Xofluza – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Xofluza 20 mg filmom obalené tablety

Xofluza 40 mg filmom obalené tablety

Xofluza 80 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Xofluza 20 mg

Každá tableta obsahuje 20 mg baloxavir-marboxilu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 77,9 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

Xofluza 40 mg

Každá tableta obsahuje 40 mg baloxavir-marboxilu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 155,8 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

Xofluza 80 mg

Každá tableta obsahuje 80 mg baloxavir-marboxilu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta obsahuje 311,6 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Xofluza 20 mg

Tableta

Biele až svetložlté, podlhovasté, filmom obalené tablety s dĺžkou približne 8,6 mm, ktoré majú vyrazené „ 772“ na jednej strane a „20“ na druhej strane.

Xofluza 40 mg

Tableta

Biele až svetložlté, podlhovasté, filmom obalené tablety s dĺžkou približne 11,1 mm, ktoré majú na jednej strane vyrazené „BXM40“.

Xofluza 80 mg

Tableta

Biele až svetložlté, podlhovasté, filmom obalené tablety s dĺžkou približne 16,1 mm, ktoré majú na jednej strane vyrazené „BXM80“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky

Xofluza je indikovaná na liečbu nekomplikovanej chrípky u pacientov vo veku 3 týždne a starších.

Postexpozičná profylaxia chrípky

Xofluza je indikovaná na postexpozičnú profylaxiu chrípky u osôb vo veku 3 týždne a starších.

Xofluza sa má používať v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba chrípky

Jednorazová dávka baloxavir-marboxilu sa má užiť čo najskôr, a to do 48 hodín od nástupu príznaku (príznakov).

Postexpozičná profylaxia chrípky

Jednorazová dávka baloxavir-marboxilu sa má užiť čo najskôr, a to do 48 hodín po blízkom kontakte s osobou, o ktorej je známe, alebo u ktorej je podozrenie, že má chrípku (pozri časť 5.1).

Dospelí, dospievajúci, deti a dojčatá (vo veku ≥ 3 týždne)

Odporúčaná jednorazová perorálna dávka baloxavir-marboxilu je stanovená podľa telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1).

Dospelí, dospievajúci a deti, ktorí nedokážu prehltnúť tablety alebo u ktorých sa vyskytnú ťažkosti s prehltnutím tabliet alebo u ktorých je potrebné enterálne podávanie, môžu namiesto tabliet dostať liečbu Xofluzou vo forme granulátu na perorálnu suspenziu. Oboznámte sa s preskripčnými informáciami pre Xofluzu granulát na perorálnu suspenziu.

Tabuľka 1. Dávkovanie baloxavir-marboxilu podľa telesnej hmotnosti pacienta (vo veku ≥ 3 týždne)

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa použitia opakovanej dávky baloxavir-marboxilu na liečbu nekomplikovanej chrípky alebo na postexpozičnú profylaxiu počas ktorejkoľvek chrípkovej sezóny.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Bezpečnosť a účinnosť baloxavir-marboxilu neboli stanovené u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť baloxavir-marboxilu u predčasne narodených novorodencov a detí vo veku < 3 týždne neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie. Tablety sa majú užiť a zapiť vodou.

Xofluza sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Xofluza sa nemá užívať s liekmi, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, napríklad s laxatívami, antacidami, ani s perorálnymi výživovými doplnkami obsahujúcimi železo, zinok, selén, vápnik alebo horčík (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Intolerancia laktózy

Xofluza obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na baloxavir-marboxil alebo na jeho aktívny metabolit baloxavir

Lieky, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, môžu znížiť plazmatickú koncentráciu baloxaviru. Xofluza sa nemá užívať s liekmi, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, napríklad s laxatívami, antacidami, ani s perorálnymi výživovými doplnkami obsahujúcimi železo, zinok, selén, vápnik alebo horčík.

Imunitná odpoveď na vírus chrípky

Štúdie skúmajúce interakcie medzi očkovacími látkami proti chrípke a baloxavir-marboxilom sa neuskutočnili. V štúdiách zameraných na prirodzene získanú chrípku liečba Xofluzou nenarušila humorálnu protilátkovú odpoveď na infekciu spôsobenú vírusom chrípky.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo sú obmedzené údaje o použití baloxavir-marboxilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa použitiu Xofluzy počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa baloxavir-marboxil alebo baloxavir vylučujú do ľudského mlieka. Baloxavir-marboxil a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Xofluzou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách vykonaných s baloxavir-marboxilom sa nepozorovali žiadne účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Xofluza nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Reakcie z precitlivenosti boli pozorované v období po uvedení lieku na trh, čo zahŕňa hlásenia anafylaxie/anafylaktických reakcií a menej závažných foriem reakcií z precitlivenosti zahŕňajúcich urtikáriu a angioedém. Z týchto nežiaducich reakcií bola v klinických štúdiách pozorovaná iba urtikária s odhadnutou kategóriou frekvencie výskytu „menej časté“.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledovné nežiaduce reakcie na liek boli identifikované na základe skúseností po uvedení baloxavir-marboxilu na trh (tabuľka 2), vychádzajúc zo spontánne hlásených prípadov a z prípadov z programov neintervenčných štúdií. Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA a odhad zodpovedajúcej kategórie frekvencie výskytu pre každú nežiaducu reakciu na liek je založený na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10); časté ( ≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie na liek z obdobia po uvedení lieku na trh u dospelých, dospievajúcich a pediatrických pacientov

^a Neboli hlásené v klinických štúdiách.

^b Frekvencia je vypočítaná na základe ukončených klinických štúdií.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku 3 týždne < 12 rokov) sa stanovil z údajov získaných zo štúdií zameraných na liečbu a na postexpozičnú profylaxiu a u pacientov vo veku 5 a viac rokov zo štúdie zameranej na prenos chrípky v domácnosti. Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie zistené na základe skúseností z klinických skúšaní.

Po uvedení lieku na trh boli u pediatrickej populácie hlásené anafylaktické reakcie, anafylaxia, urtikária a angioedém (opuch tváre, očných viečok a pier) (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie na liek u detí na základe skúseností z klinických skúšaní

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní baloxavir-marboxilom boli prijaté z klinických skúšaní a počas obdobia po uvedení lieku na trh. Vo väčšine prípadov, v ktorých bolo hlásené predávkovanie, neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie. Údaje nie sú dostatočné na to, aby sa stanovilo, aké príznaky možno očakávať v dôsledku predávkovania.

Liečba

Neexistuje žiadne známe špecifické antidotum pre Xofluzu. V prípade predávkovania sa má začať štandardná podporná liečba v závislosti od prejavov a príznakov pacienta.

Nie je pravdepodobné, že baloxavir sa vo významnej miere odstraňuje dialýzou vzhľadom na jeho vysokú väzbu na bielkoviny v sére.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká. ATC kód: J05AX25.

Mechanizmus účinku

Baloxavir-marboxil je prekurzor liečiva („prodrug“), ktorý sa hydrolýzou konvertuje na baloxavir, aktívnu formu, ktorá vykazuje protichrípkovú aktivitu. Baloxavir pôsobí na cap-dependentnú endonukleázu (CEN), čo je enzým špecifický pre vírusy chrípky nachádzajúci sa v PA (polymerázový acidický proteín) podjednotke polymerázového komplexu vírusovej RNA, a tým inhibuje transkripciu genómov vírusov chrípky, čo má za následok inhibíciu replikácie vírusov chrípky.

Aktivita v podmienkach in vitro

V teste inhibície enzýmovej aktivity bola hodnota 50 % inhibičnej koncentrácie (IC₅₀) baloxaviru 1,4 až 3,1 nmol/l pre vírus chrípky typu A a 4,5 až 8,9 nmol/l pre vírus chrípky typu B.

V teste na bunkovej kultúre MDCK (Madin-Darby Canine Kidney; psie obličkové bunky Madin-Darby) bol medián hodnôt 50 % efektívnej koncentrácie (EC₅₀) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmedzie: 0,20 - 1,85 nmol/l) pre kmene podtypu A/H1N1, 0,83 nmol/l (n = 33; rozmedzie: 0,35 - 2,63 nmol/l) pre kmene podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmedzie: 2,67 - 14,23 nmol/l) pre kmene vírusu typu B.

V teste skúmajúcom zníženie titrov vírusov založenom na MDCK bunkách boli hodnoty 90 % efektívnej koncentrácie (EC₉₀) baloxaviru v rozmedzí 0,46 až 0,98 nmol/l pre podtypy vírusu A/H1N1 a A/H3N2, 0,80 až 3,16 nmol/l pre podtypy vírusu vtáčej chrípky A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pre vírus typu B.

Rezistencia

Vírusy, ktoré prechovávajú mutáciu PA/I38T/F/M/N/S alebo PA/T20K vyselektovanú in vitro alebo v klinických štúdiách, vykazujú zníženú citlivosť na baloxavir . Mutácie PA/I38T/F/M/N/S viedli k zvýšeniu hodnôt EC₅₀ pohybujúcimi sa v rozmedzí od 11- do 57-násobku pre vírusy chrípky typu A a od 2- do 8-násobku pre vírusy chrípky typu B. Mutácie PA/T20K viedli k 7-násobnému zvýšeniu hodnoty EC₅₀ vírusu chrípky B.

V štyroch štúdiách fázy 3 zameraných na liečbu nekomplikovanej chrípky a v štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti, nebola zistená žiadna rezistencia na baloxavir pri izolátoch získaných pred začiatkom liečby („baseline“). V dvoch štúdiach u dospelých a dospievajúcich liečených baloxavir-marboxilom, boli mutácie PA/I38T/F/M/N objavujúce sa počas liečby zistené u 36/370 (9,7 %) a u 15/290 (5,2 %) pacientov liečených baloxavir-marboxilom, ale neboli zistené u žiadneho pacienta liečeného placebom.

V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 12 rokov (Ministone-2 (CP40563)) boli mutácie PA/I38T/M/S zistené u 11 z 57 (19,3 %) osôb infikovaných vírusom chrípky v liečebnej skupine s baloxavir-marboxilom.

V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) boli PA/I38T a PA/T20K zistené u 2 z 13 (15,4 %) osôb infikovaných vírusom chrípky liečených baloxavir-marboxilom.

V štúdii fázy 3 zameranej na postexpozičnú profylaxiu (Blockstone (1719T0834)) boli mutácie PA/I38T/M zistené u 10 z 374 (2,7 %) osôb liečených baloxavir-marboxilom. Substitúcie PA/I38 sa u osôb liečených placebom nezistili, s výnimkou 2 osôb, ktorým bol baloxavir-marboxil podaný ako záchranný liek.

V štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti sa zistili mutácie PA/I38M/N/T objavujúce sa počas liečby u 15 z 208 „indexových“ pacientov infikovaných vírusom chrípky (7,2 %) v skupine s baloxavir‑marboxilom.

Baloxavir je v podmienkach in vitro účinný proti vírusom chrípky, ktoré sa považujú za rezistentné na inhibítory neuraminidázy, vrátane kmeňov s nasledovnými mutáciami: H274Y pri A/H1N1, E119V a R292K pri A/H3N2, R152K a D198E pri víruse typu B, H274Y pri A/H5N1 a R292K pri A/H7N9.

Klinické skúšania

Liečba nekomplikovanej chrípky

Dospelí a dospievajúci pacienti

Capstone 1 (1601T0831) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená v Japonsku a v USA s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u zdravých dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 64 rokov) s nekomplikovanou chrípkou. Pacienti boli randomizovaní na podanie baloxavir-marboxilu (pacienti s telesnou hmotnosťou 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg dostali 80 mg), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní (iba ak mali vek ≥ 20 rokov), alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov.

Celkovo 1 436 pacientov (118 z nich bolo vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov) bolo zaradených do štúdie počas chrípkovej sezóny na severnej pologuli v rokoch 2016 - 2017. Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1%), po ktorom nasledoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zmiernenia príznakov (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTAS (tabuľka 4).

Tabuľka 4. Capstone 1: Čas do zmiernenia príznakov (baloxavir-marboxil vs placebo), ITTI populácia^*

IS: interval spoľahlivosti

*ITTI: infikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov pozostávala z pacientov, ktorí dostávali skúšaný liek s potvrdenou diagnózou chrípky.

Potvrdenie chrípky bolo založené na výsledkoch RT-PCR v deň 1.

Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTAS (53,5 hod. vs 53,8 hod. v uvedenom poradí).

Medián (95 % IS) TTAS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 49,3 (44,0; 53,1) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 66,2 (54,4; 74,7) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny v skupine s placebom.

