvisieť so šírením sa botulotoxínu typu A do miest vzdialených od miesta vpichu (pozri časť 4.8). Niektoré z nich môžu byť život ohrozujúce a boli zaznamenané hlásenia úmrtí, čo bolo v niektorých prípadoch spojené s dysfágiou, pneumóniou a/alebo značnou telesnou slabosťou.

Po podaní injekcie na iných miestach, ako je cervikálne svalstvo, sa tiež hlásila dysfágia.

Existujúce neuromuskulárne poruchy

U pacientov liečených terapeutickými dávkami sa môže vyskytovať nadmerná svalová slabosť. Pacienti s neuromuskulárnymi poruchami sú vo zvýšenej miere ohrození nadmernou svalovou slabosťou. Liek s obsahom botulotoxínu typu A sa má používať u týchto pacientov pod dohľadom špecialistu a má sa používať iba v prípade, ak prínosy liečby sa považujú za prevažujúce nad rizikami. Pacienti s dysfágiou a aspiráciou v anamnéze sa majú liečiť s mimoriadnou opatrnosťou.

Pacienti alebo ošetrovatelia majú byť informovaní, aby vyhľadali okamžitú lekársku pomoc, keď sa vyskytnú poruchy prehĺtania, reči alebo dýchania.

XEOMIN sa má používať opatrne:

• u pacientov trpiacich amyotrofickou laterálnou sklerózou
• u pacientov s inými ochoreniami, ktoré spôsobujú periférnu neuromuskulárnu dysfunkciu
• v prípade cieľových svalov, u ktorých sa prejavuje výrazná slabosť alebo atrofia

Reakcie z precitlivenosti

• V súvislosti s liekmi obsahujúcimi botulínový neurotoxín typu A boli hlásené reakcie

z precitlivenosti. Ak sa vyskytnú závažné (napr. anafylaktické reakcie) a/alebo okamžité reakcie z precitlivenosti, má sa začať primeraná lekárska liečba.

Tvorba protilátok

Príliš časté dávky môžu zvýšiť riziko tvorby protilátok, ktoré môže viesť k zlyhaniu liečby (pozri časť 4.2).

Potenciál pre tvorbu protilátok sa môže minimalizovať podaním najnižšej účinnej dávky v najdlhších intervaloch medzi injekciami, ako sú klinicky indikované.

Indikácie

Blefarospazmus

Injekcie sa nemajú aplikovať v blízkosti zdvíhača horného viečka (levator palpebrae superioris), aby sa obmedzil výskyt ptózy. V dôsledku difúzie botulínového neurotoxínu typu A do dolného šikmého svalu hlavy sa môže rozvinúť diplopia. Táto nežiaduca reakcia sa môže obmedziť nevpichovaním mediálnych injekcií do dolného viečka.

Vzhľadom na anticholinergný účinok botulínového neurotoxínu typu A sa musí XEOMIN používať opatrne v prípade pacientov ohrozených vývojom glaukómu so zatvoreným uhlom.

Aby sa zabránilo vzniku ektropie, treba sa vyhnúť podávaniu injekcií do oblasti dolných viečok a je potrebná dôkladná liečba každého epitelového defektu. To si môže vyžadovať ochranné kvapky, masti, mäkké bandážové kontaktné šošovky alebo uzatvorenie oka náplasťou alebo podobnými prostriedkami.

Obmedzené žmurkanie po injekcii XEOMINU do kruhového svalu môže viesť k expozícii rohovky, pretrvávajúcim poruchám epitelu a ulcerácii rohovky, najmä u pacientov s poruchami kraniálneho nervu (tvárový nerv). V prípade pacientov s prechádzajúcimi operáciami očí sa musí vykonať dôkladné testovanie citlivosti rohovky.

• V mäkkých tkanivách očného viečka ľahko vznikajú ekchymózy. Toto nebezpečenstvo je možné obmedziť okamžitým jemným stlačením miesta vpichu.

