Yorvipath – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Yorvipath 168 mikrogramov/0,56 ml injekčný roztok v naplnenom pere Yorvipath 294 mikrogramov/0,98 ml injekčný roztok v naplnenom pere Yorvipath 420 mikrogramov/1,4 ml injekčný roztok v naplnenom pere

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Yorvipath sa skladá z PTH(1-34) konjugovaného na nosič metoxypolyetylénglykolu (mPEG) pomocou linkera.

Yorvipath 168 mikrogramov/0,56 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje palopegteriparatid zodpovedajúci 168 mikrogramom PTH(1-34) v 0,56 ml rozpúšťadla*. Koncentrácia na základe PTH(1-34) je 0,3 mg/ml. Každé naplnené pero slúži na podanie dávok 6, 9 alebo 12 mikrogramov PTH(1-34).

Yorvipath 294 mikrogramov/0,98 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje palopegteriparatid zodpovedajúci 294 mikrogramom PTH(1-34) v 0,98 ml rozpúšťadla*. Koncentrácia na základe PTH(1-34) je 0,3 mg/ml. Každé naplnené pero slúži na podanie dávok 15, 18 alebo 21 mikrogramov PTH(1-34).

Yorvipath 420 mikrogramov/1,4 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Každé naplnené pero obsahuje palopegteriparatid zodpovedajúci 420 mikrogramom PTH(1-34) v 1,4 ml rozpúšťadla*. Koncentrácia na základe PTH(1-34) je 0,3 mg/ml. Každé naplnené pero slúži na podanie dávok 24, 27 alebo 30 mikrogramov PTH(1-34).

*Sila označuje množstvo podielu PTH(1-34) bez zohľadnenia linkera mPEG.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia)

Priehľadný a bezfarebný s pH 3,7 – 4,3.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Yorvipath je substitučná liečba parathormónom (PTH) indikovaná na liečbu dospelých s chronickou hypoparatyreózou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu majú začať a monitorovať lekári alebo kvalifikovaní zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou pacientov s hypoparatyreózou.

Dávkovanie

Odporúčania týkajúce sa dávkovania lieku Yorvipath sa vzťahujú na mikrogramy PTH(1-34). Dávka sa má individuálne prispôsobiť na základe hladín kalcia v sére. Optimálnou dávkou po titrácii je minimálna dávka potrebná na prevenciu hypokalcémie. Ide o dávku, ktorá udržiava hladiny kalcia v sére v rámci bežného rozsahu bez potreby suplementácie aktívnych foriem vitamínu D alebo kalcia okrem odporúčaného prísunu v rámci výživy pre bežnú populáciu (vo všeobecnosti menej ako 600 mg na deň). Pred začatím a počas liečby liekom Yorvipath bude potrebné upraviť dávky suplementácie aktívnych foriem vitamínu D a kalcia na základe hodnoty hladín kalcia v sére (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorým sa podáva maximálna dávka lieku Yorvipath vo výške 60 µg denne, u ktorých sa vyskytne pretrvávajúca hypokalcémia, môže byť potrebné súbežné podávanie terapeutického kalcia a/alebo aktívnych foriem vitamínu D.

Pred začatím liečby liekom Yorvipath

Hladiny 25(OH) vitamínu D v sére majú byť v normálnom rozsahu a hladiny kalcia v sére majú byť stabilné v normálnom rozsahu alebo mierne pod jeho úrovňou (1,95 – 2,64 mmol/l [7,8 – 10,6 mg/dl]) pri minimálne jednej laboratórnej hodnote v priebehu 2 týždňov pred podaním prvej dávky liečby.

Začatie liečby liekom Yorvipath

Odporúčaná počiatočná dávka je 18 µg raz denne s následnými úpravami dávky vo forme prírastkov po 3 µg každých 7 dní (pozri obrázok 1). Rozsah dávky je 6 až 60 µg denne.

Pri začatí liečby liekom Yorvipath sa majú upraviť dávky suplementácie aktívneho vitamínu D alebo kalcia:

• Ak sa užíva aktívny vitamín D:

  ο Ak sú hladiny kalcia v sére ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl], užívanie aktívneho vitamínu D

  (kalcitriol alebo alfakalcidol) sa má ukončiť v deň podania prvej dávky lieku Yorvipath. Dávky suplementácie kalcia sa majú ponechať.

  ο Ak sú hladiny kalcia v sére < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl], užívanie aktívneho vitamínu D sa má znížiť ≥ 50 % v deň podania prvej dávky lieku Yorvipath. Dávky suplementácie kalcia sa majú ponechať.

• Ak sa neužíva aktívny vitamín D:

  ο Suplementácia kalcia sa má znížiť o minimálne 1 500 mg v deň podania prvej dávky lieku Yorvipath. V prípade užívania dávok elementálneho kalcia na úrovni ≤ 1 500 mg denne sa má suplementácia kalcia ukončiť úplne.

• Ak je suplementácia kalcia indikovaná na splnenie výživových potrieb, namiesto úplného ukončenia je možné zvážiť pokračovanie suplementácie výživového kalcia v dávkach na úrovni ≤ 600 mg denne.

Úprava dávky a udržiavacia dávka lieku Yorvipath

Počas titrácie sa musí sledovať koncentrácia kalcia v sére (pozri časť 4.4).