Medián času do odznenia horúčky u pacientov liečených baloxavir-marboxilom bol 24,5 hodiny (95 % IS: 22,6; 26,6) v porovnaní so 42,0 hodinami (95 % IS: 37,4; 44,6) u pacientov, ktorí dostali placebo. Nezistil sa žiadny rozdiel v dĺžke trvania horúčky v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s oseltamivirom.

Capstone 2 (1602T0832) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov) s nekomplikovanou chrípkou, ktorí mali aspoň jeden hostiteľský faktor predisponujúci na vznik komplikácií. Pacienti boli randomizovaní na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu (podľa telesnej hmotnosti tak, ako v Capstone 1), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov.

Z celkovo 2 184 pacientov bolo 59 vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov, 446 bolo vo veku ≥ 65 rokov až ≤ 74 rokov, 142 bolo vo veku ≥ 75 rokov až ≤ 84 rokov a 14 bolo vo veku ≥ 85 rokov. Prevládajúce vírusy chrípky v tejto štúdii boli podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a vírus chrípky typu B (38,3 % až 43,5 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zlepšenia príznakov chrípky (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTIS (tabuľka 5).

Tabuľka 5. Capstone 2: Čas do zlepšenia príznakov chrípky (baloxavir-marboxil vs placebo),

ITTI populácia

Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTIS (73,2 hod. vs 81,0 hod. v uvedenom poradí).

Medián (95 % IS) TTIS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 68,6 (62,4; 78,8) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 79,4 (67,9; 96,3) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny v skupine s placebom.

U pacientov infikovaných vírusom typu A/H3 bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, ale nie v porovnaní so skupinou s oseltamivirom (pozri tabuľku 6). V podskupine pacientov infikovaných vírusom typu B bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, aj so skupinou s oseltamivirom (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6. Čas do zlepšenia príznakov podľa podtypu vírusu chrípky, ITTI populácia

Medián času do odznenia horúčky bol 30,8 hodiny (95 % IS: 28,2; 35,4) v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 50,7 hodiny (95 % IS: 44,6; 58,8) v skupine s placebom. Nepozorovali sa zreteľné rozdiely medzi skupinou s baloxavir-marboxilom a skupinou s oseltamivirom.

Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, sinusitída, otitis media, bronchitída a/alebo pneumónia) bol 2,8 % (11/388 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 10,4 % (40/386 pacientov) v skupine s placebom. Nižší celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom bol podmienený hlavne nižším výskytom bronchitídy (1,8 % vs 6,0 % v uvedenom poradí) a sinusitídy (0,3 % vs 2,1 % v uvedenom poradí).

Pediatrickí pacienti (vo veku 1 až < 12 rokov)

Ministone-2 (CP40563) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia usporiadaná tak, aby vyhodnotila bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku jednorazovej perorálnej dávky granulátu na perorálnu suspenziu baloxavir-marboxilu v porovnaní s oseltamivirom u inak zdravých pediatrických pacientov (vo veku 1 až < 12 rokov) s príznakmi podobnými chrípke.

Celkovo 173 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu stanovenej podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg alebo 40 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg), alebo na podávanie oseltamiviru (dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti) počas 5 dní. Pacienti mohli dostávať paracetamol podľa potreby. Do štúdie boli zahrnutí pacienti s hostiteľskými faktormi predisponujúcimi na vznik komplikácií (14 % (25/173). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo porovnať bezpečnosť jednorazovej dávky baloxavir-marboxilu s oseltamivirom podávaným dvakrát denne počas 5 dní. Sekundárnym cieľom bolo porovnať účinnosť baloxavir-marboxilu s oseltamivirom na základe cieľových ukazovateľov účinnosti zahŕňajúcich čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nosové príznaky, čas do návratu k normálnemu zdraviu a aktivite a dĺžka trvania horúčky).

Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (medián 138,1 hodiny [95 % IS: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirom (medián 150 hodín [95 % IS: 115,0; 165,7]) (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7. Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky, ITTI populácia

Medián dĺžky trvania horúčky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (41,2 hodiny [95 % IS: 24,5; 45,7]) a skupinou s oseltamivirom (46,8 hodiny [95 % IS: 30,0; 53,5]).

Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, pneumónia, bronchitída, sinusitída, otitis media, encefalitída/encefalopatia, febrilné kŕče, myozitída) bol 7,4 % (6/81 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom a 7 % (3/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Výskyt otitis media bol 3,7 % (3/81 pacientov) v skupine s baloxavirom-marboxilom a 4,7 % (2/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Sinusitída, pneumónia a bronchitída sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s baloxavir-marboxilom a febrilné kŕče sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s oseltamivirom.

Pediatrickí pacienti (vo veku < 1 rok)

Ministone-1 (CP40559) bola multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia s cieľom vyhodnotiť bezpečnosť, farmakokinetiku a účinnosť jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku < 1 rok) s príznakmi podobnými chrípke. Najmladší zaradený pacient mal 3 týždne. Extrapolácia účinnosti pri veku < 1 rok bola založená na porovnávaní expozícií u dospelých a starších detí.

Celkovo 48 pacientov dostalo jednu perorálnu dávku baloxavir-marboxilu na základe telesnej hmotnosti a veku (2 mg/kg pre pacientov ≥ 3 mesiace (N = 39), 1 mg/kg pre pacientov ≥ 4 týždne až < 3 mesiace (N = 8) a 1 mg/kg pre pacientov < 4 týždne (N=1)). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť a FK jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu. Sekundárnym cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť baloxavir-marboxilu na základe cieľových ukazovateľov účinnosti vrátane času do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nazálne príznaky, čas do normalizácie zdravotného stavu a aktivity a trvanie horúčky). Neboli zistené žiadne nové bezpečnostné riziká.

Postexpozičná profylaxia chrípky

Blockstone (1719T0834) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená u 749 osôb v Japonsku s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety alebo jednorazovej perorálnej dávky granulátu baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom pri postexpozičnej profylaxii chrípky. Zaradené boli osoby žijúce v spoločnej domácnosti s „indexovými“ pacientmi infikovanými vírusom chrípky („indexový“ pacient = prvý zdokumentovaný prípad chrípky v danej domácnosti).

607 osôb vo veku ≥ 12 rokov a 142 osôb vo veku 1 až < 12 rokov dostalo buď baloxavir-marboxil v dávke podľa telesnej hmotnosti tak, ako v štúdiách zameraných na liečbu chrípky, alebo placebo. Väčšina osôb (73,0 %) bola zaradená do štúdie do 24 hodín od nástupu príznakov v skupine „indexových“ pacientov. Prevládajúcimi kmeňmi vírusov chrípky u „indexových“ pacientov boli podtyp A/H3 (48,6 %) a podtyp A/H1N1pdm (47,5 %), po ktorých nasledoval vírus chrípky typu B (0,7 %).

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol percentuálny podiel osôb, ktoré sa v domácnosti infikovali vírusom chrípky a u ktorých sa vyskytla horúčka a aspoň jeden respiračný príznak v období od 1. dňa do 10. dňa.

Zistilo sa štatisticky významné zníženie percentuálneho podielu osôb s laboratórne potvrdenou klinickou chrípkou, a to z 13,6 % v skupine s placebom na 1,9 % v skupine s baloxavir-marboxilom (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8. Percentuálny podiel osôb s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (baloxavir vs placebo)

^*mITT: modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov. mITT populácia zahŕňala všetky randomizované osoby, ktoré dostávali skúšaný liek a u ktorých boli v priebehu štúdie získané údaje týkajúce sa účinnosti medzi členmi domácností indexových pacientov infikovaných chrípkou. Populácia mITT bola analyzovaná ako randomizovaná^.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa baloxavir-marboxil v rozsiahlej miere konvertoval na svoj aktívny metabolit baloxavir. Plazmatická koncentrácia baloxavir-marboxilu je veľmi nízka alebo pod hranicou kvantifikácie (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetické (FK) parametre baloxaviru boli charakterizované u zdravých dospelých jedincov a u pacientov s príznakmi podobnými chrípke. FK baloxaviru najlepšie opísal populačný FK model s dvojkompartmentovým dispozičným modelom s procesmi absorpcie a eliminácie prvého poriadku, vrátane sigmoidného modelu E_max na kvantifikáciu dozrievania klírensu s vekom u dojčiat. Zistilo sa, že telesná hmotnosť a rasa majú významný vplyv na FK.

U dospelých po jednorazovom podaní baloxavir-marboxilu v terapeutických dávkach bola odhadovaná priemerná hodnota AUC_{0 - inf} baloxaviru 9 580 a 4 750 ng.h/ml, a odhadovaná priemerná C_max bola 95,2 a 62,4 ng/ml u ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.

Po jednorazovom perorálnom podaní 80 mg baloxavir-marboxilu nalačno je čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (T_max) približne 4 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť baloxaviru po perorálnom podaní baloxavir-marboxilu nebola stanovená.

Vplyv jedla

V štúdii skúmajúcej vplyv jedla po podaní baloxavir-marboxilu v dávke 40 mg zdravým dobrovoľníkom sa maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) a plocha pod krivkou (AUC_0-inf ) baloxaviru znížili o 48 % (geometrický priemer (CV %) 67,6 (40,0) oproti 130 (24,1) ng/ml) a 36 % (geometrický priemer (SD) 4540 (38,8) oproti 7090 (19,6) ng.h/ml) po podaní s jedlom (približne 400 až 500 kcal vrátane 150 kcal pochádzajúcich z tukov) v pomere k podmienkam nalačno, v uvedenom poradí. T_max bol v prítomnosti jedla nezmenený. V klinických štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti, keď sa baloxavir užil s jedlom verzus s užitím bez jedla.

Distribúcia

V in vitro štúdii sa preukázalo, že väzba baloxaviru na bielkoviny v ľudskom sére, hlavne na albumín, je 92,9 % až 93,9 %. Zdanlivý distribučný objem baloxaviru v terminálnej fáze eliminácie (Vz/F) po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu je približne 1 180 litrov u osôb belošského (kaukazského) pôvodu a 647 litrov u osôb japonského pôvodu. Odhady populačných FK parametrov boli 260 l pre zdanlivý periférny distribučný objem (Vp/F) a 489 l a 735 l pre zdanlivý centrálny distribučný objem (Vc/F) v ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.

Biotransformácia

Baloxavir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A3 za vzniku glukuronidu, s malým prispením CYP3A4 za vzniku sulfoxidu.

Štúdie liekových interakcií

Na základe štúdií liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) v podmienkach in vitro a in vivo sa nepredpokladá, že baloxavir-marboxil a baloxavir inhibujú izoenzýmy z rodín CYP alebo UGT alebo že spôsobujú významnú indukciu enzýmov CYP.

Na základe in vitro štúdií s transportnými proteínmi a in vivo DDI štúdií sa neočakáva významná farmakokinetická interakcia medzi baloxavir-marboxilom alebo baloxavirom a liekmi, ktoré sú substrátmi nasledovných transportných proteínov: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K.

Vylučovanie

Po jednorazovom perorálnom podaní 40 mg [¹⁴C]-značeného baloxavir-marboxilu zodpovedal podiel celkovej izotopom značenej látky vylúčenej stolicou 80,1 % podanej dávky, pričom podiel v moči zodpovedal 14,7 % (vo forme baloxaviru sa močom vylúčilo 3,3 % podanej dávky a stolicou 48,7 % podanej dávky).

Eliminácia

Populačné FK analýzy odhadli zdanlivý perorálny klírens (CL/F) na 5,47 l/h a 11,02 l/h pre baloxavir v ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie (t_1/2,z) baloxaviru po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu je 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospelých, dospievajúcich a pediatrických osôb belošského (kaukazského) pôvodu v uvedenom poradí. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdanlivý perorálny klírens (CL/F) baloxaviru a jeho zdanlivý distribučný objem v centrálnom kompartmente (Vc/F) zvýšili s telesnou hmotnosťou s rôznymi exponentami, preto je polčas kratší u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou (t. j. kratší t_1/2 u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými (pozri tabuľku 9 a podčasť „Rasa“ uvedené nižšie)).

Tabuľka 9. Polčas baloxaviru podľa veku a rasy

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu vykazuje baloxavir lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávky od 6 mg do 80 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Telesná hmotnosť

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je telesná hmotnosť významným kovariantom pre farmakokinetiku baloxaviru nezávisle od veku. Odporúčania na dávkovanie baloxavir-marboxilu sú založené na telesnej hmotnosti u dospelých aj pediatrických pacientov (pozri časť 4.2).

Pohlavie

V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil klinicky významný vplyv pohlavia na farmakokinetiku baloxaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.

Rasa

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že okrem telesnej hmotnosti je aj rasa od veku nezávislým kovariantom ovplyvňujúcim CL/F a Vc/F baloxaviru; nie je však potrebná žiadna úprava dávky baloxavir-marboxilu na základe rasy.