Spastický tortikolis

Pacientov treba informovať, že injekcie XEOMINU pri liečbe spastického tortikolisu môžu spôsobovať miernu až závažnú dysfágiu s rizikom aspirácie a dyspnoe. Môže byť potrebný lekársky zásah (napríklad vo forme žalúdočnej zavádzacej trubice) (pozri aj časť 4.8). Výskyt dysfágie sa môže obmedziť znížením dávky podanej do svalu kývača hlavy na menej ako 100 jednotiek. Riziko je väčšie v prípade pacientov s menšou hmotou šijových svalov alebo pacientov, ktorí potrebujú bilaterálne injekcie do svalov kývača hlavy. Výskyt dysfágie sa pripisuje rozšíreniu farmakologického účinku XEOMINU v dôsledku rozšírenia neurotoxínu do pažerákového svalstva.

Spasticita hornej končatiny

• V liečbe fokálnej spasticity sa XEOMIN skúmal v spojení so štandardnou starostlivosťou a nie je určený ako náhrada týchto liečebných metód. Nie je pravdepodobné, že XEOMIN bude zlepšovať rozsah pohybu kĺbov poškodených fixnými kontraktúrami.

U pacientov s predispozíciou sa hlásili nové alebo recidivujúce kŕče. Presná súvislosť týchto udalostí s injekciou botulotoxínu typu A sa nestanovila.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne liekové interakčné štúdie.

Účinok botulínového neurotoxínu môžu teoreticky zosilniť aminoglykozidové antibiotiká alebo iné lieky, ktoré interferujú s prenosom neuromuskulárnych vzruchov, ako sú napríklad svalové relaxanciá tubokurarínové­ho typu.

Pri súbežnom používaní XEOMINU s aminoglykozidmi alebo spektinomycínom sa preto musí postupovať mimoriadne opatrne. Pri používaní relaxancií periférnych svalov sa musí postupovať opatrne, v prípade potreby sa musí znížiť počiatočná dávka relaxancia alebo sa musí použiť látka so stredne dlhodobým účinkom, ako je vekurónium alebo atrakúrium, namiesto látok s dlhšie trvajúcimi účinkami.

4-aminochinolíny môžu znižovať účinok XEOMINU.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití botulínového neurotoxínu typu A u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. XEOMIN sa má preto používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch a ak je riziko odôvodnené potenciálnym prínosom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa botulínový neurotoxín typu A vylučuje do materského mlieka. XEOMIN sa preto počas dojčenia nemá používať.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití botulínového neurotoxínu typu A. U králikov sa nedetekovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu samcov ani samíc (pozri časť 5.3).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

XEOMIN má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom sa má odporučiť, že ak sa vyskytne asténia, svalová slabosť, závrat, poruchy videnia alebo poklesnuté očné viečka, majú sa vyhnúť vedeniu vozidiel alebo iným potenciálne nebezpečným činnostiam.

4.8  Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sa obyčajne pozorujú počas prvého týždňa po liečbe a majú dočasný charakter.

Nežiaduce účinky môžu súvisieť s liečivom, injekčnou technikou alebo oboma.

Nežiaduce účinky nezávislé od indikácie

Nežiaduce účinky súvisiace s aplikáciou

Podanie injekcie sa môže spájať s lokalizovanou bolesťou, zápalom, parestéziou, hypestéziou, citlivosťou, opuchom, edémom, erytémom, svrbením, lokalizovanou infekciou, hematómom, krvácaním a/alebo modrinami.

Bolesť a/alebo úzkosť súvisiace s injekciou, môžu spôsobiť vazovagálne reakcie, vrátane prechodnej symptomatickej hypotenzie, nauzey, tinitu a synkopy.

Nežiaduce účinky skupiny liečiva botulotoxínu typu A

Jedným očakávaným farmakologickým účinkom botulotoxínu typu A je lokalizovaná svalová slabosť.