Dávka lieku Yorvipath sa môže zvyšovať v prírastkoch po 3 µg za predpokladu, že od predchádzajúcej zmeny dávky uplynulo minimálne 7 dní (pozri obrázok 1). Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako každých 7 dní. Dávka lieku Yorvipath sa môže znižovať v prírastkoch po 3 µg nie častejšie ako každé 3 dni v rámci odpovede na hyperkalcémiu (pozri obrázok 1).

Hladina kalcia v sére sa má odmerať 7 dní po podaní prvej dávky. Pre správne dávkovanie lieku Yorvipath a suplementáciu aktívneho vitamínu D a kalcia sa má postupovať podľa obrázka 1. Po akejkoľvek následnej zmene dávky lieku Yorvipath a suplementácie aktívneho vitamínu D alebo kalcia sa majú odmerať hladiny kalcia v sére v období 7 až 14 dní a pacientov je potrebné sledovať z hľadiska klinických príznakov hypokalcémie alebo hyperkalcémie. Dávka lieku Yorvipath a suplementácia aktívneho vitamínu D a/alebo kalcia sa má upravovať podľa obrázka 1. Úpravy dávky lieku Yorvipath a suplementácie aktívneho vitamínu D a kalcia sa majú uskutočniť v ten istý deň.

Udržiavacia dávka má byť dávka, ktorá dosiahne hladiny kalcia v sére v rámci normálneho rozsahu, bez potreby aktívneho vitamínu D alebo terapeutických dávok kalcia. Možnosťou môže byť pokračovanie v suplementácii kalcia dostatočnej na splnenie výživových potrieb (≤ 600 mg denne). Po dosiahnutí udržiavacej dávky sa majú odmerať hladiny kalcia a 25(OH) vitamínu D v sére podľa štandardnej starostlivosti. Na dosiahnutie normálnych hladín v sére môže byť potrebná suplementácia 25(OH) vitamínu D (neaktívny vitamín D).

Obrázok 1: Titrácia lieku Yorvipath a suplementácie aktívneho vitamínu D a kalcia

Nízke hladiny kalcia v sére (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

Hladiny kalcia v sére normálne (≥ 2,07 až ≤ 2,64 mmol/l [≥ 8,3 až ≤ 10,6 mg/dl]):

Hladina kalcia v sére vysoká (≥ 2,65 až < 3,00 mmol/l [≥ 10,7 až < 12,0 mg/dl]):

≥ 7 dní od

začiatku

podávania lieku

Yorvipath alebo

zmeny dávky

lieku Yorvipath?

Zvýšte suplementácie kalcia a/alebo aktívneho

vitamínu D smerom k predchádzajúcim dávkam na

základe klinického úsudku predpisujúceho lekára

a pokračujte s rovnakou dávkou lieku Yorvipath

Pokračujte v rovnakých dávkach suplementácie kalcia

a aktívneho vitamínu D a zvýšte dávku lieku Yorvipath

Nie

Áno

Stále sa užíva

aktívny

vitamín D?

Stále sa užíva

suplementácia kalcia?

Znížte dávku alebo ukončite

podávanie aktívneho

vitamínu D a pokračujte

s rovnakými dávkami lieku

Yorvipath a suplementov

kalcia

Nie

Áno

Znížte dávku lieku

Yorvipath o 3 µg

Je suplementácia

kalcia

≥ 1 500 mg/deň?

Nie

Áno

Ukončite suplementáciu kalcia a pokračujte s rovnakou dávkou lieku Yorvipath

Znížte suplementácie kalcia o ≥ 1 500 mg a pokračujte s rovnakou dávkou lieku Yorvipath

Nie

Áno

≥ 7 dní od

začiatku

podávania lieku

Yorvipath alebo

zmeny dávky

lieku

Yorvipath?

Pokračujte

v rovnakých

dávkach lieku

Yorvipath

a suplementácie

kalcia

a aktívneho

vitamínu D

Stále sa užíva

Nie

Áno

Stále sa užíva

suplementácia

kalcia?

Znížte dávku

alebo ukončite

podávanie

aktívneho

vitamínu D

a zvýšte dávku

lieku Yorvipath

o 3 µg

Nie

Áno

Pokračujte

s rovnakou

dávkou lieku

Yorvipath

Je suplementácia

Nie

Áno

Ukončite suplementáciu kalcia a zvýšte dávku lieku Yorvipath o 3 µg

Znížte dávku suplementácie kalcia

o ≥ 1 500 mg a zvýšte dávku lieku Yorvipath

o 3 µg Nie

Áno

Hladina kalcia v sére veľmi vysoká (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]):

Liečba sa má prerušiť na 2 až 3 dni a potom sa má znovu skontrolovať hladina kalcia v sére. Ak je následná hladina kalcia v sére na úrovni < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], titrácia lieku Yorvipath a suplementácia aktívneho vitamínu D a kalcia má pokračovať podľa príslušnej časti obrázka 1 použitím poslednej získanej hodnoty hladín kalcia v sére. Ak hladiny kalcia v sére zostávajú na úrovni ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], podávanie lieku Yorvipath sa má prerušiť na ďalšie 2 až 3 dni a potom sa majú znovu skontrolovať hladiny kalcia v sére. Pre viac informácií o hyperkalcémii pozri časť 4.4.

Vynechaná dávka

Ak sa dávka vynechá o menej ako 12 hodín, má sa podať čo najskôr. Ak sa dávka vynechá o viac ako 12 hodín, musí sa vynechať a nasledujúca dávka sa má podať podľa harmonogramu.