Vek

V populačnej farmakokinetickej analýze, v ktorej boli použité údaje o plazmatických koncentráciách baloxaviru u osôb vo veku 1 až 85 rokov z klinických štúdií, nebol vek identifikovaný ako významný kovariant pre farmakokinetiku baloxaviru. V populačnej farmakokinetickej analýze zahŕňajúcej 57 pediatrických pacientov mladších ako 1 rok vek významne ovplyvnil CL/F baloxaviru; odhadovaný polčas dozrievania 38,3 týždňov. Nie je však potrebná žiadna úprava dávky baloxavir-marboxilu na základe veku.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje o baloxavire boli zozbierané u pacientov vo veku 3 týždne až < 12 rokov. Dávkovacia schéma upravená podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg až do 20 kg a 40 mg pre ≥ 20 kg) zaisťuje podobné expozície terapeutickým dávkam baloxavir-marboxilu u dospelých ako terapeutické dávky baloxavir-marboxilu upravené podľa telesnej hmotnosti dospelých (40 mg pre dospelých pacientov < 80 kg a 80 mg pre dospelých pacientov ≥ 80 kg) v ázijskej a neázijskej populácii (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10. Priemerné (5. – 95. percentil) farmakokinetické parametre baloxaviru u neázijských pacientov vo veku 3 týždne a viac, dostávajúcich jednorazovo perorálne baloxavir-marboxil

^* Dávkovacie skupiny sú založené na telesnej hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

^** Pre vekové kategórie bez FK pozorovaní pri odporúčanej dávke baloxavir-marboxilu populačné farmakokinetické modelovanie predpovedá, že dávka 2 mg/kg u detí vo veku 22 dní až 3 mesiace vyvolá podobnú expozíciu ako u dospelých a starších detí.

***NA: Nie je k dispozícii

Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientov mladších ako 3 týždne nebola stanovená.

Staršie osoby

Farmakokinetické údaje zozbierané u 181 pacientov vo veku ≥ 65 rokov ukazujú, že expozícia baloxaviru v plazme bola podobná ako u pacientov vo veku ≥ 12 až 64 rokov.

Porucha funkcie pečene

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike baloxaviru u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami s normálnou funkciou pečene.

Farmakokinetika u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa nehodnotila (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku baloxavir-marboxilu alebo baloxaviru sa nehodnotil. Nepredpokladá sa, že porucha funkcie obličiek zmení elimináciu baloxavir-marboxilu alebo baloxaviru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predĺženie protrombínového času (prothrombin time, PT) a aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (activated partial thromboplastin time, APTT) sa pozorovalo u potkanov pri expozíciách, ktoré boli prinajmenšom rovné expozícii dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr, a to za špecifických experimentálnych podmienok, t. j. keď boli nalačno alebo keď bola potrava buď autoklávovaná, alebo radiačne ošetrená, čo malo za následok stavy s obmedzeným príjmom/nedostatkom vitamínu K. Tieto účinky sa nepozorovali v štúdiách na opiciach trvajúcich až 4 týždne pri najvyššej testovanej dávke zodpovedajúcej 8-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr. Usudzuje sa, že tieto účinky majú obmedzený klinický význam.

Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity baloxavir-marboxilu.

Prekurzor liečiva („prodrug“) baloxavir-marboxil a jeho aktívna forma baloxavir sa nepovažujú za genotoxické, pretože mali negatívne výsledky v bakteriálnom teste reverzných mutácií, v mikronukleovom teste na kultivovaných cicavčích bunkách a pretože baloxavir-marboxil mal negatívny výsledok v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch.

Baloxavir-marboxil nemal žiadne účinky na fertilitu, keď bol perorálne podávaný potkaním samcom a samiciam v dávkach, pri ktorých sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

Baloxavir-marboxil nespôsobil malformácie pri potkanoch ani pri králikoch.

V štúdii embryo-fetálneho vývinu, v ktorej bol baloxavir-marboxil denne perorálne podávaný potkanom od 6. do 17. dňa gestácie, sa nezistili žiadne prejavy toxicity u zvieracích matiek ani u plodov, keď sa podával až do najvyššej testovanej dávky, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

U králikov spôsobila dávka, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 14-násobku expozície dosiahnutej u ľudí po podaní maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí (maximum human recommended dose, MHRD) a stanovenej na základe AUC_0-24hr, toxicitu u zvieracích matiek, ktorá viedla k potratom a k významnému zvýšeniu výskytu plodov s odchýlkou skeletu (krčné rebro). Odchýlky skeletu sa reabsorbovali počas procesu rastu priľahlého krčného stavca. Dávka, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 6-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr nespôsobila u králikov žiadne nežiaduce účinky.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu vykonanej na potkanoch sa nepreukázali žiadne nežiaduce nálezy súvisiace s baloxavir-marboxilom u zvieracích matiek a mláďat až do najvyššej testovanej dávky, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy

sodná soľ kroskarmelózy (E468)

povidón (K25) (E1201)

mikrokryštalická celulóza (E460)

stearyl-fumarát sodný

Obal tablety

hypromelóza (E464)

mastenec (E533b)

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Xofluza 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety

7 rokov

Xofluza 80 mg filmom obalené tablety

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (OPA/hliníková fólia/PVC, uzatvorené hliníkovou fóliou).

Veľkosti balenia

Xofluza 20 mg filmom obalené tablety

1 blister obsahujúci 2 filmom obalené tablety.

Xofluza 40 mg filmom obalené tablety

1 blister obsahujúci 1 filmom obalenú tabletu. 1 blister obsahujúci 2 filmom obalené tablety.

Xofluza 80 mg filmom obalené tablety

1 blister obsahujúci 1 filmom obalenú tabletu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1500/001

EU/1/20/1500/002

EU/1/20/1500/003

EU/1/20/1500/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. januára 2021

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. novembra 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Xofluza 2 mg/ml granulát na perorálnu suspenziu

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml perorálnej suspenzie obsahuje 2 mg baloxavir-marboxilu.

Jedna fľaška obsahuje 40 mg baloxavir-marboxilu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každých 20 ml perorálnej suspenzie obsahuje 1,03 mmol (alebo 23,6 mg) sodíka a 700 mg maltitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát na perorálnu suspenziu.

Biely až svetložltý granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky

Xofluza je indikovaná na liečbu nekomplikovanej chrípky u pacientov vo veku 3 týždne a starších.

Postexpozičná profylaxia chrípky

Xofluza je indikovaná na postexpozičnú profylaxiu chrípky u osôb vo veku 3 týždne a starších.

Xofluza sa má používať v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba chrípky

Jednorazová dávka baloxavir-marboxilu sa má užiť čo najskôr, a to do 48 hodín od nástupu príznaku (príznakov).

Postexpozičná profylaxia chrípky

Jednorazová dávka baloxavir-marboxilu sa má užiť čo najskôr, a to do 48 hodín po blízkom kontakte s osobou, o ktorej je známe, alebo u ktorej je podozrenie, že má chrípku (pozri časť 5.1).

Dospelí, dospievajúci, deti a dojčatá (vo veku ≥ 3 týždne)

Odporúčaná jednorazová perorálna dávka baloxavir-marboxilu je stanovená podľa telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1).

Dospelí, dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg, ktorí dokážu prehltnúť tablety, môžu namiesto granulátu na perorálnu suspenziu dostať liečbu Xofluzou vo forme tabliet v dávke 40 mg alebo 80 mg v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta. Informácie o dávkovaní nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) pre Xofluzu tablety.

Tabuľka 1. Dávkovanie baloxavir-marboxilu podľa telesnej hmotnosti pacienta (vo veku ≥ 3 týždne)

*Objem suspenzie vo fľaši po rekonštitúcii je 22 ml. Presný objem, ktorý sa má podať, sa má odmerať pomocou perorálnych dávkovačov, ktoré sú súčasťou balenia. Napr. 20 ml suspenzie poskytne odporúčanú jednorazovú dávku 40 mg. **Dávka vyžaduje 2 fľaše Xofluzy granulátu na perorálnu suspenziu.

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa použitia opakovanej dávky baloxavir-marboxilu na liečbu nekomplikovanej chrípky alebo na postexpozičnú profylaxiu počas ktorejkoľvek chrípkovej sezóny.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Bezpečnosť a účinnosť baloxavir-marboxilu neboli stanovené u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť baloxavir-marboxilu u predčasne narodených novorodencov a detí vo veku < 3 týždne neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne alebo enterálne použitie.

Xofluza sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Granulát na perorálnu suspenziu a finálna perorálna suspenzia sa nemajú miešať s jedlom. Akékoľvek miešanie mimo odporúčaní je zodpovednosťou zdravotníckeho pracovníka alebo používateľa.

Xofluza sa nemá užívať s liekmi, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, napríklad s laxatívami, antacidami, ani s perorálnymi výživovými doplnkami obsahujúcimi železo, zinok, selén, vápnik alebo horčík (pozri časť 4.5).

Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník rekonštituoval Xofluzu granulát na perorálnu suspenziu ešte pred výdajom. Ak perorálnu suspenziu rekonštituuje pacient alebo opatrovateľ, musí sa im odporučiť, aby si pred jej prípravou a podaním prečítali návod na použitie.

Pokyny na rekonštitúciu Xofluzy granulátu na perorálnu suspenziu, pozri časť 6.6.

Vzhľad po rekonštitúcii je sivobiela, biela až svetložltá nepriehľadná suspenzia.

Odporúčaná dávka sa môže podať cez enterálnu výživovú sondu. Pred podaním Xofluzy a po jej podaní sa má sonda prepláchnuť vodou. Pri podávaní lieku cez výživovú sondu sa riaďte návodom na jej použitie od výrobcu, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sodík

Tento liek obsahuje 23,6 mg sodíka na 20 ml perorálnej suspenzie, čo zodpovedá 1,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Maltitol

Tento liek obsahuje 700 mg maltitolu na 20 ml perorálnej suspenzie. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na baloxavir-marboxil alebo na jeho aktívny metabolit baloxavir

Lieky, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, môžu znížiť plazmatickú koncentráciu baloxaviru. Xofluza sa nemá užívať s liekmi, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, napríklad s laxatívami, antacidami, ani s perorálnymi výživovými doplnkami obsahujúcimi železo, zinok, selén, vápnik alebo horčík.

Imunitná odpoveď na vírus chrípky

Štúdie skúmajúce interakcie medzi očkovacími látkami proti chrípke a baloxavir-marboxilom sa neuskutočnili. V štúdiách zameraných na prirodzene získanú chrípku liečba Xofluzou nenarušila humorálnu protilátkovú odpoveď na infekciu spôsobenú vírusom chrípky.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo sú obmedzené údaje o použití baloxavir-marboxilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa použitiu Xofluzy počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa baloxavir-marboxil alebo baloxavir vylučujú do ľudského mlieka. Baloxavir-marboxil a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Xofluzou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách vykonaných s baloxavir-marboxilom sa nepozorovali žiadne účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Xofluza nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Reakcie z precitlivenosti boli pozorované v období po uvedení lieku na trh, čo zahŕňa hlásenia anafylaxie/anafylaktických reakcií a menej závažných foriem reakcií z precitlivenosti zahŕňajúcich urtikáriu a angioedém. Z týchto nežiaducich reakcií bola v klinických štúdiách pozorovaná iba urtikária s odhadnutou kategóriou frekvencie výskytu „menej časté“.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledovné nežiaduce reakcie na liek boli identifikované na základe skúseností po uvedení baloxavir-marboxilu na trh (tabuľka 2), vychádzajúc zo spontánne hlásených prípadov a z prípadov z programov neintervenčných štúdií. Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA a odhad zodpovedajúcej kategórie frekvencie výskytu pre každú nežiaducu reakciu na liek je založený na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10); časté ( ≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie na liek z obdobia po uvedení lieku na trh u dospelých, dospievajúcich a pediatrických pacientov

^a Neboli hlásené v klinických štúdiách.

^b Frekvencia je vypočítaná na základe ukončených klinických štúdií.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku 3 týždne až < 12 rokov) sa stanovil z údajov získaných zo štúdií zameraných na liečbu a na postexpozičnú profylaxiu. a u pacientov vo veku 5 a viac rokov zo štúdie zameranej na prenos chrípky v domácnosti Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie zistené na základe skúseností z klinických skúšaní.

Po uvedení lieku na trh boli u pediatrickej populácie hlásené anafylaktické reakcie, anafylaxia, urtikária a angioedém (opuch tváre, očných viečok a pier) (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie na liek u detí na základe skúseností z klinických skúšaní

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní baloxavir-marboxilom boli prijaté z klinických skúšaní a počas obdobia po uvedení lieku na trh. Vo väčšine prípadov, v ktorých bolo hlásené predávkovanie, neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie. Údaje nie sú dostatočné na to, aby sa stanovilo, aké príznaky možno očakávať v dôsledku predávkovania.