Rozšírenie toxínu

Veľmi zriedkavo boli hlásené nežiaduce účinky súvisiace s rozšírením toxínu ďalej od miesta podania, ktoré sa prejavili zhodne s účinkami botulotoxínu typu A (nadmerná svalová slabosť, dysfágia a aspiračná pneumónia v niektorých prípadoch s fatálnym následkom) (pozri časť 4.4).

Reakcie z precitlivenosti

Závažné a/alebo okamžité reakcie z precitlivenosti, vrátane anafylaxie, sérovej choroby, urtikárie, edému mäkkých tkanív a dyspnoe boli hlásené zriedkavo. Niektoré z týchto reakcií boli hlásené po použití konvenčného komplexu botulotoxínu typu A buď samostatne alebo v kombinácii s inými látkami, o ktorých je známe, že spôsobujú podobné reakcie.

Nežiaduce účinky závislé od indikácie

Spastický tortikolis

Liečba spastického tortikolisu môže spôsobovať dysfágiu s rôznymi stupňami závažnosti a s možnosťou vdýchnutia cudzích predmetov, čo môže vyžadovať lekársky zásah. Dysfágia môže trvať dva až tri týždne po injekcii, v jednom prípade však bolo hlásené trvanie až päť mesiacov.

Nežiaduce účinky z klinických skúseností

Informácie o frekvencii výskytu nežiaducich reakcií pre jednotlivé indikácie na základe klinických skúseností sú uvedené nižšie. Kategórie frekvencií výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Blefarospazmus

V prípade XEOMINU sa hlásili nasledovné nežiaduce reakcie:

Poruchy nervového systému

Časté: Bolesť hlavy, parézia tváre

Ptóza očného viečka, suché oči

Rozmazané videnie, zhoršenie zraku, diplopia, zvýšené slzenie

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu Časté: Sucho v ústach, dysfágia

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: Vyrážka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: Bolesť v mieste injekcie, únava

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: Svalová slabosť

Spastický tortikolis

V prípade XEOMINU sa hlásili nasledovné nežiaduce reakcie:

Poruchy nervového systému

Časté: Bolesť hlavy, presynkopa, závrat

Menej časté: Porucha reči

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: Dysfónia, dyspnoe

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: Dysfágia

Časté: Sucho v ústach, nauzea

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: Hyperhidróza

Menej časté: Vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: Bolesti krku, svalová slabosť, myalgia, svalové kŕče, muskuloskeletálna

stuhnutosť

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: Bolesť v mieste vpichu, asténia

Infekcie a nákazy

Časté: Infekcia horných dýchacích ciest

Spasticita hornej končatiny

• V prípade XEOMINU sa hlásili nasledovné nežiaduce reakcie:

Poruchy nervového systému

Menej časté: Bolesť hlavy, hypestézia

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: Sucho v ústach

Menej časté: Dysfágia, nauzea

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Menej časté: Svalová slabosť, bolesť končatín, myalgia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: Asténia

Neznáme: Bolesť v mieste injekcie

Niektoré z týchto nežiaducich účinkov môžu súvisieť s ochorením.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Hlásili sa symptómy podobné chrípke a reakcie z precitlivenosti, ako je opuch, edém (tiež vzdialený od miesta podania injekcie), erytém, pruritus, vyrážka (lokálna a generalizovaná) a dýchavičnosť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania

Zvýšené dávky botulínového neurotoxínu typu A môžu spôsobiť výraznú neuromuskulárnu paralýzu vzdialenú od miesta vpichu s rôznorodosťou symptómov. Príznaky môžu zahŕňať celkovú slabosť, ptózu, diplopiu, problémy s dýchaním, rečové problémy, paralýzu dýchacích svalov alebo problémy s prehĺtaním, ktoré môžu spôsobiť aspiračnú pneumóniu.