Prerušenie alebo ukončenie podávania lieku Yorvipath

Prerušeniu denného podávania sa má vyhnúť, aby sa minimalizovalo kolísanie hladín PTH v sére. Prerušenie alebo ukončenie liečby môže spôsobiť hypokalcémiu. Pri prerušení alebo ukončení liečby (viac ako 3 po sebe nasledujúce dávky) sa u pacientov majú sledovať prejavy a príznaky hypokalcémie a zvážte odmeranie hladín kalcia v sére. V prípade indikácie sa má obnoviť liečba podávaním suplementov kalcia a aktívneho vitamínu D. Po prerušení sa má čo najskôr obnoviť liečba s predpísanou výškou dávky. Pri obnovovaní liečby po prerušení sa má odmerať hladina kalcia v sére a majú sa upraviť dávky lieku Yorvipath a suplementácie aktívneho vitamínu D a kalcia podľa obrázka 1.

Osobitné populácie

Staršie osoby

Na základe veku nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

S liekom Yorvipath sa nevykonali žiadne štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a u týchto pacientov sa má používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) na úrovni ≥ 30 ml/min. Pri používaní u pacientov s eGFR < 45 ml/min sa hladiny kalcia v sére majú merať častejšie (pozri časť 4.4). S liekom Yorvipath sa nevykonali žiadne štúdie u pacientov s hypoparatyreózou a závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min) (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Yorvipath u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Yorvipath sa musí podávať ako subkutánna injekcia do brucha alebo prednej časti stehna. Miesto podania injekcie sa má denne meniť medzi štyrmi možnými miestami: brucho (ľavá alebo pravá časť) a predná časť stehna (ľavého alebo pravého).

Dávky > 30 µg denne (postupne podávané injekcie)

Všetky dávky vo výške > 30 µg denne sa majú podávať ako dve jednorazové dávky injekčne podané postupne do rôznych miest podania injekcie (tabuľka 1). Pre druhé denné injekčné podanie sa odporúča použiť rôzne perá Yorvipath, dokonca aj v prípade, že dve perá majú tlačidlo s rovnakou farbou (rovnaká sila).

Tabuľka 1: Odporúčaný režim pre dávku Yorvipath > 30 µg/deň

*Yorvipath 294 mikrogramov/0,98 ml slúži na podanie dávok 15, 18 alebo 21 µg PTH(1-34) (s oranžovým tlačidlom) **Yorvipath 420 mikrogramov/1,4 ml slúži na podanie dávok 24, 27 alebo 30 µg PTH(1-34) (s bordovým tlačidlom)

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Pacienti s pseudohypoparatyreózou

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hyperkalcémia

S liekom Yorvipath boli hlásené závažné udalosti hyperkalcémie (pozri časť 4.8). Riziko je najvyššie na začiatku podávania alebo pri zvyšovaní dávky. Počas liečby sa má merať hladina kalcia v sére (pozri časť 4.2) a u pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky hyperkalcémie. V prípade výskytu závažnej hyperkalcémie sa má nasadiť liečba podľa klinických usmernení a má sa zvážiť úprava dávky lieku Yorvipath (pozri časť 4.2).

Hypokalcémia

S liekom Yorvipath boli hlásené závažné udalosti hypokalcémie (pozri časť 4.8). Riziko je najvyššie pri náhlom prerušení liečby, vyskytnúť sa však môže kedykoľvek. Počas liečby sa majú merať hladiny kalcia v sére a u pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky hypokalcémie. V prípade výskytu závažnej hypokalcémie má liečba postupovať podľa klinických usmernení, má sa zvážiť úprava dávky lieku Yorvipath a má sa zvážiť úprava bežných dávok alebo dávok v prípade potreby suplementácie aktívneho vitamínu D a/alebo kalcia (pozri časť 4.2).

Súbežné používanie so srdcovými glykozidmi

Hyperkalcémia z akejkoľvek príčiny môže spôsobiť náchylnosť na digitalisovú toxicitu. U pacientov, ktorí používajú Yorvipath súbežne so srdcovými glykozidmi (napr. digoxín alebo digitoxín), sa majú sledovať hladiny kalcia v sére a hladiny srdcového glykozidu. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky digitalisovej toxicity (pozri časť 4.5).

Závažné ochorenie obličiek alebo pečene

Nevykonali sa žiadne štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a závažnou poruchou funkcie pečene. V týchto populáciách pacientov používajte liek opatrne. Pacienti s eGFR < 45 ml/min môžu byť náchylnejší k hyperkalcemickým reakciám a prechodnému poklesu eGFR, najmä na začiatku liečby. V prípade začatia liečby u týchto pacientov sa odporúča pozorne sledovať hladiny kalcia v sére.

Použitie u pacientov so zvýšeným rizikom osteosarkómu

S liekom Yorvipath sa nevykonali žiadne štúdie a má sa používať s opatrnosťou u pacientov:

• s malignitami skeletu a kostnými metastázami,
• ktorí práve podstupujú alebo niekedy podstúpili rádioterapiu kostí,
• s nevysvetlenými zvýšeniami alkalickej fosfatázy špecifickej pre kosť,

• s metabolickými ochoreniami kostí, ktorým hrozí zvýšené základné riziko osteosarkómu (napr.

  Pagetova choroba kostí).