Liečba

Neexistuje žiadne známe špecifické antidotum pre Xofluzu. V prípade predávkovania sa má začať štandardná podporná liečba v závislosti od prejavov a príznakov pacienta.

Nie je pravdepodobné, že baloxavir sa vo významnej miere odstraňuje dialýzou vzhľadom na jeho vysokú väzbu na bielkoviny v sére.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká. ATC kód: J05AX25.

Mechanizmus účinku

Baloxavir-marboxil je prekurzor liečiva („prodrug“), ktorý sa hydrolýzou konvertuje na baloxavir, aktívnu formu, ktorá vykazuje protichrípkovú aktivitu. Baloxavir pôsobí na cap-dependentnú endonukleázu (CEN), čo je enzým špecifický pre vírusy chrípky nachádzajúci sa v PA (polymerázový acidický proteín) podjednotke polymerázového komplexu vírusovej RNA, a tým inhibuje transkripciu genómov vírusov chrípky, čo má za následok inhibíciu replikácie vírusov chrípky.

Aktivita v podmienkach in vitro

V teste inhibície enzýmovej aktivity bola hodnota 50 % inhibičnej koncentrácie (IC₅₀) baloxaviru 1,4 až 3,1 nmol/l pre vírus chrípky typu A a 4,5 až 8,9 nmol/l pre vírus chrípky typu B.

V teste na bunkovej kultúre MDCK (Madin-Darby Canine Kidney; psie obličkové bunky Madin-Darby) bol medián hodnôt 50 % efektívnej koncentrácie (EC₅₀) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmedzie: 0,20 - 1,85 nmol/l) pre kmene podtypu A/H1N1, 0,83 nmol/l (n = 33; rozmedzie: 0,35 - 2,63 nmol/l) pre kmene podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmedzie: 2,67 - 14,23 nmol/l) pre kmene vírusu typu B.

V teste skúmajúcom zníženie titrov vírusov založenom na MDCK bunkách boli hodnoty 90 % efektívnej koncentrácie (EC₉₀) baloxaviru v rozmedzí 0,46 až 0,98 nmol/l pre podtypy vírusu A/H1N1 a A/H3N2, 0,80 až 3,16 nmol/l pre podtypy vírusu vtáčej chrípky A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pre vírus typu B.

Rezistencia

Vírusy, ktoré prechovávajú mutáciu PA/I38T/F/M/N/S alebo PA/T20K vyselektovanú in vitro alebo v klinických štúdiách, vykazujú zníženú citlivosť na baloxavir. Mutácie PA/I38T/F/M/N/S viedli k zvýšeniu hodnôt EC₅₀ pohybujúcimi sa v rozmedzí od 11- do 57-násobku pre vírusy chrípky typu A a od 2- do 8-násobku pre vírusy chrípky typu B. Mutácie PA/T20K viedli k 7-násobnému zvýšeniu hodnoty EC₅₀ vírusu chrípky B.

V štyroch štúdiách fázy 3 zameraných na liečbu nekomplikovanej chrípky a v štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti, nebola zistená žiadna rezistencia na baloxavir pri izolátoch získaných pred začiatkom liečby („baseline“). V dvoch štúdiach u dospelých a dospievajúcich liečených baloxavir-marboxilom, boli mutácie PA/I38T/F/M/N objavujúce sa počas liečby zistené u 36/370 (9,7 %) a u 15/290 (5,2 %) pacientov liečených baloxavir-marboxilom, ale nebola zistená u žiadneho pacienta liečeného placebom.

V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 12 rokov (Ministone-2 (CP40563)) boli mutácie PA/I38T/M/S objavujúce sa počas liečby zistené u 11 z 57 (19,3 %) osôb infikovaných vírusom chrípky v liečebnej skupine s baloxavir-marboxilom.

V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) boli PA/I38T a PA/T20K zistené u 2 z 13 (15,4 %) osôb infikovaných vírusom chrípky liečených baloxavir-marboxilom.

V štúdii fázy 3 zameranej na postexpozičnú profylaxiu (Blockstone (1719T0834)) boli mutácie PA/I38T/M zistené u 10 z 374 (2,7 %) osôb liečených baloxavir-marboxilom. Substitúcie PA/I38 sa u osôb liečených placebom nezistili, s výnimkou 2 osôb, ktorým bol baloxavir-marboxil podaný ako záchranný liek.

V štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti sa zistili mutácie PA/I38M/N/T objavujúce sa počas liečby u 15 z 208 „indexových“ pacientov infikovaných vírusom chrípky (7,2 %) v skupine s baloxavir‑marboxilom.

Baloxavir je v podmienkach in vitro účinný proti vírusom chrípky, ktoré sa považujú za rezistentné na inhibítory neuraminidázy, vrátane kmeňov s nasledovnými mutáciami: H274Y pri A/H1N1, E119V a R292K pri A/H3N2, R152K a D198E pri víruse typu B, H274Y pri A/H5N1 a R292K pri A/H7N9.

Klinické skúšania

Liečba nekomplikovanej chrípky

Dospelí a dospievajúci pacienti

Capstone 1 (1601T0831) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená v Japonsku a v USA s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u zdravých dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 64 rokov) s nekomplikovanou chrípkou. Pacienti boli randomizovaní na podanie baloxavir-marboxilu (pacienti s telesnou hmotnosťou 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg dostali 80 mg), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní (iba ak mali vek ≥ 20 rokov), alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov.

Celkovo 1 436 pacientov (118 z nich bolo vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov) bolo zaradených do štúdie počas chrípkovej sezóny na severnej pologuli v rokoch 2016 - 2017. Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1%), po ktorom nasledoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zmiernenia príznakov (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTAS (tabuľka 4).

Tabuľka 4. Capstone 1: Čas do zmiernenia príznakov (baloxavir-marboxil vs placebo), ITTI populácia^*

IS: interval spoľahlivosti

^*ITTI: infikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov pozostávala z pacientov, ktorí dostávali skúšaný liek s potvrdenou diagnózou chrípky. Potvrdenie chrípky bolo založené na výsledkoch RT-PCR v deň 1^.

Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTAS (53,5 hod. vs 53,8 hod. v uvedenom poradí).

Medián (95 % IS) TTAS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 49,3 (44,0; 53,1) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 66,2 (54,4; 74,7) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny v skupine s placebom.

Medián času do odznenia horúčky u pacientov liečených baloxavir-marboxilom bol 24,5 hodiny (95 % IS: 22,6; 26,6) v porovnaní so 42,0 hodinami (95 % IS: 37,4; 44,6) u pacientov, ktorí dostali placebo. Nezistil sa žiadny rozdiel v dĺžke trvania horúčky v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s oseltamivirom.

Capstone 2 (1602T0832) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov) s nekomplikovanou chrípkou, ktorí mali aspoň jeden hostiteľský faktor predisponujúci na vznik komplikácií. Pacienti boli randomizovaní na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu (podľa telesnej hmotnosti tak, ako v Capstone 1), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov.

Z celkovo 2 184 pacientov bolo 59 vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov, 446 bolo vo veku ≥ 65 rokov až ≤ 74 rokov, 142 bolo vo veku ≥ 75 rokov až ≤ 84 rokov a 14 bolo vo veku ≥ 85 rokov. Prevládajúce vírusy chrípky v tejto štúdii boli podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a vírus chrípky typu B (38,3 % až 43,5 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zlepšenia príznakov chrípky (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTIS (tabuľka 5).

Tabuľka 5. Capstone 2: Čas do zlepšenia príznakov chrípky (baloxavir-marboxil vs placebo),

ITTI populácia

Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTIS (73,2 hod. vs 81,0 hod. v uvedenom poradí).

Medián (95 % IS) TTIS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 68,6 (62,4; 78,8) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 79,4 (67,9; 96,3) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny v skupine s placebom.

U pacientov infikovaných vírusom typu A/H3 bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, ale nie v porovnaní so skupinou s oseltamivirom (pozri tabuľku 6). V podskupine pacientov infikovaných vírusom typu B bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, aj so skupinou s oseltamivirom (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6. Čas do zlepšenia príznakov podľa podtypu vírusu chrípky, ITTI populácia

Medián času do odznenia horúčky bol 30,8 hodiny (95 % IS: 28,2; 35,4) v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 50,7 hodiny (95 % IS: 44,6; 58,8) v skupine s placebom. Nepozorovali sa zreteľné rozdiely medzi skupinou s baloxavir-marboxilom a skupinou s oseltamivirom.

Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, sinusitída, otitis media, bronchitída a/alebo pneumónia) bol 2,8 % (11/388 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 10,4 % (40/386 pacientov) v skupine s placebom. Nižší celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom bol podmienený hlavne nižším výskytom bronchitídy (1,8 % vs 6,0 % v uvedenom poradí) a sinusitídy (0,3 % vs 2,1 % v uvedenom poradí).

Pediatrickí pacienti (vo veku 1 až < 12 rokov)

Ministone-2 (CP40563) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia usporiadaná tak, aby vyhodnotila bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku jednorazovej perorálnej dávky granulátu na perorálnu suspenziu baloxavir-marboxilu v porovnaní s oseltamivirom u inak zdravých pediatrických pacientov (vo veku 1 až < 12 rokov) s príznakmi podobnými chrípke.

Celkovo 173 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu stanovenej podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg alebo 40 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg), alebo na podávanie oseltamiviru (dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti) počas 5 dní. Pacienti mohli dostávať paracetamol podľa potreby. Do štúdie boli zahrnutí pacienti s hostiteľskými faktormi predisponujúcimi na vznik komplikácií (14 % (25/173). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo porovnať bezpečnosť jednorazovej dávky baloxavir-marboxilu s oseltamivirom podávaným dvakrát denne počas 5 dní. Sekundárnym cieľom bolo porovnať účinnosť baloxavir-marboxilu s oseltamivirom na základe cieľových ukazovateľov účinnosti zahŕňajúcich čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nosové príznaky, čas do návratu k normálnemu zdraviu a aktivite a dĺžka trvania horúčky).

Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (medián 138,1 hodiny [95 % IS: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirom (medián 150 hodín [95 % IS: 115,0; 165,7]) (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7. Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky, ITTI populácia

Medián dĺžky trvania horúčky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (41,2 hodiny [95 % IS: 24,5; 45,7]) a skupinou s oseltamivirom (46,8 hodiny [95 % IS: 30,0; 53,5]).

Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, pneumónia, bronchitída, sinusitída, otitis media, encefalitída/encefalopatia, febrilné kŕče, myozitída) bol 7,4 % (6/81 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom a 7 % (3/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Výskyt otitis media bol 3,7 % (3/81 pacientov) v skupine s baloxavirom-marboxilom a 4,7 % (2/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Sinusitída, pneumónia a bronchitída sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s baloxavir-marboxilom a febrilné kŕče sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s oseltamivirom.

Pediatrickí pacienti (vo veku < 1 rok)

Ministone-1 (CP40559) bola multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia s cieľom vyhodnotiť bezpečnosť, farmakokinetiku a účinnosť jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku < 1 rok) s príznakmi podobnými chrípke. Najmladší zaradený pacient mal 3 týždne. Extrapolácia účinnosti pri veku < 1 rok bola založená na porovnávaní expozícií u dospelých a starších detí.

Celkovo 48 pacientov dostalo jednu perorálnu dávku baloxavir-marboxilu na základe telesnej hmotnosti a veku (2 mg/kg pre pacientov ≥ 3 mesiace (N = 39), 1 mg/kg pre pacientov ≥ 4 týždne až < 3 mesiace (N = 8) a 1 mg/kg pre pacientov < 4 týždne (N=1)). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť a FK jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu. Sekundárnym cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť baloxavir-marboxilu na základe cieľových ukazovateľov účinnosti vrátane času do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nazálne príznaky, čas normalizácie zdravotného stavu a aktivity a trvanie horúčky). Neboli zistené žiadne nové bezpečnostné riziká.

Postexpozičná profylaxia chrípky

Blockstone (1719T0834) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená u 749 osôb v Japonsku s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety alebo jednorazovej perorálnej dávky granulátu baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom pri postexpozičnej profylaxii chrípky. Zaradené boli osoby žijúce v spoločnej domácnosti s „indexovými“ pacientmi infikovanými vírusom chrípky („indexový“ pacient = prvý zdokumentovaný prípad chrípky v danej domácnosti).

