ZAHRON 20 mg - súhrnné informácie

Zahron 20 mg, filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Každá tableta obsahuje 182,88 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Okrúhle, bikonvexné tablety svetložltej farby , s vyrazeným „20“ na jednej strane a „15“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholeste­rolémia

Primárna hypercholeste­rolémia (typu IIa) alebo zmiešaná dyslipidémia (typu IIb) – ako doplnok diéty v prípadoch, keď odpoveď na diétu a inú nefarmakologickú liečbu (napr. telesná aktivita, zníženie telesnej hmotnosti) nie je dostatočná.

Homozygotna familiárna hypercholeste­rolémia – ako doplnok diéty a inej liečby na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéza), alebo ak tieto postupy nie sú vhodné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia závažných kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa predpokladá vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začatím liečby Zahronom sa pacientovi musí naordinovať štandardný diétny režim na zníženie cholesterolu, ktorý sa má dodržiavať počas celej liečby Zahronom. Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od cieľa liečby a odozvy pacienta v súlade s platnými odporúčaniami.

Zahron sa môže užívať v ktoromkoľvek dennom čase s jedlom alebo bez jedla.

Liečba hypercholeste­rolémie

Odporúčaná začiatočná perorálna dávka je 5 alebo 10 mg raz denne u pacientov, ktorí doteraz neužívali statíny aj u pacientov, ktorým sa zmenila liečba z iného inhibítora HMG-CoA reduktázy na rosuvastatín.

Pri určovaní začiatočnej dávky treba brať do úvahy hladinu cholesterolu u pacienta, kardiovaskulárne riziko, ako aj možné riziko vzniku nežiaducich účinkov (pozri nižšie). V prípade potreby sa po 4 týždňoch podávania môže dávka upraviť na ďalšiu dávkovú úroveň (pozri časť 5.1). Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu hlásení nežiaducich účinkov pri užívaní dávky 40 mg v porovnaní s nižšími dávkami lieku (pozri časť 4.8), finálna titrácia na maximálnu dávku 40 mg sa má zvážiť až po ďalšom 4 týždňovom období liečby, a to len u pacientov s ťažkou hypercholeste­rolémiou a s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (predovšetkým u pacientov s familiárnou hypercholeste­rolémiou), u ktorých sa pri užívaní dávky 20 mg nedosiahol liečebný cieľ a ktorí budú pod stálym lekárskym dohľadom (pozri časť 4.4). Odporúča sa, aby pacient, ktorý začína užívať dávku 40 mg, bol pod dohľadom lekára.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdii zameranej na redukciu rizika kardiovaskulárnych príhod sa podávala dávka 20 mg denne (pozri časť 5.1).

Použitie u pediatrickej populácie

Použitie u detí má určiť lekár.

Použitie u detí mladších ako 10 rokov

Skúsenosti u detí mladších ako 10 rokov sú obmedzené na malý počet detí (vo veku medzi 8 a 10 rokov) s homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou. Preto sa Zahron neodporúča u detí mladších ako 10 rokov.

Použitie u starších pacientov

Odporúčaná začiatočná dávka u pacientov starších ako 70 rokov je 5 mg (pozri časť 4.4). Nie je potrebná žiadna ďalšia úprava dávkovania vzhľadom na vek.

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávku. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) je odporúčaná začiatočná dávka 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikovaná u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Podávanie Zahronu pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované pre všetky dávky (pozri časti 4.3 a 5.2).

Pacienti s poškodenou funkciou pečene

U pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 a nižším sa nezaznamenalo žiadne zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu. Zvýšenie systémovej expozície sa však pozorovalo u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné zhodnotiť poškodenie funkcie pečene (pozri časť 4.4). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním rosuvastatínu pacientom s Childovým-Pughovým skóre nad 9. Zahron je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia (pozri časti 4.4 a 5.2). Odporúčaná začiatočná dávka pre pacientov ázijského pôvodu je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikovaná u pacientov ázijského pôvodu.

Pacienti s predispozíciou pre vznik myopatie

Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie (pozri časť 4.4).