Použitie u pacientov s osteoporózou

U pacientov so zvýšeným rizikom fraktúr v dôsledku krehkosti kostí má skríning a sledovanie osteoporózy prebiehať v súlade s miestnou klinickou praxou (pozri časť 4.8).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Srdcové glykozidy (napríklad digoxín alebo digitoxín) majú úzky terapeutický index a sú ovplyvnené kalciom. Počas užívania lieku Yorvipath sa u pacientov majú sledovať prejavy a príznaky digitalisovej toxicity a srdcové glykozidy.

Ďalšie lieky môžu mať vplyv na hladinu kalcia v sére a môžu ovplyvniť terapeutickú odpoveď na Yorvipath, okrem iného vrátane bifosfonátov, denosumabu, romosozumabu, tiazidu, slučkových diuretík, systémových kortikosteroidov a lítia. Pri súbežnej liečbe týmito liekmi sa u pacientov majú sledovať zmeny hladiny kalcia v sére.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lieku Yorvipath u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Riziko u gravidnej ženy alebo vyvíjajúceho sa plodu však nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie začať alebo ukončiť liečbu liekom Yorvipath počas gravidity má brať do úvahy možné riziká a prínosy pre gravidnú ženu. U gravidných žien s hypoparatyreózou vrátane tých, ktoré sú liečené liekom Yorvipath, sa odporúča pozorne sledovať hladiny kalcia v sére matky.

Dojčenie

Nie je známe, či sa palopegteriparatid vylučuje do ľudského mlieka. Pretože palopegteriparatid sa nevstrebáva perorálne, je nepravdepodobné, že by negatívne ovplyvňoval dojčené dieťa. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu liekom Yorvipath sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. V prípade, že žena s hypoparatyreózou dojčí, vrátane žien liečených liekom Yorvipath, sa odporúča pozorne sledovať hladiny kalcia v sére matky.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zistenie účinkov palopegteriparatidu na ľudskú fertilitu. Údaje zo štúdií na zvieratách nenaznačujú, že by podávanie palopegteriparatidu poškodzovalo fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Yorvipath nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov však boli pozorované závraty, presynkopa, synkopa a/alebo ortostatická hypotenzia. Títo pacienti sa až do vymiznutia príznakov musia vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhovaniu strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach s palopegteriparatidom boli reakcie v mieste podania injekcie (21,6 %), bolesť hlavy (18,7 %) a parestézia (13,7 %). Najzávažnejšou nežiaducou reakciou hlásenou v klinických skúšaniach bola hyperkalcémia (1,40 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie pre pacientov liečených palopegteriparatidom, ktoré boli zistené v klinických skúšaniach a z obdobia po uvedení lieku na trh v triede orgánových systémov MedDRA. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke nižšie sú zoradené podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencie a definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < /1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Frekvencia nežiaducich reakcií palopegteriparatidu

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hyperkalcémia

S liekom Yorvipath boli hlásené závažné udalosti hyperkalcémie. Výskyt hyperkalcémie bol vyšší u pacientov liečených liekom Yorvipath v porovnaní s placebom. Počas obdobia zaslepenia bola hlásená symptomatická hyperkalcémia u 8,6 % pacientov liečených liekom Yorvipath. Všetky prípady sa vyskytli počas obdobia prvých 3 mesiacov po začatí liečby liekom Yorvipath.

Imunogenita

Pacienti si môžu vytvárať protilátky voči palopegteriparatidu. Podiel pacientov, ktorí mali pozitívny test na viažuce protilátky kedykoľvek počas liečby bol nízky, pričom 0,7 % z nich malo nízky titer,

nemali neutralizačné protilátky proti PTH a 5 % pacientov malo nízky titer a protilátky proti PEG po nasadení liečby. U 2,2 % pacientov liečených palopegteriparatidom s existujúcimi protilátkami proti PEG bol zistený prechodný vplyv na farmakokinetiku (zvýšenie klírensu celkového PTH a mPEG, zníženie koncentrácií PTH) so znížením hladín kalcia v sére. Terapeutický účinok bol však zachovaný vhodnou úpravou dávky palopegteriparatidu podľa algoritmu titrácie skúšania.

Reakcie v mieste podania injekcie

Najčastejšími nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach boli reakcie v mieste podania injekcie (medián nástupu bol 2,5 dňa, výskyt 21,6 %). Najčastejšími reakciami v mieste podania injekcie boli lokalizovaný erytém (všetky s veľkosťou < 5 cm, väčšina s veľkosťou 0 až < 2 cm), mierny alebo stredne závažný (stupeň 1 alebo 2) s mediánom trvania 72 hodín. Všetky reakcie v mieste podania injekcie boli vyriešené bez liečby. Žiadna z nich nebola závažná a nespôsobila ukončenie podávania lieku.

Vazodilatačné príznaky

S liekom Yorvipath boli hlásené vazodilatačné príznaky. Tieto príznaky sú väčšinou prechodné a vymiznú bez liečby. Žiadny z nich nebol závažný a nespôsobil ukončenie podávania lieku. Ak sa vyskytnú tieto príznaky, odporúča sa podávanie dávky pred spaním v ľahu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania má pacienta pozorne sledovať zdravotnícky pracovník.