607 osôb vo veku ≥ 12 rokov a 142 osôb vo veku 1 až < 12 rokov dostalo buď baloxavir-marboxil v dávke podľa telesnej hmotnosti tak, ako v štúdiách zameraných na liečbu chrípky, alebo placebo. Väčšina osôb (73,0 %) bola zaradená do štúdie do 24 hodín od nástupu príznakov v skupine „indexových“ pacientov. Prevládajúcimi kmeňmi vírusov chrípky u „indexových“ pacientov boli podtyp A/H3 (48,6 %) a podtyp A/H1N1pdm (47,5 %), po ktorých nasledoval vírus chrípky typu B (0,7 %).

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol percentuálny podiel osôb, ktoré sa v domácnosti infikovali vírusom chrípky a u ktorých sa vyskytla horúčka a aspoň jeden respiračný príznak v období od 1. dňa do 10. dňa.

Zistilo sa štatisticky významné zníženie percentuálneho podielu osôb s laboratórne potvrdenou klinickou chrípkou, a to z 13,6 % v skupine s placebom na 1,9 % v skupine s baloxavir-marboxilom (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8. Percentuálny podiel osôb s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (baloxavir vs placebo)

*mITT: modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov. mITT populácia zahŕňala všetky randomizované osoby, ktoré dostávali skúšaný liek a u ktorých boli v priebehu štúdie získané údaje týkajúce sa účinnosti medzi členmi domácností indexových pacientov infikovaných chrípkou. Populácia mITT bola analyzovaná ako randomizovaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa baloxavir-marboxil v rozsiahlej miere konvertoval na svoj aktívny metabolit baloxavir. Plazmatická koncentrácia baloxavir-marboxilu je veľmi nízka alebo pod hranicou kvantifikácie (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetické (FK) parametre baloxaviru boli charakterizované u zdravých dospelých jedincov a u pacientov s príznakmi podobnými chrípke. FK baloxaviru najlepšie opísal populačný FK model s dvojkompartmentovým dispozičným modelom s procesmi absorpcie a eliminácie prvého poriadku, vrátane sigmoidného modelu E_max na kvantifikáciu dozrievania klírensu s vekom u dojčiat. Zistilo sa, že telesná hmotnosť a rasa majú významný vplyv na FK.

U dospelých po jednorazovom podaní baloxavir-marboxilu v terapeutických dávkach bola odhadovaná priemerná hodnota AUC_{0 - inf} baloxaviru 9 580 a 4 750 ng.h/ml, a odhadovaná priemerná C_max bola 95,2 a 62,4 ng/ml u ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.

Po jednorazovom perorálnom podaní 80 mg baloxavir-marboxilu nalačno je čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (T_max) približne 4 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť baloxaviru po perorálnom podaní baloxavir-marboxilu nebola stanovená.

Vplyv jedla

V štúdii skúmajúcej vplyv jedla po podaní baloxavir-marboxilu v dávke 40 mg zdravým dobrovoľníkom sa maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) a plocha pod krivkou (AUC_0-inf) baloxaviru znížili o 48 % (geometrický priemer (CV %) 67,6 (40,0) oproti 130 (24,1) ng/ml) a 36 % (geometrický priemer (SD) 4540 (38,8) oproti 7090 (19,6) ng.h/ml) po podaní s jedlom (približne 400 až 500 kcal vrátane 150 kcal pochádzajúcich z tukov) v pomere k podmienkam nalačno, v uvedenom poradí. T_max bol v prítomnosti jedla nezmenený. V klinických štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti, keď sa baloxavir užil s jedlom v porovnaní s užitím bez jedla.

Distribúcia

V in vitro štúdii sa preukázalo, že väzba baloxaviru na bielkoviny v ľudskom sére, hlavne na albumín, je 92,9 % až 93,9 %. Zdanlivý distribučný objem baloxaviru v terminálnej fáze eliminácie (Vz/F) po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu je približne 1 180 litrov u osôb belošského (kaukazského) pôvodu a 647 litrov u osôb japonského pôvodu. Odhady populačných FK parametrov boli 260 l pre zdanlivý periférny distribučný objem (Vp/F) a 489 l a 735 l pre zdanlivý centrálny distribučný objem (Vc/F) v ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.

Biotransformácia

Baloxavir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A3 za vzniku glukuronidu, s malým prispením CYP3A4 za vzniku sulfoxidu.

Štúdie liekových interakcií

Na základe štúdií liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) v podmienkach in vitro a in vivo sa nepredpokladá, že baloxavir-marboxil a baloxavir inhibujú izoenzýmy z rodín CYP alebo UGT alebo že spôsobujú významnú indukciu enzýmov CYP.

Na základe in vitro štúdií s transportnými proteínmi a in vivo DDI štúdií sa neočakáva významná farmakokinetická interakcia medzi baloxavir-marboxilom alebo baloxavirom a liekmi, ktoré sú substrátmi nasledovných transportných proteínov: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K.

Vylučovanie

Po jednorazovom perorálnom podaní 40 mg [¹⁴C]-značeného baloxavir-marboxilu zodpovedal podiel celkovej izotopom značenej látky vylúčenej stolicou 80,1 % podanej dávky, pričom podiel v moči zodpovedal 14,7 % (vo forme baloxaviru sa močom vylúčilo 3,3 % podanej dávky a stolicou 48,7 % podanej dávky).

Eliminácia

Populačné FK analýzy odhadli zdanlivý perorálny klírens (CL/F) na 5,47 l/h a 11,02 l/h pre baloxavir v ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie (t_1/2,z) baloxaviru po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu je 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospelých, dospievajúcich a pediatrických osôb belošského (kaukazského) pôvodu v uvedenom poradí. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdanlivý perorálny klírens (CL/F) baloxaviru a jeho zdanlivý distribučný objem v centrálnom kompartmente (Vc/F) zvýšili s telesnou hmotnosťou s rôznymi exponentami, preto je polčas kratší u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou (t. j. kratší t_1/2 u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými (pozri tabuľku 9 a podčasť „Rasa“ uvedené nižšie)).

Tabuľka 9. Polčas baloxaviru podľa veku a rasy

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu vykazuje baloxavir lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávky od 6 mg do 80 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Telesná hmotnosť

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je telesná hmotnosť významným kovariantom pre farmakokinetiku baloxaviru nezávisle od veku. Odporúčania na dávkovanie baloxavir-marboxilu sú založené na telesnej hmotnosti u dospelých aj pediatrických pacientov (pozri časť 4.2).

Pohlavie

V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil klinicky významný vplyv pohlavia na farmakokinetiku baloxaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.

Rasa

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že okrem telesnej hmotnosti je aj rasa od veku nezávislým kovariantom ovplyvňujúcim CL/F a Vc/F baloxaviru; nie je však potrebná žiadna úprava dávky baloxavir-marboxilu na základe rasy.

Vek

V populačnej farmakokinetickej analýze, v ktorej boli použité údaje o plazmatických koncentráciách baloxaviru u osôb vo veku 1 až 85 rokov z klinických štúdií, nebol vek identifikovaný ako významný kovariant pre farmakokinetiku baloxaviru. V populačnej farmakokinetickej analýze zahŕňajúcej 57 pediatrických pacientov mladších ako 1 rok vek významne ovplyvnil CL/F baloxaviru; odhadovaný polčas dozrievania 38,3 týždňov. Nie je však potrebná žiadna úprava dávky baloxavir-marboxilu na základe veku.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje o baloxavire boli zozbierané u pacientov vo veku 3 týždne až < 12 rokov. Dávkovacia schéma upravená podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg až do 20 kg a 40 mg pre ≥ 20 kg) zaisťuje podobné expozície terapeutickým dávkam baloxavir-marboxilu u dospelých ako terapeutické dávky baloxavir-marboxilu upravené podľa telesnej hmotnosti dospelých (40 mg pre dospelých pacientov < 80 kg a 80 mg pre dospelých pacientov ≥ 80 kg) v ázijskej a neázijskej populácii (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10. Priemerné (5. – 95. percentil) farmakokinetické parametre baloxaviru u neázijských pacientov vo veku 3 týždne a viac dostávajúcich jednorazovo perorálne baloxavir-marboxil

^* Dávkovacie skupiny sú založené na telesnej hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

^** Pre vekové kategórie bez FK pozorovaní pri odporúčanej dávke baloxavir-marboxilu populačné farmakokinetické modelovanie predpovedá, že dávka 2 mg/kg u detí vo veku 22 dní až 3 mesiace vyvolá podobnú expozíciu ako u dospelých a starších detí.

***NA: Nie je k dispozícii

Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientov mladších ako 3 týždne nebola stanovená.

Staršie osoby

Farmakokinetické údaje zozbierané u 181 pacientov vo veku ≥ 65 rokov ukazujú, že expozícia baloxaviru v plazme bola podobná ako u pacientov vo veku ≥ 12 až 64 rokov.

Porucha funkcie pečene

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike baloxaviru u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami s normálnou funkciou pečene.

Farmakokinetika u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa nehodnotila (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku baloxavir-marboxilu alebo baloxaviru sa nehodnotil. Nepredpokladá sa, že porucha funkcie obličiek zmení elimináciu baloxavir-marboxilu alebo baloxaviru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predĺženie protrombínového času (prothrombin time, PT) a aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (activated partial thromboplastin time, APTT) sa pozorovalo u potkanov pri expozíciách, ktoré boli prinajmenšom rovné expozícii dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr, a to za špecifických experimentálnych podmienok, t. j. keď boli nalačno alebo keď bola potrava buď autoklávovaná, alebo radiačne ošetrená, čo malo za následok stavy s obmedzeným príjmom/nedostatkom vitamínu K. Tieto účinky sa nepozorovali v štúdiách na opiciach trvajúcich až 4 týždne pri najvyššej testovanej dávke zodpovedajúcej 8-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr. Usudzuje sa, že tieto účinky majú obmedzený klinický význam.

Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity baloxavir-marboxilu.

Prekurzor liečiva („prodrug“) baloxavir-marboxil a jeho aktívna forma baloxavir sa nepovažujú za genotoxické, pretože mali negatívne výsledky v bakteriálnom teste reverzných mutácií, v mikronukleovom teste na kultivovaných cicavčích bunkách a pretože baloxavir-marboxil mal negatívny výsledok v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch.

Baloxavir-marboxil nemal žiadne účinky na fertilitu, keď bol perorálne podávaný potkaním samcom a samiciam v dávkach, pri ktorých sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

Baloxavir-marboxil nespôsobil malformácie pri potkanoch ani pri králikoch.

V štúdii embryo-fetálneho vývinu, v ktorej bol baloxavir-marboxil denne perorálne podávaný potkanom od 6. do 17. dňa gestácie, sa nezistili žiadne prejavy toxicity u zvieracích matiek ani u plodov, keď sa podával až do najvyššej testovanej dávky, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

U králikov spôsobila dávka, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 14-násobku expozície dosiahnutej u ľudí po podaní maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí (maximum human recommended dose, MHRD) a stanovenej na základe AUC_0-24hr, toxicitu u zvieracích matiek, ktorá viedla k potratom a k významnému zvýšeniu výskytu plodov s odchýlkou skeletu (krčné rebro). Odchýlky skeletu sa reabsorbovali počas procesu rastu priľahlého krčného stavca. Dávka, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 6-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr nespôsobila u králikov žiadne nežiaduce účinky.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu vykonanej na potkanoch sa nepreukázali žiadne nežiaduce nálezy súvisiace s baloxavir-marboxilom u zvieracích matiek a mláďat až do najvyššej testovanej dávky, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551)

hypromelóza (E464)

maltitol (E965)

manitol (E421)

povidón (K25) (E1201)

chlorid sodný

jahodová príchuť (vrátane propylénglykolu)

sukralóza (E955)

mastenec (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

Použite do 10 hodín po rekonštitúcii.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pred rekonštitúciou: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

Po rekonštitúcii: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaška z jantárovo sfarbeného skla s detským bezpečnostným skrutkovým uzáverom s poistným prstencom.

Každá škatuľa obsahuje: 1 fľašku, 1 vtláčací adaptér na fľašku, 1 odmerný pohárik, 3 ml perorálnu striekačku s oranžovým piestom a 10 ml perorálnu striekačku s priehľadným piestom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Fľaškou netraste.

Zabráňte kontaktu s kožou.

Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník rekonštituoval Xofluzu granulát na perorálnu suspenziu ešte pred výdajom. Ak je to potrebné, perorálnu suspenziu môže rekonštituovať aj pacient alebo opatrovateľ. Zdravotnícky pracovník musí pacienta alebo opatrovateľa poučiť o tom, ako suspenziu rekonštituovať, a musí im odporučiť, aby si pred prípravou a podaním prečítali návod na použitie.

Xofluza granulát na perorálnu suspenziu sa má užiť okamžite alebo do 10 hodín po rekonštitúcii. Ak sa suspenzia nepoužije do 10 hodín po rekonštitúcii, zlikvidujte ju.