Opatrenia v prípadoch predávkovania

• V prípade predávkovania sa má pacient medicínsky sledovať pre príznaky nadmernej svalovej slabosti alebo svalovej paralýzy. Môže byť potrebná symptomatická liečba. V prípade výskytu paralýzy dýchacieho svalstva môže byť nevyhnutná respiračná podpora.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: myorelaxanciá, iné periférne pôsobiace myorelaxanciá

ATC kód: M03AX01

Botulínový neurotoxín typu A blokuje cholinergný prenos na neuromuskulárnom spojení inhibíciou uvoľňovania acetylcholínu. Nervové zakončenia neuromuskulárnych spojení potom nereagujú na nervové impulzy a zabraňuje sa vylučovaniu neurotransmitera z motorickej platničky (chemická denervácia). Prenos impulzov sa obnoví vytvorením nových nervových zakončení a opätovným spojením motorických nervov.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku, ktorý sa uplatňuje pri pôsobení botulínového neurotoxínu typu A na cholinergné nervové zakončenia, je možné popísať štvorstupňovým sekvenčným postupom, ktorý obsahuje nasledovné kroky:

• Väzba: Ťažký reťazec botulínového neurotoxínu typu A sa viaže s výnimočnou selektívnosťou a s výnimočnou afinitou k receptorom, ktoré sa nachádzajú len na cholinergných zakončeniach.
• Internalizácia: Konstrikcia membrány nervového zakončenia a absorpcia toxínu do nervových zakončení (endocytóza).
• Translokácia: Terminálny segment amínov ťažkého reťazca neurotoxínu vytvára póry vo vezikulách membrány, disulfidová väzba sa rozštiepi a ľahký reťazec neurotoxínu prestupuje cez póry do cytosólu.
• Účinok: Po uvoľnení ľahkého reťazca sa veľmi špecificky štiepi cieľová bielkovina (SNAP 25), ktorá je nevyhnutná na uvoľňovanie acetylcholínu.

Úplná rekonvalescencia funkcie nervového zakončenia/tran­smisie impulzov po intramuskulárnej injekcii obyčajne trvá 3–4 mesiace, pretože sa vytvárajú nové nervové zakončenia a spájajú sa so zakončeniami motorického nervu.

Výsledky klinických štúdií

V dvoch komparatívnych štúdiách fázy III s jednorazovým podávaním, jedna s pacientmi s blefarospazmom (štúdia MRZ 60201–0003, n=300) a jedna s pacientmi s cervikálnou dystóniou (štúdia MRZ 60201–0013, n=463) potvrdili terapeutickú rovnocennosť XEOMINU v porovnaní s komparatívnym liekom Botox obsahujúcim komplex botulotoxínu typu A (onabotulinumtoxin A 900 kD). Výsledky štúdie tiež naznačili, že XEOMIN a tento komparatívny liek majú podobnú účinnosť a profil bezpečnosti u pacientov s blefarospazmom alebo cervikálnou dystóniou, ak sa používali v konverznom pomere dávkovania 1:1 (pozri časť 4.2).

Blefarospazmus

XEOMIN sa skúšal v randomizovanom, dvojito-zaslepenom, placebom-kontrolovanom, multicentrickom skúšaní fázy III u celkovo 109 pacientov s blefarospazmom. Pacienti mali klinickú diagnózu benígneho základného blefarospazmu s východiskovou hodnotou subskóre > 2 podľa Jankovicovej hodnotiacej škály (Jankovic Rating Scale, JRS) závažnosti a stabilnú uspokojivú terapeutickú odpoveď na predchádzajúce podania Botoxu (onabotulotoxín A).

Pacienti boli randomizovaní (2:1) pre príjem jedného podania XEOMINU (n=75) alebo placeba (n=34) v dávke, ktorá bola podobná (+/- 10 %) 2 posledným sedeniam pred zaradením do štúdie, kedy bola podaná injekcia Botoxu. Najvyššia dávka povolená v tejto štúdii bola 50 jednotiek na jedno oko; priemerná dávka XEOMINU bola 32 jednotiek na jedno oko.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena subskóre podľa JRS závažnosti oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa po injekcii v populácii so zámerom liečiť (intent-to-treat, ITT) s chýbajúcimi hodnotami, ktoré boli nahradené poslednou hodnotou pacienta (posledné vykonané sledovanie). V ITT populácii bol rozdiel medzi skupinou so XEOMINOM a skupinou s placebom v zmene subskóre podľa JRS závažnosti oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa –1,0 (95% IS –1,4; –0,5) bodov a bol štatisticky významný (p<0,001).