Predávkovanie môže spôsobiť hyperkalcémiu, jej prejavy môžu zahŕňať dehydratáciu, srdcové palpitácie, zmeny na EKG, hypotenziu, nevoľnosť, vracanie, závraty, svalovú slabosť a zmätenosť. Závažná hyperkalcémia si môže vyžadovať zdravotnícku starostlivosť a pozorné sledovanie (pozri časť 4.4).

Jeden prípad náhodného predávkovania približne 3-násobkom predpísanej dávky, ktorý trval viac ako 7 po sebe nasledujúcich dní, mal za následok hladinu kalcia v sére až 16,1 mg/dl, pacient bol symptomatický a vyžadoval si lekársky zásah. Po prerušení podávania palopegteriparatidu, kalcia a aktívneho vitamínu D sa pacient zotavil a pokračoval so správnou dávkou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: homeostatiká vápnika, hormóny prištítnych teliesok a analógy, ATC kód: H05AA05

Mechanizmus účinku

Endogénny parathormón (PTH) sa vylučuje prištítnymi telieskami ako polypeptid 84 aminokyselín. PTH vykonáva svoju činnosť prostredníctvom receptorov parathormónu na povrchu buniek napríklad exprimovaných v tkanive kostí, obličiek a nervov. Aktivácia PTH1R stimuluje kostný metabolizmus, zvyšuje reabsorpciu kalcia a exkréciu fosfátov v obličkách a umožňuje syntézu aktívneho vitamínu D.

Palopegteriparatid je prekurzor, skladá sa z PTH(1-34) konjugovaného na nosič metoxypolyetylénglykolu (mPEG) pomocou vlastníckeho linkera TransCon. PTH(1–34) a jeho hlavný metabolit, PTH(1–33), majú porovnateľnú afinitu a aktiváciu PTH1R ako endogénny PTH. Vo fyziologických podmienkach sa PTH kontrolovaným spôsobom štiepi z palopegteriparatidu, čím sa zabezpečí súvislá systémová expozícia aktívneho PTH.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdia u pacientov s existujúcou hypoparatyreózou

Pivotné klinické skúšanie PaTHway vo fáze 3 (TCP-304) hodnotilo účinnosť a bezpečnosť lieku Yorvipath ako substitučnej liečby PTH pre dospelých s hypoparatyreózou. 26-týždňové, dvojito zaslepené, placebom kontrolované obdobie klinického skúšania zahŕňalo pacientov randomizovaných (v pomere 3 : 1) na Yorvipath s počiatočnou dávkou 18 mikrogramov/deň alebo placebo, súbežne podávané s konvenčnou liečbou (suplementácia kalcia a aktívneho vitamínu D). Randomizácia bola rozvrstvená podľa etiológie hypoparatyreózy (t. j. po operácii v porovnaní so všetkými ostatnými príčinami). Skúšaná liečba (palopegteriparatid alebo placebo) a konvenčná liečba boli následne titrované podľa algoritmu dávkovania na základe hladín kalcia v sére korigovaných vzhľadom na albumín.

Priemerný vek pacientov v čase náboru bol 49 rokov (19 až 78 rokov, 12 % bolo vo veku ≥ 65 rokov) a väčšina pacientov boli ženy (78 %) a belosi (93 %). Osemdesiatpäť percent (85 %) pacientov malo hypoparatyreózou po operácii krku. Z pacientov s inou etiológiou hypoparatyreózy, 7 (8,5 %) pacientov malo idiopatické ochorenie, 2 mali autoimunitný polyglandulárny syndróm typu 1 (APS-1), 1 mal autozómovo dominantnú hypokalcémiu typu 1 (ADH1, mutácia CaSR), 1 mal DiGeorgeov syndróm a 1 mal syndróm hypoparatyreózy, senzorineurálnu hluchotu a renálnu dyspláziu (HDR) (mutácia GATA3).

Pred randomizáciou absolvovali všetci pacienti obdobie skríningu v trvaní približne 4 týždne, v rámci ktorého bola suplementácia kalcia a aktívneho vitamínu D nastavená tak, aby koncentrácia kalcia v sére korigovaná vzhľadom na albumín dosiahla hodnoty 1,95 až 2,64 mmol/l (7,8 až 10,6 mg/dl), koncentrácia magnézia dosiahla hodnotu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) a pod horným referenčným rozsahom normálu a koncentrácia 25(OH) vitamínu D dosiahla hodnotu v rozsahu 50 až 200 nmol/l (20 až 80 ng/ml). Čo sa týka konvenčnej liečby, pacienti boli liečení priemernými základnými dávkami kalcia (elementálneho) vo výške 1 839 mg/deň. Priemerné základné dávky aktívneho vitamínu D boli 0,75 mikrogramov/deň u pacientov liečených kalcitriolom (n = 70) a 2,3 mikrogramu/deň u pacientov liečených alfakalcidolom (n = 12). Základná priemerná hladina kalcia v sére korigovaná vzhľadom na albumín a priemerná 24-hodinová hladina kalcia v moči boli podobné v oboch liečebných skupinách: priemerná hladina kalcia v sére bola 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) pre Yorvipath a 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl) pre placebo a priemerná 24-hodinová hladina kalcia v moči bola 392 mg/deň pre Yorvipath a 329 mg/deň pre placebo.