Príprava perorálnej suspenzie

1. 1. Jemne poklepkajte spodnou časťou fľašky, aby sa granulát stal voľne sypkým.
2. 2. Pridajte odmeraných 20 ml pitnej vody do granulátu za použitia odmerného pohárika.
3. 3. Fľaškou netraste.
4. 4. Jemne zakrúžte suspenziou, aby sa zaistilo rovnomerné suspendovanie granulátu.
5. 5. Napíšte čas, kedy sa má suspenzia zlikvidovať, za „Zlikvidujte po“ (10 hodín od času rekonštitúcie) na štítok fľašky.
6. 6. Vyznačte objem perorálnej suspenzie (2 mg/ml), ktorý má byť odobratý, na základe telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1).

Vzhľad po rekonštitúcii je sivobiela, biela až svetložltá nepriehľadná suspenzia.

Úplné údaje o príprave a podávaní Xofluzy granulátu na perorálnu suspenziu nájdete v návode na použitie, ktorý je pribalený v škatuli.

Veľkosť a rozmery enterálnej výživovej sondy skontrolujte v návode na použitie od výrobcu.

Na podanie cez enterálne výživové sondy natiahnite suspenziu enterálnou striekačkou. Pred a po enterálnom podaní sa má sonda prepláchnuť s 1 ml vody.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1500/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. januára 2021

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. novembra 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Xofluza 10 mg granulát vo vrecku

Xofluza 30 mg granulát vo vrecku

Xofluza 40 mg granulát vo vrecku

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Xofluza 10 mg granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 500 mg granulátu, čo zodpovedá 10 mg baloxavir-marboxilu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každé vrecko s 10 mg liečiva obsahuje 1 mmol (23,0 mg) sodíka a 175 mg maltitolu.

Xofluza 30 mg granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 1 500 mg granulátu, čo zodpovedá 30 mg baloxavir-marboxilu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každé vrecko s 30 mg liečiva obsahuje 1 mmol (23,0 mg) sodíka a 525 mg maltitolu.

Xofluza 40 mg granulát vo vrecku

Každé vrecko obsahuje 2 000 mg granulátu, čo zodpovedá 40 mg baloxavir-marboxilu.

Pomocné látky so známym účinkom

Každé vrecko so 40 mg liečiva obsahuje 1,03 mmol (alebo 23,6 mg) sodíka a 700 mg maltitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát vo vrecku.

Biely až svetložltý granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chrípky

Xofluza je indikovaná na liečbu nekomplikovanej chrípky u pacientov vo veku 3 týždne a starších.

Postexpozičná profylaxia chrípky

Xofluza je indikovaná na postexpozičnú profylaxiu chrípky u osôb vo veku 3 týždne a starších.

Xofluza sa má používať v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba chrípky

Jednorazová dávka baloxavir-marboxilu sa má užiť čo najskôr, a to do 48 hodín od nástupu príznaku (príznakov).

Postexpozičná profylaxia chrípky

Jednorazová dávka baloxavir-marboxilu sa má užiť čo najskôr, a to do 48 hodín po blízkom kontakte s osobou, o ktorej je známe, alebo u ktorej je podozrenie, že má chrípku (pozri časť 5.1).

Dospelí, dospievajúci, deti a dojčatá (vo veku ≥ 3 týždne)

Odporúčaná jednorazová perorálna dávka baloxavir-marboxilu je stanovená podľa telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1).

Dospelí, dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg, ktorí dokážu prehltnúť tablety, môžu namiesto granulátu vo vrecku dostať liečbu Xofluzou vo forme tabliet v dávke 40 mg alebo 80 mg v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta. Informácie o dávkovaní nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) pre Xofluzu tablety.

Tabuľka 1. Dávkovanie baloxavir-marboxilu podľa telesnej hmotnosti pacienta (vo veku ≥ 3 týždne)

^a Dávkovanie založené na hmotnostnom rozmedzí sa vzťahuje na telesnú hmotnosť ≥ 9 kg. Pri telesnej hmotnosti < 9 kg sa dodržiava dávkovanie založené na telesnej hmotnosti.

^b Prípravu a podanie suspenzie (2 mg/ml) musí vykonať zdravotnícky pracovník. Dávka 2 mg/kg vyžaduje vrecko so 40 mg liečiva. Musí sa podať 1 ml suspenzie na kg (telesnej hmotnosti), napr. dieťa s telesnou hmotnosťou 8 kg musí dostať 8 ml suspenzie.

^c Dávka vyžaduje 2 balenia Xofluzy 10 mg granulátu vo vrecku.

^d Dávka vyžaduje 2 balenia Xofluzy 40 mg granulátu vo vrecku.

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa použitia opakovanej dávky baloxavir-marboxilu na liečbu nekomplikovanej chrípky alebo na postexpozičnú profylaxiu počas ktorejkoľvek chrípkovej sezóny.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Bezpečnosť a účinnosť baloxavir-marboxilu neboli stanovené u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť baloxavir-marboxilu u predčasne narodených novorodencov a detí vo veku < 3 týždne neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne alebo enterálne použitie.

Xofluza sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Granulát a granulát zmiešaný s pitnou vodou sa nemajú miešať s jedlom. Akékoľvek miešanie mimo odporúčaní je zodpovednosťou zdravotníckeho pracovníka alebo používateľa.

Xofluza sa nemá užívať s liekmi, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, napríklad s laxatívami, antacidami, ani s perorálnymi výživovými doplnkami obsahujúcimi železo, zinok, selén, vápnik alebo horčík (pozri časť 4.5).

Pokyny na prípravu Xofluzy granulátu pred podaním, pozri časť 6.6.

Odporúčaná dávka sa môže podať cez enterálnu výživovú sondu. Pred podaním Xofluzy a po jej podaní sa má sonda prepláchnuť vodou. Pri podávaní lieku cez výživovú sondu sa riaďte návodom na jej použitie od výrobcu, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sodík

Granulát vo vrecku s 10 mg a 30 mg liečiva obsahuje menej ako 23 mg sodíka v jednom vrecku, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Granulát vo vrecku so 40 mg obsahuje 23,6 mg sodíka v jednom vrecku. To zodpovedá 1,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Maltitol

Tento liek obsahuje 175 mg, 525 mg a 700 mg maltitolu v 10 mg, 30 mg a 40 mg granuláte vo vrecku v uvedenom poradí. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na baloxavir-marboxil alebo na jeho aktívny metabolit baloxavir

Lieky, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, môžu znížiť plazmatickú koncentráciu baloxaviru. Xofluza sa nemá užívať s liekmi, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, napríklad s laxatívami, antacidami, ani s perorálnymi výživovými doplnkami obsahujúcimi železo, zinok, selén, vápnik alebo horčík.

Imunitná odpoveď na vírus chrípky

Štúdie skúmajúce interakcie medzi očkovacími látkami proti chrípke a baloxavir-marboxilom sa neuskutočnili. V štúdiách zameraných na prirodzene získanú chrípku liečba Xofluzou nenarušila humorálnu protilátkovú odpoveď na infekciu spôsobenú vírusom chrípky.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo sú obmedzené údaje o použití baloxavir-marboxilu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa použitiu Xofluzy počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa baloxavir-marboxil alebo baloxavir vylučujú do ľudského mlieka. Baloxavir-marboxil a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Xofluzou sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách vykonaných s baloxavir-marboxilom sa nepozorovali žiadne účinky na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Xofluza nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Reakcie z precitlivenosti boli pozorované v období po uvedení lieku na trh, čo zahŕňa hlásenia anafylaxie/anafylaktických reakcií a menej závažných foriem reakcií z precitlivenosti zahŕňajúcich urtikáriu a angioedém. Z týchto nežiaducich reakcií bola v klinických štúdiách pozorovaná iba urtikária s odhadnutou kategóriou frekvencie výskytu „menej časté“.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledovné nežiaduce reakcie na liek boli identifikované na základe skúseností po uvedení baloxavir-marboxilu na trh (tabuľka 2), vychádzajúc zo spontánne hlásených prípadov a z prípadov z programov neintervenčných štúdií. Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA a odhad zodpovedajúcej kategórie frekvencie výskytu pre každú nežiaducu reakciu na liek je založený na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10); časté ( ≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie na liek z obdobia po uvedení lieku na trh u dospelých, dospievajúcich a pediatrických pacientov

^a Neboli hlásené v klinických štúdiách.

^b Frekvencia je vypočítaná na základe ukončených klinických štúdií.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku 3 týždne až < 12 rokov) sa stanovil z údajov získaných zo štúdií zameraných na liečbu a na postexpozičnú profylaxiu. a u pacientov vo veku 5 a viac rokov zo štúdie zameranej na prenos chrípky v domácnosti Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie zistené na základe skúseností z klinických skúšaní.

Po uvedení lieku na trh boli u pediatrickej populácie hlásené anafylaktické reakcie, anafylaxia, urtikária a angioedém (opuch tváre, očných viečok a pier) (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie na liek u detí na základe skúseností z klinických skúšaní

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní baloxavir-marboxilom boli prijaté z klinických skúšaní a počas obdobia po uvedení lieku na trh. Vo väčšine prípadov, v ktorých bolo hlásené predávkovanie, neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie. Údaje nie sú dostatočné na to, aby sa stanovilo, aké príznaky možno očakávať v dôsledku predávkovania.

Liečba

Neexistuje žiadne známe špecifické antidotum pre Xofluzu. V prípade predávkovania sa má začať štandardná podporná liečba v závislosti od prejavov a príznakov pacienta.

Nie je pravdepodobné, že baloxavir sa vo významnej miere odstraňuje dialýzou vzhľadom na jeho vysokú väzbu na bielkoviny v sére.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká. ATC kód: J05AX25.

Mechanizmus účinku

Baloxavir-marboxil je prekurzor liečiva („prodrug“), ktorý sa hydrolýzou konvertuje na baloxavir, aktívnu formu, ktorá vykazuje protichrípkovú aktivitu. Baloxavir pôsobí na cap-dependentnú endonukleázu (CEN), čo je enzým špecifický pre vírusy chrípky nachádzajúci sa v PA (polymerázový acidický proteín) podjednotke polymerázového komplexu vírusovej RNA, a tým inhibuje transkripciu genómov vírusov chrípky, čo má za následok inhibíciu replikácie vírusov chrípky.

Aktivita v podmienkach in vitro

V teste inhibície enzýmovej aktivity bola hodnota 50 % inhibičnej koncentrácie (IC₅₀) baloxaviru 1,4 až 3,1 nmol/l pre vírus chrípky typu A a 4,5 až 8,9 nmol/l pre vírus chrípky typu B.

V teste na bunkovej kultúre MDCK (Madin-Darby Canine Kidney; psie obličkové bunky Madin-Darby) bol medián hodnôt 50 % efektívnej koncentrácie (EC₅₀) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmedzie: 0,20 - 1,85 nmol/l) pre kmene podtypu A/H1N1, 0,83 nmol/l (n = 33; rozmedzie: 0,35 - 2,63 nmol/l) pre kmene podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmedzie: 2,67 - 14,23 nmol/l) pre kmene vírusu typu B.

V teste skúmajúcom zníženie titrov vírusov založenom na MDCK bunkách boli hodnoty 90 % efektívnej koncentrácie (EC₉₀) baloxaviru v rozmedzí 0,46 až 0,98 nmol/l pre podtypy vírusu A/H1N1 a A/H3N2, 0,80 až 3,16 nmol/l pre podtypy vírusu vtáčej chrípky A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pre vírus typu B.

Rezistencia

Vírusy, ktoré prechovávajú mutáciu PA/I38T/F/M/N/S alebo PA/T20K vyselektovanú in vitro alebo v klinických štúdiách, vykazujú zníženú citlivosť na baloxavir. Mutácie PA/I38T/F/M/N/S viedli k zvýšeniu hodnôt EC₅₀ pohybujúcimi sa v rozmedzí od 11- do 57-násobku pre vírusy chrípky typu A a od 2- do 8-násobku pre vírusy chrípky typu B. Mutácie PA/T20K viedli k 7-násobnému zvýšeniu hodnoty EC₅₀ vírusu chrípky B.

V štyroch štúdiách fázy 3 zameraných na liečbu nekomplikovanej chrípky a v štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti, nebola zistená žiadna rezistencia na baloxavir pri izolátoch získaných pred začiatkom liečby („baseline“). V dvoch štúdiach u dospelých a dospievajúcich liečených baloxavir-marboxilom, boli mutácie PA/I38T/M/N objavujúce sa počas liečby zistená u 36/370 (9,7 %) a u 15/290 (5,2 %) pacientov liečených baloxavir-marboxilom, ale nebola zistená u žiadneho pacienta liečeného placebom.