Pacienti mohli pokračovať predĺžením obdobia, ak bola potrebná nová injekcia. Pacienti dostali až päť injekcií XEOMINU s minimálnym intervalom medzi dvoma injekciami aspoň šesť týždňov (celkové trvanie štúdie 48–69 týždňov a maximálna dávka 50 jednotiek na jedno oko). V priebehu celej štúdie sa medián intervalu podávania injekcií u pacientov liečených NT 201 pohyboval medzi 10,14 (1. interval) a 12,00 týždňami (2. až 5. interval).

Spastický tortikolis

XEOMIN sa skúšal v randomizovanom, dvojito-zaslepenom, placebom-kontrolovanom, multicentrickom skúšaní fázy III u celkovo 233 pacientov s cervikálnou dystóniou. Pacienti mali klinickú diagnózu prevažne rotačnej cervikálnej dystónie s východiskovou hodnotou celkového skóre > 20 podľa hodnotiacej škály Toronto Western pre spastický tortikolis (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, TWSTRS). Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) pre príjem jedného podania 240 jednotiek XEOMINU (n=81), 120 jednotiek XEOMINU (n=78) alebo placeba (n=74). Počet a miesta injekcie boli určené skúšajúcim.

Primárnou premennou účinnosti bola podľa metódy najmenších štvorcov (least squares, LS) priemerná zmena celkového skóre podľa TWSTRS oproti východiskovej hodnote do 4. týždňa po injekcii v populácii so zámerom liečiť (intent-to-treat, ITT) s chýbajúcimi hodnotami, ktoré boli nahradené východiskovou hodnotou pacienta (úplný štatistický model). Zmena celkového skóre podľa TWSTRS oproti východiskovej hodnote do 4. týždňa bola signifikantne väčšia v skupinách s NT 201 v porovnaní so zmenou v skupine s placebom (p<0,001 pri všetkých štatistických modeloch). Tieto rozdiely boli tiež klinicky významné: napr. –9,0 bodov pre 240 U v porovnaní s placebom a –7,5 bodov pre 120 U v porovnaní s placebom pri úplnom štatistickom modeli.

Pacienti mohli pokračovať predĺžením obdobia, ak bola potrebná nová injekcia. Pacienti dostali až päť injekcií 120 U alebo 240 U XEOMINU s minimálnym intervalom medzi dvoma injekciami aspoň šesť týždňov (48–69 týždňov celkové trvanie štúdie). V priebehu celej štúdie sa medián intervalu injekcií u pacientov liečených NT 201 pohyboval medzi 10,00 (1. interval) a 13,14 týždňami (3. až 6. interval).

Spasticita hornej končatiny

• V pivotnej štúdii (dvojito-zaslepená, placebom-kontrolovaná, multicentrická) vykonanej s pacientmi so spasticitou hornej končatiny po cievnej mozgovej príhode bolo randomizovaných 148 pacientov, ktorí dostávali XEOMIN (n=73) alebo placebo (n=75) v súlade s odporúčaným dávkovaním pre začiatočnú liečbu, ktoré je uvedené v časti 4.2 SPC. Kumulatívna dávka po 6 opakovaných liečbach v klinickom skúšaní bola v priemere 1 333 jednotiek (maximálne 2 395 jednotiek) počas obdobia 89 týždňov.