Primárny cieľový ukazovateľ

Zložený primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako pomer pacientov v 26. týždni, ktorí dosiahli: hladiny kalcia v sére v normálnom rozsahu (2,07 až 2,64 mmol/l [8,3 až 10,6 mg/dl]), nezávislosť od konvenčnej liečby definovanú ako nepotrebnosť suplementácie aktívneho vitamínu D a kalcia ≤ 600 mg/deň a nezvýšenie predpísanej skúšanej liečby v období 4 týždňov pred 26. týždňom. Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli skóre podmnožiny domény Stupnice skúseností pacientov s hypoparatyreózou (HPES, Hypoparathyroidism Patient Experience Scale) a skóre podstupnice 36-položkového krátkeho formulárového prieskumu (SF-36, 36-Item Short Form Survey).

Počet pacientov, ktorí splnili zložený primárny cieľový ukazovateľ v porovnaní so skupinou s placebom a každá zložka primárneho cieľového ukazovateľa v 26. týždni sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3: TCP-304: Miera odpovede na základe primárneho cieľového ukazovateľa v 26. týždni

^a Normálny rozsah hladiny kalcia v sére korigovaného vzhľadom na albumín bol 2,07 až 2,64 mmol/l (8,3 až 10,6 mg/dl). ^b Všetky denné bežné dávky aktívneho vitamínu D sa rovnajú nule A použitie PRN dávok ≤ 7 dní v období 4 týždňov pred návštevou v 26. týždni.

^c Priemerné denné bežné dávky elementálneho kalcia na úrovni ≤ 600 mg A použitie PRN dávok ≤ 7 dní v období 4 týždňov pred návštevou v 26. týždni.

^d Žiadne zvýšenie dávky lieku Yorvipath v období 4 týždňov pred návštevou v 26. týždni.

Skratky: IS: interval spoľahlivosti, PRN: pro re nata (podľa potreby).

Sekundárne cieľové ukazovatele

Príjem konvenčnej liečby: dávky kalcia a aktívneho vitamínu D

V skúšaní PaTHway vo fáze 3 mohlo 93 % (57/61) pacientov v skupine s liekom Yorvipath ukončiť v 26. týždni konvenčnú liečbu (t. j. ukončiť užívanie aktívneho vitamínu D a terapeutických dávok kalcia). Všetci pacienti v skupine s liekom Yorvipath ukončili užívanie aktívneho vitamínu D do

1. 8. týždňa a udržali si zníženie terapeutických dávok kalcia. V skupine s liekom Yorvipath bolo významné zníženie podávania konvenčnej liečby od začiatku liečby do 26. týždňa v porovnaní s placebom: aktívny vitamín D (nominálna p-hodnota < 0,0001), dávka kalcia (nominálna p-hodnota = 0,0003) a denné zaťaženie tabletkami (nominálna p-hodnota < 0,0001) (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Sekundárne cieľové ukazovatele: príjem konvenčnej liečby v 26. týždni – zaslepené obdobie (populácia ITT)

Nominálna p-hodnota z testovania rozdielov v zmene od východiskovej hodnoty do 26. týždňa medzi liekom Yorvipath a placebom.

^a N je počet pacientov v populácii ITT, n je počet pacientov s údajmi na začiatku liečby aj v 26. týždni.

Biochemické rozbory séra

U pacientov liečených palopegteriparatidom sa priemerná hladina kalcia v sére na začiatku zvýšila a zostala na úrovni normálneho rozsahu (obrázok 2). U pacientov s placebom sa hladiny kalcia v sére mierne znížili, padli pod normálny rozsah v 2. týždni (priemerná pozorovaná hodnota: 2,06 mmol/l) a v týždni 26 (priemerná pozorovaná hodnota: 2,06 mmol/l). Priemerný rozdiel v liečbe použitím metódy LS medzi liekom Yorvipath a placebom bol 0,17 mmol/l (95 % IS: 0,100; 0,247; nominálna p-hodnota < 0,0001) v 26. týždni.

Obrázok 2: Hladiny kalcia v sére (priemer ±SE) po jednotlivých návštevách – zaslepené obdobie (populácia ITT)

Priemerné hladiny fosfátov v sére pre pacientov liečených palopegteriparatidom boli na začiatku liečby v normálnom rozsahu a do 26. týždňa klesali v normálnom rozsahu (priemerná zmena od východiskovej hodnoty do 26. týždňa bola -0,13 mmol/l). Priemerná hladina kalcia v sére x fosfátový produkt sa znížila u pacientov liečených liekom Yorvipath a zostala na stabilnej úrovni v rámci normálneho rozsahu až do 26. týždňa.

24-hodinové vylučovanie kalcia v moči

Liečba liekom Yorvipath normalizovala priemerné 24-hodinové vylučovanie kalcia v moči a vykázala vyššie zníženie 24-hodinového kalcia v moči v porovnaní s placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Yorvipath v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre hypoparatyreózu v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre indikáciu liečby hypoparatyreózy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po dennom subkutánnom podávaní palopegteriparatid uvoľňuje PTH pomocou autoštiepenia linkera TransCons kinetikou prvého poriadku. Výsledkom je trvalá expozícia počas 24 hodín v rámci odhadovaného normálneho rozsahu (obrázok 3).

Palopegteriparatid Placebo

Čas (týždne)

U pacientov s hypoparatyreózou, ktorým bola podávaná dávka palopegteriparatidu zodpovedajúca 18 µg PTH(1-34)/deň, bola predpokladaná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) (CV %) palopegteriparatidu na úrovni 5,18 ng/ml (36 %) a predpokladaná C_max (CV %) pre uvoľnený PTH bola 6,9 pg/ml (22 %) s mediánom času do dosiahnutia maximálnych koncentrácií (T_max) 4 hodiny. Predpokladaná expozícia počas 24-hodinového intervalu dávkovania (plocha pod krivkou, AUC) (CV %) pre uvoľnenie PTH bola 150 pg*h/ml (22 %).