Dávka 40 mg je u týchto pacientov kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

Zahron je kontraindikovaný:

• – u pacientov s precitlivenosťou na rosuvastatín, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

• – u pacientov s aktívnym ochorením pečene, vrátane nevysvetleného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (ULN)

• – u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)

• – u pacientov s myopatiou

• – u pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín

• – počas gravidity a laktácie a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

Dávka 40 mg je kontraindikovaná u pacientov s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdo­myolýzy:

• – stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min)

• – hypotyreoidizmus

• – osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch

• – predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov

• – nadmerné požívanie alkoholu

• – okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hla­dín

• – pacienti ázijského pôvodu

• – súbežné užívanie fibrátov

(pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na obličky

U pacientov, ktorí dostávali vyššie dávky Zahronu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nebola prediktorom pre akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich účinkov je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg. U pacientov liečených dávkou 40 mg je vhodné zvážiť zaradenie sledovania obličkových funkcií do rutinných kontrol.

Vplyv na kostrové svalstvo

U pacientov užívajúcich Zahron v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa celkom vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5), a preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liekov. Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy je výskyt prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním Zahronu v postmarketingovom sledovaní vyšší pri dávke 40 mg.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po fyzickej námahe, alebo v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť výsledok. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (>5xULN), je treba vykonať potvrdzujúci test v priebehu 5–7 dní. Ak opakovaný test potvrdí CK >5xULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

Zahron, podobne ako iné inhibítory reduktázy HMG-CoA, je potrebné predpisovať s opatrnosťou pacientom s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdo­myolýzy:

• – poškodenie funkcie obličiek

• – hypotyreoidizmus

• – osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch

• – predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov

• – nadmerné požívanie alkoholu – vek nad 70 rokov

• – okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín (pozri časť 5.2) – súbežné užívanie fibrátov.

U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom liečby a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (>5xULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, svalovú slabosť alebo svalové kŕče, najmä ak sú spojené s celkovým pocitom choroby alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné vyšetriť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (>5xULN), alebo ak sú muskulárne symptómy závažné a spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj keď sú hodnoty CK < 5xULN), liečba sa musí vysadiť. Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu potom možno zvážiť opätovné podávanie Zahronu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy v najnižšej dávke a pacienta je treba starostlivo sledovať. Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné.

V klinických skúšaniach so Zahronom sa u malého počtu pacientov užívajúcich Zahron súbežne s inou terapiou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svalstvo. U pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami, sa však pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto sa kombinácia Zahronu a gemfibrozilu neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním Zahronu s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. Užívanie Zahronu v dávke 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.5 a 4.8).

Zahron sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou na vznik obličkovej nedostatočnosti v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy; alebo nekontrolované kŕče).

Vplyv na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, aj pri podávaní Zahronu je potrebné venovať zvýšenú pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene. Pred začiatkom a 3 mesiace po nasadení liečby sa odporúča vykonať pečeňové testy. Liečba sa má prerušiť alebo dávkovanie znížiť, ak hladina sérových transamináz je 3-krát vyššia ako horná hranica normálnych hodnôt. Výskyt hlásení závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hepatálnych transamináz) je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg.

U pacientov so sekundárnou hypercholeste­rolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť základné ochorenie pred začatím terapie Zahronom.

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu u pacientov ázijského pôvodu v porovnaní s belochmi, resp. kaukazskou rasou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Inhibítory proteázy

Súbežné užívanie s inhibítormi proteázy sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, (laponského) deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Intersticiálne ochorenie pľúc (ILD, Interstitial lung disease)

Výnimočné prípady ILD boli hlásené pri užívaní niektorých statínov, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8). Prejavy zahŕňajú dýchavičnosť, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, úbytok na váhe a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta vyvinulo ILD, liečba statínmi sa má prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektoré údaje naznačujú, že statíny spôsobujú zvýšenie hladiny glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku cukrovky môžu vyvolať hyperglykémiu vyžadujúcu si príslušnú liečbu. Toto riziko by však nemalo byť dôvodom na prerušenie liečby statínmi, pretože prínosy vyplývajúce zo zníženia rizika vzniku cievnych ochorení z dôvodu užívania statínov sú väčšie. Rizikových pacientov (hladina glukózy nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené hladiny triglyceridov, vysoký krvný tlak) je potrebné sledovať klinicky, ako aj biochemicky v súlade s vnútroštátnymi smernicami.