• V ďalšej dvojito-zaslepenej, placebom-kontrolovanej klinickej štúdii fázy III bolo zapojených celkovo 317 dovtedy neliečených pacientov so spasticitou hornej končatiny najmenej 3 mesiace od cievnej mozgovej príhody. Počas hlavnej časti štúdie sa intramuskulárne podala stála dávka XEOMINU (400 jednotiek) na definovaný cieľový klinický obraz vybraný spomedzi ohnutého lakťa, ohnutého zápästia alebo zovretej päste a do inej postihnutej svalovej skupiny (n=210). Overovacia analýza primárnych

a združených primárnych ukazovateľov účinnosti v 4. týždni po podaní injekcie preukázala štatisticky významné zlepšenie v pomere odpovedí Ashworthovho skóre alebo zmien od východiskového Ashworthovho skóre a schémy globálneho dojmu zmeny investigátora.

296 liečených pacientov dokončilo hlavnú časť štúdie a zúčastnilo sa otvorenej predĺženej časti štúdie (open-label extension, OLEX). Počas predĺženej časti štúdie dostali pacienti injekcie v počte najviac 3. Každá časť OLEX štúdie sa skladala z jednej liečebnej kúry (celková dávka 400 jednotiek XEOMINU flexibilne rozložených medzi všetky postihnuté svaly), po ktorej nasledovala 12-týždňová pozorovacia časť. Celková dĺžka štúdie bola 48 týždňov.

Liečba svalov pliec sa skúmala v otvorenej štúdii fázy III v ktorej bolo zahrnutých 155 pacientov s klinickou potrebou liečby spasticity hornej a dolnej končatiny. Protokol štúdie umožňoval podanie dávok do 600 jednotiek XEOMINU do hornej končatiny. Táto štúdia preukázala pozitívny vzťah medzi zvýšenými dávkami XEOMINU a zlepšením pacientovho stavu, hodnoteného podľa Ashworthovho skóre a ďalších ukazovateľov účinnosti bez ohrozenia bezpečnosti pacienta a znášanlivosti XEOMINU.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so XEOMINOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe dystónie a u dojčiat a batoliat vo veku 024 mesiacov v liečbe svalovej spasticity (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti liečiva

Klasické štúdie kinetiky a distribúcie sa v prípade botulínového neurotoxínu typu A nedajú vykonať, pretože liečivo sa aplikuje vo veľmi malých množstvách (pikogramy v jednej injekcii) a viaže sa rýchlo a ireverzibilne na cholinergné nervové zakončenia.

Natívny botulotoxín typu A je komplex s vysokou molekulárnou hmotnosťou, ktorý okrem neurotoxínu (150 kD) obsahuje ďalšie netoxické bielkoviny, ako sú hemoglutiníny a bielkoviny nehemoglutinínového typu. XEOMIN obsahuje na rozdiel od bežných liekov obsahujúcich komplex botulotoxínu typu A čistý neurotoxín (150 kD), pretože neobsahuje komplexotvorné bielkoviny, a preto má nízky obsah cudzorodých proteínov. Obsah podaných cudzorodých proteínov sa považuje za jeden z faktorov sekundárneho zlyhania liečby.

Ukázalo sa, že tak ako mnohé iné bielkoviny, aj botulínový neurotoxín typu A po intramuskulárnej injekcii podlieha retrográdnemu axonálnemu prenosu. Retrográdny transsynaptický prenos aktívneho botulínového neurotoxínu typu A do centrálneho nervového systému však nebol zistený v terapeuticky relevantných dávkach.

Botulínový neurotoxín typu A viazaný na receptor je prenášaný endocytózou do nervového zakončenia pred dosiahnutím cieľa (bielkoviny SNAP 25) a v bunke potom podlieha degradácii. Voľne cirkulujúce molekuly botulínového neurotoxínu typu A, ktoré nie sú viazané na receptory presynaptických cholinergných nervových zakončení, sú fagocytované alebo pinocytované a degradované ako všetky iné voľne cirkulujúce bielkoviny.