Po viacnásobných subkutánnych dávkach palopegteriparatidu v rozsahu 12 až 24 µg PTH(1-34)/deň sa koncentrácie palopegteriparatidu a uvoľneného PTH zvýšili spôsobom priamo úmerným dávke a dosiahli ustálený stav do približne 10 dní v prípade palopegteriparatidu a 7 dní v prípade uvoľneného PTH. Pomer maxima a minima bol nízky, približne 1,1 pre palopegteriparatid a 1,5 pre uvoľnený PTH počas obdobia 24 hodín v rovnovážnom stave. Palopegteriparatid sa akumuloval po viacnásobných dávkach až 18-násobne pre AUC.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem (CV %) palopegteriparatidu sa odhaduje na 4,8 l (50 %) a na 8,7 l (18 %) pre uvoľnený PTH.

Biotransformácia

PTH uvoľnený z palopegteriparatidu sa skladá z PTH(1-34) a metabolitu PTH(1-33). PTH sa metabolizuje a vylučuje obličkami.

Eliminácia

U zdravých dospelých sa klírens (CV %) palopegteriparatidu v rovnovážnom stave odhaduje na 0,58 l/deň (52 %) s predpokladaným polčasom rozpadu 70 hodín. Zdanlivý polčas rozpadu PTH uvoľneného z palopegteriparatidu bol približne 60 hodín. V pečeni sa väčšina PTH štiepi katepsínmi. V obličkách sa malé množstvo PTH viaže na PTH1R, väčšina sa však vylučuje glomerulárnou filtráciou.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

V podštúdii farmakodynamiky/farmakokinetiky u pacientov s hypoparatyreózou denné subkutánne podávanie palopegteriparatidu (priemerná dávka (rozsah): 22,3

Čas (hodiny)

spôsobom súvisiacim s dávkou, čo podporuje schopnosť titrovať palopegteriparatid podľa nameraných hodnôt hladín kalcia v sére u individuálneho pacienta.

Osobitné populácie

Farmakokinetika uvoľneného PTH nebola ovplyvnená pohlavím ani telesnou hmotnosťou. Údaje týkajúce sa rasy alebo etnického pôvodu nevykazujú žiadne trendy naznačujúce rozdiely. Dostupné údaje sú však príliš obmedzené na to, aby bolo možné urobiť definitívne závery.

Staršie osoby

Farmakokinetika uvoľneného PTH nebola ovplyvnená vekom (19 až 76 rokov).

Porucha funkcie obličiek

Yorvipath bol podávaný pacientom s hypoparatyreózou s eGFR ≥ 30 ml/min v dlhodobých klinických skúšaniach bez potreby úpravy dávky mimo algoritmu titrácie skúšania. Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania u pacientov s hypoparatyreózou so závažnou poruchou funkcie obličiek (< 30 ml/min) alebo pacientov na dialýze. V skúšaní, kde sa Yorvipath podával ako jediná dávka účastníkom s poruchou funkcie obličiek, ktorí nemali hypoparatyreózu, boli expozícia palopegteriparatidu a následné hladiny kalcia v sére podobné u účastníkov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s účastníkmi bez poruchy funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé farmakologické štúdie bezpečnosti, genotoxicity a lokálnej znášanlivosti uskutočnené s palopegteriparatidom neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Na najvyšších úrovniach dávky, u všetkých druhov zvierat, opakované dávky spôsobovali závažnú pretrvávajúcu hyperkalcémiu, ktorá v niektorých štúdiách viedla k predčasnej smrti/eutanázii, klinickým prejavom, strate telesnej hmotnosti a/alebo mineralizácii mäkkého tkaniva pozorovanej hlavne v obličkách. Tieto zistenia sa považujú za výsledok pretrvávajúceho farmakologického účinku prehnane zvýšeného PTH, a sú bezvýznamné v klinickom prostredí, kde sú a vykonávajú prispôsobenia dávky na zaistenie normalizovanej hladiny kalcia v sére.

V súlade s očakávanými farmakologickými účinkami, opakované denné podávanie palopegteriparatidu zvýšilo u potkanov metabolizmus kostí. Pri nízkych hladinách dávky (2-násobok maximálnej

Čas (hodiny)

odporúčanej dávky pre ľudí (MRHD, maximum recommended human dose), na základe expozície uvoľnenému PTH podľa AUC) u potkanov, zvýšený metabolizmus kostí vyvolal celkové čisté katabolické účinky na kosti. Pri vysokých hladinách dávky (5-násobok MRHD, na základe expozície uvoľnenému PTH podľa AUC) u potkanov zvýšený metabolizmus kostí spôsoboval čistý anabolický účinok na kosti. Pri najvyššej hladine dávky (9-násobok MRHD) bola u potkanov pozorovaná fyzeálna dysplázia na základe expozície uvoľnenému PTH podľa AUC). Tieto účinky sú bezvýznamné pre klinické prostredie, kde sú dávky lieku Yorvipath individuálne prispôsobované.