V štúdii JUPITER sa zistilo, že celková prevalencia diabetu u pacientov užívajúcich rosuvastatín dosahovala 2,8 %, u pacientov užívajúcich placebo bola 2,3% (u pacientov s hladinou glukózy nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l).

4.5 Liekové a iné interakcie

Cyklosporín

Počas súbežného podávania Zahronu a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Antagonisty vitamínu K

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, môže začatie terapie alebo zvyšovanie dávky Zahronu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanciá) viesť k zvýšeniu INR (International Normalised Ratio). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky Zahronu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká

Súbežné podávanie Zahronu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu Cmax a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy

(> 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní. Súbežné podávanie dávky 40 mg s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Títo pacienti majú tiež začať liečbu dávkou 5 mg.

Ezetimib

Súbežné užívanie Zahronu a ezetimibu nemalo za následok zmeny AUC alebo Cmax. Farmakodynamické interakcie medzi Zahronom a ezetimibom, čo sa týka nežiaducich účinkov, sa však nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).

Inhibítory proteázy

Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu. Súbežné podávanie 20 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (400 mg lopinaviru/100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne dvojnásobným zvýšením rovnovážneho AUC(0–24) a päťnásobným zvýšením Cmax rosuvastatínu. Súbežné užívanie rosuvastatínu a inhibítorov proteázy u HIV-pozitívnych pacientov sa preto neodporúča (pozri tiež časť 4.4).

Antacidá

Súbežné podávanie Zahronu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní Zahronu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Erytromycín

Súbežné podávanie Zahronu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC (0-t) a k 30 % zníženiu hodnoty Cmax rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Perorálne kontraceptíva/sub­stitučná hormonálna liečba (hormone replacement therapy, HRT):

Súbežné podávanie Zahronu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Takéto zvýšenie hladín v plazme je treba vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne Zahron a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre znášaná.

Iné lieky

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.

Enzýmy cytochrómu P450

Výsledky skúšok in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4), alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie. Súbežné podávanie itrakonazolu (inhibítor CYP3A4) a rosuvastatínu viedlo k 28 % zvýšeniu AUC rosuvastatínu. Takéto malé zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Zahron je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby.

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažujú nad výhodami liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liek je potrebné okamžite vysadiť.

U potkanov sa rosuvastatín vylučuje do mlieka. O vylučovaní do ľudského mlieka nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Na základe farmakodynamických vlastností Zahronu nie je pravdepodobné, že bude ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môže objaviť závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy, závrat.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: zápcha, nauzea, bolesť brucha.

Zriedkavé: pankreatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: pruritus, vyrážka a žihľavka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia.

Zriedkavé: myopatia (vrátane myozitídy) a rabdomyolýza.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: asténia.

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG CoA reduktázy, výskyt nežiaducich účinkov lieku má stúpajúcu tendenciu so zvyšujúcou sa dávkou.

Vplyv na obličky

U pacientov užívajúcich Zahron sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní Zahronu v dávke 10 a 20 mg u menej ako 1 % prípadov, pri podávaní Zahronu v dávke 40 mg približne u 3 %. Pri podávaní Zahronu v dávke 20 mg sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie (z negatívneho alebo stopového nálezu na +). Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu, resp. k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a postmarketingového užívania doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených Zahronom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Vplyv na kostrové svalstvo

U pacientov užívajúcich Zahron v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (>5xULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Vplyv na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Postmarketingové skúsenosti

Okrem vyššie uvedených, počas postmarketingových skúseností so Zahronom boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

S neznámou frekvenciou: hnačka.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: žltačka, hepatitída.

Zriedkavé: zvýšenie hepatálnych transamináz.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi zriedkavé: artralgia.

Poruchy nervového systému

Veľmi zriedkavé: polyneuropatia, strata pamäte.

Poruchy obličiek a močovej sústavy

Veľmi zriedkavé: hematúria.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

S neznámou frekvenciou: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

S neznámou frekvenciou: kašeľ, dýchavičnosť.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

S neznámou frekvenciou: edém.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené pri užívaní niektorých statínov:

• – Poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočnej mory

• – Sexuálna dysfunkcia

• – Depresia

• – Výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, a to najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4)

Výskyt prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, liečba je symptomatická a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemá prospešný účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy

ATC kód: C10A A07

Mechanizmus účinku

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov v pečeni na povrchu buniek, čím sa zvyšuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje sa syntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL-cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu, triglyceridov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (pozri Tabuľku 1). Rosuvastatín tiež znižuje vzájomný pomer LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a pomer ApoB/ApoA-I.