Distribúcia liečiva v tele pacientov

Farmakokinetické štúdie XEOMINU u ľudí sa nevykonávali z dôvodov uvedených vyššie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií kardiovaskulárnej a intestinálnej bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Zistenia zo štúdií systémovej toxicity po opakovanom podávaní XEOMINU u zvierat sa týkali hlavne jeho farmakodynamického účinku, t.j. atónie, parézy a atrofie injikovaného svalu.

Nezistil sa žiaden dôkaz lokálnej neznášanlivosti. Štúdie reprodukčnej toxicity XEOMINU nepreukázali nežiaduce účinky na plodnosť samcov alebo samíc králikov ani priame účinky na embryofetálny alebo prenatálny a postnatálny vývin u potkanov a/alebo králikov. V štúdiách embryotoxicity podávanie XEOMINU v denných, týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch v dávkach vykazujúcich zníženie telesnej hmotnosti matky však zvyšovalo počet potratov u králikov a mierne znižovalo telesnú hmotnosť plodu u potkanov. Nepretržitá systémová expozícia samíc počas (neznámej) citlivej fázy organogenézy, ako podmienka vyvolania teratogénnych účinkov, nemusí byť nevyhnutná v týchto štúdiách.

V súlade s tým bolo bezpečnostné rozpätie vzhľadom na klinickú liečbu všeobecne nízke z hľadiska vysokých klinických dávok.

Neboli vykonané žiadne štúdie genotoxicity alebo karcinogenity so XEOMINOM.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

ľudský albumín sacharóza

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

XEOMIN 50 jednotiek prášok na injekčný roztok: 3 roky

XEOMIN 100 jednotiek prášok na injekčný roztok: 4 roky

XEOMIN 200 jednotiek prášok na injekčný roztok: 3 roky

Rekonštituovaný roztok

Bolo preukázané, že používaný roztok je chemicky a fyzikálne stabilný 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a normálne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak rekonštitúcia neprebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (sklo typu 1) so zátkou (brómbutylová guma) a tesnením zabezpečeným proti porušeniu (hliník).

XEOMIN 50 jednotiek prášok na injekčný roztok: Veľkosti balení 1, 2, 3 alebo 6 injekčných liekoviek.

XEOMIN 100 jednotiek prášok na injekčný roztok: Veľkosti balení 1, 2, 3, 4 alebo 6 injekčných liekoviek.

XEOMIN 200 jednotiek prášok na injekčný roztok: Veľkosti balení 1, 2, 3, 4 alebo 6 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

XEOMIN sa pred použitím rekonštituuje pomocou injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Rekonštitúcia a riedenie sa majú vykonávať podľa zásad správnej klinickej praxe, najmä čo sa týka asepsy.

Je vhodné používať pri rekonštitúcii obsahu injekčnej liekovky a príprave injekčnej striekačky papierové utierky s plastovým povrchom na zachytenie rozliatej kvapaliny. Príslušné množstvo roztoku chloridu sodného (pozri tabuľku o riedení) sa natiahne do injekčnej striekačky. Na rekonštitúciu sa odporúča krátka ihla s úkosom a veľkosťou 20–27 G. Po vertikálnom prepichnutí gumovej zátky ihlou sa rozpúšťadlo pomaly vstrekuje do injekčnej liekovky takým spôsobom, aby sa zabránilo tvorbe peny. Ak sa rozpúšťadlo nevtiahne do injekčnej liekovky pod tlakom, injekčná liekovka sa musí zlikvidovať. Vyberte injekčnú striekačku z injekčnej liekovky a zmiešajte XEOMIN s rozpúšťadlom dôkladným vírením a obracaním injekčnej liekovky – netraste ňou silno. V prípade potreby má ihla použitá na rekonštitúciu zostať v injekčnej liekovke a požadované množstvo roztoku sa má natiahnuť pomocou novej sterilnej injekčnej striekačky vhodnej na injekciu.

Rekonštituovaný XEOMIN je číry, bezfarebný roztok.