V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 12 rokov (Ministone-2 (CP40563)) boli mutácie PA/I38T/M/S objavujúce sa počas liečby zistené u 11 z 57 (19,3 %) osôb infikovaných vírusom chrípky v liečebnej skupine s baloxavir-marboxilom.

V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) boli PA/I38T a PA/T20K zistené u 2 z 13 (15,4 %) osôb infikovaných vírusom chrípky liečených baloxavir-marboxilom.

V štúdii fázy 3 zameranej na postexpozičnú profylaxiu (Blockstone (1719T0834)) boli mutácie PA/I38T/M zistené u 10 z 374 (2,7 %) osôb liečených baloxavir-marboxilom. Substitúcie PA/I38 sa u osôb liečených placebom nezistili, s výnimkou 2 osôb, ktorým bol baloxavir-marboxil podaný ako záchranný liek.

V štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti sa zistili mutácie PA/I38M/N/T objavujúce sa počas liečby u 15 z 208 „indexových“ pacientov infikovaných vírusom chrípky (7,2 %) v skupine s baloxavir‑marboxilom.

Baloxavir je v podmienkach in vitro účinný proti vírusom chrípky, ktoré sa považujú za rezistentné na inhibítory neuraminidázy, vrátane kmeňov s nasledovnými mutáciami: H274Y pri A/H1N1, E119V a R292K pri A/H3N2, R152K a D198E pri víruse typu B, H274Y pri A/H5N1 a R292K pri A/H7N9.

Klinické skúšania

Liečba nekomplikovanej chrípky

Dospelí a dospievajúci pacienti

Capstone 1 (1601T0831) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená v Japonsku a v USA s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u zdravých dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 64 rokov) s nekomplikovanou chrípkou. Pacienti boli randomizovaní na podanie baloxavir-marboxilu (pacienti s telesnou hmotnosťou 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg dostali 80 mg), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní (iba ak mali vek ≥ 20 rokov), alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov.

Celkovo 1 436 pacientov (118 z nich bolo vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov) bolo zaradených do štúdie počas chrípkovej sezóny na severnej pologuli v rokoch 2016 - 2017. Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1%), po ktorom nasledoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zmiernenia príznakov (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTAS (tabuľka 4).

Tabuľka 4. Capstone 1: Čas do zmiernenia príznakov (baloxavir-marboxil vs placebo), ITTI populácia^*

IS: interval spoľahlivosti

*ITTI: infikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov pozostávala z pacientov, ktorí dostávali skúšaný liek s potvrdenou diagnózou chrípky. Potvrdenie chrípky bolo založené na výsledkoch RT-PCR v deň 1.

Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTAS (53,5 hod. vs 53,8 hod. v uvedenom poradí).

Medián (95 % IS) TTAS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 49,3 (44,0; 53,1) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 66,2 (54,4; 74,7) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny v skupine s placebom.

Medián času do odznenia horúčky u pacientov liečených baloxavir-marboxilom bol 24,5 hodiny (95 % IS: 22,6; 26,6) v porovnaní so 42,0 hodinami (95 % IS: 37,4; 44,6) u pacientov, ktorí dostali placebo. Nezistil sa žiadny rozdiel v dĺžke trvania horúčky v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s oseltamivirom.

Capstone 2 (1602T0832) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov) s nekomplikovanou chrípkou, ktorí mali aspoň jeden hostiteľský faktor predisponujúci na vznik komplikácií. Pacienti boli randomizovaní na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu (podľa telesnej hmotnosti tak, ako v Capstone 1), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov.

Z celkovo 2 184 pacientov bolo 59 vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov, 446 bolo vo veku ≥ 65 rokov až ≤ 74 rokov, 142 bolo vo veku ≥ 75 rokov až ≤ 84 rokov a 14 bolo vo veku ≥ 85 rokov. Prevládajúce vírusy chrípky v tejto štúdii boli podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a vírus chrípky typu B (38,3 % až 43,5 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zlepšenia príznakov chrípky (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTIS (tabuľka 5).

Tabuľka 5. Capstone 2: Čas do zlepšenia príznakov chrípky (baloxavir-marboxil vs placebo), ITTI populácia

Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTIS (73,2 hod. vs 81,0 hod. v uvedenom poradí).

Medián (95 % IS) TTIS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 68,6 (62,4; 78,8) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 79,4 (67,9; 96,3) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny v skupine s placebom.

U pacientov infikovaných vírusom typu A/H3 bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, ale nie v porovnaní so skupinou s oseltamivirom (pozri tabuľku 6). V podskupine pacientov infikovaných vírusom typu B bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, aj so skupinou s oseltamivirom (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6. Čas do zlepšenia príznakov podľa podtypu vírusu chrípky, ITTI populácia

Medián času do odznenia horúčky bol 30,8 hodiny (95 % IS: 28,2; 35,4) v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 50,7 hodiny (95 % IS: 44,6; 58,8) v skupine s placebom. Nepozorovali sa zreteľné rozdiely medzi skupinou s baloxavir-marboxilom a skupinou s oseltamivirom.

Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, sinusitída, otitis media, bronchitída a/alebo pneumónia) bol 2,8 % (11/388 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 10,4 % (40/386 pacientov) v skupine s placebom. Nižší celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom bol podmienený hlavne nižším výskytom bronchitídy (1,8 % vs 6,0 % v uvedenom poradí) a sinusitídy (0,3 % vs 2,1 % v uvedenom poradí).

Pediatrickí pacienti (vo veku 1 až < 12 rokov)

Ministone-2 (CP40563) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia usporiadaná tak, aby vyhodnotila bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku jednorazovej perorálnej dávky granulátu na perorálnu suspenziu baloxavir-marboxilu v porovnaní s oseltamivirom u inak zdravých pediatrických pacientov (vo veku 1 až < 12 rokov) s príznakmi podobnými chrípke.

Celkovo 173 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu stanovenej podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg alebo 40 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg), alebo na podávanie oseltamiviru (dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti) počas 5 dní. Pacienti mohli dostávať paracetamol podľa potreby. Do štúdie boli zahrnutí pacienti s hostiteľskými faktormi predisponujúcimi na vznik komplikácií (14 % (25/173)). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo porovnať bezpečnosť jednorazovej dávky baloxavir-marboxilu s oseltamivirom podávaným dvakrát denne počas 5 dní. Sekundárnym cieľom bolo porovnať účinnosť baloxavir-marboxilu s oseltamivirom na základe cieľových ukazovateľov účinnosti zahŕňajúcich čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nosové príznaky, čas do návratu k normálnemu zdraviu a aktivite a dĺžka trvania horúčky).

Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (medián 138,1 hodiny [95 % IS: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirom (medián 150 hodín [95 % IS: 115,0; 165,7]) (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7. Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky, ITTI populácia

Medián dĺžky trvania horúčky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (41,2 hodiny [95 % IS: 24,5; 45,7]) a skupinou s oseltamivirom (46,8 hodiny [95 % IS: 30,0; 53,5]).

Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, pneumónia, bronchitída, sinusitída, otitis media, encefalitída/encefalopatia, febrilné kŕče, myozitída) bol 7,4 % (6/81 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom a 7 % (3/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Výskyt otitis media bol 3,7 % (3/81 pacientov) v skupine s baloxavirom-marboxilom a 4,7 % (2/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Sinusitída, pneumónia a bronchitída sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s baloxavir-marboxilom a febrilné kŕče sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s oseltamivirom.

Pediatrickí pacienti (vo veku < 1 rok)

Ministone-1 (CP40559) bola multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia s cieľom vyhodnotiť bezpečnosť, farmakokinetiku a účinnosť jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku < 1 rok) s príznakmi podobnými chrípke. Najmladší zaradený pacient mal 3 týždne. Extrapolácia účinnosti pri veku < 1 rok bola založená na porovnávaní expozícií u dospelých a starších detí.

Celkovo 48 pacientov dostalo jednu perorálnu dávku baloxavir-marboxilu na základe telesnej hmotnosti a veku (2 mg/kg pre pacientov ≥ 3 mesiace (N = 39), 1 mg/kg pre pacientov ≥ 4 týždne až < 3 mesiace (N = 8) a 1 mg/kg pre pacientov < 4 týždne (N=1)). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť a FK jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu. Sekundárnym cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť baloxavir-marboxilu na základe cieľových ukazovateľov účinnosti vrátane času do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nazálne príznaky, čas normalizácie zdravotného stavu a aktivity a trvanie horúčky). Neboli zistené žiadne nové bezpečnostné riziká.

Postexpozičná profylaxia chrípky

Blockstone (1719T0834) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená u 749 osôb v Japonsku s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety alebo jednorazovej perorálnej dávky granulátu baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom pri postexpozičnej profylaxii chrípky. Zaradené boli osoby žijúce v spoločnej domácnosti s „indexovými“ pacientmi infikovanými vírusom chrípky („indexový“ pacient = prvý zdokumentovaný prípad chrípky v danej domácnosti).

607 osôb vo veku ≥ 12 rokov a 142 osôb vo veku 1 až < 12 rokov dostalo buď baloxavir-marboxil v dávke podľa telesnej hmotnosti tak, ako v štúdiách zameraných na liečbu chrípky, alebo placebo. Väčšina osôb (73,0 %) bola zaradená do štúdie do 24 hodín od nástupu príznakov v skupine „indexových“ pacientov. Prevládajúcimi kmeňmi vírusov chrípky u „indexových“ pacientov boli podtyp A/H3 (48,6 %) a podtyp A/H1N1pdm (47,5 %), po ktorých nasledoval vírus chrípky typu B (0,7 %).

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol percentuálny podiel osôb, ktoré sa v domácnosti infikovali vírusom chrípky a u ktorých sa vyskytla horúčka a aspoň jeden respiračný príznak v období od 1. dňa do 10. dňa.

Zistilo sa štatisticky významné zníženie percentuálneho podielu osôb s laboratórne potvrdenou klinickou chrípkou, a to z 13,6 % v skupine s placebom na 1,9 % v skupine s baloxavir-marboxilom (pozri tabuľku 8).

Tabuľka 8. Percentuálny podiel osôb s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (baloxavir vs placebo)

*mITT: modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov. mITT populácia zahŕňala všetky randomizované osoby, ktoré dostávali skúšaný liek a u ktorých boli v priebehu štúdie získané údaje týkajúce sa účinnosti medzi členmi domácností indexových pacientov infikovaných chrípkou. Populácia mITT bola analyzovaná ako randomizovaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa baloxavir-marboxil v rozsiahlej miere konvertoval na svoj aktívny metabolit baloxavir. Plazmatická koncentrácia baloxavir-marboxilu je veľmi nízka alebo pod hranicou kvantifikácie (< 0,100 ng/ml).

Farmakokinetické (pharmacokinetic, PK) parametre baloxaviru boli charakterizované u zdravých dospelých osôb a u pacientov s príznakmi podobnými chrípke. PK baloxaviru bola najlepšie opísaná pomocou populačného PK modelu s dvojkompartmentovým dispozičným modelom s absorpciou a elimináciou prvého rádu, ktorý zahŕňal sigmoidálny model E_max na kvantifikáciu dozrievania klírensu s vekom u dojčiat. Zistilo sa, že telesná hmotnosť a rasa majú významný vplyv na PK.

U dospelých bola po jednorazovom podaní baloxavir-marboxilu v terapeutických dávkach odhadovaná priemerná hodnota AUC_0-inf baloxaviru 9 580 ng.h/ml u ázijskej populácie a 4 750 ng.h/ml u inej ako ázijskej populácie a odhadovaná priemerná hodnota jeho C_max bola 95,2 ng/ml a 62,4 ng/ml v uvedenom poradí.

Po jednorazovom perorálnom podaní 80 mg baloxavir-marboxilu nalačno je čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (T_max) približne 4 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť baloxaviru po perorálnom podaní baloxavir-marboxilu nebola stanovená.

Vplyv jedla

V štúdii skúmajúcej vplyv jedla po podaní baloxavir-marboxilu v 40 mg dávke zdravým dobrovoľníkom sa po podaní s jedlom (s jedlom obsahujúcim približne 400 až 500 kcal vrátane 150 kcal pochádzajúcich z tukov) v porovnaní s podaním nalačno maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) baloxaviru znížila o 48 % (geometrický priemer (variačný koeficient - CV %) 67,6 (40,0) ng/ml v porovnaní so 130 (24,1) ng/ml) a jeho plocha pod krivkou (AUC_0-inf) sa znížila

o 36 % (geometrický priemer (štandardná odchýlka - SD) 4 540 (38,8) ng.h/ml v porovnaní so 7 090 (19,6) ng.h/ml). V klinických štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti, keď sa baloxavir užil s jedlom v porovnaní s užitím bez jedla.