Tabuľka 1 Dávkovo závislá odpoveď u pacientov s primárnou hypercholeste­rolémiou (typ IIa a IIb) (upravené priemerné percento zmien v porovnaní s východiskovými hodnotami)

Terapeutický účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.

Klinická účinnosť

Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholes­terolémiou, s hypertrigly­ceridémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek; je účinný u špeciálnych skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholeste­rolémiou.

Kumulované údaje z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín bol účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholes­terolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých smerníc Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS;1998). Približne 80 % pacientov užívajúcich rosuvastatín 10 mg dosiahlo cieľové hodnoty LDL-C (<3 mmol/l), odporúčané smernicami EAS.

V rozsiahlej štúdii s pacientmi s heterozygotnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie sa rosuvastatín podával 435 osobám v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej sily lieku. Vo všetkých dávkach vykazoval rosuvastatín priaznivý účinok na parametre lipidov a dosahovanie cieľov terapie. Po titrácii na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL-C znížila o 53 %. 33 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL-C (< 3mmol/l) stanovené v smerniciach EAS.

V rámci titrovania vhodnej sily lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov s homozygotnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie na rosuvastatín 20 – 40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL-C o 22 %.

V klinických skúškach, do ktorých bol zaradený obmedzený počet pacientov, sa preukázalo, že rosuvastatín má v kombinácii s fenofibrátom aditívny účinok na znižovanie hladiny triglyceridov a v kombinácii s niacínom na zvyšovanie hladiny HDL-C (pozri časť 4.4).

V multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (METEOR) bolo 984 pacientov vo veku od 45 do 70 rokov s nízkym rizikom ICHS (definovanom ako Framinghamovo riziko < 10 % počas viac ako 10 rokov), s priemernou hodnotou LDL-cholesterolu 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale so subklinickou aterosklerózou (zistenou pomocou CIMT – Carotid Intima Media Thickness) randomizovaných na liečbu buď rosuvastatínom 40 mg jedenkrát denne alebo placebom počas 2 rokov. Rosuvastatín v porovnaní s placebom signifikantne spomalil progresiu aterosklerotického procesu zisteného pomocou CIMT na 12 miestach karotídy, a to o –0,0145 mm/rok (95 % CI –0,0196, –0,0093; p < 0,0001). Zmena z východiskovej hodnoty u skupiny pacientov liečených rosuvastatínom bola –0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok (nesignifikantné)) v porovnaní s progresiou (+0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p<0,0001)) u pacientov užívajúcich placebo. Zatiaľ sa nepreukázala priama súvislosť medzi znížením CIMT a redukciou rizika výskytu kardiovaskulárnych udalostí. Populácia pacientov, ktorá sa zúčastnila klinického skúšania METEOR, je z hľadiska koronárneho ochorenia srdca nízko riziková a nepredstavuje cieľovú populáciu pre liečbu rosuvastatínom v dávke 40 mg. Rosuvastatín v dávke 40 mg sa má podávať len pacientom s ťažkou hypercholeste­rolémiou s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (pozri časť 4.2).

Zdôvodnenie použitia statínov v primárnej prevencii: Intervenčná štúdia s rosuvastatínom (JUPITER štúdia), posudzovala vplyv rosuvastatínu na výskyt závažných aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení u 17 802 mužov (> 50 rokov) a žien (> 60 rokov).

Účastníci štúdie boli náhodne rozdelení do skupiny s placebom (n = 8901) alebo rosuvastatínom 20 mg jedenkrát denne (n = 8901) a boli sledovaní počas jej trvania priemerne 2 roky.

Koncentrácia LDL-cholesterolu sa znížila o 45 % (p < 0,001) v rosuvastatínovej skupine v porovnaní so skupinou s placebom.