XEOMIN sa nesmie použiť, ak rekonštituovaný roztok vyzerá zakalený alebo obsahuje vločky alebo pevné častice.

Je potrebné dbať na použitie správneho objemu riedidla pre zvolenú formu, aby sa zabránilo náhodnému predávkovaniu. Ak sa použijú rozličné veľkosti injekčných liekoviek XEOMINU ako súčasť jednej injekčnej procedúry, je potrebné dbať na použitie správneho množstva riedidla, keď sa rekonštituuje určitý počet jednotiek na 0,1 ml. Množstvo riedidla sa pohybuje medzi XEOMINOM 50 jednotiek, XEOMINOM 100 jednotiek a XEOMINOM 200 jednotiek. Každá injekčná striekačka má byť označená zodpovedajúcim spôsobom.

Možné riedenia pre XEOMIN 50, 100 a 200 jednotiek sú uvedené v nasledovnej tabuľke:__________

Výsledná dávka Pridávané rozpúšťadlo

(v jednotkách na (injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%))

Každý injekčný roztok, ktorý bol uchovávaný dlhšie ako 24 hodín, ako aj každý nepoužitý injekčný roztok sa musí zlikvidovať.

Postup, ktorý treba dodržiavať kvôli bezpečnej likvidácii injekčných liekoviek, injekčných striekačiek a použitých materiálov

Všetky nepoužité injekčné liekovky alebo zvyšný roztok v injekčnej liekovke a/alebo injekčné striekačky sa majú sterilizovať v autokláve. Eventuálne sa zvyšky XEOMINU môžu inaktivovať pridaním jedného z nasledujúcich roztokov: 70% etanol, 50% izopropanol, 0,1% SDS (aniónový detergent), zriedený roztok hydroxidu sodného (0,1 mol/l NaOH) alebo zriedený roztok chlórnanu sodného (najmenej 0,1% NaClO).

Po inaktivácii použitých injekčných liekoviek, injekčných striekačiek a materiálov sa tieto nemajú vyprázdňovať a musia sa odhodiť do vhodných nádob a zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Odporúčania v prípade výskytu akejkoľvek udalosti počas zaobchádzania s botulotoxínom typu A

• Akýkoľvek rozliaty liek sa musí utrieť: buď pomocou savého materiálu impregnovaného ktorýmkoľvek z vyššie uvedených roztokov v prípade prášku alebo pomocou suchého, savého materiálu v prípade rekonštituova­ného lieku.
• Kontaminované povrchy sa majú očistiť pomocou savého materiálu impregnovaného ktorýmkoľvek z vyššie uvedených roztokov a potom vysušiť.
• V prípade rozbitej injekčnej liekovky postupujte podľa vyššie uvedených pokynov, starostlivo pozbierajte kúsky rozbitého skla a utrite rozliaty liek, pričom treba zabrániť porezaniu kože.
• Pri kontakte lieku s kožou, opláchnite postihnutú oblasť dôkladne veľkým množstvom vody.
• Ak sa liek dostane do očí, dôkladne ich vypláchnite veľkým množstvom vody alebo oftalmologickým roztokom na očný kúpeľ.
• Pri kontakte lieku s poranenou, porezanou alebo poškodenou kožou, dôkladne ju opláchnite veľkým množstvom vody a urobte vhodné lekárske opatrenia podľa aplikovanej dávky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer LandstraBe 100

60318 Frankfurt nad Mohanom

P.O. Box 11 13 53 60048 Frankfurt nad Mohanom

Nemecko

Telefón: +49–69/15 03–1

Fax: +49–69/15 03–200

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

XEOMIN 50: 63/0164/14-S

XEOMIN 100: 63/0165/14-S

XEOMIN 200: 63/0282/16-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

XEOMIN 50

Dátum prvej registrácie: 22. máj 2014

XEOMIN 100

Dátum prvej registrácie: 22. máj 2014

XEOMIN 200

Dátum prvej registrácie: 30. máj 2016