Distribúcia

V in vitro štúdii sa preukázalo, že väzba baloxaviru na bielkoviny v ľudskom sére, hlavne na albumín, je 92,9 % až 93,9 %. Zdanlivý distribučný objem baloxaviru v terminálnej fáze eliminácie (Vz/F) po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu je približne 1 180 l u osôb belošského (kaukazského) pôvodu a 647 l u osôb japonského pôvodu. Odhady populačných PK parametrov boli 260 l pre zdanlivý distribučný objem v periférnom kompartmente (Vp/F) a 489 l a 735 l pre zdanlivý distribučný objem v centrálnom kompartmente (Vc/F) u ázijskej populácie a u inej ako ázijskej populácie v uvedenom poradí.

Biotransformácia

Baloxavir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A3 za vzniku glukuronidu, s malým prispením CYP3A4 za vzniku sulfoxidu.

Štúdie liekových interakcií

Na základe štúdií liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) v podmienkach in vitro a in vivo sa nepredpokladá, že baloxavir-marboxil a baloxavir inhibujú izoenzýmy z rodín CYP alebo UGT alebo že spôsobujú významnú indukciu enzýmov CYP.

Na základe in vitro štúdií s transportnými proteínmi a in vivo DDI štúdií sa neočakáva významná farmakokinetická interakcia medzi baloxavir-marboxilom alebo baloxavirom a liekmi, ktoré sú substrátmi nasledovných transportných proteínov: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K.

Vylučovanie

Po jednorazovom perorálnom podaní 40 mg [¹⁴C]-značeného baloxavir-marboxilu zodpovedal podiel celkovej izotopom značenej látky vylúčenej stolicou 80,1 % podanej dávky, pričom podiel v moči zodpovedal 14,7 % (vo forme baloxaviru sa močom vylúčilo 3,3 % podanej dávky a stolicou 48,7 % podanej dávky).

Eliminácia

V populačných PK analýzach bol odhadovaný zdanlivý perorálny klírens (CL/F) baloxaviru 5,47 l/h u ázijskej populácie a 11,02 l/h u inej ako ázijskej populácie.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie (t_1/2,z) baloxaviru po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu je 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospelých, dospievajúcich a pediatrických osôb belošského (kaukazského) pôvodu v uvedenom poradí. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdanlivý perorálny klírens (CL/F) baloxaviru a jeho zdanlivý distribučný objem v centrálnom kompartmente (Vc/F) zvýšili s telesnou hmotnosťou s rôznymi exponentami, preto je polčas kratší u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou (t. j. kratší t_1/2 u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými (pozri tabuľku 9 a podčasť „Rasa“ uvedené nižšie)).

Tabuľka 9. Polčas baloxaviru podľa veku a rasy

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu vykazuje baloxavir lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávky od 6 mg do 80 mg.

Osobitné skupiny pacientov

Telesná hmotnosť

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je telesná hmotnosť významným kovariantom pre farmakokinetiku baloxaviru, a to nezávisle od veku. Odporúčania na dávkovanie baloxavir-marboxilu sú založené na telesnej hmotnosti u dospelých aj pediatrických pacientov (pozri časť 4.2).

Pohlavie

V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil klinicky významný vplyv pohlavia na farmakokinetiku baloxaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.

Rasa

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že okrem telesnej hmotnosti je rasa ďalším od veku nezávislým kovariantom ovplyvňujúcim CL/F a Vc/F baloxaviru; nie je však potrebná žiadna úprava dávky baloxavir-marboxilu na základe rasy.

Vek

V populačnej farmakokinetickej analýze, v ktorej boli použité údaje o plazmatických koncentráciách baloxaviru u osôb vo veku 1 až 85 rokov z klinických štúdií, nebol vek identifikovaný ako významný kovariant pre farmakokinetiku baloxaviru. V populačnej farmakokinetickej analýze zahŕňajúcej 57 pediatrických pacientov mladších ako 1 rok vek významne ovplyvnil CL/F baloxaviru; odhadovaný polčas dozrievania 38,3 týždňov. Nie je však potrebná žiadna úprava dávky baloxavir-marboxilu na základe veku.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje o baloxavire boli zozbierané u pacientov vo veku 3 týždne až < 12 rokov. Dávkovacia schéma upravená podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg pre telesnú hmotnosť až do 20 kg a 40 mg pre ≥ 20 kg) zaisťuje expozície baloxaviru podobné tým, ktoré sa dosiahnu po terapeutických dávkach baloxavir-marboxilu u dospelých (40 mg pre dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou < 80 kg a 80 mg pre dospelých pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg) tak u ázijskej, ako aj u inej ako ázijskej populácie (pozri tabuľku 10).

Tabuľka 10. Priemerné (5. – 95. percentil) farmakokinetické parametre baloxaviru u iných ako ázijských pacientov vo veku 3 týždne a starších, ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka baloxavir-marboxilu

^* Dávkové skupiny sú založené na telesnej hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ^** Pre vekové kategórie, u ktorých sa FK po odporúčanej dávke baloxavir-marboxilu nepozorovala, sa na základe populačného FK modelovania predpokladá, že po dávke 2 mg/kg u detí vo veku 22 dní až 3 mesiace sa dosiahne podobná expozícia ako u dospelých a starších detí.

***NA: Nie je k dispozícii

Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientov vo veku < 3 týždne nebola stanovená.

Staršie osoby

Farmakokinetické údaje zozbierané u 181 pacientov vo veku ≥ 65 rokov ukazujú, že expozícia baloxaviru v plazme bola podobná ako u pacientov vo veku ≥ 12 až 64 rokov.

Porucha funkcie pečene

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike baloxaviru u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami s normálnou funkciou pečene.

Farmakokinetika u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa nehodnotila (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku baloxavir-marboxilu alebo baloxaviru sa nehodnotil. Nepredpokladá sa, že porucha funkcie obličiek zmení elimináciu baloxavir-marboxilu alebo baloxaviru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, akútnej toxicity a toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predĺženie protrombínového času (prothrombin time, PT) a aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (activated partial thromboplastin time, APTT) sa pozorovalo u potkanov pri expozíciách, ktoré boli prinajmenšom rovné expozícii dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr, a to za špecifických experimentálnych podmienok, t. j. keď boli nalačno alebo keď bola potrava buď autoklávovaná, alebo radiačne ošetrená, čo malo za následok stavy s obmedzeným príjmom/nedostatkom vitamínu K. Tieto účinky sa nepozorovali v štúdiách na opiciach trvajúcich až 4 týždne pri najvyššej testovanej dávke zodpovedajúcej 8-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr. Usudzuje sa, že tieto účinky majú obmedzený klinický význam.

Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity baloxavir-marboxilu.

Prekurzor liečiva („prodrug“) baloxavir-marboxil a jeho aktívna forma baloxavir sa nepovažujú za genotoxické, pretože mali negatívne výsledky v bakteriálnom teste reverzných mutácií, v mikronukleovom teste na kultivovaných cicavčích bunkách a pretože baloxavir-marboxil mal negatívny výsledok v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch.

Baloxavir-marboxil nemal žiadne účinky na fertilitu, keď bol perorálne podávaný potkaním samcom a samiciam v dávkach, pri ktorých sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

Baloxavir-marboxil nespôsobil malformácie pri potkanoch ani pri králikoch.

V štúdii embryo-fetálneho vývinu, v ktorej bol baloxavir-marboxil denne perorálne podávaný potkanom od 6. do 17. dňa gestácie, sa nezistili žiadne prejavy toxicity u zvieracích matiek ani u plodov, keď sa podával až do najvyššej testovanej dávky, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

U králikov spôsobila dávka, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 14-násobku expozície dosiahnutej u ľudí po podaní maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí (maximum human recommended dose, MHRD) a stanovenej na základe AUC_0-24hr, toxicitu u zvieracích matiek, ktorá viedla k potratom a k významnému zvýšeniu výskytu plodov s odchýlkou skeletu (krčné rebro). Odchýlky skeletu sa reabsorbovali počas procesu rastu priľahlého krčného stavca. Dávka, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 6-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr nespôsobila u králikov žiadne nežiaduce účinky.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu vykonanej na potkanoch sa nepreukázali žiadne nežiaduce nálezy súvisiace s baloxavir-marboxilom u zvieracích matiek a mláďat až do najvyššej testovanej dávky, pri ktorej sa dosiahla expozícia zodpovedajúca 5-násobku expozície dosiahnutej u ľudí a stanovenej na základe AUC_0-24hr.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E551)

hypromelóza (E464)

maltitol (E965)

manitol (E421)

povidón K25 (E1201)

chlorid sodný

jahodová príchuť (vrátane propylénglykolu)

sukralóza (E955)

mastenec (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Xofluza 10 mg, 30 mg a 40 mg granulát sa dodáva vo vreckách z laminovanej fólie (polyetylén tereftalát/hliník/polyetylén) v škatuľkách.

Každá škatuľka obsahuje 1 (30 mg alebo 40 mg) alebo 2 (10 mg) vrecká.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zabráňte kontaktu s kožou.

Xofluza granulát sa má užiť/podať ihneď po zmiešaní s pitnou vodou.

Príprava perorálnej suspenzie, 2 mg/ml (pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 9 kg)

Prípravu a podanie musí vykonať zdravotnícky pracovník.

Na prípravu a podanie je najlepšie použiť sklenenú fľašku (napr. 50 ml), vhodný vtláčací adaptér na fľašku a striekačku.

1. 1.

   Pre 2 mg/kg dávku použite iba 40 mg granulát (uvedené množstvo predstavuje obsah liečiva)

   vo vrecku.

2. 2. Poklepkajte po vrecku, aby sa granulát presunul na jednu stranu vrecka.
3. 3. Otvorte vrecko a vysypte granulát do fľašky. Poklepkajte po vrecku, aby sa zaistilo vysypanie všetkého granulátu.
4. 4. Rekonštituujte granulát s odmeranými 18,5 ml pitnej vody.
5. 5. Fľaškou netraste.
6. 6. Jemne zakrúžte suspenziou, aby sa zaistilo rovnomerné suspendovanie granulátu.
7. 7. Odmerajte správny objem suspenzie pomocou perorálnej striekačky (perorálne podanie) alebo enterálnej striekačky (enterálne podanie) a ihneď podajte. Má sa podať 1 ml suspenzie na kg (telesnej hmotnosti), napr. dieťa s telesnou hmotnosťou 8 kg má dostať 8 ml suspenzie. Ak sa suspenzia nepoužije do 10 hodín po rekonštitúcii, zlikvidujte ju.

Keď sa suspenzia pripraví na podanie a podá sa správny objem, nemôže sa znovu použiť. Zvyšná suspenzia sa musí zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príprava granulátu (pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 9 kg)

Príprava a podanie, ktoré má vykonať pacient alebo opatrovateľ.

1. 1. Poklepkajte po vrecku, aby sa granulát presunul na jednu stranu vrecka. Môžu byť potrebné dve vrecká v závislosti od dávky (pozri tabuľku 1).

1a. Pre 20 mg dávku použite dve 10 mg vrecká podľa pokynov uvedených nižšie. Liek z vreciek pripravte a užite naraz.

1b. Pre 80 mg dávku použite dve 40 mg vrecká. Liek z vreciek pripravte a užite samostatne.

Postupujte podľa 2. - 8. kroku, aby ste užili liek z prvého vrecka, potom zopakujte 2. - 8. krok, aby ste užili liek z druhého vrecka.

1. 2. Otvorte vrecko (vrecká) a vysypte granulát do malého pohára obsahujúceho malé množstvo pitnej vody (t. j. jednu polievkovú lyžicu, približne 15 - 20 ml).
2. 3. Poklepkajte po vrecku (vreckách), aby sa zaistilo vysypanie všetkého granulátu.
3. 4. Jemne krúžte pohárom 1 minútu alebo kým sa granulát úplne rozpustí.
4. 5. Ihneď vypite.
5. 6. Znovu naplňte pohár približne 15 - 20 ml pitnej vody a krúžte ním, aby ste získali všetok zvyšný granulát.
6. 7. Ihneď vypite.
7. 8. Zopakujte 6. a 7. krok ešte raz, ak v pohári stále zostáva zvyšný granulát.

Úplné údaje o príprave a podávaní Xofluzy granulátu nájdete v návode na použitie, ktorý je pribalený v škatuľke.

Veľkosť a rozmery enterálnej výživovej sondy skontrolujte v návode na použitie od výrobcu.

Na podanie cez enterálne výživové sondy natiahnite granulát zmiešaný s vodou enterálnou striekačkou. Pred a po enterálnom podaní sa má sonda prepláchnuť s 1 ml vody.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1500/006

EU/1/20/1500/007

EU/1/20/1500/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7. januára 2021

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. novembra 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.