U opíc sa nevyskytli žiadne kardiovaskulárne nálezy pri testovaní až do (vrátane) najvyššej dávky pri štúdiách s jednorazovou dávkou (3-násobok MRHD, na základe expozície uvoľnenému PTHC_max) alebo opakovanou dávkou (0,98-násobok MRHD, na základe expozície uvoľnenému PTH C_max).

V štúdiách karcinogenity s krátkodobými analógmi PTH v prípade potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt osteosarkómov, nie sú však žiadne dôkazy týkajúce sa zvýšeného rizika osteosarkómu u pacientov liečených krátkodobými analógmi PTH. Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity s palopegteriparatidom.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách podanie palopegteriparatidu gravidným potkanom a králikom počas obdobia organogenézy neprinieslo žiadne dôkazy o embryoletalite, fetotoxicite alebo dysmorfogenéze až do (vrátane) najvyšších testovaných dávok (8-násobok, resp. 7-násobok MRHD, na základe expozície uvoľnenému PTH podľa AUC). Pri najvyšších testovaných dávkach boli pozorované farmakologické účinky prehnane zvýšeného PTH u gravidných potkanov a králikov (zvýšené hladiny kalcia v sére, znížená telesná hmotnosť, znížená konzumácia jedla a/alebo klinické prejavy). Expozície pri hladine bez pozorovaného nežiaduceho účinku (NOAEL, no observed adverse effect level) pre materskú toxicitu boli 2-násobok MRHD pre gravidné potkany a 3-násobok MRHD pre králiky, na základe expozície uvoľnenému PTH podľa AUC).

Palopegteriparatid nemal nežiaduci vplyv na prenatálny ani postnatálny vývin mláďat gravidných a laktujúcich potkanov až po najvyššiu testovanú dávku vrátane (4-násobok MRHD na základe expozície uvoľnenému PTH podľa C_max).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina sukcinová

Manitol

Metakrezol

Hydroxid sodný

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po prvom otvorení

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uzáver pera nechajte nasadený na naplnenom pere na ochranu pred svetlom. Yorvipath sa musí zlikvidovať po 14 dňoch.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale s nasadeným uzáverom pera na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Náplň (sklo triedy 1) s piestom (halobutyl) a fóliou z laminátovanej gumy (halobutyl/izoprén) v naplnenom jednorazovom pere s viacerými dávkami vyrobenom z polypropylénu.

Liek Yorvipath je dostupný vo veľkostiach balenia obsahujúcich 2 naplnené perá (s 30 jednorazovými ihlami alebo bez ihiel) na 28 dní liečby. Každé naplnené pero je určené na 14 dní liečby.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Yorvipath 168 mikrogramov/0,56 ml injekčný roztok v naplnenom pere

• Každé naplnené pero obsahuje palopegteriparatid zodpovedajúci 168 mikrogramom PTH(1-34)

  v 0,56 ml rozpúšťadla.

• Naplnené pero slúži na podanie dávok 6, 9 alebo 12 mikrogramov.
• Farba označujúca silu na vonkajšej škatuli, označení pera a tlačidle je modrá.

Yorvipath 294 mikrogramov/0,98 ml injekčný roztok v naplnenom pere

• Každé naplnené pero obsahuje palopegteriparatid zodpovedajúci 294 mikrogramom PTH(1-34)

  v 0,98 ml rozpúšťadla.

• Naplnené pero slúži na podanie dávok 15, 18 alebo 21 mikrogramov.
• Farba označujúca silu na vonkajšej škatuli, označení pera a tlačidle je oranžová.

Yorvipath 420 mikrogramov/1,4 ml injekčný roztok v naplnenom pere

• Každé naplnené pero obsahuje palopegteriparatid zodpovedajúci 420 mikrogramom PTH(1-34)

  v 1,4 ml rozpúšťadla.

• Naplnené pero slúži na podanie dávok 24, 27 alebo 30 mikrogramov.
• Farba označujúca silu na vonkajšej škatuli, označení pera a tlačidle je bordová.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava dávky

Nové pero s liekom Yorvipath sa má vybrať z chladničky 20 minút pred prvým otvorením.

Roztok má byť číry, bezfarebný a bez viditeľných čiastočiek. Liek injekčne nepodávajte, ak je zakalený alebo ak obsahuje čiastočky.

Každé naplnené pero je určené na použitie pre jedného pacienta. Naplnené pero sa nikdy nesmie zdieľať medzi viacerými pacientmi, dokonca ani v prípade, že sa vymení ihla.

Ak bolo naplnené pero zmrazené alebo vystavené teplu, musí sa zlikvidovať.

V rámci prípravy naplneného pera na podanie sa vždy musí nasadiť nová ihla.

Ihly sa nesmú používať opakovane. Týmto sa môže zabrániť upchatiu ihiel, kontaminácii, infekcii, úniku roztoku a nepresnému dávkovaniu. Injekčná ihla sa musí odstrániť po každom injekčnom podaní a pero sa má uchovávať bez nasadenej ihly. Ihly po každom injekčnom podaní zlikvidujte.

Pokyny na prípravu a podanie lieku Yorvipath sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa a v pokynoch na použitie.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ascendis Pharma Bone Diseases A/S

Tuborg Boulevard 12

DK-2900 Hellerup

Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/23/1766/001

EU/1/23/1766/002

EU/1/23/1766/003

EU/1/23/1766/004

EU/1/23/1766/005

EU/1/23/1766/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. november 2023

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.