V post-hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny subjektov s východiskovým Framinghamským rizikovým skóre > 20 % (1558 osôb) došlo k významnému zníženiu kombinovaného koncového bodu kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 8,8 prípadov na 1000 pacient/rokov. Celková mortalita sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila (p = 0,193). V post-hoc analýze vysoko rizikovej podskupiny subjektov (celkovo 9302 osôb) s východiskovým SCORE rizikom >5 % (extrapolovaným, aby boli zahrnutí pacienti nad 65 rokov) došlo k významnému zníženiu kombinovaného koncového bodu kardiovaskulárnej smrti, mŕtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) pri liečbe rosuvastatínom oproti placebu. Absolútne zníženie rizika bolo v pomere 5,1 prípadov na 1000 pacientorokov. Celková mortalita v tejto vysoko rizikovej skupine sa nezmenila (p = 0,076).

V štúdii JUPITER prerušilo z dôvodu nežiaducich účinkov liečbu 6,6 % subjektov liečených rosuvastatínom a 6,2 % subjektov liečených placebom. Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré viedli k prerušeniu liečby boli: myalgia (0,3 % rosuvastatín, 0,2 % placebo), abdominálna bolesť (0,03 % rosuvastatín, 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatín, 0,03 % placebo). Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli s vyššou alebo rovnakou frekvenciou ako po podaní placeba, boli infekcie močových ciest (8,7 % rosuvastatín, 8,6 % placebo), nazofaryngitída (7,6 % rosuvastatín, 7,2 % placebo), bolesť chrbta (7,6 % rosuvastatín, 6,9 % placebo) a myalgia (7,6 % rosuvastatín, 6,6 % placebo).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20 %.

Distribúcia

Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL-C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90 % rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Biotransformácia

Rosuvastatín sa čiastočne metabolizuje (približne 10 %). Metabolické štúdie in vitro s použitím ľudských hepatocytov indikujú, že rosuvastatín je slabým substrátom pre metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450. CYP2C9 bol hlavným izoenzýmom, v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N -desmetyl metabolit a laktónový metabolit. N-desmetyl metabolit je približne o 50 % menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90 % inhibície aktivity HMG – CoA reduktázy v cirkulácii.

Eliminácia

Približne 90 % rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas eliminácie z plazmy je približne 19 hodín. Polčas eliminácie sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/h (koeficient zmeny 21,7 %). Podobne ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, do hepatálnej absorpcie rosuvastatínu je zapojený membránový prenášač OATP-C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Linearita

Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky.

Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Osobitné skupiny pacientov:

Vek a pohlavie

Farmakokinetika rosuvastatínu nie je klinicky relevantne ovplyvnená vekom ani pohlavím.

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a Cmax u pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi). U Indov sa vyskytla približne 1,3-násobná elevácia strednej hodnoty AUC a Cmax. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi (kaukazská rasa) a černochmi.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

V klinickom skúšaní s pacientmi s rôznym stupňom poškodenia obličkových funkcií nemalo poškodenie mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N-desmetylmetabolitu v plazme. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa však zistil 3-násobný vzostup koncentrácií v plazme a 9-násobný vzostup koncentrácie N-desmetylmetabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u jedincov vystavených hemodialýze boli približne o 50 % vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

V štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poškodenia funkcie pečene sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým-Pughovým skóre. S pacientami s Childovým-Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy na účinky hERG neboli skúmané. Nežiaduce reakcie sa nepozorovali v klinických skúšaniach ale zistili sau zvierat pri hladinách expozície podobnej klinickej expozícii nasledovne: v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovali histopatologické zmeny pečene pravdepodobne vzhľadom na farmakologický účinok rosuvastatínu u myší, potkanov a s nižším rozsahom účinkov na močový mechúr u psov, avšak nie u opíc. Okrem toho sa pozorovala testikulárna toxicita u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita evidentná u potkanov, zníženie počtu vrhov, zníženie hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia sa pozorovala pri dávkach toxických pre matku, kde systémová expozícia bola niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza typ 102 monohydrát laktózy krospovidón typ A magnéziumstearát

Obal tablety (Opadry II Yellow 31K38097): monohydrát laktózy hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171) triacetín (E1518) farbivo Quinoline yellow aluminum lake (E104)

6.2

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/Al/PVC//Al blistre: 7, 14, 28, 30, 56 a 98 filmom obalené tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zaklad Farmaceutyczny Adamed Pharma S.A.

ul Szkolna 33

95–054 Ksawerów

Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0441/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.7.2010